Генетическая Эпидемиология в Популяциях Человека

Казима Б. Булаева

В наших работах выявлен факт отсутствия значительной частоты тяжких генетических патологий в современных поколениях горских народов Дагестана, проживающих в своей исторической среде. Это может быть обусловлено "самоочищением" этих изолятов на протяжении сотен поколений в стабильных и суровых условиях высокогорья. Такое "самоочищение" от генетического груза первичных изолятов с длительным инбридингом в историческом развитии обнаружено также и в других регионах мира - Индии, Пакистане [Bittles et al, 1998].

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ МИГРАЦИЙ ГОРЦЕВМИГРАЦИЙ ГОРЦЕВ

• При изучении генетических последствий

переселений горцев Дагестана в 1940-х годах на

равнину выявлен эффект «бутылочного

горлышка» у мигрантов с гор, при котором в

равнинных условиях с новыми природно-

климатическими и инфекционными факторами

относительно более адаптивными оказались

горцы с меньшими уровнями инбридинга,

большей гетерозиготностью и пониженной

физиологической сенситивностью к среде...

• В новой равнинной в первые 2-3 года после

переселения на равнину в 1944 году погибли 30-

35 % горцев с относительно большими уровнями

инбридинга, гомозиготностью и физиологической

сенситивности. На Рис 4 ниже показаны уровни

смертности и рождаемости у горцев в

исторической среде до переселения в 1933 г, и

после переселения (горцы-2F/М, зеленый цвет,

мигранты-1F/М, голубой цвет), а также

генетические и физиологические свойства

погибшей части мигрантов (стрелки).

Рис 4

Многие из горных изолятов характеризуются

доминирующей агрегацией определенной

комплексной патологии. Так, в одних изолятах

Дагестана отмечается высокое накопление

конкретной психической патологии – шизофрении

или депрессии или маниакально-депрессивного

психоза, а в других изолятах нет ни одного случая

психических заболеваний, зато много сердечно –

сосудистых или онкологических и др. заболеваний.

Эпидемиология комплексной патологии в Эпидемиология комплексной патологии в изолятах Дагестана изолятах Дагестана

• Для оценки распространенности шизофрении в

разных популяциях использовался

эпидемиологический индекс «lifetime Morbid Risk

(MR)», разработанный Вайнбергом. MR отражает

вероятность того, что субъект, который дожил до

возраста манифестации шизофрении в

интервале 15 - 45 лет будет болен: • MR = a / [N - (no + 0.5nw)], где • a - число больных с шизофренией; N - тотальный

объем популяции, no - число субъектов моложе 15 лет), nw - число здоровых субъектов 15-45 лет.

Эпидемиологический показатель MR позволяет

оценивать степень отягощенности разных

популяций. Результаты наших исследований

свидетельствуют о высокой дисперсии MR в

Дагестанских изолятах, который варьирует в

пределах от 0% до 5%, т.е. max MR превышает

среднее значение для популяций человека равное

1% в 5 раз. При этом все обследованные больные

с однородным заболеванием в изучаемых изолятах

располагаются на одной родословной с

ограниченным числом родоначальников.

• Возраст манифестации шизофрении в обследованных

изолятах в среднем равен 20.84 0.568. При этом

потомки от инбредных браков демонстрируют более

поздний возраст менархе (Рис 5 ) и возраст

манифестации шизофрении по сравнению с потомками

от аутбредных: у потомков от родственных браков

составляет 19.5 лет, а потомков от экзогамных браков –

16.5 лет (t=2,63, df=36, P=0.012). • Установлена генетическая дискриминация больных

шизофренией, сгруппированных по возрасту

манифестации (16-19, 20-25 и 26-35 лет), что может

свидетельствовать в пользу вовлеченности разных

генетических систем в детерминацию ранних и поздних

форм проявления шизофрении (2=89,7б, P=0.040) (см

Рис 6).

3,57 7,039 10,509 13,978 17,448 20,918 24,387 27,857 31,327 34,796 above

Рис.5

17-20

20-25

26-35

1

2

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

5

6

-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4

Рис. 6Рис. 6

•На рис.7 приводится пример родословной с агрегацией шизофрении из высокогорного изолята (красный цвет). Однако у 9 членов обнаружена умственная отсталость(зеленый цвет).27.12.00

1 2

3 45 6

7 8 91 0

11

1 21 3

1 4 1 51 61 7

1 8

1 9

2 0 2 12 2

2 3

2 4

2 5

2 6

2 8

2 9

3 0

3 13 23 33 4

3 5

3 6 3 7

3 8

3 9 4 04 1 4 2

4 4

4 5

4 6

4 7

4 8

4 9

5 05 1

5 25 3

5 4

5 5 5 6

5 75 85 9

6 0

6 1 6 26 3

6 4

6 7

6 8

6 9

7 0

7 1

7 2

7 3

7 5

7 67 7

7 98 18 2 8 38 4

8 5 8 6 8 7

8 8

8 9 9 09 1 9 2

9 3

9 5 9 69 7 9 89 9

1 0 11 0 2

1 0 4

1 0 5

1 0 6

1 0 7 1 0 8

110111112 113 114 115

116117

1 2 0

1 2 11 2 2

1 2 3

1 3 21 3 31 3 4

1 3 51 4 0

1 4 8 1 4 91 5 01 5 1 1 5 21 5 31 6 4

1 7 1

1 7 3

1 7 4 1 7 5

1 7 71 8 3 1 8 4

1 8 51 8 6 1 8 7

1 9 0 1 9 11 9 3 1 9 4 1 9 5

1 9 7

1 9 8

Рис. 7

ВЛИЯНИЕ ИНБРИДИНГА НА АГРЕГАЦИЮ КОМПЛЕКСНОЙ ВЛИЯНИЕ ИНБРИДИНГА НА АГРЕГАЦИЮ КОМПЛЕКСНОЙ ПАТОЛОГИИПАТОЛОГИИ

• В наших исследованиях показан существенно больший риск появления больных с комплексными заболеваниями у потомков от инбредных браков по сравнению с потомками от аутбредных браков (Тест на однородность вариансы Левена F=9.55, df=1, p=0.003).

• Ниже представлен фрагмент родословной с агрегацией шизофрении у потомков кузенных браков в 5 последовательных поколениях: из 9 сибсов 8 диагностированы в психиатрических клиниках Дагестана (см Рис.8).

п

Рис. 8

15.01.02

• На рис. 9 и 10 приводятся фрагменты родословных из горных изолятов с агрегацией артериальной гипертонии (сплошная окраска), где 4 члена семьи перенесли или умерли от инфаркта и главной рекуррентной депрессии. 4 члена данной семьи с депрессией покончили жизнь самоубийством. Всего в родословной с депрессией установлено 11 самоубийств.

28.12.00

1 2

3 4 5

6 7 8 910

11

12

13 1415

16

17

18 1920

21 22 23

24

25 26 27 28 29

30

31 32

33 34 35 36

3839 40

41

42

44

45 46 47

48 49

50 51

5253

54

55

56575859

60

61

6263 64 65 66

Рис. 9

1 2

345 6

7

8

9

10

1112

1314

1516 17

20 21 22 23

24 25 26 2728

Рис 10

Показана ассоциации ДНК маркеров

хромосом 1,3,17,18 и 22 с возрастом от 8 до 87

лет в обследованных горных изолятах. На рис.

10 представлен пример распределения аллелей

локуса D18S877 в разных возрастных группах: 8-

17, 18-45, 46-69 and 70-87 лет,

свидетельствующие в пользу снижения

нуклеотидных повторов от 8 до 87 лет (Rs = -

0,185, t=2,74, P=0,006).

АССОЦИАЦИИ ДНК МАРКЕРОВ С АССОЦИАЦИИ ДНК МАРКЕРОВ С ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬЮ ЖИЗНИПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬЮ ЖИЗНИ

<17

18-45

46-69

>70-5

5

15

25

35

45

55

117 121 125 129 133 137

Рис. 11