Епідеміологія та лікування полірезистентної інфекції у відділеннях інтенсивної терапії

Глумчер Ф.С.

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця

Київ, 2011

Майже 70 % інфекцій викликають мікроорганізми, резистентні до одного чи більше антибіотиків (Esposito S, Leone S. Int J Antimicrob Agents.

2007;29(5):494-500). Лікування резистентної інфекції стало серйозною проблемою для охорони здоров’я у всьому світі. При лікуванні резистентних ізолятів бактерій значно важче вибрати антибіотикотерапію, особливо емпіричну. Хоча навіть після отримання результатів бактеріологічного діагнозу вибір антибіотика може бути дуже важким завданням. Важливо розуміти, що резистентність також впливає на лікування хворих з нерезистентними мікроорганізмами (Howard DH, et al. Clin Infect Dis 2003; 15;36(Suppl 1):S4-10).

Рівень расповсюдження полірезистентних штамів Pseudomonas aeruginosa в Європі збільшується

* The European Antimicrobial Resistance Surveillance System annual report 2008. Available at: http://www.rivm.nl/earss/result/Monitoring_reports/#tcm:61-25397

В 2008 році EARSS визначила високий рівень резистентності грам-негативних штамів по всій Європі:

17% ізолятів P. аeruginosa були резистентні до 3 і більше класів антибіотиків

32-78% штамів E. coli були резистентними до амінопеніцилинів, з ко-резистентністю до 4 класів антимікробних засобів

14% ізолятів K. pneumoniae були резистентні до фторхінолонів, цефалоспоринів 3-го покоління та до аміноглікозидів

Що вважати полірезистентною (MDR) інфекцією?

За визначенням більшості авторів, це штами бактерій, які резистентні до ≥ 3 класів антибіотиків (пеніциліни/цефалоспорини, хінолони та аміноглікозиди), хоча деякі автори пропонують включати в цей перелік ще й карбапенеми

Tam VH, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Mar;54(3):1160-4.

Із грам-негативних бактерій найбільш часто полірезистентності набувають неферментуючі грам-негативні бактерії – Ps. aeruginosa, Ac. baumannii. За останній час все частіше трапляються MDR штами Klebsiella pneumoniae та E. coli. Із грам-позитивної мікрофлори найчастіше полірезистентності набувають стафілококи (MRSA та CoNS).

Основні механізми розвитку резистентності

P.aeruginosa до карбапенемів*

* Tanimoto K. et al. Antimicrob Agents and Chemotherapy 2008; 52(10): p3795–3800.

Чинники розвитку резистентності

Невиправдано широке, без показань використання антибіотиків, можна вважати стало найважливішим чинником, який сприяє розповсюдженню MDR-інфекції.

Чинники розвитку резистентності

Американські автори1 виконали огляд досліджень впливу недоцільного використання антибіотиків на розвиток полірезистентності. Огляд включав 24 дослідження, 19 з них були обсерваційними (з них 2 – проспективними) и 5 –рандомізованими. Виявлено, що велика тривалість та множинні курси антибіотиків асоціювалися з більш високою частотою резистентності.

1 Costelloe C, Metcalfe C, Lovering A, et al. BMJ, 2010, 340:2096.

Застосування одного класу антибіотиків може збільшувати ризик розвитку резистентності до іншого класу. Так, застосування хінолонів асоціюється з розвитком резистентності до карбапенемів серед колістин-чутливих ізолятів Ac. Baumannii з крові 1 . Результати, отримані Falagas ME з співавт. 2, свідчать про те, що попереднє застосування фторхінолонів та антипсевдомональних пеніцилінів є незалежним чинником ризику інфекції карбапенем-резистентної K. pneumoniae.

1- Kopterides P, et al. (2007) Int J Antimicrob Agents., 30(5):409-14.2- Falagas ME, et al. (2007) J Antimicrob Chemother., 60(5):1124-30.

Чинники розвитку резистентності

Особливо великий ризик розповсюдження полірезистентної інфекції існує у відділеннях інтенсивної терапії. Критичний стан хворого, потреба в інтенсивній терапії, застосування інвазивних методів діагностики та лікування, а також багатьох антибіотиків сприяє появі інфекції MDR P. aeruginosa та пов’язано з тяжкими несприятливими клінічними наслідками

Aloush V, et al. Antimicrob Agents Chemother., 2006; 50(1):43-8.

Терапія полірезистентної інфекції

Ідеально було б, щоб антибактеріальну терапію починали після отримання результатів бактеріологічного дослідження та визначення чутливості патогенів до антибіотиків. Однак на практиці, результати такого дослідження ми можемо отримати, в кращому випадку, тільки через 3 – 4 доби, при тому що, за умови загрози життю хворого потрібно починати антибактеріальну терапію якомога раніше, вибираючи антибіотики емпірично.

Затримка з антибіотикотерапією у хворих з сепсисом, ВАП, перитонітом, менінгітом та ін. може значно знизити вірогідність позитивного результату. Більш рання адекватна антибіотикотерапія достовірно знижує летальність, неадекватна – її збільшує (Simon D, Trenholme G. Crit Care Clin., 2000; 16: 215-231;  Khatib, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006;25(3):181-5; Chejng HS, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008;27(12):1219-25; Mohammedi I et al. Int J Antimicrob Agents. 2006;27(3):259-62).

Серед хворих, які неадекватно лікувалися емпірично, за даними Tumbarello M, et al. (2007), смертність були втиричі більшою, порівняно з пацієнтами, котрі зразу лікувались адекватно (59.5% проти 18.5 %; P <0.001).

Неадекватна початкова антимікробна терапія збільшує ризик внутрішньолікарняної летальності *

Рівень летальності у відділенні інтенсивної терапії у хворих з ускладненими інфекціями

См

ертн

ість

,%

* Chastre J. Evolving problems with resistant pathogens. Clin Microbiol Infect 2008; 14(Suppl. 3): p3–14.

Незалежні фактори ризику неадекватної початкової антимікробної терапії:

Невідоме джерело інфекції,

Ко-резистентність до ≥ 3 антибіотиків,

Госпіталізація протягом останніх 12 місяців,

Антимікробна терапія упродовж останніх 3 місяців.

Tumbarello M, et al..Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(9):3244-52

Неадекватна антимікробна терапія збільшує резистентність бактерій!

Хворі, які отримували неадекватну терапію, є резервуаром резистентних штамів бактерій, що збільшує їх розповсюдження в лікувальному закладі

Chastre J. Evolving problems with resistant pathogens. Clin Microbiol Infect 2008; 14(Suppl. 3): p3–14

Принципи, які можуть допомогти в емпіричному виборі адекватних антибіотиків:

1. Деескалаційна терапіяПротягом 1 години після діагностики тяжкої інфекції необхідно набрати матеріал для бактеріологічного дослідження, потім емпірично призначити антибіотики, котрі б перекривали весь можливий спектр інфекції, (карбапенеми чи комбінації), у випадках підозри на резистентну грам-позитивну мікрофлору – глікопептиди або лінезолід; в умовах високого ризику анаеробної інфекції – комбінації з метронідазолом.

Принципи, які можуть допомогти в емпіричному виборі адекватних антибіотиків:

1. У випадках госпітальної інфекції – знати госпіталітет відділення, тобто патогени, які найчастіше зустрічаються у відділенні, та чутливість їх до антибіотиків.

2. Бактеріоскопія – простий та швидкий метод визначення грам-позитивної або грамнегативної мікрофлори, грибів.

3. Враховувати бактеріальну чутливість та фармакодинамічні характеристики антибіотика.

Антибіотики, які зараз використовуються для лікування грам-негативної MDR-інфекції в Україні:

Карбапенеми: імипенем-циластатин, меропенем, дорипенем, ертапенем

Поліміксини: колістин

В перспективі – таджициклін, цефтобіпрол

КарбапанемиСьогодні зайняли домінантне становище в лікуванні тяжких MDR-інфекцій, викликаних грам-негативними бактеріями. Тільки карбапенеми зберегли прогнозовану активність проти ESBL-продукуючих грам-негативних бактерій (Colodner R, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;57(2):201-5).

Незважаючи на збільшення частоти застосування протягом 11 років, карбапенеми зберігають переважну активність проти більшості ізолятів та зберегли свою роль в якості ключових лікарських засобів для лікування тяжких інфекцій(Edvards SJ, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis., 2008; 27(7):531-43).

Спектр активності карбапенемів1-5

1. О.У. Стецюк, И.В. Андреева, Р.С. Козлов. Клин микробиол антимикроб химиотер 2008, Том 10, №3.2. И.В. Андреева, О.У. Стецюк.. Фарматека №20-2008.3. Инструкция по медицинскому применению препарата Дорибакс. Утверждена 17.12.2008 №751.4. Steven. J Antimicrob Chemotherapy (2005) 55, 944-949.5. Е.А. Мэндрик Ліки України. №8/2009

Колістин

Поява полірезистентних грам-негативних

бактерій та неефективність нових антибіотиків

при цьому виді інфекції призвело до відродження

поліміксинів, старого класу катіонних, циклічних

поліпептидних антибіотиків. Поліміксин

B і E (колістин) – 2 поліміксину, які

використовуються в кліничній практиці. Колістин

активний практично проти всіх грам-негативних

бактерій, включаючи Acinetobacter, Ps. aerugino-

sa, Klebsiella та Enterobacter.

Колістин є найбільш активним засобом проти

MDR-грам-негативної інфекції, однак його

необхідно застосовувати тільки у

випадках, коли інші антибіотики не ефективні.

Комбінації антибіотиків

Для хворих на MDR-інфекцію тільки комбінації антибіотиків можуть досягнути високого проценту адекватності лікування (Augustin P, et al. Crit Care. 2010;14(1):R20).

Комбінації антибіотиків, до яких існує недостатня чутливість in vitro, є останнім засобом, хоча ефективність таких режимів повинна все ж таки бути виявлена в клінічних дослідженнях

( El Solh AA, J Antimicrob Chemother. 2009 Aug;64(2):229-38).

Комбінації антибіотиківЦефаперазон-сульбактам (сульперазон) репрезентує

сучасний терапевтичний підхід пов’язаний із

задовільною ефективністю при MDR-інфекції (Giamarellou H, et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32(2):106-19).

Однак більшість комбінацій антибіотиків, що

пропонуються, для лікування MDR-грам-негативної

інфекції включають карбапенеми або колістин.імипенем плюс рифампіцин;

колістин плюс рифампіцин;

імипенем (меропенем) плюс левофлоксацин;

цефтазидим плюс левофлоксацин.

Ванкоміцин втрачає активність проти S. aureus, насамперед MRSA. Тяжкі інфекції, які викликані MRSA, визначені як чутливі до ванкоміцину in vitro, не відповідають на терапію цим антибіотиком in vivo. Це демонструється збільшенням летальності, яку спостерігають у хворих з інфекцією MRSA, та зменшенням ефективності ванкоміцину при ванкоміцин-гетерорезистентних ізолятах S. aureus.

Sakoulas G, Moellering RC Jr. Clin Infect Dis. 2008 Jun 1;46 Suppl 5:S360-7.

Лінезолід можна вважати альтернативою ванкоміцину для лікування інфекції MRSA (Rubinstein E, et al. Clin Infect Dis. 2008 , 1;46 Suppl 5:S378-85).

Емпірична терапія лінезолідом пов’язана зі зниженням смертності та більш успішною мікробіологічною ерадикацією порівняно з ванкоміцином у хворих на бактеріємію MRSA

(Gomez J, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2007 ;26(4):239-45).

ОСОБИСТІ ДАНІ

До дослідження увійшло 176 хворих з MDR

інфекцією, які лікувалися у ВІТ МКЛ №17 та №4

м. Києва та клініки «Борис» в 2008 – 2009 рр.

Полірезистентною вважали грам-негативні

патогени, нечутливі до всіх антибіотиків, крім

карбапенемів та колістину, і грам-позитивні

патогени (MRSA; CoNS; ентерококи, нечутливі до

ванкоміцину; Str. pneumonia, резистентні до

пеніциліну, еритроміцину).

Сульперазон

Коломіцин

Дорипенем

Меропенем

Імепенем

Чутливість до антибіотиків грам-позитивних збудників

Streptococcus pneumonia

Enterococcus

СоNS

MRSA

Результати:

Клінічний ефект було отримано у 158

хворих (89,8%), 18 померло (10,2%),

Ерадикації інфекції вдалося досягти

тільки у 140 хворих (79,5%), таким

чином, 18 хворих було переведено в

інші відділення з носійством MDR-

інфекції. Подальша доля цих хворих

повинна стати предметом майбутніх

досліджень.

Дякую за увагу!