분자생명과학부 화학전공박 진 선

Total Synthesis of (+)-13-DeoxytedanolideAmos B. Smith, III,* Christopher M. Adams, Stephanie A. Lodise Barbo

sa, and Andrew P. Degnan

2003, 125, 350-351

IntroductionOH

ROH

O

OO

O

O

OH

OMe

O

Tedanolide (1) R=OH13-Deoxytedanoide (2) R=H

2. Isolate & Structure

1984 년 schmitz group 이 Tedania ignis 에서 bioassay(KB system) 를 한 후 chromatography 와 HPLC, recrystallization(benzene-chloroform) 을 하여 (+)-tedanolide 를 isolate하였고 1991 년 Fusetani group 이 Mycale adhaerens 에서 (+)-13-deoxytedanolide 를 isolate 하는데 성공하였다 . Structure 의 analysis 는 FABMS,13C-NMR spectrum,1H-NMR spectrum, X-ray 로 분석하여 unusual structure feature 인 four labile aldol units, 18-memberd lactone formed at a primary hydroxy( 보통 secondary hydroxyl 을 가짐 ) 그리고 α-epoxy alcohol 의 structure 를 가지는 것을 밝혔다 . 따라서 Tedanolide 는 강한 biological activity 뿐만 아니라 그것의 새롭고 복잡한 structure 로 더욱 유명하게 되었다 .

1. Bioactivity

potent cytotoxic macrolide 인 Tedania ignis는 카브리해에서 흔히 발견되는 해면동물(fire sponge) 로 피부에 달라붙어 burning sensation 과 피부염을 일으키는 것으로 알려져 있고 nitroenous metabolites( ex> mycalysins A(B), mycalamides A(B) ) 의 soure로 복잡한 18-membered macrocycles 는 antitumor activity 를 가지고 있는 것으로 보고되어져 있다 .

RetrosynthesisOH

ROH

O

OO

O

O

OH

OMe

O

Tedanolide (1) R=OH13-Deoxytedanoide (2) R=H

HO2C

OSEM

ROH

OTIPS

OMeOH

OH S S

OPMB

3a R=OH3b R=H

R

DEIPSO

O

O

O

OTIPS

OMe

S S

OPMB

O

5 R=

6 R=

I

O

4

Synthesis of compound (+)-5 (iodide)OPMB

OH

OPMB

OH

O XC

OPMB

DEIPSO

OAc

OPMB

DEIPSO

OAc

OH

OPMB

DEIPSO

O

O

OH

DEIPSO

O

O

OAc

DEIPSO

O

O

I

1) Swern[O]

2) Bu2BOTf,Et2N

1) DEIPSOTf, 2,6-lut.

2) LiBH4,MeOH,Et2O3) Ac2O,DMAP,Et3N

1) OsO4,NMO2) NaIO4

3)

1) K2CO3,MeOH

2) PPTs,acetone

1) 9-BBN,THF/Et2O H2O2,NaOH

2) Ac2O,Et3N3) DDQ,H2O

1) Dess-Matin[O]2) PhP=CHCH3

3) K2CO3,MeOH4) (PhO)3PCH3I.DIEA

NO

OO

Bn

O

B O

CO2i-Pr

CO2i-Pr

MeO OMe

(83%, 2 steps)

(62%, 3 steps)

(68%, 3 steps)

(77%, 2 steps)

(75%, 3 steps)

(53%, 4 steps)

(-)-7 (+)-8(-)-9

(-)-10(-)-11

(+)-12 (+)-5

=Xc

Mechanism 1OPMB

OH

O XC

1) Swern[O]

NO

OO

Bn

(+)-8

2) Bu2BOTf,Et2NOPMBOPMB

OH

(-)-7

S

Me

Me

O CCF3

O

OPMB

O S

CH2-

Me

-H+

O

H

OPMB

O

(DMSO/TFAA)

TFAA

OPMB

OH

NO

OO

Bn

Bu2BOTf, Et3N

H

NO

OO

Bn

BBu2

=Xc

H+

Ref> JACS 1986 108 293-294 JOC 1993 58 4182-4184

Mechanism 2OPMB

OH

O Xc

OPMB

DEIPSO

OAc

OPMB

DEIPSO

O Xc 2) LiBH4,MeOH,Et2O1) DEIPSOTf, 2,6-lut.

(+)-8

OPMB

DEIPSO

O

(-)-9

3) Ac2O,DMAP,Et3N

OPMB

DEIPSO

HO

N

NCH3H3C

N

NH3C CH3+

DMAP

C CO

O O

CH3H3C

N N

CH3

CH3

+

CH3C

O

Ac2O

C CH3

O

O-

OH-

Mechanism 3OPMB

DEIPSO

OAc

OPMB

DEIPSO

OAc

OH

OB O

CO2i-Pr

CO2i-Pr

OPMB

DEIPSO

OAc

OH

OH

OPMB

H

DEIPSO

OAc

O(-)-9

(-)-10

1) OsO4,NMO 2) NaIO4

3)

OPMB

DEIPSO

OAc

OPMB

DEIPSO

OAc

O

O

Os

OO

O

O

I

HO

OH

O

OPMB

DEIPSO

OAc

O

O

BO

CO2i-Pr

CO2i-Pr

Os

O

O

OO

I

O

O

O-O

Ref> JACS 1990 112 6348-6359

Mechanism 4

OPMB

DEIPSO

O

O

OH

DEIPSO

O

O

OAc

1) 9-BBN,THF/Et2O H2O2,NaOH

(-)-11

(+)-12

3) DDQ,H2O

2) Ac2O,Et3N

OPMB

DEIPSO

O

O

OH

-O OH

B

O OHB

R

B O RNaOH

ROHH3C C

O

O C

O

CH3

Ref> Chem.Pham.Bull 48(6) 2000 855-860

OPMB

DEIPSO

OAc

OH

OPMB

DEIPSO

O

O

MeO OMe

1) K2CO3,MeOH

(-)-10 (-)-11

2) PPTs,acetoneOPMB

ODEIPS OH

OH-

O

O

DEIPSORef> Tetrahedron lett.42 2001 3223-3226 JACS 112 17 1990 6348-6359

Mechanism 5

OH

DEIPSO

O

O

OAc

DEIPSO

O

O

I

1) Dess-Matin[O]

(+)-12

(+)-5

3) K2CO3,MeOH4) (PhO)3PCH3I.DIEA

DEIPSO

O

O

OAc

(+)-12

O

2) PhP=CHCH3

DEIPSO

O

O

OAc

(+)-12

O

I

O

AcOAco

AcO

O I

AcO

AcO

OH

O

CH3CH Ph3

CHCH3Ph3

O Celimination

CHCH3

CH

OH

K2CO3,MeOH (PhO)3P+CH3I-.DIEA

Ref> JACS,48,1983,4155-4156

B:

I-

Synthesis of compound (-)-14

O

OTIPS

OMe

S S

OPMB

O

OSEM

OTIPS

OMe

S S

OPMB

HO

OSEM

OTIPS

OMe OPMB

HO

S S

ODEIPS

O

O

DEIPSO

O

O

t-BuLi(2.05eq)THF,10% HMPA

(75%)

(-)-4(-)-13

(+)-5(-)-14

1) PPTs,MeOH2) AcCl,-78¡É2,4,6-collidine

3) SEMCl, TBAI DIEA,CH2Cl24) K2CO3,,MeOH

(68%, 4 steps)

I

Mechanism 6O

OTIPS

OMe

S S

OPMB

O

OSEM

OTIPS

OMe

S S

OPMB

HO

OH

OTIPS

OMe

S S

OPMB

HO

OH

OTIPS

OMe

S S

OPMB

OAc

(-)-4

(-)-13

1) PPTs,MeOH2) AcCl,-78¡É2,4,6-collidine

3) SEMCl, TBAI DIEA,CH2Cl2 4) K2CO3,,MeOH

C

O

H3C Cl

OSEM

OTIPS

OMe

S S

OPMB

OAc

Ref> OL 2 10 2000 1447-1480

OSEM

OTIPS

OMe

S S

OPMB

HO

OSEM

OTIPS

OMe OPMB

HO

S S

ODEIPS

O

ODEIPSO

O

O

t-BuLi(2.05eq)THF,10% HMPA

(-)-13(+)-5

(-)-14

I

Synthesis of (+)-13-deoxytedanoide(1)OSEM

OTIPS

OMe OPMB

HO

S S

ODEIPS

O

O

(-)-14

O2CR

OSEM

OTIPS

OMe OPMB

S S

ODEIPS

O

O

16

R=

OHO

OHO

OSEM

OTIPS

OMe OPMB

S S

HO

O

OH

O

1) SO3¡¤pyr,DMSO

2) Sml2(35mol%)

1) PPTs, MeOH (85% BORSM)2) LiOH,THF/H2O

3a) 2,4,6-Trichlorobenzoyl chloride, DIEA,THF3b) DMAP,Toluene

1) TESCl,DMF2) DDQ,pH 7 buffer

3) PhI(O2CCF3)2,2,6-di-t-Butyl-4-methylpyridine4) Dess-Martin[O]

(+)-17

(75%, 2 steps)

15

(60%) (46%, 4 steps)

Synthesis of (+)-13-deoxytedanoide(2)OSEM

OTIPS

OMe

OSET

O

O

(+)-18

O O

O

OH

OTIPS

OMe

HO

O

O

(+)-19

O O

O

OH

OH

O

OO

O

O

OH

OMe

O

(+)-13-Deoxytedanoide

1) HF¡¤ pyr,pyr

2) MgBr2,MeNO2 Et2O

1) mCPBA, NaHCO3 (48%)

2) TBAF,DMPU (38%)

Mechanism 7OSEM

OTIPS

OMe OPMB

HO

S S

ODEIPS

O

O

O2CR

OSEM

OTIPS

OMe OPMB

S S

ODEIPS

O

O

OH

OHO

15

2) Sml2(35mol%)

OSEM

OTIPS

OMe OPMB

O

S S

ODEIPS

O

O

O

OSm

O

Me2HC

H H

SEMO

OTIPS

OMe OPMB

S S

ODEIPS

O

O

16

R=

(-)-14

1) SO3¡¤pyr,DMSO

(-)-14

Mechanism 8

O2CR

OSEM

OTIPS

OMe OPMB

S S

ODEIPS

O

O

OH

OSEM

OTIPS

OMe OPMB

S S

HO

O

OH

O

3a) 2,4,6-Trichlorobenzoyl chloride, DIEA,THF3b) DMAP,Toluene

(+)-17

16

R=

1) PPTs, MeOH (85% BORSM)

2) LiOH,THF/H2O

OSEM

OTIPS

OMe OPMB

S S

HO

OH

OH

O

O2CR

OSEM

OTIPS

OMe OPMB

S S

ODEIPS

OH

OH

16

ClCl

Cl

C

O

Cl

OSEM

OTIPS

OMe OPMB

S S

HO

OH

OH

HO

Cl

Ref> Chem.Pharm.Bull. 48 6 2000 855-560

OH-R O C

O

HO

B: C O

O

C

OCl-

Mechanism 9

OH

OTIPS

OMe

HO

O

O

O O

O

OH

OH

O

OO

O

O

OH

OMe

O

(+)-13-Deoxytedanoide

2) TBAF,DMPU (38%)

(+)-19

1) mCPBA, NaHCO3 (48%)

OH

OTIPS

OMe

HO

O

O

O O

O

O

Cl

COOH

O

O+H

OCO

O

Ref> TL 42 2001 3223-3226

Synthesis of compound (-)-4 (1)

O H

O

O

O

O

Xc

OH O

O

O

H

OTBS O

O

O

OTBS O O

PMP

O

O

OMe O O

PMP

O

O

OMe OPMB

OHO

O

OMe OPMB

CHO

NO

OO=Xc

Bu2BOTf,Et3N (82%)

1) TBSOTf, 2,6-lut.(91%)2) EtSLi(94%)

3) Et3SiH Pd/C(88%)

20

1) 20,Bu2BOTf,Et3N2) LiBH4,MeOH(71% over 2 steps)

3) CSA, OMe

OMeMeO

1) TBAF(93%,2steps)

2) MeI,NaH(93%)

DIBAL-H, -78¡æ -10¡É

(91%)

SO3¡¤ pyr, Et3N

DMSO(93%)

(+)-21Ref> OL 1 8 1999 1249-1252

Synthesis od compound (-)-4 (2)

S

S

OH S

S

Br

Br

S

S

S

S

I

1) Swern[o]

2) CBr4,PPh3,CH2Cl2(92%,2 steps)

1) n-BuLi,MeOH(61%)

2) t-BuLi.MeI (91%)

1) Bu2SnH, PdCl2(PPH3)2

2) I,CH2Cl2, 0¡É(79% over 2 steps)

(-)-22

O

O

OMe OPMB

CHO

(-)-20

S

S

I

(-)-22

+

solvent

-100¡É

O

O

OMe OPMB

S S

OH

(-)-4

TIPSOTf,2,6-lutidine

(89%) Ref> OL 1 8 1999 1249-1252

1. 1984 년에 Schmits 와 co-workers 가 Tedania ignis 에서 isolate 한 (+)-tedanolide 는 X-ray diffraction 를 통해 18-membered macrolide 의 복잡한 구조를 가진 absolute stereochemistry 로 흔하지않은 oxygen 의 dispersion 을 가지고 있는 것으로 밝혀졌고 1991 년 Fusetani 와 co-works 는 Japanese sponge Mycale adhaerens 부터 13-deoxy congener 를 isolate 하고 structure 설명을 하였다 .(JACK 1984 106 7251-7252)

2. Bioactivity 를 확인하기 위해 mice 의 lymphocytic leukemia cells 에 Tedanolide 를 심어넣었을 때 mice 의 수명을 연장시켰고 KB 와 PS cell line 에 대하여 in vitro cytotoxicity과 in vivo antitumor activity 를 나타내었다 . Deoxytedanolide 또한 중요한 antineoplastic activity 를 보였다 . (OL 1999 1 1249-1252)

3. Lactonization 에서 보기 힘든 macrolides 를 나타내는 Tedacolide 와 deoxytedanolide 는 일반적인 secondary hydroxyl 대신 primary hydroxyl 을 가지며 높은 level 의 oxygen functionality 를 보인다 . 이 논문은 1995 년 처음 tedanolide 와 13-deoxytedanolide 의 unified strategy 를 연구하여 총 35steps, 38% 의 yield 로 (+)-13-Deoxytedanolide 를 합성하였다 . 이 합성에서의 관건은 six epimerizable centers 의 결합에서의 불안정한 trisubstituted epoxide와 tedanolides backbone 의 거의 모든 carbon 이 functionalised 되어있는 것으로 효과적인 protecting group 을 구성하는 것이었는데 이 논문에서는 PMB,DEIPS,Ac,I,dithianes,SEM,TIPS,Me 의 protecting,deprotection 을 통해 이 문제를 풀어나가 전 합성을 성공하였다 .(JACS 2003 125 350-351)

4. Product 의 확인은 500MHz 1H NMR,125MHz 13C NMR, HRMS, optical rotation λmax, TLC in three different solvent system 으로 하였다 . (JACS 2003 125 350-351)

Conclusion