671.эпидемиология рака учеб пособие для последипл подготовки специалистов

Кемеровская государственная медицинская академия

Е. Б. Брусина, Ю. А. Магарилл, А. Г. Кутихин

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА

Учебное пособие для последипломной подготовки специалистов

Кемерово КемГМА

2011

Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»


ГОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Е. Б. Брусина, Ю. А. Магарилл, А. Г. Кутихин



Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия

для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования врачей

Кемерово КемГМА

2011


2

УДК 616-006-036.22(075.8) Брусина Е. Б., Магарилл Ю. А., Кутихин А. Г. Эпидемиология рака : учеб. пособие для последипломной

подготовки специалистов / Е. Б. Брусина, Ю. А. Магарилл, А. Г. Кутихин. – Кемерово : КемГМА, 2011. – 176 c.

Учебное пособие предназначено для врачей-эпидемиологов,

врачей-интернов всех специальностей, врачей общей практики и узких специальностей в качестве дополнительного материала к типовым учебным программам постдипломного образования. В пособии представлены основные сведения по распространенности, факторам риска, отдельным нозологическим формам злокачественных образований. Рассмотрены важнейшие биологические, физические и химические факторы канцерогенеза. Пособие содержит тестовые задания для контроля знаний.

Рецензенты: Фельдблюм И. В. – д-р мед. наук, проф., зав. каф. эпидемиологии

с ФПК и ППС ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия;

Стасенко В. Л. – д-р мед. наук, проф., зав. каф. эпидемиологии ГОУ ВПО Омская государственная медицинская академия;

Косенок В. К. – д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии ПДО ГОУ ВПО Омская государственная медицинская академия.

Рекомендуется учебно-методическим объединением

по медицинскому и фармацевтическому образованию России в качестве учебного пособия для врачей всех специальностей.

© Е. Б. Брусина, Ю. А. Магарилл, А. Г. Кутихин © Кемеровская государственная медицинская академия, 2011


3

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 6

I. ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА 7

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ 7

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ДИНАМИКА И СТРУКТУРА ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ 7

Мировые тенденции 7

Африканский регион 9

Панамериканский регион 11

Ближневосточно-Средиземноморский регион 13

Юго-Восточный Азиатский регион 13

Западный Тихоокеанский регион 15

Европейский регион 16

Российская Федерация 18

Кемеровская область 18

ФАКТОРЫ РИСКА 23

ФИЗИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ 23

Ионизирующая радиация 23

Неионизирующая радиация (ультрафиолетовое излучение) 27

Радон 32

Электромагнитное излучение 32

ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ 33

Табакокурение 33

Особенности питания 36


4

Потребление алкогольных напитков 39

Загрязнение окружающей среды 41

Медицинские препараты и другие ятрогенные факторы 45

Гербициды 48

Профессиональные канцерогены 48

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ 57

Гельминты 58

Opistorchis, Clonorchis 58

Schistosoma mansoni et Schistosoma haematobium 58

Helicobacter pylori (HP) 59

Вирус папилломы человека (HPV) 60

Герпес-вирус человека 8-го типа (HHV8) – саркома Капоши – ассоциированный герпес-вирус (KSHV) 61

Вирус Т-клеточного лейкоза (HTLV-1) 61

Вирус Эпштейна – Барра (EBV) 62

Вирус гепатита В (HBV) и вирус гепатита С (HCV) 63

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV) 64

Эндогенные гормоны 64

Экзогенные гормоны 66

Репродуктивные факторы 67

Генетические факторы 68

II. ЧАСТНАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА 73

РАК ЛЕГКОГО 73

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 76


5

РАК КОЖИ 80

РАК ЖЕЛУДКА 86

КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК 89

РАК ШЕЙКИ МАТКИ 93

РАК ЯИЧНИКА 96

РАК ЭНДОМЕТРИЯ 97

РАК ПОЧКИ 100

РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ 102

РАК ПРОСТАТЫ 105

РАК ПЕЧЕНИ 106

РАК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 111

РАК ПИЩЕВОДА 114

РАК ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ 116

РАК ОРГАНОВ ГОЛОВЫ И ШЕИ 118

РАК ЯИЧКА 123

ОПУХОЛИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ 125

ЛИМФОМА 127

ЛЕЙКЕМИЯ 129

РАК У ДЕТЕЙ 132

РАК ЮНОШЕСКОГО ВОЗРАСТА 135

РЕДКИЕ ФОРМЫ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ 138

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ДЛЯ КОНТРОЛЯ ЗНАНИЙ 144

ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ 174

ЛИТЕРАТУРА 176


6

ВВЕДЕНИЕ

Рак относится к числу наиболее распространенных убиквитарных заболеваний, сопровождающихся высокой смертностью и инвалидизацией населения. Двадцать пять миллионов человек на планете больны раком различных локализаций. Только в 2008 г. зарегистрировано более 12 млн новых случаев и 7 млн летальных исходов. Исследователи прогнозируют, что к 2030 г. число заболевших приблизится к 75 млн.

Эпидемиологические исследования последних лет выявили большое число факторов риска, устранение или снижение влияния которых может предупредить значительную часть заболеваний. Поэтому врач любой специальности (терапевт, хирург, гинеколог и др.) должен быть знаком с эпидемиологией и основами первичной профилактики рака.

Учебно-методическое пособие «Эпидемиология рака» рекомендуется в качестве дополнительного материала при обучении в интернатуре, на циклах профессиональной переподготовки, общего и тематического усовершенствования врачей всех специальностей в рамках типовых программ дополнительного профессионального образования врачей.

Пособие состоит из двух частей, посвященных общей и частной эпидемиологии рака. В разделе «Частная эпидемиология рака» нозологические формы расположены по принципу убывания их частоты. Главы пособия разбиты на разделы в соответствии с содержанием, в конце пособия содержатся тестовые задания.

Мы полагаем, что изучение этого пособия врачами будет способствовать выполнению главной задачи здравоохранения – профилактике массовых заболеваний, к числу которых, несомненно, относятся злокачественные новообразования.


7

I. ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ

Злокачественные новообразования представляют собой группы аномально растущих клеток, рост которых обусловлен множественными изменениями в генной экспрессии с результирующим дисбалансом между клеточной пролиферацией и апоптозом. Эти группы клеток могут инвазировать в нормальные ткани и метастазировать в отдаленные участки тела, приводя к серьезным, иногда фатальным нарушениям гомеостаза.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ДИНАМИКА И СТРУКТУРА ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ

Мировые тенденции

По данным Международного агентства исследования рака

(International Agency for Research on Cancer [IARC]) в 2008 г. в мире было зарегистрировано 12,4 млн случаев рака, 7,6 млн умерших от рака и 28 млн человек, с момента диагностики злокачественного новообразования у которых прошло более 5 лет. Более половины всех случаев болезни и две трети случаев смертей происходят в странах с низким и средним уровнем жизни (рис. 1).

Структура форм рака в странах с высоким, средним и низким уровнем жизни существенно различается.

В странах с высоким уровнем жизни доминируют рак легкого, молочной железы, простаты и колоректальный рак. Третья часть всех случаев рака в этих странах связана с табакокурением и 10 % – с хроническими инфекциями. Приоритеты стратегии контроля включают контроль табакокурения, высокотехнологичную диагностику опухолей малых размеров и эффективное лечение.

В странах со средним (среднегодовой доход на душу населения менее 9 300 $) и низким (менее 765 $ в год) уровнем жизни, доминируют рак желудка, печени, полости рта и шейки матки. Однако наблюдающаяся в последние годы вестернизация стиля жизни сопровождается увеличением доли табакокурящих людей, изменением структуры питания, малоподвижным образом жизни,


8

увеличением веса, возраста рождения первого ребенка, приводящими к росту частоты рака молочной железы и колоректального рака. В этих странах четвертая часть рака связана с инфекциями и 12 % – с табакокурением. Распространенность табакокурения существенно увеличилась в последние годы в странах с низким и средним уровнем жизни и расценивается как эпидемия, вслед за которой придет эпидемия рака.

Приоритеты стратегии контроля предполагают контроль табакокурения, обычную диагностику на ранних стадиях, паллиативное лечение. Вместе с тем, в странах с низким уровнем жизни длительная, обеспечивающая жизнь терапия может стать невозможной по экономическим причинам.

Рис. 1. Структура заболеваемости злокачественными новообразованиями в мире в 2008 г.

В различных регионах уровни и структура заболеваемости

злокачественными новообразованиями существенно варьируют (табл. 1).


9

Таблица 1 Количество случаев рака и смертельных исходов (млн)

в различных регионах мира в 2008 г. и прогнозируемое количество в 2030 г.

2008 г. 20301 г. 20302 г. Регион Случаи Смерти Случаи Смерти Случаи Смерти Весь мир 12,4 7,6 20 12,9 26,4 17,0 Африка 0,7 0,5 1,2 0,9 1,6 1,3 Европа 3,4 1,8 4,1 2,6 5,5 3,4 Восточное Средиземноморье

0,5 0,3 0,9 0,6 1,2 0,9

Америка 2,6 1,3 4,8 2,3 6,4 3,1 Юго-Восточная Азия 1,6 1,1 2,8 1,9 3,7 2,6 Западно-Тихоокеанский регион

3,7 2,6 6,1 4,4 8,1 5,9

1 – при условии, что темп прироста будет неизменным; 2 – при условии, что темп прироста будет равен 1 %

Африканский регион

В 2008 г. в Африканском регионе проживало 812 млн человек

(404 млн мужчин и 408 млн. женщин), большинство из которых – люди молодого возраста. Всего зарегистрировано 667 тыс. случаев рака (314 тыс. – у мужчин и 353 тыс. – у женщин) и 518 тыс. смертей от рака. У мужчин наиболее частой формой, в том числе сопряженной с частотой летального исхода, была саркома Капоши, связанная с эпидемией ВИЧ-инфекции, рак печени, простаты и пищевода. У женщин наиболее частой формой рака был рак шейки матки, рак молочной железы, рак печени и саркома Капоши (рис. 2).


10

Рис. 2. Структура населения и злокачественных новообразований в Африканском регионе в 2008 г.


11

Панамериканский регион

Население Панамериканского региона в 2008 г. составляло 919 млн человек, в том числе 453 млн мужчин и 466 млн женщин. Пирамида населения демонстрирует значительную численность мужчин и женщин среднего возраста. Всего зарегистрировано 2 617 тыс. случаев рака (1 338 тыс. мужчин и 1 279 тыс. женщин) и 1 258 тыс. летальных исходов. Как мужчины, так и женщины чаще всего умирали от рака легкого. Самой распространенной формой рака у мужчин был рак простаты. Рак легкого был второй по частоте формой рака у мужчин, далее – рак ободочной и прямой кишки, рак желудка. У женщин чаще всего встречался рак молочной железы, затем рак легкого, рак ободочной и прямой кишки, шейки и тела матки. Однако существуют значительные различия между Северной Америкой (США и Канада) и Центральной и Южной Америкой. Существенно различается и пирамида населения в этих частях Панамериканского региона.

В Северной Америке значительную часть населения составляют люди среднего и старшего возрастов, в Центральной и Латинской Америке население представлено преимущественно людьми молодого возраста. В Северной Америке в 2008 г. зарегистрировано 606 тыс. случаев рака (849 тыс. случаев у мужчин и 757 тыс. – у женщин) и 669 тыс. смертей (349 тыс. – у мужчин и 320 тыс. – у женщин). Доминирующей формой рака у мужчин являлся рак простаты, далее по мере убывания частоты: рак легкого, рак ободочной и прямой кишки, мочевого пузыря, меланома и лимфома. Наиболее частая причина смерти – рак легкого, далее – рак простаты и колоректальный рак. У женщин чаще всего встречался рак молочной железы, далее – рак легкого, рак ободочной и прямой кишки, рак матки. Чаще всего женщины умирали от рака легкого, далее в ряду причин смерти – рак молочной железы и колоректальный рак.

В южной части Панамериканского региона (Центральная и Южная Америка, острова Карибского бассейна) в 2008 г. было зарегистрировано 1 011 тыс. случаев рака (489 тыс. и 522 тыс. у мужчин и женщин соответственно) и 589 тыс. случаев летальных исходов (302 тыс. – у мужчин и 287 тыс. – у женщин). У мужчин наиболее частой формой рака был рак легкого, далее – рак простаты, рак желудка и рак ободочной и прямой кишки. Летальные исходы


12

преимущественно были обусловлены раком легкого, реже – раком простаты и раком желудка, колоректальным раком. У женщин чаще всего регистрировался рак молочной железы, далее – рак шейки матки, рак ободочной и прямой кишки, рак желудка и рак легкого. Летальные исходы преимущественно были обусловлены раком молочной железы, шейки матки, раком легкого и колоректальным раком (рис. 3).

Рис. 3. Структура населения и злокачественных новообразований в Панамериканском регионе в 2008 г.


13

Ближневосточно-Средиземноморский регион

Население Ближневосточно-Средиземноморского региона составляет, по данным 2008 г., 561 млн человек, преимущественно молодого возраста (287 млн мужчин и 274 млн женщин). Среди них зарегистрировано 467 тыс. случаев рака (222 888 – у мужчин и 239 тыс. – у женщин) и 323 тыс. летальных исходов (170 тыс. – у мужчин и 153 тыс. – у женщин). Наиболее частыми формами рака у мужчин были рак легкого и рак мочевого пузыря. Рак легкого был наиболее частой причиной смерти. У женщин чаще всего встречался рак молочной железы (рис. 4).

Рис. 4. Структура населения и злокачественных новообразований в Ближневосточно-Средиземноморском регионе в 2008 г.

Юго-Восточный Азиатский регион

Население Юго-Восточного Азиатского региона в 2008 г. составило 1 768 млн человек, с небольшим доминированием мужского населения над женским (905 тыс. мужчин и 863 тыс. женщин). Всего зарегистрировано 1 589 тыс. случаев рака (758 тыс. – у мужчин и 831 тыс. – у женщин) и 1 072 тыс. летальных исходов


14

(557 тыс. мужчин и 515 тыс. женщин). У мужчин превалирующими формами рака (в порядке убывания частоты) были рак легкого, полости рта, глотки, пищевода, ободочной и прямой кишки, печени, гортани. Рак легкого был наиболее частой причиной смерти. В случае если рак глотки и гортани был комбинирован, то он также являлся ведущей причиной смерти. У женщин наиболее частой причиной смерти был рак молочной железы и шейки матки (рис. 5).

Рис. 5. Структура населения и злокачественных новообразований в Юго-Восточном Азиатском регионе в 2008 г.


15

Западный Тихоокеанский регион

Население Западного Тихоокеанского региона в 2008 г. насчитывало 1 780 млн человек, из которых 910 млн – мужчины и 870 млн – женщины.

Рис. 6. Структура населения и злокачественных новообразований

в Западном Тихоокеанском регионе в 2008 г.


16

Пирамида населения в этом регионе демонстрирует преобладание людей средней возрастной группы. В этом регионе в 2008 г. зарегистрировано 3 689 тыс. случаев рака (2 213 тыс. – у мужчин и 1 476 тыс. – у женщин) и 2 575 тыс. летальных исходов (1 629 тыс. – у мужчин и 946 тыс. – у женщин). У мужчин преобладал рак желудка и несколько с меньшей частотой встречался рак легкого и печени, далее по мере убывания – рак пищевода, ободочной и прямой кишки. К летальному исходу чаще всего приводили рак легкого, печени, желудка и пищевода. У женщин наиболее частой формой был рак молочной железы, далее – рак желудка, легких, печени, ободочной и прямой кишки, шейки матки. К летальному исходу чаще всего приводил рак легкого, реже – рак желудка, печени, пищевода, молочной железы, колоректальный рак (рис. 6).

Европейский регион

Население Европейского региона в 2008 г. составило 891 млн

человек (431 млн мужчин и 460 млн женщин). Пирамида демонстрирует возрастное население с сокращением рождаемости и удельного веса людей молодого возраста. В этом регионе в 2008 г. зарегистрировано 3 422 тыс. случаев рака (1 821 тыс. – у мужчин и 1 601 тыс. – у женщин), 1 847 летальных исходов (1 034 тыс. мужчин и 813 тыс. женщин). У мужчин с самой высокой частотой встречался рак легкого, далее – рак простаты, рак ободочной и прямой кишки, мочевого пузыря и желудка. Рак легкого, простаты, ободочной и прямой кишки и желудка были формами, которые наиболее часто приводили к летальному исходу у мужчин. У женщин рак молочной железы встречался чаще всего, далее по мере убывания – колоректальный рак, рак легкого, матки и желудка. Рак молочной железы обусловил большую часть летальных исходов, далее – рак легкого, рак ободочной и прямой кишки, желудка (рис. 7).


17

Рис. 7. Структура населения и злокачественных новообразований в Европейском регионе в 2008 г.


18

Российская Федерация

В России на фоне низкого уровня рождаемости и высокого уровня смертности населения ежегодно регистрируется более 450 тыс. случаев рака. Так, в 2007 г. было выявлено 485 387 новых случаев злокачественных новообразований, что составило 341,6 на 100 тыс. населения (53,4 % заболевших – женщины, 46,6 % – мужчины). В структуре смертности от злокачественных новообразований более 30 % приходится на долю лиц трудоспособного возраста. Ежегодно в стране 200 тыс. человек признаются инвалидами по данной патологии, что свидетельствует о чрезвычайно высокой значимости ранней диагностики, профилактики и лечения онкологических заболеваний. С 1997 г. на фоне убыли численности населения на 2,8 % число впервые выявленных случаев злокачественных новообразований увеличилось на 12,7 %, что подтверждает истинный рост заболеваемости злокачественными новообразованиями.

Число больных, состоящих на учете в онкологических учреждениях России, в 2007 г. составило 2 535 114 больны, или 1,8 % населения страны. В Кемеровской области в 2008 г. – 48 868 больных, или 1,7 % населения области.

Показатель распространенности злокачественных новообразований в РФ по итогам 2007 г. составил 1 783,8 на 100 тыс. населения. В Кемеровской области (данные 2008 г.) – 1 730,7 на 100 тыс. населения. Пятилетняя выживаемость в РФ и Кемеровской области составила 50,4 и 51,3 %. Индекс накопления контингентов больных со злокачественными новообразованиями в России и Кемеровской области – 5,2 и 5,5 соответственно.

Кемеровская область

В Кемеровской области в 2008 г. выявлено 8 866 новых случаев

рака (52,4 % женщин и 47,6 % мужчины), заболеваемость составила 314,0 на 100 тыс. населения без существенной динамики за десятилетний период (табл. 2).


19

Таблица 2 Заболеваемость злокачественными новообразованиями в

Кемеровской области (1998, 2008 гг.)

1998 г. 2008 г. Нозологическая

форма Абсолютное

число случаев

Показатель на 100 тыс. населения

Абсолютное число

случаев

Показатель на 100 тыс. населения

Всего 8688 285,6 8866 314,0 В том числе Рак губы 128 4,2 54 1,9 Рак полости рта и глотки

182 6,0 197 7,0

Рак пищевода 113 3,7 110 3,9 Рак желудка 1087 35,7 758 26,8 Рак ободочной кишки

451 14,8 558 19,8

Рак прямой кишки 348 11,4 434 15,4 Рак гортани 172 5,7 171 6,1 Рак легкого 1415 46,5 1 115 39,5 Рак молочной железы

846 27,8 974 34,5

Рак предстательной железы

190 6,2 341 12,1

Рак щитовидной железы

287 9,4 175 6,2

Рак тела матки 314 10,3 312 11,0 Рак шейки матки 228 7,5 238 8,4 Рак яичника 238 7,8 213 7,5 Меланома кожи 126 4,1 116 4,1 Рак кожи 690 22,7 952 33,7

Лидирующую позицию по заболеваемости в Кемеровской

области занимает рак легкого – 39,5 на 100 тыс. населения; на втором месте – рак молочной железы – 34,5 на 100 тыс. населения; на третьем - рак кожи – 33,7 на 100 тыс. населения; далее – рак желудка (26,8 на 100 тыс.); рак ободочной кишки (19,8 на 100 тыс.); рак прямой кишки (15,4 на 100 тыс.). Необходимо отметить, что на фоне роста заболеваемости раком молочной железы, ободочной и прямой кишки, предстательной железы, шейки матки, кожи, раком полости рта и глотки наблюдается снижение заболеваемости раком желудка, губы, легкого, гортани, щитовидной железы, тела матки, яичников, пищевода, меланомой кожи.


20

Наблюдалась выраженная неравномерность распределения заболеваемости злокачественными новообразованиями по территории (табл. 3, рис. 8).

Таблица 3 Распределение заболеваемости злокачественными

новообразованиями по городам и районам Кемеровской области (2007 г.)

Заболеваемость

Территория Все формы

Рак желудка

Рак легкого

Рак молочной

железы

Рак ободочной

кишки

Рак прямой кишки

Города Анжеро-Судженск 299,5 38,1 42,6 42,6 20,2 16,8 Белово 326,8 31,3 56,8 40,0 13,1 25,8 Березовский 315,7 25,2 52,3 27,1 23,2 15,5 Красный Брод 248,0 7,5 45,0 45,0 – 15,0 Кемерово 295,5 23,3 25,8 38,7 21,5 11,6 Киселевск 258,4 18,5 23,1 37,0 18,5 17,6 Ленинск-Кузнецкий 321,7 23,0 35,8 42,3 21,1 11,9 Мариинск 248,2 25,2 36,9 26,8 8,4 13,4 Междуреченск 337,5 22,6 37,6 34,8 23,5 16,0 Мыски 237,3 13,2 37,4 19,8 11,0 13,2 Новокузнецк 375,5 32,8 49,7 38,5 25,8 20,9 Осинники 328,0 31,2 50,0 40,6 23,4 15,6 Прокопьевск 374,7 29,6 48,2 38,0 26,9 28,2 Полысаево 412,1 38,9 58,4 58,4 19,5 22,7 Таштагол 180,3 8,2 17,8 17,8 3,6 19,6 Тайга 226,9 14,9 26,0 18,6 – 29,7 Юрга 281,2 21,5 37,0 55,0 12,0 16,7 Калтан 333,1 20,0 36,1 36,1 16,0 20,0 Итого по городам 322,0 26,6 39,8 37,9 20,7 18,0 Районы Беловский 252,8 21,3 51,8 18,3 – 27,4 Гурьевский 275,3 19,3 53,8 43,0 6,4 17,2 Ижморский 267,2 39,1 30,0 15,9 – 39,1 Кемеровский 281,7 37,0 42,0 22,2 9,9 9,9 Крапивинский 357,8 38,0 64,7 26,6 3,8 11,4 Ленинск-Кузнецкий 250,2 33,6 56,0 14,9 3,7 7,5 Новокузнецкий 290,9 29,5 41,3 15,7 9,8 19,6 Прокопьевский 231,7 15,2 39,6 36,6 6,0 6,0


21

Окончание табл. 3

Заболеваемость

Территория Все формы



Рак молочной

железы

Рак ободочной

кишки

Рак прямой кишки

Районы Промышленновский 308,2 32,2 56,4 40,3 22,2 14,0 Топкинский 362,5 29,2 79,2 31,2 12,5 16,7 Тяжинский 238,5 6,36 50,8 35,0 – 22,3 Тисульский 408,5 52,9 52,9 45,4 15,1 3,8 Чебулинский 301,0 23,6 23,6 23,6 17,7 17,7 Юргинский 275,9 26,7 71,2 26,7 – 17,8 Яйский 328,0 17,3 51,8 60,4 – 17,3 Яшкинский 242,8 27,3 45,5 24,3 6,0 9,1 Итого по районам 292,6 27,7 52,0 30,8 8,0 15,5 Всего по Кемеровской области 316,6 26,8 42,0 36,6 18,4 17,5

Максимальный уровень заболеваемости зарегистрирован

в Тисульском районе (408,5 на 100 тыс.), минимальный – в Таштаголе (180,3 на 100 тыс.).

У мужчин наиболее распространенными формами остаются рак легкого и рак желудка, у женщин – рак молочной железы.

Наблюдалось существенное различие в уровнях заболеваемости раком молочной железы на территории Кемеровской области. Максимальные показатели зарегистрированы в Полысаеве, Юрге, Яйском районе (58,4; 55,0; 51,8 на 100 тыс. населения соответственно).

Особенно важно отметить рост заболеваемости раком ободочной кишки, раком прямой кишки, ректосигмоидного соединения, ануса и раком предстательной железы. Абсолютное число заболевших в Кемеровской области за период с 1998 по 2008 г. выросло на 23, 24,7 и 79,5 % соответственно. При этом если раньше колоректальным раком страдали лица старше 50–60 лет, то в настоящее время в группе риска и люди среднего возраста. Также отмечалась территориальная неравномерность распределения заболеваемости.

Высокий уровень заболеваемости раком легкого отмечался в Топкинском, Юргинском, Крапивинском, Промышленновском районах (79,2; 71,2; 64,7; 56,0 на 100 тыс. соответственно),


22

в Полысаеве, Белове (58,4 и 56,8 на 100 тыс. населения соответственно).

Рис. 7. Картограмма заболеваемости злокачественными новообразованиями в Кемеровской области в 2007 г.

200–250

251–300

301–350

351–400

> 400


23

ФАКТОРЫ РИСКА

Все факторы риска развития злокачественных новообразований могут быть разделены на физические, химические и биологические.

Таблица 4 иллюстрирует вклад различных факторов риска в частоту летальных исходов от рака.

Таблица 4

Оцениваемая доля смертей от рака относительно различных факторов риска

Фактор риска Доля смертей (%) Табак 30 Режим питания и тучность 30 Малоподвижный образ жизни 5 Профессиональные факторы 5 Наследственные факторы 5 Вирусы и другие биологические факторы 5 Перинатальные факторы 5 Репродуктивные факторы 3 Алкоголь 3 Социоэкономический статус 3 Загрязнение окружающей среды 2 Ионизирующая и ультрафиолетовая радиация 2 Медицинские препараты и процедуры 1 Пищевые добавки 1

ФИЗИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Ионизирующая радиация

Канцерогенный эффект ионизирующей радиации был впервые показан у первых исследователей радиационного излучения, подвергавшихся экспозиции этого фактора во время работы, у людей, при лечении или диагностике заболеваний которых применялась ионизирующая радиация, и у людей, получивших дозу облучения


24

после ядерных взрывов. Связь ионизирующей радиации и злокачественных эпителиом кожи была известна еще во время первых экспериментов с рентгеновскими лучами и радием. Со временем выяснилось, что у радиологов повышен риск лейкемии и многих солидных опухолей. Внедрение защитных мер существенно снизило заболеваемость раком среди представителей этой профессии.

Невозможно избежать экспозиции ионизирующей радиацией. Люди подвергаются рентгеновскому и γ-излучению из природных источников, таких, как космическая радиация и радиоактивность, присутствующая в скальных породах и почвах, и в меньшем объеме – из искусственных источников.

Ключевыми факторами в развитии заболевания являются пол, возраст, в котором произошло облучение и доза радиации.

Около 1–2 % летальных исходов от рака (кроме лейкемий) среди работников ядерной промышленности происходит в результате низкодозовой экспозиции в течение работы. Основными формами являются рак легкого и множественная миелома.

У большинства людей экспозиция ионизирующей радиацией, как результат осевших в тканях радионуклидов, происходит от природного радона-222 и тория-232, присутствующего в почве.

Исследования, проводившиеся у пострадавших во время ядерных взрывов и Чернобыльской катастрофы, выявили их повышенную восприимчивость к раку щитовидной и молочной железы. Рак щитовидной железы у детей, облученных в результате этой аварии, характеризуется папиллярным гистологическим строением, частой встречаемостью у тех, кто был облучен в возрасте до 5 лет, и коротким латентным периодом. При этом, у выживших после ядерных взрывов в Хиросиме и Нагасаки развивались, помимо данных типов опухолей, и другие – рак легких, желудка, пищевода, мочевого пузыря, лейкемии и лимфомы. Это связано с тем, что пострадавшие в Чернобыле получали основную дозу через β-эмиттеры, в основном изотопы иода, которые концентрируются в щитовидной железе, в то время как пострадавшие в Японии получали облучение всего тела через нейтроны и γ-лучи.

Ювенильные опухоли и лейкемии, ассоциированные с пренатальным облучением, проявляются через 2–5 лет после рождения. Лейкемии и солидные опухоли чаще ассоциируются с пренатальным облучением, чем с постнатальным. Латентный период у опухолей, ассоциированных с постнатальным облучением,


25

составляет 5–10 лет для лейкемий и более 20 лет для солидных опухолей. Риск всех раковых заболеваний, кроме лейкемий, понижается с повышением возраста, в котором человек подвергся облучению. Экспозиция высокими дозами радиации повышает риск развития лейкемии в 5 раз. Рак молочной железы чаще встречается у женщин, получивших дозу радиации до 40 лет; в дальнейшем с возрастом риск снижается.

Риск развития рака щитовидной железы, ассоциированного с радиацией, в 3 раза выше в регионах с иододефицитом.

Экспозиция иодом-131 в детстве также связана с высоким риском развития рака щитовидной железы.

В случае, если воздействию радиации подверглось все тело, то через 25–30 лет после этого наблюдается повышенный риск лейкемии, рака щитовидной железы, молочной железы, легких, слюнных желез, лимфоидной ткани, желудка и других органов желудочно-кишечного тракта. Другие злокачественные новообразования характерны для тканей, локально экспонированных высокими дозами облучения. Так, радий накапливается в костной ткани и способен вызывать остеогенные саркомы; использование в диагностике тория, накапливающегося во внутренних органах, привело к удвоенной заболеваемости раком у людей, подвергшихся его экспозиции, причем риск возникновения опухолей печени и лейкемий был повышен шестикратно. Люди, которые в детстве подвергались облучению шеи из-за увеличенной щитовидной железы, гипертрофированных миндалин или аденоидов, в 83 раза чаще заболевали раком щитовидной железы, чем контрольная группа. Частое флюорографическое обследование приводит к раку молочной железы, между дозой облучения и заболеваемостью существует прямая линейная корреляция. Уровень заболеваемости в этом случае также зависит от возраста. В детском и подростковом возрасте молочная железа более чувствительна к радиации, чем после 50 лет. Облучение, полученное при маммографии, также может вызвать рак молочной железы, однако положительный эффект от этого типа обследования несравнимо больше. Низкодозовая спиральная компьютерная томография, применяющаяся при скрининге рака легкого, в редких случаях приводит к возникновению злокачественных опухолей.

Лучевая терапия повышает риск возникновения вторичной злокачественной опухоли у онкологических больных. Радиотерапия


26

вызывает 5–10 % всех вторичных опухолей. Повышенная заболеваемость лейкемией и лимфомой наблюдается у больных, получивших радиотерапию по поводу рака шейки и тела матки и ходжкинской лимфомы. Лучевая терапия рака молочной железы повышает риск рака легкого и рака второй молочной железы. Наблюдение за детьми, облученными по поводу ретинобластомы, выявило значительное повышение у них риска опухолей костей, мягких тканей, центральной нервной системы и меланомы. Естественно, канцерогенный эффект этих терапевтических методов несоизмерим с лечебным. Таблица 5 иллюстрирует источники радиации и типичные локализации рака.

Таблица 5

Источники радиации и локализации рака

Формы и источники радиации Локализация рака I группа

Доказанный канцерогенный эффект Рентгеновские и γ-лучи Все локализации Солнечная радиация Кожа Радон-222 и продукты его распада Легкие Радий-224, 226, 228 и продукты его распада

Кости

Торий-232 и продукты его распада Печень, включая гемангиосаркому, лейкемия

Радиоизотопы иода, включая иод-131 Щитовидная железа Плутоний-239 и продукты его распада (аэрозоли)

Легкие, почки, кости

Фосфор-32 Лейкемия Нейтроны Различные локализации Радионуклиды, испускающие α-частицы

Различные локализации

Радионуклиды, испускающие ß-частицы

Различные локализации

II группа Возможный канцерогенный эффект

Солнечные лампы и солнечные ванны, использующие ультрафиолетовую радиацию

Кожа


27

Неионизирующая радиация (ультрафиолетовое излучение)

Ультрафиолетовое излучение (UV) – неионизирующее электромагнитное излучение оптического диапазона с длиной волны λ = 400–10 нм и частотой 1013–1016 Гц. Условно делится на ближнее (400—200 нм) и дальнее, или вакуумное (200–10 нм). По международной классификации подразделяется на следующие области (λ, нм):

– UVA-излучение (длинноволновое) – от 320 до 400 нм. Вызывает эритему и пигментацию кожи у людей и опухоли у лабораторных животных.

– UVB- излучение (средневолновое) – от 280 до 320 нм. – UVC-излучение (коротковолновое) – от 200 до 280 нм. Приблизительно 5 % всей солнечной радиации воспринимается

поверхностью Земли в UV-диапазоне. Солнце является основным источником экспозиции UV-радиации для большинства людей. Практически все UVC-излучение и приблизительно 90 % UVB-излучения поглощаются озоном, а также водяным паром, кислородом и углекислым газом при прохождении солнечного света через земную атмосферу. Излучение из диапазона UVA достаточно слабо поглощается атмосферой. Поэтому радиация, достигающая поверхности Земли, в значительной степени содержит ближний ультрафиолет UVA и в небольшой доле – UVВ. Влияние UVB-радиации на кожу человека, в том числе и канцерогенное, значительно сильнее, чем аналогичный эффект UVA-радиации.

Индивидуальный уровень экспозиции UV зависит от географической широты, высоты над уровнем моря, времени года, суток, облачности и других атмосферных компонентов, таких как загрязнение воздуха. На поверхности Земли UVB по сравнению с UVA более зависимо от широты (наибольшее вокруг экватора и наименьшее вокруг полюсов), времени года (наибольшее в жаркий сезон и наименьшее в холодный), времени суток (максимальное с 10 утра до 14 часов дня), высоты над уровнем моря (чем выше, тем сильнее воздействие UVB) и от покрытия поверхности Земли, так как UVB отражается снегом и водой.

Так как слой атмосферы наиболее тонок у полюсов, размер озоновых дыр максимален в наиболее северных и наиболее южных регионах и наименьший у экватора. Поэтому северные страны, Австралия, Новая Зеландия, Канада и Россия, население которых


28

имеет белый цвет кожи, составляет группу риска заболевания чешуйчатоклеточной карциномой и кожной меланомой.

Связь ультрафиолетового излучения и раковых опухолей известна уже более 100 лет. Еще в 1907 г. французский дерматолог William Dubreulih привел эпидемиологические доказательства воздействия солнечного света как причины заболевания раком кожи. В 1928 г. британский патолог George Findlay экспериментально подтвердил это, индуцировав рак кожи у мышей, подвергшихся воздействию UV-излучения. UV-излучение является основной причиной возникновения чешуйчатоклеточной карциномы (SCC) и базальноклеточной карциномы (BCC). Это излучение также является основной природной причиной развития кожной меланомы у людей.

Существуют следующие доказательства корреляции заболеваемости раком кожи и воздействием UV-излучения:

– Рак кожи развивается преимущественно на открытых участках тела человека, таких, как голова, шея, руки, ноги (у женщин).

– Рак кожи редко встречается у представителей негроидной расы, пигмент кожи которых является фильтром для UV-излучения, но в то же время это заболевание часто встречается у представителей других рас. Особенно подвержены раку кожи голубоглазые и сероглазые блондины и рыжеволосые.

– Заболеваемость раком кожи коррелирует с экспозицией солнечным светом.

– Заболеваемость раком кожи и интенсивность солнечной радиации взаимосвязаны. По мере приближения к экватору заболеваемость раком кожи повышается прямо пропорционально интенсивности UV-радиации. Отмечается обратная корреляция между заболеваемостью злокачественными опухолями кожи в различных регионах мира и географической широтой.

– Рак кожи можно вызвать у лабораторных животных повторяющейся экспозицией UV-радиации. Показано, что в большинстве плоскоклеточных раков кожи человека в гене-супрессоре р53 обнаруживаются мутации, аналогичные мутациям в результате воздействия UVB-радиации в экспериментальных системах.

– Неспособность репарации ДНК, поврежденной UV-лучами, ассоциирована с заболеваемостью раком кожи. Так, у людей с пигментной ксеродермой (наследственное заболевание, при котором нарушена репарация ДНК) почти всегда развивается рак кожи. Альбинизм и синдром невоидной базально-клеточной


29

карциномы представляют собой состояния, тоже связанные с повышенным риском развития рака кожи.

Наиболее общим типом рака кожи является базально-клеточная карцинома (базалиома), которая может быть локально инвазивна, но почти никогда не дает метастазов. Также встречается чешуйчатоклеточная карцинома, которая более агрессивна, также локально инвазивна и редко метастазирует, и меланома, которая реже встречается, но при этом высокозлокачественна и быстро метастазирует. Пятилетняя выживаемость в случае ранней диагностики меланомы составляет 90 %, однако при наличии метастазов этот показатель снижается до 14 %.

Чешуйчатоклеточным раком кожи чаще болеют люди, работающие на открытом воздухе и подвергающиеся длительному воздействию солнечных лучей, в то время как меланома кожи встречается чаще среди людей, работающих в помещении, которые, однако, имеют привычку загорать. Риск рака кожи повышен у людей с поражениями кожи, вызванными солнечными лучами (например, кератоз и эластоз). Влияние UV-радиации на риск плоскоклеточного рака более выражено. В этиологии меланомы наряду с солнечной радиацией очень важную роль играют конституциональные особенности в виде множественных родинок, а особенно диспластических невусов.

Не существует сведений о предельно допустимой дозе UV-радиации.

Приобретенный загар обладает двояким эффектом: канцерогенным повреждением, с одной стороны, и небольшим защитным действием против повреждения ДНК – с другой. Приобретенный загар вызывается повреждением ДНК, индуцированным UV-радиацией, и поэтому является скорее индикатором канцерогенного повреждения кожи, чем защитой от этих повреждений. Таким образом, канцерогенный эффект превышает защитный. Конституциональная пигментация обладает защитным действием против повреждающих эффектов UV-радиации. UVB индуцирует синтез меланина значительно сильнее, чем UVA, и вызывает более интенсивный загар.

Восприимчивость к канцерогенным эффектам солнечного света и UV-излучения в значительной степени генетически детерминирована. Наиболее восприимчивыми людьми являются блондины, кожа которых часто подвергается солнечным ожогам


30

и никогда не загорает на солнце. Рыжие волосы и веснушки на лице, руках или плечах также служат индикаторами высокой чувствительности к солнечному свету. Последняя характеристика иногда называется кельтским фенотипом, который ассоциируется с мутациями по гену MC1R. Этот ген регулирует образование эумеланина меланоцитами, обладающего фотопротективным действием, и определяет способность меланоцитов противостоять индуцированным UV-излучением повреждениям ДНК. Ген MC1R высокополиморфен. Описано около 80 мутаций по данному гену. Эти мутации могут индуцировать функциональные дефекты, результатом которых становится повышение восприимчивости к индуцируемым UV-излучением повреждениям кожи, приводить к синтезу феомеланина вместо эумеланина. Феомеланин имеет красный или желтый цвет и также играет роль в развитии рака кожи. Люди со светлой кожей, но низкой восприимчивостью к солнечным ожогам и легко загорающие, значительно менее восприимчивы к канцерогенным эффектам солнечного света и UV-радиации. Люди с конституциональной пигментацией имеют очень низкую восприимчивость к канцерогенным эффектам солнечного света и UV-радиации. Поэтому рак кожи редко встречается у темнокожих людей. В тех редких случаях, когда кожная меланома возникает у темнокожих людей, она развивается на подошвах стоп или под ногтями.

Индивидуальная восприимчивость может быть сильно повышена в результате врожденных или приобретенных болезней, либо в результате лечения. К примеру, у людей с пигментной ксеродермой, которая сопровождается дефицитом репарации ДНК, в сотни раз чаще развивается рак кожи. Африканские альбиносы имеют высокий риск развития чешуйчатоклеточной карциномы. Пациенты с псориазом после PUVA-терапии имеют высокий риск развития чешуйчатоклеточной и базальноклеточной карциномы. Пациенты с иммуносупрессивной терапией имеют высокий риск развития рака кожи.

Восприимчивость у светлокожих людей к канцерогенным эффектам солнечного света и UV-радиации, приводящая к развитию кожной меланомы и BCC, больше в детском и юношеском возрасте вследствие незрелости кожи.

У мужчин кожная меланома развивается в основном на туловище и плечах, реже на верхних конечностях и лице, в то время как у женщин кожная меланома развивается в основном на нижних конечностях, реже – на верхних. Число приобретенных


31

невусов является наиболее сильным индивидуальным предиктором кожной меланомы. Распределение родинок по участкам тела у детей параллельно распределению кожной меланомы по участкам тела во взрослом возрасте. Таким образом, различные части тела обладают различной восприимчивостью к солнечному свету и UV-радиации.

BCC обычно развивается на голове, шее и туловище. SCC почти всегда возникает на хронически экспонируемых солнечным светом участках тела, таких как голова и шея.

SCC ассоциируется с хроническим типом экспозиции солнечным светом, которое типично для работающих на открытом воздухе, фермеров. Для данного типа экспозиции характерно действие солнечного света на область головы, шеи, кистей, предплечий, а у людей, носящих шорты или юбки, – голени и дорзальные поверхности стоп.

Кожная меланома связана с промежуточным типом экспозиции солнечным светом, к этому типу относятся люди, проводящие основное время в помещениях и получающие сильные дозы UV-радиации на отдыхе в солнечных регионах, интенсивно загорающие. При этом типе экспозиции излучению чаще подвергаются туловище, плечи.

BCC ассоциируется с обоими типами экспозиции. В соляриях интенсивность UV-излучения в 10–15 раз выше, чем

при полуденном солнце. Риск кожной меланомы возрастает на 70 % при постоянном посещении солярия в возрасте после 30 лет.

Для профилактики всех форм злокачественных опухолей кожи необходимо избегать длительного нахождения на солнце, особенно между 12 и 15 часами, когда активность наиболее опасного, с точки зрения канцерогенеза, спектра солнечных лучей наиболее высока. Рекомендуется ношение широкополого головного убора на солнце, одежды. Головной убор должен защищать голову, лицо, глаза и шею. Темные цвета одежды защищают от воздействия солнечного света и UV-радиации лучше, чем светлые, а сухая одежда – лучше мокрой. Использование солнечных экранов людьми с промежуточным типом экспозиции может повысить риск развития кожной меланомы и ВСС. Применение защитных кремов, хотя и оберегает от ожогов, скорее всего, не снижает риска развития меланомы. Кроме того, не рекомендуется пользоваться соляриями без соответствующих медицинских показаний, следует ограничивать посещение солярия для лиц молодого возраста.


32

Радон

Радон – радиоактивный газ, повсеместно распространенный в атмосфере. Он в различных количествах обнаруживается в почве и скалах, накапливается в различных строительных материалах, в заглубленных и подвальных помещениях.

Исследования рабочих урановых и других шахт в различных странах выявили, что сильная экспозиция радоном (до 3 000 пКи/л) приводит к развитию бронхогенной карциномы и рака легких. Смертность от рака легких среди шахтеров на 0,3–13 % выше, чем у контрольной группы. Различие в уровне смертности связано с различной концентрацией радона – чем она выше, тем больше смертность. Также отмечено синергическое действие курения и радона.

Необходимо подчеркнуть, что существуют противоречащие друг другу точки зрения на канцерогенность радона в жилых помещениях. Концентрация этого газа в домах низкая (до 4 пКи/л).

Существующие гигиенические нормы допустимых уровней радиации вполне удовлетворительны с точки зрения современных знаний о канцерогенном эффекте ионизирующей радиации. Сказанное не исключает необходимости систематического мониторирования радиоактивности в окружающей среде и, в первую очередь, на территориях, прилегающих к АЭС и другим атомным предприятиям.

Электромагнитное излучение

Линии высокого напряжения генерируют низкочастотное (50–

60 Гц) электромагнитное поле (ЭМП). Электромагнитное излучение проникает в жилые помещения, и в домах, расположенных на небольших расстояниях от линии высокого напряжения, наблюдается некоторое повышение фонового уровня. Данные различных исследований противоречивы: одни авторы находят корреляционную связь между электромагнитным излучением и раком, другие – нет. На данный момент вопрос остается открытым, так как не существует научно доказанного механизма канцерогенного действия ЭМП.

ЭМП, которое генерируется мобильными телефонами, находится в спектре микроволнового излучения и имеет частоту 800–2 000 МГц. Считается, что оно не обладает канцерогенным действием.


33

Масштабные и авторитетные эпидемиологические исследования в США, Швеции и Дании не выявили связи между использованием сотовых телефонов и развитием злокачественных опухолей, однако в то же время некоторые авторы в своих работах придерживаются противоположной точки зрения. В любом случае необходимо учитывать, что мобильные телефоны вошли в нашу повседневную жизнь сравнительно недавно, а для развития рака, как правило, требуется длительный латентный период.

ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Табакокурение

Число курящих во всем мире составляет около 1,3 млрд человек. Курение табака является канцерогенным для человека и приводит к развитию рака губы, языка и других отделов полости рта, носовой полости и пазух, глотки, пищевода, желудка, колоректального рака, рака анального отверстия, поджелудочной железы, печени, гортани, трахеи, бронхов, мочевого пузыря, почки, шейки матки, вульвы и миелоидного лейкоза. В то же время курение противодействует развитию рака тела матки. Такой защитный эффект курения, видимо, объясняется ингибированием продукции эстрогенов и более ранним наступлением менопаузы у курящих женщин. Риск возникновения злокачественных опухолей, связанный с курением, различается для опухолей различных локализаций и зависит от возраста начала курения, длительности курения и количества сигарет, выкуриваемых в день.

Курение является причиной 25–30 % смертей от рака. При этом ассоциированная с табакокурением смертность у мужчин в 4 раза выше, чем у женщин, так как широкое распространение табакокурения среди женщин началось несколькими десятилетиями позже, чем у мужчин, и уровень потребления табака женщинами существенно ниже. Доля случаев рака, связанных с курением, неодинакова для различных форм злокачественных опухолей. Курение сигарет является причиной возникновения 87–91 % рака легкого у мужчин и 57–86 % у женщин. Если учесть, что ежегодно в мире регистрируется 900 тыс. новых случаев рака легкого, то более 800 тыс. из них связаны с курением. В случае со всеми остальными типами рака, так или иначе связанными с курением, эта цифра удвоится. Известно, что 43–60 % случаев рака полости рта, пищевода


34

и гортани вызваны курением или синергетическим действием алкоголя и курения. Большая часть опухолей мочевого пузыря и поджелудочной железы и небольшая часть рака почки, желудка, шейки матки и миелоидного лейкоза причинно связаны с курением.

Смертность от связанного с курением рака выше в развитых странах, так как табакокурение здесь получило широкое распространение раньше, чем в развивающихся странах.

Особенно сильно канцерогенное действие при курении сигарет, так как при курении трубки или сигар сигаретный дым вдыхается в меньшем объеме, рН сигарного дыма выше, чем у сигаретного дыма, что является препятствием к его вдыханию. Риск развития злокачественных опухолей у курящих сигары также зависит от длительности курения, количества выкуриваемых сигар в день и от того, совмещается ли курение сигар с курением сигарет или трубки. Курение сигар или трубки ассоциировано с развитием рака легкого, рака ротовой полости, ротоглотки, гортани и пищевода.

Доказана четкая дозозависимая связь между курением и раком легких. Риск развития рака легких у курильщиков повышен в 11– 22 раза по сравнению с некурящими. Кроме того, синергетическое действие многих канцерогенов и сигаретного дыма дополнительно способствует развитию рака легких. Продолжительность курения является важным фактором, влияющим на риск развития рака легкого у курящих. Ежегодный дополнительный риск рака легкого составляет 0,01 % для 15-летнего стажа курения, 0,2 – для 30-летнего стажа курения, 1 % – для 45-летнего стажа. Дополнительный риск развития рака легкого растет пропорционально числу выкуренных сигарет. Смертность от рака легких у людей, бросивших курить, меньше, чем у продолжавших. Так, кумулятивный риск смерти от рака легкого до 70 лет у мужчин, которые курили всю жизнь, равен 16 %, а среди бросивших курить в 60 лет – 11 %. Аналогичный кумулятивный риск умереть от рака легкого снижается до 5 и 3 % среди бросивших курить в 50 и 40 лет соответственно. Снижение частоты курения среди населения некоторых развитых стран привело к снижению заболеваемости и смертности от рака легкого и других форм рака, этиологически связанных с курением. Помимо этого, экспериментальные исследования на животных и культурах клеток также доказали канцерогенность сигаретного дыма. Многие содержащиеся в нем вещества обладают сильным мутагенным и канцерогенным действием и вызывают малигнантную


35

трансформацию клеток. Мутагенная активность в мочевине курильщиков в 5–10 раз выше, чем у некурящих. Этиологическая связь между курением и раком легкого более выражена для плоскоклеточного и мелкоклеточного рака, чем для аденокарциномы. Интересно, что связь между курением и раком почки также более выражена для плоскоклеточного и переходноклеточного рака, чем для аденокарциномы почки. Связь пассивного курения и риска заболевания раком легких до сих пор окончательно не выяснена.

Риск развития рака легкого у курящих, в сравнении с некурящими, выше в 9 раз, рака гортани и глотки – в 7 раз, ротовой полости – в 3,5 раза, рака пищевода – в 2,5 раза, рака печени – в 2 раза, рака желудка и поджелудочной железы – в 1,5 раза.

В состав табачного дыма, кроме никотина, входят несколько десятков токсических и канцерогенных веществ: полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), например, бенз(а)пирен, дибенза(а)антрацен, бензфлуорантен, дибенз(а)пирен, ароматические амины (нафтиламин, аминобифенил), летучие нитрозосоединения, табакоспецифические нитрозоамины (N-нитрозодиметиламин, N-нитрозодиэтиламин, N-нитрозопирролидин), винилхлорид, бензол, гидразин, уретан, альдегиды (формальдегид, ацетальдагид, кротональдегид), фенолы, хром, никель, кадмий, полоний-210, уран-235, уран-238, мышьяк, свободные радикалы и т. д. Некоторые из этих веществ содержатся в табачном листе, другие образуются при его обработке и горении. Температура горения табака в сигаретах очень высока при затяжке и значительно ниже между затяжками, что определяет различную концентрацию химических веществ в основной и побочной струях табачного дыма. Побочная струя содержит больше никотина, бензола, ПАУ, чем основная струя.

Большинство канцерогенных и мутагенных веществ содержится в твердой фазе табачного дыма. В зависимости от типа сигарет, фильтра, которым они снабжены, сорта табака и его обработки, качества и степени перфорации сигаретной бумаги, содержание смол и никотина в табачном дыме может варьироваться. За последние 20–25 лет произошло значительное снижение концентраций смол и никотина в табачном дыме сигарет, производимых в развитых странах и в России. В большинстве стран на содержание смол и никотина введены нормативы.

Кроме курения известны и другие формы потребления табака. В Индии табак и различные его смеси (например, смесь табака


36

с известью или порошком измельченных ракушек, завернутых в лист бетеля) закладывают за щеку или под язык или жуют. В странах Центральной Азии распространен нас, который состоит из смеси табака с известью и золой и также закладывается под язык или за щеку. В Швеции распространен табачный продукт снус, как и предыдущие, предназначенный для перорального потребления. Существуют и нюхательные табаки.

В отличие от табачного дыма, вышеперечисленные типы табачных изделий не содержат канцерогенных веществ, которые образуются в результате горения табака при высоких температурах. Однако в их состав входят табакоспецифичные нитрозамины, нитрозаминовые кислоты, полициклические ароматические углеводороды, альдегиды, металлы, N-нитрозонорникотин (NNN), 4-метилнитрозоамино-1-(3-пиридил)-1-бутанон (NNK), канцерогенность которых доказана. Потребление оральных форм табачных изделий повышает риск развития рака полости рта, глотки и пищевода. Кроме того, выявлена связь между потреблением оральных форм табака и наличием лейкоплакии и патологических образований слизистой оболочки полости рта, которые обычно предшествуют развитию рака. Нюхательные табаки повышают риск развития рака ротовой полости, пищевода и легкого.

Основным направлением профилактики рака является борьба с курением. Во всех известных национальных и международных программах профилактики рака контролю курения придается первостепенное значение.

Особенности питания

Питание является вторым по значимости фактором

канцерогенеза после курения, связанным с 30 % случаев рака в развитых странах и с 20 % случаев рака в развивающихся странах. Большие различия в заболеваемости и смертности от раковых заболеваний в различных странах объясняются в том числе и различиями в режиме питания.

Исследования мигрантов позволили предположить, что географическая вариабельность в заболеваемости злокачественными опухолями обусловлена некими факторами окружающей среды и образа жизни, а не популяционными генетическими особенностями. Таким образом, логична гипотеза о роли питания в развитии злокачественных


37

опухолей. Эпидемиологические исследования некоторых религиозных групп, придерживающихся особой диеты, не включающей в себя мясных продуктов, показали, что заболеваемость раком толстой кишки, молочной железы, тела матки и простаты у них значительно ниже, чем у проживающего рядом с ними остального населения.

Выявлено, что потребление жиров, мясо-молочных продуктов и, как следствие, количество потребляемых калорий положительно коррелирует с заболеваемостью раком толстой кишки, матки и простаты. Роль потребления животных жиров в этиологии рака молочной железы остается неясной. Ингибирование процесса канцерогенеза, индуцированного химическими канцерогенными веществами, в результате ограничения потребления энергии и животных жиров было отмечено для злокачественных опухолей молочной железы и толстой кишки, а также легкого, кожи и некоторых неэпителиальных опухолей. Так, уменьшение потребляемых калорий в рационе у крыс на 30 % снизило заболеваемость раком молочной железы среди них на 80 %. Известно, что животный жир является наиболее энергоемким компонентом питания и основным источником калорий. Однако существуют сложности в разграничении эффекта потребления энергии от эффекта потребления жиров, что осложняет картину.

В большинстве индустриальных стран в течение последних 50 лет заболеваемость и смертность от рака желудка снизилась. Это снижение обусловлено как изменениями в хранении пищи, применением замораживания вместо соления или копчения, так и изменениями в режиме питания, большей доступностью свежих фруктов и овощей.

Маркерами потребляемой энергии в детстве и во взрослом возрасте являются темп роста, масса тела, а также уровень физической активности. У женщин важным маркером потребляемых калорий в детском возрасте является и возраст начала менструации. Наиболее хорошо изучена связь тучности с повышенной частотой заболеваемости раком пищевода, желудка, желчного пузыря, колоректальным раком, раком молочной железы (в менопаузе), раком эндометрия, простаты, щитовидной железы и почки. По западноевропейским данным, избыточный вес и ожирение являются причиной 11 % рака толстой кишки, 24 % рака желчного пузыря, 9 % рака молочной железы, 39 % рака эндометрия, 37 % аденокарциномы кардиального отдела пищевода и 25 % рака почки. В то же время некоторые исследования демонстрируют отсутствие такой корреляции между тучностью и раком кишечника.


38

Важным превентивным фактором канцерогенеза является фолиевая кислота. Увеличение содержания фолиевой кислоты

в рационе уменьшает вероятность рака и частично нивелирует канцерогенный эффект алкоголя в случае рака кишечника у мужчин и рака молочной железы у женщин.

В соленых, копченых и консервированных продуктах могут содержаться различные канцерогенные вещества. Есть основания предполагать, что нитрозамины, нитраты и нитриты в пище коррелируют с повышенным риском рака пищевода и желудка. Рак желудка чаще встречается у людей, потребляющих много соленой и консервированной пищи. Содержащиеся в пище афлатоксины могут привести к развитию рака печени. Употребление очень горячих напитков повышает вероятность заболевания раком полости рта, глотки и пищевода.

Высокое потребление молока и кальция ассоциируется с пониженным риском развития колоректального рака.

Существуют противоречивые данные о значении овощей и фруктов в профилактике рака. Такой эффект доказан для рака полости рта и глотки, пищевода, желудка, легкого. Вопрос остается открытым для злокачественных опухолей гортани, поджелудочной железы, молочной железы, мочевого пузыря, шейки матки, эндометрия, почки и простаты, однако потребление овощей и фруктов, скорее всего, снижает риск развития этих опухолей. Неясна роль этих факторов питания в профилактике рака кишечника. В общем и целом потребление антиоксидантов снижает вероятность заболевания злокачественными опухолями.

Потребление каротиноидов снижает риск рака гортани, пищевода, желудка, легкого, молочной железы, мочевого пузыря, шейки матки. Необходимо подчеркнуть, что источником витамина А, который также обладает протективным эффектом, являются продукты животного происхождения, в то время как каротиноиды поступают в организм человека исключительно с продуктами растительного происхождения.

Выявлено, что у людей со значительным потреблением витамина С снижен риск развития рака полости рта, гортани, пищевода, желудка и шейки матки. Существует обратная корреляция между уровнем витамина Е и риском возникновения злокачественных опухолей, особенно не связанных с курением. Однако остается неясно, обладают ли протективным эффектом собственно витамины или другие компоненты продуктов питания, в состав которых они входят.


39

Известен антиканцерогенный эффект селена. Отмечена обратная корреляция между уровнем потребления селена и заболеваемостью раком пищевода, желудка, толстой кишки, легкого и молочной железы.

Предполагается, что у людей, потребляющих много клетчатки, увеличен объем каловых масс, что ведет к снижению в толстой кишке концентрации канцерогенных веществ. На данном этапе вопрос о протективной антиканцерогенной роли клетчатки остается открытым.

Избыточный вес ассоциирован с аденокарциномой пищевода и раком почки, раком толстого кишечника у мужчин, молочной железы и эндометрия у женщин в менопаузе.

Высокая физическая активность имеет превентивный эффект по отношению к раку молочной железы и толстой кишки и находится в прямой зависимости от длительности и интенсивности физической нагрузки, но не имеет связи с массой тела.

Диета Средиземноморья, богатая углеводами, растительными маслами, рыбой, овощами и фруктами и бедная мясом и животными жирами, сопровождалась более низкой смертностью от рака. Каждый компонент этой диеты сам по себе не влияет или влияет мало на заболеваемость и смертность от рака, но в комплексе обладает протективным антиканцерогенным эффектом.

Комбинация физической активности, отсутствия курения и тучности, низкого уровня потребления алкоголя и высокого уровня витамина С в сыворотке крови ассоциирована с низкими показателями смертности.

Доказана сильная связь между высоким уровнем элаидиновой кислоты и раком молочной железы.

Потребление алкогольных напитков

Чрезмерное потребление алкогольных напитков повышает риск

развития рака полости рта, глотки, гортани, пищевода, желудка, печени, поджелудочной железы, ободочной и прямой кишки, молочной железы. В настоящее время очевидна явная дозозависимая канцерогенность алкогольных напитков для человека. Механизм канцерогенного эффекта алкоголя включает генотоксический эффект ацетальдегида (основного метаболита алкоголя), повышение уровня эстрогена, что объясняет алкогольный канцерогенез при раке молочной железы, а также действие алкоголя как растворителя для других канцерогенов, образование оксигенных радикалов


40

и нитрогенных частиц, нарушение метаболизма фолиевой кислоты. Кроме того, алкоголь обладает канцерогенным эффектом вторично – из-за повреждения тканей (примером является повышенный риск заболевания раком печени в результате цирроза) либо из-за избирательной восприимчивости к канцерогену тканей, подвергшихся экспозиции (как в случае с раком полости рта и раком пищевода). Кроме того, этанол играет роль промотора канцерогенеза. Скорее всего, подобный эффект этилового спирта можно объяснить его способностью повышать проницаемость клеточных мембран. Существуют доказательства того, что действие алкоголя усиливается вследствие полиморфизма генов, кодируемых ферментами, принимающими участие в метаболизме этанола, такими как алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа и цитохром P450 2E1, а также генами, вовлеченными в метаболизм фолиевой кислоты и репарацию ДНК. Цитохром P450 2E1 индуцируется этанолом и активирует табачные канцерогены, такие как нитрозамины.

Потребление алкоголя на душу населения коррелирует со смертностью от злокачественных опухолей. Так, смертность от злокачественных опухолей среди представителей религиозных групп, которые воздерживаются от курения и потребления алкогольных напитков, достоверно ниже, чем среди общей популяции. Исследования показали, что они значительно реже заболевают раком полости рта, глотки, пищевода, желудка, ободочной и прямой кишки.

Статистически достоверное повышение заболеваемости раком полости рта и глотки было выявлено во всех проведенных аналитических эпидемиологических исследованиях. Вероятность заболеваемости раком гортани существенно выше у людей, потребляющих значительное количество алкоголя. Относительный риск заболеваемости раком пищевода повышался параллельно с увеличением количества потребляемого алкоголя. Потребление алкоголя приводит и к увеличению риска рака желудка. Влияние алкоголя на процесс канцерогенеза в желудке распространяется как на кардиальный отдел, так и на другие отделы желудка. В некоторых ретроспективных исследованиях отмечено повышение риска в связи с потреблением крепких спиртных напитков и пива. Однако в большинстве работ были получены противоположные результаты. Существует четкая связь между потреблением спиртных напитков и первичным раком печени. По различным данным, злоупотребление


41

алкоголем повышает риск первичного рака печени примерно в 1,5– 5 раз. Однако в странах, в которых распространен другой важный фактор риска для первичного рака печени – вирусные гепатиты В и С, влияние потребления алкоголя на риск рака печени более выражено. Некоторые работы показывают, что вирус гепатита B и алкоголь обладают сильным синергетическим канцерогенным эффектом, вызывая первичный рак печени. Кроме того, чрезмерное употребление алкоголя ведет к циррозу печени, который, в свою очередь, повышает вероятность заболевания раком печени. Некоторые исследования показывают корреляцию между употреблением больших доз алкоголя и раком молочной железы, однако есть и противоположные мнения. В частности, при употреблении малых доз алкоголя такой зависимости не наблюдается.

Отмечен синергизм между канцерогенным эффектом табака и потреблением алкоголя при раке полости рта, языка, глотки, гортани, пищевода и желудка. Вместе с тем, такое синергическое действие не наблюдается в случае рака легких.

На основании результатов эпидемиологических исследований, в которых отмечена количественная дозозависимая связь между потреблением алкоголя и риском злокачественных опухолей, ограничение потребления алкогольных напитков является важным направлением профилактики рака.

Загрязнение окружающей среды

Изучение риска развития рака, связанного с загрязнением

окружающей среды, достаточно сложно. Люди экспонируются сотнями, если не тысячами химических веществ и других факторов, находящихся в окружающей среде. Оценка их комплексного влияния очень сложна. Некоторые поллютанты распространены повсеместно, в то время как отдельные из них сконцентрированы на небольших площадях, вблизи индустриальных источников. Результатом этого становятся большие различия в уровне экспозиции поллютантами, и некоторые группы людей могут подвергаться высокому риску, который недостаточно отражается в национальной статистике злокачественных новообразований.

В общей сложности доля случаев рака, ассоциированных с загрязнением воды, воздуха и почвы, составляет 1–4 %.


42

Высокий уровень загрязнения атмосферного воздуха городов и близость места проживания к некоторым промышленным предприятиям могут быть связаны с повышенным риском развития рака легкого. Около 5 % случаев заболевания раком легких ассоциированы с загрязнением воздуха. Особенно остро эта проблема стоит в развивающихся странах. Помимо этого, загрязнение атмосферы хлорфлюорокарбонатами и некоторыми другими поллютантами разрушает озоновый слой и опосредованно приводит к раку кожи из-за сниженной фильтрации UV-излучения солнца.

Загрязнение воздуха представляет собой сложную смесь различных газов и пыли, концентрация которых значительно варьирует в зависимости от времени и места.

Многочисленные исследования шахтеров урановых шахт и рабочих других вредных промышленных производств показали, что между некурящими на этих производствах и контрольной группой не существует разницы в заболеваемости раком легких, но у курящих шахтеров и рабочих рак легких развивается значительно чаще. Эти же выводы справедливы и для сравнения жителей мегаполисов и сельских районов, что делает логичной гипотезу о том, что именно синергическое действие загрязнения воздуха и курения наиболее способствует канцерогенезу.

К канцерогенным веществам, загрязняющим воздух, относятся полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), хром, формальдегид, бензол, асбест и многие другие химические вещества. В качестве индикатора загрязнения воздуха ПАУ принят бенз(а)пирен (БП). Основными источниками загрязнения атмосферного воздуха являются предприятия тяжелой промышленности: металлургической, коксохимической, нефтеперерабатывающей, алюминиевой, – а также ТЭЦ и автомобильный транспорт. Эта проблема стоит острее в развивающихся странах по сравнению с развитыми. К выхлопу транспортных средств и индустриализации добавляются продукты сжигания каменного угля, дерева и других типов биомассы, продолжающих использоваться, в том числе и для бытовых нужд. Хотя доля глобальной энергии, получаемой из биотоплива, снизилась с 50 % в 1900 г. до 13 % в 2000 г., использование этих видов топлива растет в некоторых отсталых регионах. У людей, проживающих в урбанизированных регионах, повышен риск развития рака легкого в сравнении с жителями сельской местности вследствие более высокого содержания поллютантов воздушной среды.


43

Высокий риск рака легкого зафиксирован среди некурящих женщин, использующих твердое топливо в некоторых частях Китая и других азиатских странах. Компоненты дыма от этого топлива включают в себя грубые, тонкие и ультратонкие частицы пыли и многие органические соединения, в том числе такие канцерогены, как без(а)пирен, формальдегид, бензол. Высокотемпературное приготовление пищи с использованием масла также сопровождается определенным канцерогенным риском.

По-видимому, не существует некой «максимальной неканцерогенной» концентрации поллютантов воздуха в окружающей среде. Несмотря на существующую неопределенность в отношении влияния загрязнения атмосферного воздуха на риск злокачественных опухолей, контроль и мониторинг загрязнения окружающей среды канцерогенными веществами должны быть усилены.

Основными наиболее распространенными загрязнителями воды являются химические вещества, которые образуются в результате хлорирования воды – тригалометаны, такие, как хлороформ, бромоформ, дибромохлорметан и бромодихлорметан. Канцерогенным действием обладают тетрахлорид углерода, бензин, бис-хлорметиловый эфир, диэлдрин, полихлорированные бифенилы, 1,1,2-трихлорэтилен, хлороформ и винилхлорид. На канализационно-очистительных сооружениях в результате хлорирования воды, сильно загрязненной органическими химикатами, могут вырабатываться хлоргидрокарбонаты, также обладающие канцерогенным действием. Играет свою роль в канцерогенезе и загрязнение воды некоторыми органическими веществами, например, пестицидами и органическими растворителями, применяемыми для очистки водных резервуаров. Помимо этого, происшествия при водной транспортировке химических веществ, отдельные сильные выбросы химикатов предприятиями, свалка вредных отходов рядом с источниками питьевой воды также играют определенную роль в загрязнении воды, ведущем к канцерогенезу.

Заболеваемость и смертность от рака печени, поджелудочной железы, мочевого пузыря, ободочной и прямой кишки выше среди людей, потребляющих хлорированную воду, причем отмечена дозозависимая связь между величиной относительного риска и длительностью потребления хлорированной воды. При этом наиболее четкая корреляция выявлена для рака мочевого пузыря. Связь злокачественных опухолей других локализаций с потреблением


44

хлорированной воды менее убедительна. Загрязнение воды трихлор- и тетрахлорэтиленом, дихлорэтаном привело к росту заболеваемости лейкозами и раком мочевого пузыря, пищевода, желудка, молочной железы, и толстой кишки. Содержащийся в загрязненной воде хлорфенол повышает уровень заболеваемости неходжкинскими лимфомами и опухолями мягких тканей.

В воде может содержаться ряд тяжелых металлов с канцерогенными свойствами, к примеру, бериллий, кадмий, хром, никель, свинец. Высокая экспозиция мышьяка в питьевой воде приводит к раку кожи, мочевого пузыря, почки. Особенно остро эта проблема стоит в Бангладеш, Индии, Мексике, Монголии, Тайване, Аргентине, Чили, США и на Аляске. Хлорированные растворители и пестициды также могут попадать в водоемы в результате промышленной или сельскохозяйственной деятельности, а также с отходами. Органические поллютанты, персистирующие в окружающей среде, аккумулируются в рыбе (полихлорированные дибензо-p-диоксины, полихлорированные бифенилы и пестициды, а также нитраты, нитриты, радионуклиды, гормональноактивные соединения и асбест).

Из асбестоцементных труб в воду могут попадать асбестовые волокна. Показана связь между потреблением такой воды и раком полости рта, желудка и почек. Непрофессиональная экспозиция асбестом может происходить и в домашних условиях. Люди, проживающие рядом с рабочими асбестовых производств, могут контактировать с асбестовой пылью через приносимую домой одежду. Инсталляция, перемещение, деградация и восстановление асбестсодержащих продуктов в домашних условиях сопровождается определенной экспозицией асбестом. Целые районы могут быть в контакте с асбестом в связи с расположенными рядом асбестовыми производствами. Некоторые части мира также подвергаются экспозиции асбестом в результате эрозии асбестовых или асбестоподобных скал. Экспозиция асбестом приводит к развитию мезотелиомы, рака легких (особенно среди курильщиков).

Высокий риск рака желудка отмечен в регионах с высоким уровнем загрязнения питьевой воды нитритами. Повышенный риск развития лейкемии наблюдается среди жителей регионов с повышенным содержанием в питьевой воде радия.

Роль фтора и нитратов в канцерогенезе, связанном с загрязнением воды, не подтверждена, несмотря на некоторые данные, указывающие на такую возможность.


45

Таблица 6 отражает связь между некоторыми типами рака и различными канцерогенами окружающей среды.

Загрязнение питьевой воды является важным фактором в заболеваемости злокачественными опухолями. В связи с этим необходимо постоянно проводить мониторинг химического состава питьевой воды и ее качественную очистку.

Таблица 6

Некоторые канцерогены окружающей среды и вызываемые ими типы рака

Некоторые канцерогены окружающей среды

Тип рака

Афлатоксины Рак печени Мышьяк и его соединения Рак легкого, кожи Асбест Рак легкого, плевры, брюшины Бензин Лейкемия 1,3-бутадиен Лейкемия, лимфома Соединения шестивалентного хрома Рак легкого, носовой полости Эрионит Рак легкого, плевры Табачный дым окружающей среды Рак легкого Этиленоксид Лейкемия Формальдегид Рак носоглотки Радон и продукты его распада Рак легкого Солнечная радиация Рак кожи Кристаллический кремний Рак легкого 2,3,7,8-тетрахлордибензо-p-диоксин Рак различных органов Выхлопные газы дизельных двигателей*

Рак легкого, рак мочевого пузыря

UVA, UVB Рак кожи Полихлорированные бифенилы* Рак печени, желчных протоков,

лейкемия, лимфома Тетрахлорэтилен* Рак пищевода, лимфома Трихлорэтилен* Рак почки, рак печени, лимфома

* Канцерогенный эффект вероятен.

Медицинские препараты и другие ятрогенные факторы

Некоторые препараты, используемые в медицине, обладают

канцерогенным эффектом (табл. 7). Они используются в качестве терапевтических или диагностических веществ.


46

Таблица 7 Медицинские препараты,

обладающие канцерогенным эффектом

Препарат или комбинация препаратов

Тип вызываемого рака

Анальгетические фенацетинсодержащие препараты

Рак почки, рак мочевого пузыря

Азатиоприн Лимфома, рак кожи, рак печени и желчных протоков, опухоли мягкой соединительной ткани

N,N-бис(2-хлорэтил)-2-нафтиламин Рак мочевого пузыря 1,4-бутандиол диметан-сульфонат Лейкемия Хлорамбуцил Лейкемия 1-(2-хлорэтил)-3-(4-метил-циклогексил)-1-нитрозомочевина

Лейкемия

Циклоспорин Лимфома, саркома Капоши Циклофосфамид Лейкемия, рак мочевого пузыря Диэтилстильбэстрол Рак шейки матки, рак влагалища Этопсид в комбинации с цисплатином и блеомицином

Лейкемия

Раствор Фаулера (неорганический мышьяк)

Рак кожи

Мелфалан Лейкемия 8-метоксипсорален в комбинации с УФ-излучением

Рак кожи

MOPP и другие комбинированные антираковые химиотерапевтические препараты, содержащие алкилирующие агенты

Лейкемия

Постменопаузальная эстрогентерапия Рак молочной железы, рак матки Нестероидный эстроген Рак шейки матки, рак влагалища Стероидные эстрогены Рак молочной железы, рак матки Комбинированные оральные контрацептивы

Рак печени

Последовательно применяемые оральные контрацептивы

Рак матки

Тамоксифен Рак матки Тиотепа Лейкемия Треосульфан Лейкемия


47

По различным оценкам, 3–12 % детей, вылеченных от рака, заболеют другим типом рака в пределах 20 лет после постановки первого диагноза. Факторами риска являются терапевтическая радиация и противоопухолевые препараты – алкилирующие вещества, такие как циклофосфамид, прокарбазин и нитрозомочевина. Противоопухолевые препараты взаимодействуют с ДНК, повреждая нормальные клетки, что может привести к развитию лейкемии, некоторых солидных опухолей и вирусиндуцированных опухолей, таких как рак кожи, шейки матки и печени.

Около 25 % пациентов с вторичным раком имеют различные наследственные синдромы, характеризующиеся повышенной генетической восприимчивостью к таким заболеваниям, как синдром Ли – Фраумени, ретинобластома, нейрофиброматоз. Вторичный рак после острой лимфогенной лейкемии (ALL) встречается редко, как правило, в течение 5 лет после постановки первого диагноза, чаще это острая миелогенная лейкемия (AML), хроническая миелогенная лейкемия (CML) и неходжкинская лимфома. Вторичные солидные опухоли, наиболее частыми из которых являются опухоли мозга, появляются 5–15 лет спустя и часто наблюдаются у пациентов, подвергавшихся облучению.

Использование радиотерапии и химиотерапии с применением алкилирующих веществ ведет к повышенному риску рака молочной железы у женщин в возрасте до 30 лет. Однако некоторые ретроспективные исследования свидетельствуют о прямо противоположном, возможно, из-за другого эффекта алкилирующих веществ – повреждения яичников, что ведет к уменьшению секреции эстрогена.

Лимфомы часто встречаются у больных, подвергшихся трансплантации органов и связанному с ней действию иммуносупрессивных препаратов (например, циклоспорина). Некоторые из них используются в противоопухолевой химиотерапии, причем риск возникновения опухоли при применении данного препарата является дозозависимым.

Гормонозамещающая терапия увеличивает риск развития рака молочной железы, эндометрия и яичника, в то время как оральные контрацептивы повышают риск развития рака молочной железы, шейки матки и печени, при этом снижая риск развития рака яичника и эндометрия.


48

Андрогенный стероидный оксиметолон, применяющийся при некоторых заболеваниях крови, может индуцировать развитие злокачественных опухолей печени.

Хроническая терапия фенацетинсодержащими анальгетиками ведет к папиллярному некрозу почки и последующему развитию промежуточно-клеточной карциномы почечной лоханки.

В любом случае преимущество использования противоопухолевых и других препаратов значительно больше, чем потенциальный риск развития связанных с ними вторичных опухолей.

Гербициды

Гербициды – гетерогенный класс химикатов, широко

использующихся в сельском хозяйстве, лесничестве и садоводстве для уничтожения сорной травы и опавшей листвы. Эти вещества могут попадать в пищу, воздух и грунтовые воды, используемые для питья.

Экспозиция феноксигербицидов, содержащих 2,4-дихлорофено-ацетическую кислоту (2,4-D), 2,4,5-трихлорофеноацетическую кислоту (2,4,5-T), амиды, триазины, бензоины, карбаматы, малатион, дикамбу, мекопроп, трифлуралины и урацилы, приводит к развитию неходжкинской лимфомы и сарком мягких тканей. Некоторые исследования показывают также их связь с лейкемией, множественной миеломой, раком толстой кишки, легких, носовых ходов, простаты, яичников, однако на данный момент о четких выводах по этим типам заболеваний говорить рано.

Существуют противоречивые точки зрения на канцерогенную роль 2,4-D и 2,4,5-T. Данные различных экспериментальных исследований не позволяют сделать однозначного вывода. По данным экспериментальных исследований на животных, один из контаминантов, 2,3,7,8-тетрахлордибензо-p-диоксин (TCDD), является потенциальным мутагеном и мощным канцерогеном, однако его роль в канцерогенезе у человека не доказана.

Профессиональные канцерогены

Двадцать девять химических веществ, сложных смесей

и факторов, которые чаще всего встречаются на рабочем месте, являются канцерогенными для человека. По различным оценкам, профессиональные канцерогены являются причиной от 2 до 5 % всех


49

смертей от рака, однако этот процент может быть выше в регионах с развитой промышленностью. Например, заболеваемость раком мочевого пузыря и легкого, связанного с профессиональным воздействием, может быть очень высока в регионах с развитой промышленностью и слабым гигиеническим контролем. Часть профессиональных канцерогенов широко распространена как в высокоиндустриальных странах, так и в странах со сравнительно невысоким уровнем промышленного развития.

Канцерогенные профессиональные факторы редко представлены в виде одного определенного вещества. Чаще мы имеем дело со сложными смесями, не все составные части которых могут быть известны. В тех случаях, когда на основании имеющихся научных данных на производстве невозможно выделить конкретное вещество, обладающее канцерогенным воздействием, такое производство классифицируют как канцерогенный производственный процесс, занятость в котором приводит к повышению риска развития злокачественных опухолей. Существует специальный реестр (группа 1) таких производственных процессов и профессий.

Кроме того, на основании экспериментальных и эпидемиологических исследований 28 факторов отнесены к возможно канцерогенным (группа 2а) и еще более 200 веществ, с которыми человек соприкасается в условиях производства, на основании экспериментальных исследований признаны предположительно канцерогенными факторами (группа 2b).

Ниже приведены профессиональные химические вещества и факторы, канцерогенность которых для человека доказана (группа 1, табл. 8) и профессиональные химические вещества и факторы, которые отнесены к возможно канцерогенным (группа 2а, табл. 9).

Составление и интерпретация списков профессиональных химических или физических канцерогенных факторов осложнены по ряду причин. Информация об индустриальных процессах и экспозициях часто недостаточна и не позволяет осуществить полную оценку важности специфических видов канцерогенной экспозиции среди различных профессий и отраслей промышленности. Экспозиция хорошо известными канцерогенными факторами, такими, как винилхлорид и бензол, происходит с различной интенсивностью в различных профессиональных ситуациях. Непрямые эффекты профессии также важны для оценки канцерогенного риска. К примеру, повышение доли женщин, занятых


50

в производстве, может привести к изменению репродуктивной функции, что опосредованно повышает риск гормонозависимых злокачественных опухолей.

Таблица 8

Профессиональные канцерогены и органы-мишени

Профессиональные канцерогены Органы-мишени Отрасли производства

4-аминобифенил Мочевой пузырь Резиновая промышленность

Мышьяк и его соединения

Легкие, кожа Производство стекла, пестицидов, тяжелая промышленность

Асбест Легкие, плевра Строительство, производство изоляционных материалов

Бензол Кроветворные органы Растворители, топливо Бензидин Мочевой пузырь Краситель Бериллий и его соединения

Легкие Тяжелая промышленностьв, аэрокосмическая промышленность

Бис-хлорметиловый и хлорметиловый эфиры

Легкие Химическая промышленность

1,3-бутадиен Кроветворные органы Производство пластмасс, резиновая промышленность

Кадмий и его соединения

Легкие Производство красителей и аккумуляторов

6-валентный хром и его соединения

Полость носа, легкие Производство красителей и металлопокрытий

Каменноугольные смолы и деготь

Кожа, легкие, мочевой пузырь

Строительство, производство электродов, топливная промышленность

Этиленоксид

Не определены Химическая промышленность, стерилизация


51


Профессиональные канцерогены Органы-мишени Отрасли производства

Формальдегид Носоглотка Производство

пластмасс, текстильная промышленность

Арсенид галлия Не определены Производство полупроводников

Минеральные масла низкой и средней степени очистки

Кожа Производство любрикантов

Иприт Глотка, легкие Боевой газ 2-нафтиламин Мочевой пузырь Производство

красителей Никель и его соединения

Носовая полость, легкие

Тяжелая промышленность

Радон-222 и продукты его распада

Легкие Горнодобывающая промышленность

Масла сланца Кожа Производство любрикантов и топлива

Кристаллический кремний

Легкие Строительство и горнодобывающая промышленность

Сажа Кожа, легкие Производство красителей

Пары серной кислоты Гортань, легкие Химическая промышленность

Тальк, содержащий асбестоподобные волокна

Легкие Производство бумаги и красок

2,3,7,8-тетрахлордибензо-p-диоксин

Не определены Химическая промышленность

Винилхлорид Печень Производство пластмасс

Древесная пыль Носовая полость Деревообрабатывающая промышленность


52

Таблица 9 Возможные профессиональные канцерогены

и органы-мишени

Профессиональные канцерогены Органы-мишени Отрасли

производства Акриламид Не известны Производство

пластамасс Бензидинсодержащие краски

Мочевой пузырь Проиводство красителей, кожная промышленность

Каптафол Не известны Производство пестицидов

Альфа-хлорированные толуолы (бензальхлорид, бензотрихлорид, бензилхлорид и бензоилхлорид)

Не известны Производство красителей, химическая промышленность

4-хлоро-орто-толуидин Мочевой пузырь Производство красителей, текстильная промышленность

Кобальт с вольфрамовым карбидом

Легкие Тяжелая промышленность

Креозоты Кожа Деревообрабатывающая промышленность

Выхлопные газы дизельных двигателей

Легкие Транспорт, горнодобывающая промышленность

Диэтилсульфат Не известны Химическая промышленность

Диметилкарбамоилхлорид Не известны Химическая промышленность

1,2-диметигидразин Не известны Исследовательские работы

Диметилсульфат Не известны Химическая промышленность

Эпихлорогидрин Не известны Производство пластмассы

Этилендибромид Не известны Фумигант

Фосфид индия Не известны Производство полупроводников

Неорганические свинцовые соединения

Легкие, желудок Тяжелая промышленность, производство красителей


53


Профессиональные канцерогены Органы-мишени Отрасли

производства Метилметансульфонат Не известны Химическая

промышленность Инсектициды, не содержащие мышьяк

Кроветворные органы Сельское хозяйство

Полихлорированные бифенилы

Печень, лимфоидные органы

Электричество

Стирен-7,8-оксид Не известны Производство пластмассы

Тетрахлорэтилен Пищевод и лимфоидные органы

Производство растворителей

Ортотолуидин Мочевой пузырь Производство красителей

Трихлорэтилен Печень, лимфоидные органы

Производство растворителей, химчистка

1,2,3-трихлорпропан Не известны Производство растворителей

Трис(2,3-дибромпропил)фосфат

Не известны Производство пластмассы, текстильная промышленность

Винилбромид Не известны Производство пластмассы, текстильная промышленность

Винилфлюорид Не известны Химическая промышленность

Понимание связи между профессиональными канцерогенами

и раком далеко от полного. В некоторых случаях существует доказанная связь повышенного риска, ассоциированного с определенными видами индустрии, профессиями, хотя невозможно выделить конкретный специфических агент как этиологический фактор (табл. 10).

Различие между профессиональными канцерогенами и канцерогенами окружающей среды не всегда прослеживается. Некоторые из канцерогенов также присутствуют в окружающей среде, однако уровень экспозиции ими на рабочем месте существенно выше. Примерами являются 2,3,7,8-тетрахлордибензо-p-диоксин, выхлопные газы двигателей внутреннего сгорания, радон и асбест.


54

С другой стороны, существуют канцерогены, которые также связаны с определенными производствами, но относятся к другим группам канцерогенов. Например, такие медицинские препараты, как циклофосфамид и циклоспорин, профессиональный контакт с которыми наблюдается у работников фармацевтической промышленности и медицинского персонала лечебно-профилактических учреждений, а также афлатоксины, которыми экспонируются работники пищевой промышленности, живые возбудители, такие как HBV, HCV и ВИЧ, с которыми контактирует медицинский персонал, факторы окружающей среды, такие как солнечная радиация (сельское хозяйство, рыболовство и другие профессии на открытом воздухе), и факторы образа жизни, такие как табакокурение в барах и других публичных местах.

Повышают риск развития рака мочевого пузыря 4-аминобифенил, бензидин и 2-нафтиламин. Кроме того, заболеваемость раком мочевого пузыря повышена среди рабочих, занятых на производстве некоторых красителей, в том числе аурамина и фуксина, резины, а также у маляров.

Таблица 10

Виды производств, связанные с воздействием профессиональных канцерогенов, и органы-мишени

Вид производства Орган-мишень Алюминиевая промышленность Легкие, мочевой пузырь Газификация угля Кожа, легкие, мочевой пузырь Деревообрабатывающая и мебельная промышленность

Носовая полость

Коксование угля Кожа, легкие, почки Литейная промышленность Легкие Малярные работы Легкие, мочевой пузырь Обувная промышленность Носовая полость, кроветворные

органы Полиграфическая промышленность Легкие Производство аурамина Мочевой пузырь Подземная добыча гематита Легкие Производство изопропилового спирта Носовая полость Производство фуксина Мочевой пузырь Резиновая промышленность Мочевой пузырь, кроветворные

органы


55


Вид производства Орган-мишень Очистка печных труб Кожа, легкие Очистка угольных смол Кожа Строительство дорог с использованием битума Легкие Кровельные работы с использованием битума Легкие Стеклодувное дело Легкие, желудок* Производство углеродных электродов Легкие* Парикмахерское дело Мочевой пузырь, легкие* Очистка нефти Кроветворные органы, кожа*

* Канцерогенный эффект производств вероятен. Канцерогенность резиновой промышленности, видимо, связана

с использованием на этом производстве 2-нафтиламина. При коксовании угля и в алюминиевой промышленности канцерогенное воздействие на человека оказывают полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), в том числе бенз(а)пирен и пирен. Эти соединения являются причиной повышенной заболеваемости раком мочевого пузыря, почки, легких среди рабочих литейных цехов (особенно у курящих из-за синергетического действия с сигаретным дымом) и непосредственной причиной рака кожи и рака мошонки у рабочих, контактирующих с продуктами сгорания угля. Экспозиция угольной сажей, угольными смолами, угольным дымом, гудроном, сырым сланцем ассоциирована с раком кожи, раком легкого, раком мочевого пузыря, почки и различными типами рака желудочно-кишечного тракта. Помимо этого, шахтеры подвержены воздействию других соединений, например, кремниевой пыли и мышьяка, которые или сами являются канцерогенными, или могут усиливать канцерогенный эффект других веществ. Необходимо отметить, что канцерогенность литейного производства не ограничивается воздействием ПАУ, так как литейщики также подвержены воздействию паров хрома, никеля, формальдегида и кремниевой пыли.

Производственный контакт с бензолом повышает риск лейкоза. Вдыхание паров серной кислоты приводит к увеличению относительного риска развития рака гортани и легкого. Повышение риска ангиосаркомы печени, рака легкого и кожи связано с добычей и выплавкой мышьяка. Кроме того, мощным канцерогенным действием на печень обладает винилхлорид. Профессиональный контакт с винилхлоридом


56

повышает также риск развития рака легких, опухолей мозга и лимфогемопоэтической ткани. Производственный контакт с асбестом является непосредственной причиной развития рака легких, мезотелиомы плевры и брюшины, различных типов рака желудочно-кишечного тракта и рака гортани, при этом экспозиция асбестом и сигаретный дым обладают синергическим действием в развитии рака легких.

Соединения бериллия, кадмия, хрома и никеля повышают риск рака легких, причем последний также является причиной развития рака носа и носовых пазух. Рабочие, подвергающиеся на производстве экспозиции бис-хлорметилового и хлорметилового эфира, чаще болеют раком легкого, особенно мелкоклеточной карциномой.

У рабочих, занятых в деревообрабатывающей промышленности, значительно повышен риск развития рака носа и носовых пазух. Данных о конкретных канцерогенных веществах, воздействующих на рабочих на этих производствах, нет. Скорее всего, пыль, возникающая на рабочем месте в результате обработки кожи и дерева, оказывает раздражающее влияние на слизистую оболочку и стимулирует пролиферацию эпителия.

Профессиональный рак кожи описан у фермеров и рыбаков. Профессиональная экспозиция различными источниками

ионизирующего излучения приводит к росту риска возникновения лейкозов, опухолей костей, рака легкого, носа и носовых пазух и кожи. Повышение риска лейкозов, лимфом и рака печени у рабочих обувной промышленности связано с воздействием на них бензола и хлоропрена. Причиной рака поджелудочной железы у наборщиков-мужчин в полиграфической промышленности является контакт с парами и пылью неорганического свинца. Злокачественные опухоли желудка, мочевого пузыря, меланома кожи, мезотелиома чаще встречаются у печатниц, экспонированных ПАУ-содержащим красочно-масляным аэрозолем и бумажной пылью. У работниц брошюровочно-переплетных цехов, подвергавшихся воздействию паров клеев и бумажной пыли, повышен риск развития рака пищевода и яичника.

Злокачественные новообразования профессионального происхождения, особенно когда причина установлена, легче поддаются профилактике. Необходимые гигиенические регламенты, регулирующие концентрации в рабочей зоне канцерогенных и токсических веществ, соблюдение правил и инструкций по безопасности являются важным компонентом профилактики


57

профессионального рака. Канцерогенные механизмы ПАУ включают метаболическую активацию и нарушение функций ДНК, следовательно, экспозиция различных канцерогенов и восприимчивость к их ДНК-повреждающим эффектам может быть прослежена путем измерения уровня формирования ДНК-аддуктов в лейкоцитах или моче. Для этого необходимо измерять значения таких показателей, как уровень дневной экспозиции канцерогена, генетические различия в метаболической активации ПАУ и ДНК-репарирующих механизмах, уровень ПАУ в воздухе, питьевой воде

и продуктах питания, а также учитывать влияние курения.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Приблизительно 15–20 % случаев рака во всем мире вызвано живыми возбудителями. Эта доля различается в развитых и развивающихся странах и составляет 8 и 26 % соответственно. Известны по меньшей мере шесть различных вирусов, четыре паразита и одна бактерия, вызывающие злокачественные новообразования. В табл. 11 представлены данные о возбудителях и вызываемых ими типах рака.

Таблица 11

Злокачественные опухоли, вызываемые живыми возбудителями

Возбудитель Тип рака Число

случаев в мире

От всех случаев рака в мире (%)

Helicobacter pylori Рак желудка 490 тыс. 5,4 HPV Рак шейки матки 550 тыс. 6,1 HBV, HCV Гепатоцеллюлярный рак 390 тыс. 4,3 EBV Лимфома Беркитта, ходжкинская

лимфома, T-клеточная лимфома, B-клеточная лимфома, назофарингеальная карцинома

99 тыс. 1,1

HHV-8 Саркома Капоши 54 тыс. 0,6 Schistosoma mansoni et haemotobium

Рак мочевого пузыря 9 тыс. 0,1

HLTV-1 Лейкемия 2,7 тыс. Менее 0,1 Opistorchis felineus et viverrini

Холангиокарцинома

Clonorchis sinensis Холангиокарцинома

800 Менее 0,1


58

Гельминты

Установлено, что некоторые трематоды могут способствовать канцерогенезу.

Opistorchis, Clonorchis

Имеются четкие указания на связь холангиокарциномы

с паразитированием гельминтов Opistorchis (viverrini et felineus) и в меньшей степени Clonorchis (инвазия распространена в отдельных районах Китая). В России наблюдается повышенная заболеваемость раком желчных протоков на территории гиперэндемичных очагов Opistorchis felineus. Карцинома печени была обнаружена при 0,14–0,9 % всех аутопсий, проведенных в Тюменской области, где регистрируется наибольшая заболеваемость описторхозом. По наблюдениям других авторов частота первичного рака печени в этом регионе в 7 раз выше, чем на других территориях. Патологоанатомические исследования, проведенные в Тюменской области, показывают наличие связи между описторхозом и развитием рака печени. На юге Тюменской области, где пораженность описторхозом не превышает 0,5 %, частота рака печени составляет 4,4 на 100 тыс. населения. В центре Тюменской области (Ханты-Мансийский автономный округ), где пораженность населения описторхозом более 45 %, рак печени регистрируется на уровне 49,8 на 100 тыс. населения (в 10 раз чаще). В высокоэндемичных по описторхозу Ханты-Мансийском и Тобольском районах уровень первичного рака печени, рака поджелудочной железы и рака желчных протоков соответственно в 3,2 и 13 раз выше по сравнению с гипоэндемичными районами Тюменской области. Экспериментальное подтверждение канцерогенности Opistorchis felineus было показано Г. Г. Крыловым в опытах на сирийских хомяках.

Schistosoma mansoni et Schistosoma haematobium

Воздействие Schistosoma mansoni и Schistosoma haematobium –

возбудителей кишечного и мочеполового шистосомозов на почки и иммунологические изменения, связанные с присутствием этих паразитов в организме человека, являются факторами, предрасполагающими к уролитиазу. В свою очередь, образование


59

камней в почках на фоне шистосомозов увеличивает риск возникновения опухолей. Имеются многочисленные наблюдения, свидетельствующие о связи мочеполового шистосомоза с раком мочевого пузыря. Так, в высокоэндемичном по шистосомозу Египте рак мочевого пузыря встречается в 2 раза чаще, чем в Замбии, в 4 раза чаще, чем в Зимбабве, и в 10 раз чаще, чем в Алжире. На основании всей совокупности данных возбудитель мочеполового шистосомоза Schistosoma haematobium был отнесен к 1-й группе канцерогенов человека. В отношении японского шистосомоза имеются данные о некоторой корреляции этой болезни с возникновением рака печени, поэтому возбудитель японского шистосомоза (S. japonicum) включен в состав возможных канцерогенов – группа 2В.

Helicobacter pylori (HP)

Доля всех инфицированных НР составляет 50 % в мире и 90 %

в развивающихся странах. Инфицированность HP коррелирует с возрастом среди бедных слоев населения. Особенно велика инфицированность HP в регионах с высокой плотностью населения и низким уровнем гигиены. Эта инфекция значительно реже встречается у населения, проживающего в развитых странах, однако у трети взрослого населения развитых стран выявляются антитела к HP. У незначительной доли HP-инфицированных развивается аденокарцинома или В-клеточная лимфома желудка. Инфицированность HP является причиной лимфомы желудка, которая развивается из лимфоидной ткани слизистой оболочки (mucosa associated lymphoid tissue — MALT). Наблюдается связь между титром антител к HP и риском рака желудка. Доказано, что у HP-инфицированных выше относительный риск развития рака желудка, особенно его дистального отдела. В Европе HP-инфекция является причиной более чем 60 % рака желудка. Инфицированность цитокинсодержащими линиями HP (CaA+) HP, очевидно, играет основную роль в развитии рака желудка из-за их выраженного повреждающего действия на слизистую оболочку желудка.

На данный момент не существует эффективной вакцины против HP. Лечение инфекции с использованием антибиотиков и других антибактериальных препаратов также не всегда дает результат вследствие нарастающей резистентности бактерий к антибиотикам и рецидивов инфекции. Для профилактики HP-инфекции необходимо


60

создание цивилизованных условий для проживания и соблюдение элементарных гигиенических норм.

Вирус папилломы человека (HPV)

Достоверно доказано, что вирус папилломы человека играет

этиологическую роль в развитии рака шейки матки. По данным ВОЗ, в мире происходит более 2 миллионов новых случаев инфицирования HPV в год. Только в США этим вирусом инфицировано около 20 млн человек. Передача вируса папилломы осуществляется так же, как при других инфекциях, передающихся половым путем. Важной особенностью инфекции является образование доброкачественной опухоли (папилломы), а при интегрировании вирусной ДНК в клеточный геном происходит малигнизация. По отношению к раку шейки матки высоким уровнем онкогенности обладают вирусы 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 59 и 66-го типов. Кроме этих типов в Северной Америке распространен онкогенный тип 58 папилломавируса. У большинства больных раком шейки матки в России присутствует вирус папилломы 16-го типа. ДНК вируса папилломы была обнаружена не только непосредственно в клетках плоскоклеточного рака, но и в железистом компоненте эпителия шейки матки. Помимо рака шейки матки вирусы папилломы человека 16 и 18-го типов выявлены в переходно-клеточном раке мочевого пузыря. Складывается впечатление, что в последние годы у папилломавирусов изменился тропизм. Кроме традиционных рака шейки матки и рака гортани у детей HPV-16 и -18 вызывают 80 % рака ануса, 30 % рака вульвы, влагалища, пениса, ротоглотки, конъюнктивы. Считают, что HPV способны вызывать SCC и BCC, кроме того, кожные типы HPV могут выступать в качестве коканцерогенов вместе с ультрафиолетовым излучением.

Своевременное тестирование на HPV и применение мультивалентной антивирусной вакцины являются эффективными методами профилактики рака шейки матки. Профилактическая 4-валентная вакцина против вируса папилломы человека (ВПЧ) 6, 11, 16 и 18-го типов зарегистрирована начиная с июня 2006 г. более чем в 60 странах мира, включая страны Евросоюза и Россию, и внесена в Национальный календарь вакцинации уже более чем в 20 странах мира. В профилактике HPV-инфекции решающее значение имеют соблюдение половой гигиены, отсутствие случайных половых контактов и использование презервативов.


61

Герпес-вирус человека 8-го типа (HHV8) – саркома Капоши –ассоциированный герпес-вирус (KSHV)

HHV8 является этиологическим агентом всех форм саркомы

Капоши, первичной лимфомы серозных оболочек и большинства форм болезни Кастелмана. HHV8-инфекция, как правило, ассоциирована с иммунодефицитом и поэтому распространена в географических регионах с широким распространением ВИЧ-инфекции, таких как Африка. HHV8 эндемичен для популяций Средиземноморья, таких как Южная Италия и Израиль.

Вирус Т-клеточного лейкоза (HTLV-1)

Многочисленные экспериментальные и эпидемиологические

исследования подтвердили канцерогенность вируса Т-клеточного лейкоза (HTLV-1) и связь между HTLV-1 и ATLL (adult T-cell leukemia-lymphoma). У каждого тридцатого из носителей HTLV-1 позже развивается ATLL. Распространенность среди населения HTLV-1 значительно ниже, чем других онкогенных вирусов, и варьирует от 0,2–2 % до 2–15 %. К регионам с высокой распространенностью данного вируса относятся Япония, Карибские острова, Южная Америка, Ближний Восток и Центральная Африка. Более одного миллиона носителей HTLV-1 выявлено в Японии на островах Окинава, Киуши и Шикоку, при этом в других районах Японии инфицированность этим вирусом значительно ниже. Наиболее часто HTLV-1-инфекция встречается в Африке, где количество зараженных, по различным оценкам, составляет от 5 до 10 млн. В Европе и Америке данный вирус встречается редко, в основном у мигрантов из континентов с высокой заболеваемостью HTLV-1-инфекцией. В общей сложности число носителей HTLV-1 в мире составляет 15–20 млн человек. Известно три пути передачи инфекции: через грудное вскармливание, половой и гематогенный. Наиболее часто вирус встречается у людей в возрасте 50 лет и старше, кроме того, женщины являются носителями чаще, чем мужчины. HTLV-1-инфекция передается горизонтально, и вероятность заразиться повышается с продолжительностью и близостью контактов с инфицированным человеком. В культурах, где HTLV-продуцирующие клетки находятся совместно с нормальными T-лимфоцитами, также наблюдается инфекционная


62

трансмиссия из клетки в клетку. Путь передачи HTLV-1 через грудное вскармливание играет важную роль в заболеваемости ATLL. Практически все матери больных ATLL являются носительницами HTLV-1, в то время как матери больных другими формами лимфом инфицированы данным вирусом не более чем в 30 % случаев.

В регионах с высокой инфицированностью HTLV-1 наблюдается высокая заболеваемость Т-клеточным лейкозом взрослых (ATLL). По данным исследований, 90–100 % больных ATLL серопозитивны к HTLV-1. Как и HLTV-1, ATLL распространен на юго-западе Японии, в Карибском бассейне, Экваториальной Африке и в некоторых районах Центральной и Южной Америки.

Кумулятивный риск заболеть ATLL в течение жизни у HTLV-1-носителей обоих полов равен 1–5 %. Эпидемиологические исследования, проведенные в Японии, показали, что кумулятивный риск развития ATLL у носителей вируса составляет приблизительно 6,6 % у мужчин и 2,1 % у женщин, смертность от ATLL среди HTLV-1-положительных мужчин равна 68,1, а среди женщин – 35,8 на 100 тыс. населения, в то время как ожидаемая смертность среди HTLV-1-отрицательных крайне низка. Процент HTLV-1-положительных больных значительно ниже при других формах Т-клеточных лимфом (3–52 %) и других лимфом (3–25 %).

Вирус Эпштейна – Барра (EBV)

Вирусом Эпштейна – Барра (EBV) инфицировано более 90 %

взрослого населения (в эндемических районах – до 100 %). В развивающихся странах заражение вирусом обычно происходит в раннем детском возрасте, в более развитых регионах – в юношестве, в последнем случае сопровождаясь инфекционным мононуклеозом. Перенос EBV от человека к человеку происходит воздушно-капельным путем и через слюну, носительство вируса имеет хронический характер. Одновременное инфицирование EBV и малярийным плазмодием ослабляет иммунитет и индуцирует B-клеточную пролиферацию, что ведет к злокачественному перерождению и раковой прогрессии.

Доказана связь EBV с лимфомой Беркитта, назофарингеальной карциномой, ходжкинскими лимфомами, синоназальной ангиоцентрической Т-клеточной лимфомой и B-клеточными лимфомами (у пациентов с подавленным иммунитетом, например,


63

при ВИЧ-инфекции). В эндемических регионах Экваториальной Африки в 100 % случаев у больных с лимфомой Беркитта наблюдается повышенный титр EBV-антител, в неэндемических регионах этот показатель составляет 20–87 %. Этиологическая связь между EBV и назофарингеальной карциномой доказывается увеличением титра антител к EBV у этих больных. Ходжкинские лимфомы развиваются примерно у 0,1 % больных, перенесших инфекционный мононуклеоз, в среднем через 8–10 лет после первого диагноза. Титр антител к EBV у них также повышен. EBV с различной частотой присутствует в лимфоэпителиальных опухолях различной локализации, главным образом в лимфомах желудка. EBV-положительные опухолевые клетки моноклональны, содержат вирусные ДНК и экспрессируют вирусные белки, что также доказывает связь между EBV и данными типами опухолей.

В настоящее время недостаточно данных для обозначения корреляционной связи между EBV и раком желудка.

Вирус гепатита В (HBV) и вирус гепатита С (HCV)

Приблизительно 2 млрд людей в мире инфицированы HBV

и более 400 млн из них являются хроническими носителями вируса. Частота хронической инфицированности HBV колеблется от 2 % в Европе и Северной Америке до 8 % населения в Юго-Восточной Азии и Центральной Африке. Эндемичными районами являются Тайвань, Гонконг, Китай, Филиппины, Сенегал и ЮАР. Около 80 млн человек инфицированы HCV. Частота инфицированности HCV составляет от 1 % в Европе до 3 % в странах Ближнего Востока и Азии. На долю хронической НСV-инфекции приходится 80 % случаев. Инфицированные HBV/HCV люди имеют высокий риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Доля HCC, вызываемая HBV и HCV, составляет 23 и 20 % в развитых странах и 59 и 33 % – в развивающихся соответственно. В большинстве случаев в клетках HCC может быть найдена вирусная ДНК. Мутации, индуцируемые данным вирусом, совпадают с мутациями, которые являются типичными для областей с высокой экспозицией афлатоксинов в пище, таким образом, возможно синергическое действие HBV-инфекции и подобных химических канцерогенов в индукции HCC. Кроме того, HBV, HCV и сигаретный дым также обладают синергическим действием в развитии HCC.


64

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV)

Вирус иммунодефицита человека не оказывает прямого канцерогенного действия, но имеет опосредованное влияние на риск развития рака через иммунодефицит. У больных ВИЧ-инфекцией повышен риск заболевания саркомой Капоши, являющейся одним из диагностических признаков AIDS (disease-defining condition).

Среди ВИЧ-инфицированных заболеваемость саркомой Капоши значительно выше, чем среди здорового населения, причем особенно высока она у гомо- и бисексуалов. Такой тип опухолей встречается в основном у больных, заразившихся ВИЧ половым путем. Риск развития саркомы Капоши выше у больных, имеющих большое число сексуальных партнеров, которые могут быть больны различными венерическими заболеваниями. Видимо, на этиологию саркомы Капоши влияет другой, независимый от ВИЧ инфекционный кофактор, передающийся половым путем. Таким кофактором может быть герпес-вирус 8-го типа (HHV8).

Кроме того, существует связь между ВИЧ и такими типами злокачественных опухолей, как неходжкинские и ходжкинские лимфомы, а также некоторыми опухолями ЦНС. Риск развития EBV-связанных ходжкинской лимфомы повышен десятикратно у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Повышен риск развития HPV-ассоциированного рака шейки матки, вульвы, влагалища, ануса и полового члена, а также HPV-ассоциированного рака печени вследствие образа жизни пациентов с ВИЧ-инфекцией. Известно, что низкий уровень CD4-T-клеток ассоциирован с высокой частотой персистирования HPV и с риском развития прекарценогенных нарушений шейки матки и ануса, коинфекция ВИЧ с HCV и HBV приводит к повышенной смертности от рака печени в сравнении с аналогичными пациентами без ВИЧ- инфекции.

Эндогенные гормоны

Канцерогенный эффект гормонов был впервые

продемонстрирован на животных в 1932 г., когда Lacassagne вызвал карциному молочной железы у мышей многократными инъекциями эстрогенсодержащего экстракта яичников. Позже он также показал, что синтетический эстроген диэтилстильбэстрол вызывает опухоли молочной железы у чувствительных линий мышей. Подвергшиеся


65

овариоэктомии мыши и крысы имели пониженную заболеваемость раком молочной железы, в то время как грызуны с повышенным уровнем секреции эстрогена, прогестерона и пролактина имели повышенную заболеваемость этим видом рака. Решающее значение имела продолжительность экспозиции.

Гормональный статус является фактором, определяющим риск многих злокачественных опухолей, прежде всего рака тела матки, яичников, молочной железы, простаты и яичка. Скорее всего, злокачественная опухоль развивается в результате повышенной (чрезмерной) гормональной стимуляции органа. Так, возраст первой менструации, возраст наступления первой беременности и возраст менопаузы влияют на развитие рака молочной железы, что позволяет сделать вывод о существенной роли прогестерона и эстрогенов при этом типе рака. Прогестерон также играет роль в регуляции митотической активности в тканях молочной железы. Эти гормоны могут работать как промоторы для клеток, подвергшихся инициации определенными канцерогенами, причем продолжительность и объем экспозиции этими гормонами могут повысить риск рака молочной железы у женщин, склонных к этому заболеванию. Повышение риска развития рака молочной железы объясняется длительной экспозицией и высоким уровнем половых гормонов, особенно эстрадиола, который повышает пролиферацию и снижает апоптоз эпителия молочной железы. Лишний вес и тучность у женщин в менопаузе, не принимавших экзогенные гормоны, ассоциируется с 40 %-ным повышением риска развития рака молочной железы. Рак молочной железы, ассоциированный с массой тела, может быть в конечном счете вызван повышенным уровнем конверсии андрогенов надпочечников в эстроген у полных женщин.

Высокая концентрация циркулирующего эстрогена, не сбалансированного высокими концентрациями прогестерона, приводит к повышенному риску рака эндометрия. Эндометриальные клетки достигают максимальных показателей пролиферации в течение фолликулярной фазы менструального цикла, когда концентрация прогестерона крайне низка. В то время как эстроген индуцирует пролиферацию эпителиальных клеток эндометрия, прогестерон снижает эстрогенную активность в эндометрии, стимулируя локальный синтез 17-ß-гидроксистероидной дегидрогеназы и повышая уровень эстрогенной сульфатазы. Прогестерон также стимулирует синтез инсулиноподобного


66

связывающего белка 1, который снижает концентрацию биологически доступного IGF-1 (insulin growth factor-1). Андрогены не обладают прямым пролиферативным эффектом на клетки эндометрия, тем не менее они принимают участие в эндометриальном канцерогенезе. Женщины с поликистозом яичника, гирсутизмом, повышенным уровнем андрогенов в сыворотке крови, бесплодием, диабетом и аменореей входят в группу риска развития рака эндометрия, в том числе до наступления менопаузы.

Высокие концентрации IGF-1 повышают риск развития рака яичника у женщин в пременопаузе и менопаузе.

Существует причинная связь между применением андрогенных стероидов и развитием рака простаты. Внутри простаты тестостерон окисляется до дигидротестостерона через активность 5α-редуктазы. Высокий уровень дигидротестостерона 5α-редуктазы ассоциируется с повышенным риском развитием рака простаты. Финастерид, являющийся ингибитором 5α-редуктазы, снижает риск развития рака простаты на 30 % и повышает уровень дифференцировки клеток опухоли.

Высокие концентрации IGF-1 стимулируют пролиферацию клеток, ингибируют апоптоз и увеличивают риск развития рака простаты в 1,5 раза.

Экзогенные гормоны

Оральные контрацептивы на 40 % снижают риск развития рака

тела матки, эндометрия, яичников и колоректального рака. Этот защитный эффект повышается с продолжительностью применения и сохраняется некоторое время после отмены. В то же время использование оральных контрацептивов повышает риск развития рака молочной железы и шейки матки. У HPV-положительных женщин дополнительно возрастает риск развития аденокарциномы цервикального канала и рака печени. После прекращения применения этих препаратов риск через несколько лет возвращается к таковому для общей популяции.

Задержка менопаузы играет роль в развитии рака молочной железы, риск которого увеличивается на 2,8 % за каждый год задержки. Риск рака молочной железы также повышается с использованием гормонозамещающей терапии на 2,3 % ежегодно, но снижается в течение 5–10 лет после прекращения применения.


67

Применение гормонозамещающих препаратов, содержащих только эстрогены, увеличивает риск развития рака эндометрия, но циклическая комбинация эстрогена и прогестагена снижает этот риск. Комбинированная гормонозамещающая терапия повышает риск развития рака эндометрия у худых женщин, но снижает его у женщин с излишним весом. Эта терапия ассоциируется с повышенным риском развития рака молочной железы, терапия же только эстрогенами снижает этот риск.

Относительный риск развития рака яичника при гормонозамещающей терапии, содержащей только эстрогены, повышен и увеличивается с продолжительностью применения. После прекращения терапии риск снижается.

В то же время гормонозамещающая терапия снижает риск развития колоректального рака.

Использование диэтилстильбэстрола (препарата для предотвращения выкидышей) во время беременности в полтора раза повышает заболеваемость раком молочной железы. Другим примером гормоноиндуцированных новообразований являются вагинальные аденокарциномы у женщин, матерей которых лечили диэтилстильбэстролом на ранних стадиях беременности. Частота этого заболевания достигала максимума в 20 лет, после чего снижалась. Имеются также данные, указывающие на повышенный риск опухолей яичка у мальчиков, матери которых получали этот гормональный препарат.

Репродуктивные факторы

Ранний возраст менархе, поздний возраст менопаузы, отсутствие

детей, применение гормонозамещающей терапии и тучность являются факторами высокого риска развития рака эндометрия.

Ранний возраст первой беременности, большое число детей и продолжительное кормление грудью ассоциируются с пониженным риском развития рака молочной железы.

Бесплодие, малое число детей и наличие родственников, больных раком яичника, в анамнезе повышают риск развития этого заболевания. В то время как применение оральных контрацептивов, кормление грудью, гистерэктомия, перевязка маточных труб снижают этот риск.

Репродуктивные особенности имеют отношение к раку эндометрия, яичников и молочной железы. Все эти заболевания реже


68

встречаются у рожавших женщин (ранний возраст родов играет положительную роль), чем у бездетных. Рак шейки матки ассоциирован с ранними, частыми и беспорядочными сексуальными контактами. У мужчин позднее опущение яичка может привести к тестикулярному раку, причины этого явления достоверно не установлены.

Генетические факторы

Генетика злокачественных новообразований включает

2 основных раздела: генетическая восприимчивость и генетика соматических клеток. Генетическая восприимчивость фокусируется на унаследованных генетических изменениях в генах генетической восприимчивости и эффекта этих изменений на риск развития рака в течение жизни. Генетика соматических клеток фокусируется на мутациях, появляющихся в клетках в течение жизни, и роли, которую эти мутации играют в опухолевой инициации и прогрессии. Биохимически гены злокачественных новообразований классифицируются на 3 группы: онкогены, опухолесупрессорные гены и модификаторы риска.

Основной функцией онкогенов является управление процессами опухолевой инициации, прогрессии, инвазии и метастазирования. С генетической точки зрения это значит, что онкогены – это гены, гиперэкспрессия которых приводит к опухолевому процессу. Классическим примером является онкогенные семейства RAS и MYC.

Опухолесупрессорные гены являются антиподами онкогенов. Их функция заключается в ингибировании опухолегенных процессов. При гипоэкспрессии опухолесупрессорных генов или потере ими своей функции происходят необходимые для опухолевого роста мутации. Классическими примерами являются ген предрасположенности к ретинобластоме Rb и ген предрасположенности к меланоме CDKN2A(p16). Внутри опухолесупрессорных генов существует специальный субкласс, называемый «генами-смотрителями». Эти гены вовлечены в репарацию повреждений ДНК, и потеря функции этими генами сопровождается потерей контроля над клеточным циклом, потерей апоптоза и пониженной эффективностью репарации ДНК. Классическими примерами подобных генов является ген восприимчивости Ли – Фраумени TP53 и ген восприимчивости к раку молочной железы BRCA1.


69

Гены-модификаторы риска модифицируют риск, вызванный канцерогенной экспозицией. Примерами являются ген алкогольдегидрогеназы и ацетальдегидрогеназы, которые модифицируют риск развития рака области головы и шеи, связанный с чрезмерным потреблением алкоголя, при этом оказывая незначительный эффект на риск развития рака у непьющих. Примером является и ген RAD51, модифицирующий риск развития рака молочной железы у носителей гена BRCA2, при этом оказывая незначительное влияние на риск у людей, не являющихся носителями данного гена.

Для большинства видов рака около 25 % различий в риске развития рака между людьми связаны с генетической восприимчивостью.

Вызываемые наследственными генетическими дефектами злокачественные новообразования составляют 1–2 % от всех случаев рака. С такими дефектами связано около 50 типов злокачественных опухолей. Именно врожденные генетические нарушения вызывают 40 % ретинобластом и 20–40 % опухолей Вильмса и нейробластом. Колоректальный рак возникает у 100 % пациентов с нелеченным наследственным множественным полипозом. Риск возникновения ретинобластомы повышен у носителей данного гена в 100 тыс. раз.

В то же время по признаку предрасположенности к развитию рака, которая определяется генами, ответственными за метаболизм канцерогенных веществ, их активацию, детоксикацию, репарацию ДНК, население полиморфно. «Неблагоприятный» фенотип может встречаться у 30–50 % населения. Однако ОР развития рака в связи с «неблагоприятным» фенотипом относительно невелик и редко бывает выше 2–3.

Молекулярным субстратом наследственной формы рака являются унаследованные от родителей терминальные мутации в одном аллеле гена-супрессора. Этот дефект поражает все соматические клетки потомков, а мутации во втором аллеле, которые приводят к малигнизации клетки, являются приобретенными и чаще всего носят случайный характер.

К наиболее хорошо изученным наследственным злокачественным опухолям и наследственным синдромам относятся ретинобластома, опухоль Вильмса, семейный аденоматозный полипоз толстой кишки, синдром Линча и синдром Ли – Фраумени.

Ретинобластома встречается очень редко, заболеваемость не превышает 3,5 на 1 млн детей. Наследственная форма


70

ретинобластомы составляет до 40 % всех случаев этой болезни, в отличие от большинства опухолей человека, наследственная форма которых составляет не более 1–2 %. Ретинобластома наследуется по аутосомально-доминантному типу с высокой пенетрацией.

Другой опухолью детского возраста, которая также характеризуется семейным распространением, является опухоль Вильмса. У больных детей она часто сочетается со спонтанной аниридией и врожденными пороками мочеполовой системы. Однако нужно отметить, что семейная форма опухоли Вильмса встречается относительно редко. В литературе описано менее 100 семей с опухолью Вильмса в анамнезе, и в ряде этих семей было обнаружено лишь два члена, болевших этой формой опухоли. Молекулярные исследования позволили выделить ген-супрессор опухоли Вильмса – WT1. Скорее всего, ген WT1 не является единственным маркером семейной (наследственной) опухоли Вильмса.

Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки во многие десятки раз повышает риск возникновения рака ободочной и прямой кишки. Проведенные молекулярные исследования показали, что причиной развития этого наследственного синдрома является ген супрессор АРС (adenomatous polyposis coli), который находится на хромосоме 5q. Этот ген обнаруживается практически без исключения во всех семьях с аденоматозным полипозом толстой кишки и синдромом Гарднера.

Описаны также наследственные, семейные формы первично-множественных опухолей. Синдром Линча, или синдром множественных аденокарцином, характеризуется семейным распространением первично-множественных аденокарцином ободочной кишки, молочной железы, эндометрия, яичника, поджелудочной железы, желудка, а также лейкоза и опухолей мозга. Наследуется синдром по аутосомальному доминантному типу.

Значительно лучше изучен синдром Ли – Фраумени, причиной которого является наследуемая мутация в одном аллеле гена-супрессора р53. В семьях с этим синдромом повышен риск раннего рака молочной железы и детских опухолей, а именно мягкотканной саркомы, острого лейкоза, опухолей мозга, надпочечников и других опухолей.

Риск рака молочной железы, колоректального рака и рака простаты в 2–3 раза выше у людей, родственники которых болели данными типами рака. Повышенный риск рака молочной железы


71

передается от родителей детям. В этих семьях раком молочной железы часто болеют и мужчины. Наследственный рак молочной железы чаще диагностируется у молодых женщин репродуктивного возраста. Молекулярные исследования показали, что наследственный рак молочной железы у молодых женщин этиологически связан с генами BRCA1 и BRCA2. Наследуемая мутация в гене-супрессоре BRCA2 предрасполагает к раку молочной железы и у мужчин. Гены BRCA1 и BRCA2 также ответственны за семейный рак яичника. Эпидемиологические исследования показали, что у кровных родственников, больных раком яичника, в 3 раза повышен риск заболеть раком этого органа.

Вероятность развития рака молочной железы в 1,25 раза выше при мутациях по генам BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, TP53 и PTEN. Для колоректального рака генами восприимчивости являются APC, MLH1, MSH2, MSH6 и MYH. Мутации по этим генам вызывают 5 % рака молочной железы и колоректального рака.

Мутации по генам MC1R повышают в 2–4 раза риск развития меланомы.

Мониторирование и генетическое консультирование семей, в которых были диагностированы 2 и более случаев злокачественных опухолей среди кровных родственников, является первым этапом профилактики наследственных форм рака. В дальнейшем необходимо проведение молекулярной диагностики наследственных синдромов и их лечение.

К наследственным дефектам, предрасполагающим к возникновению злокачественных опухолей, относятся дефекты, связанные с репарацией ДНК. К ним относится пигментная ксеродерма, болезнь, которая развивается в результате дефекта репарации ДНК, поврежденной ультрафиолетовыми лучами. У таких больных очень высок риск рака кожи.

На риск возникновения злокачественных опухолей влияют индивидуальная способность организма метаболизировать, то есть активировать или детоксицировать попадающие в организм канцерогенные вещества. Наиболее изученными ферментами, влияющими на метаболизм канцерогенных веществ, являются ферменты, кодируемые генами семейства цитохрома Р-450, которые участвуют в метаболизме ряда канцерогенных веществ: ПАУ, гетероциклических аминов, ариламинов, нитрозоаминов, афлатоксинов, стероидов и т. д. Например, ген CYP1A1


72

экспрессируется в легком и катаболизирует ПАУ и ариламины, и от уровня его экспрессии зависит риск рака легкого. В то же время ген CYP1A2 экспрессируется в печени и в большей степени влияет на метаболизм ариламинов. Ген CYP2D6 кодирует фермент, участвующий в метаболизме табакспецифических нитрозосоединений, и повышает активность NNK. Соответственно у людей с нуль-фенотипом по этому гену понижен риск развития рака легкого, связанного с курением. Канцерогенные вещества могут также детоксицироваться и удаляться из организма с помощью ферментов II фазы цитохром Р-450. Таким образом, канцерогенный эффект ПАУ или других канцерогенных веществ является результатом взаимодействия между метаболическими процессами, ведущими к активации или детоксикации канцерогенных веществ, а также индивидуальной способности организма репарировать ДНК.

Индивидуальная профилактика опухолей, основанная на изучении полиморфизма генов, ответственных за метаболизм канцерогенных веществ и репарацию ДНК, является весьма перспективным направлением профилактики.


73

II. ЧАСТНАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА

РАК ЛЕГКОГО

Рак легкого занимает первое место по числу смертей среди всех типов рака. Каждый год регистрируется 960 тыс. новых случаев и 850 тыс. смертей от рака легкого у мужчин и 390 тыс. новых случаев и 330 тыс. смертей у женщин. Пятилетняя выживаемость составляет 5–10 %.

В странах СНГ максимальные показатели заболеваемости раком легкого наблюдались в Беларуси (64,1 на 100 тыс. мужчин и 4,8 на 100 тыс. женщин), России (58,3 и 6,9 на 100 тыс.) и Казахстане (51,0 и 7,1 на 100 тыс.), минимальные – в Кыргызстане (22 на 100 000 мужчин и 3,3 на 100 тыс. женщин), Азербайджане (21,3 и 3,2 на 100 тыс.), Грузии (24,4 и 2,9 на 100 тыс.) и Молдове (34,8 и 5,5 на 100 тыс.). У мужчин стран СНГ доля рака легкого в структуре онкологической заболеваемости составляла 18–22 %. В России, Беларуси, Казахстане, Азербайджане, Грузии и Молдове он занимал 1-е ранговое место; а в Узбекистане и Кыргызстане – 2-е (после рака желудка).

В России в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужчин в возрастной группе 40–84 года рак легкого находился на 1-м месте, мужчин в возрасте 85 лет и старше – на 2-м месте (после рака предстательной железы), а у женщин – на 9-м месте (3,9 %). Однако в возрастной группе 70–84 года у женщин рак легкого занимал 5-е ранговое место и 4-е – в возрастной группе 85 лет и старше. Средний возраст впервые выявленных больных раком легкого составлял 65 лет у мужчин и 68 лет у женщин. Среди регионов России максимальные стандартизованные показатели заболеваемости зарегистрированы у мужчин в Чечне (95,1 на 100 тыс.), Сахалинской (87,7 на 100 тыс.) и Курганской (85,7 на 100 тыс.) областях, у женщин – в Чукотском автономном округе (20,8 на 100 тыс.), республиках Саха (16,7 на 100 тыс.) и Тыва (13,4 на 100 тыс.). Низкая заболеваемость раком легкого в Москве (32,0 на 100 тыс. мужчин и 5,9 на 100 тыс. женщин), у женщин в Карелии, Республике Марий Эл, Псковской и Владимирской областях (3,6–4,0 на 100 тыс.), у мужчин в Московской области, республиках Чувашия, Северная Осетия и Дагестан (32,5–44,0 на 100 тыс.). В Кемеровской области заболеваемость составляла 39,5 на 100 тыс. населения.


74

Географическое распределение заболеваемости раком легкого в значительной степени детерминировано табакокурением. Повышение распространенности курения проявляется 20–30 лет спустя ростом уровня заболеваемости раком легкого. Наибольшая частота зафиксирована у темнокожих мужчин в США и в некоторых странах Центральной и Восточной Европы. Уровень заболеваемости раком легкого снижается среди белого населения США и Северной Европы, наименьшие показатели зарегистрированы в Африке и Южной Азии. Высокий уровень заболеваемости у женщин зафиксирован в США, Канаде, Дании и Великобритании, низкий – в Испании и Японии, где курение среди женщин распространилось лишь недавно. Наименьшие показатели заболеваемости раком легкого среди женщин зафиксированы в Африке и Индии. Интересно, что в Китае частота рака легкого среди женщин высокая, несмотря на низкую распространенность курения. В большинстве популяций курение табака ассоциировано с более чем 80 % случаев рака легкого.

Другими причинами возникновения опухолей данного типа являются профессиональные канцерогены (асбест, тяжелые металлы) и канцерогены окружающей среды. Кроме того, выявлены факторы генетической восприимчивости, взаимодействующие с курением.

Основными гистологическими типами рака легкого являются чешуйчато-клеточная карцинома, мелкоклеточная карцинома, аденокарцинома и крупноклеточная карцинома. В последние десятилетия распространенность чешуйчато-клеточной карциномы, ранее бывшей превалирующим гистологическим типом данных опухолей, снизилась, а аденокарциномы – повысилась. Возможно, это вызвано изменениями в сочетании продуктов табака и в особенностях курения, таких как сигаретные фильтры, пониженное содержание смол, уменьшенный объем ингаляции сигаретного дыма. Основные факторы риска развития рака легкого ассоциированы со всеми гистологическими типами данных опухолей.

Влияние курения на рак легкого было впервые продемонстрировано в 50-е гг. и признано канцерогенным в середине 60-х. Риск развития рака легкого у курильщиков более чем в 10 раз больше, чем у некурящих. Различные аспекты табакокурения вносят свой вклад в общий риск: длительность курения (основной фактор), среднее число выкуренных сигарет в день, продолжительность затяжек, возраст начала курения, время после прекращения курения, тип продукта табака. У бросивших курить риск развития рака легкого


75

снижается по сравнению с продолжающими, однако не достигает уровня риска для некурящих на протяжении всей жизни. В Великобритании кумулятивный риск развития рака легкого у курящих равен 16 % и снижается до 10, 6, 3 и 2% среди бросивших курить в 60, 50, 40 и 30 лет соответственно. Сигареты из темных сортов табака более канцерогенны по сравнению с сигаретами из светлых сортов. Причинная ассоциация с раком легкого показана для курения сигарет, сигар, сигарилл, трубки и вообще всех табакосодержащих продуктов, но отсутствует для не содержащих табака продуктов. Существуют противоречивые данные о связи пассивного курения и рака легкого.

Наследственные факторы также играют роль в этиологии рака легкого. Сочетание негативной наследственности и курения вызывает 50 % случаев данных опухолей, диагностируемых до 60 лет. Высокой восприимчивостью обладают локусы 6q23-25 и 15q25.1. Маркер восприимчивости в последнем локусе локализован в гене рецепции никотина. Гены с низкой пенетрантностью, вовлеченные в метаболизм табачных канцерогенов, репарацию ДНК и контроль клеточного цикла влияют на индивидуальную восприимчивость к раку легкого.

Экспозиция ионизирующей радиацией также повышает риск развития рака легкого. Люди, выжившие после атомных взрывов, и пациенты, подвергшиеся радиотерапии по поводу анкилозного спондилита или рака молочной железы, имеют повышенный риск возникновения данного типа опухолей, в то время как работники ядерной индустрии, экспонированные относительно низкими дозами радиации, такого риска не имеют. Шахтеры, экспонированные радиоактивным радоном и продуктами его распада, которые являются эмиттерами α-частиц, характеризуются повышенным риском развития рака легкого. Риск повышается с оцениваемой кумулятивной экспозицией и понижается с достигнутым возрастом и временем после прекращения экспозиции.

Риск развития рака легкого повышен на некоторых производствах и у работников некоторых профессий, причем наиболее канцерогенными являются контакт с асбестом и дымом. Хроническая экспозиция высокими уровнями волокон и пыли может привести к фиброзу легкого (силикоз и асбестоз), также повышающего риск развития рака легкого. Действие профессиональных канцерогенов связано с 5–10 % случаев рака легкого в индустриально развитых странах.


76

Уровень заболеваемости раком легкого выше в городах, чем в сельской местности, что является следствием сочетания многих факторов, особенно таких, как курение табака, экспозиция профессиональными канцерогенами, загрязнение воздуха, хотя последний фактор увеличивает риск не более чем на 20 %. Горение угля, дров и других видов твердого топлива в плохо проветриваемых помещениях, а также присутствие дыма от высокотемпературного приготовления пищи, при котором используются неочищенные растительные масла, также повышают риск развития рака легкого.

Пациенты с туберкулезом легких характеризуются повышенным риском развития рака легкого; не выявлено, влияет ли на это хроническое воспаление легочной паренхимы или специфическое действие микобактерий. Хронический бронхит и эмфизема также ассоциированы с данным типом опухолей.

Главным методом борьбы с раком легкого является борьба против курения и уменьшение экспозиции профессиональными канцерогенами и канцерогенами окружающей среды. Обильное употребление в пищу овощей и фруктов уменьшает риск развития рака легкого. В настоящее время не существует эффективного скрининга, снижающего смертность от данного типа опухолей.

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Рак молочной железы занимает первое место по распространенности и смертности среди всех типов рака у женщин. Около 636 тыс. новых случаев данного типа рака ежегодно регистрируется в развивающихся странах и еще 514 тыс. – в развитых странах, ежегодно во всем мире умирают 410 тыс. человек. В последние два десятилетия смертность от опухолей данного типа в развитых странах снизилась вследствие лучшей диагностики (маммография) и усовершенствованных методов лечения. Пятилетняя выживаемость достигает 85 % в развитых странах и 50–60 % в развивающихся странах. Рак молочной железы мало распространен в большинстве стран Субсахарской Африки, в Китае и других странах Восточной Азии, кроме Японии. Наибольший уровень заболеваемости зафиксирован в Северной Америке, некоторых регионах Южной Америки, в Северной и Западной Европе и Австралии. В последние десятилетия наблюдается тенденция к росту частоты рака молочной железы во всех странах мира, причем в развивающихся странах она растет быстрее, чем в развитых. Уровень заболеваемости линейно


77

растет с увеличением возраста вплоть до наступления менопаузы, после которой замедляется или остается на прежнем уровне.

В России ежегодно регистрируется около 50 тыс. новых случаев заболеваний раком молочной железы. В структуре онкологической заболеваемости женского населения в возрастной группе 15–39 лет рак молочной железы занимает 2-е ранговое место (после рака шейки матки). В возрастной группе 40–54 года его доля составляет 30 %, в возрастной группе 55–69 лет – 20,7 %, в возрастной группе 70–84 года – 13,1 %, в возрастной группе 85 лет и старше – 12 %. С 2001 по 2006 г. прирост абсолютного числа вновь выявленных больных раком молочной железы в России составил 11,1 %. Во всех странах СНГ рак молочной железы занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости женского населения. Его доля колеблется от 18–23 % в России, Беларуси, Казахстане и Молдове до 31–36 % в Азербайджане и Грузии. Средний возраст вновь выявленных больных минимален в Азербайджане (52 года) и Кыргызстане (54 года) и максимален в России и Беларуси (60 лет). Выше, чем в среднем по России (41,7 на 100 тыс.), стандартизованные показатели заболеваемости раком молочной железы в Чечне (53,9 на 100 тыс.), Камчатской (56,5 на 100 тыс.) и Мурманской (51,0 на 100 тыс.) областях, а также в Москве (53,0 на 100 тыс.); ниже – в республиках Алтай (29,7 на 100 тыс.), Марий Эл (29,0 на 100 тыс.), Саха (27,4 на 100 тыс.) и Дагестан (21,6 на 100 тыс.). Относительно низкая заболеваемость в Азербайджане (23,4 на 100 тыс.) и Кыргызстане (18,9 на 100 тыс.). В Молдове, Грузии и Казахстане стандартизованные показатели заболеваемости раком молочной железы составили 33,2– 37,7 на 100 тыс. женщин. С 2001 по 2006 г. прирост стандартизованных показателей заболеваемости раком молочной железы был минимальным в Казахстане (3,1 %). Значительно выше (9–22 %) он оказался в Беларуси, России, Грузии и Молдове. Снижение стандартизованного показателя заболеваемости (–12,9 %) отмечено в Кыргызстане. В Кемеровской области заболеваемость раком молочной железы составила 34,5 на 100 тыс. населения.

Около 80 % опухолей молочной железы развивается из эпителия протоков, остальные – из эпителия долей данной железы, причем в последние годы доля новообразований первого типа увеличивается.

Рак молочной железы ассоциирован с отсутствием детей, поздними первыми родами, ранним началом менструаций и поздней менопаузой. Кормление грудью снижает риск его развития. Использование оральных


78

контрацептивов повышает риск развития опухолей данного типа на 15–25 %. Через 10 или более лет после прекращения использования этих средств риск снижается до уровня контрольной группы. Важно отметить, что в основном такими контрацептивами пользуются молодые женщины с изначально низким риском развития рака молочной железы, поэтому увеличение данного риска во время применения и в короткий период после окончания применения оральных контрацептивов незначительно влияет на общий уровень заболеваемости. Применение комбинированной гормонозамещающей терапии повышает риск развития опухолей данного типа, причем он увеличивается с ее продолжительностью. Через 5 или более лет после прекращения использования такой терапии риск развития рака молочной железы снижается до уровня контрольной группы. Использование комбинированной эстроген-прогестиновой терапии повышает риск развития инвазивного рака молочной железы, и эти опухоли диагностируются на более поздней стадии, чем опухоли контрольной группы. При использовании только эстрогенной терапии повышения риска развития данного типа опухолей выявлено не было. Роль в развитии рака молочной железы играют и эндогенные гормоны, такие как эстроген и тестостерон. Концентрация эстрадиола в крови напрямую влияет на риск развития рака молочной железы после менопаузы.

Риск развития рака молочной железы растет вместе с количеством овариальных циклов, снижается на 15 % за каждый год задержки начала менструаций и повышается на 3 % за каждый год задержки наступления менопаузы. Искусственная менопауза демонстрирует аналогичный или даже больший протективный эффект, чем естественная менопауза. Беременность на короткий срок увеличивает риск развития рака молочной железы, возможно, из-за повышения уровня свободных эстрогенов в течение первого триместра. Тем не менее в целом беременность обладает протективным эффектом, так как рожавшие женщины характеризуются более высокими уровнями пролактина и более низкими уровнями глобулина, связывающего половые гормоны, чем нерожавшие. Эти два эффекта выражаются в протективном действии ранней первой беременности и небольшом остаточном протективном эффекте остальных беременностей. Кроме того, дополнительным протективным эффектом обладает лактация, возможно, из-за супрессии функции яичников. Риск развития рака молочной железы снижается на 4,3 % за каждый год лактации.


79

Мастопатии и фиброаденома повышают риск развития рака молочной железы в 2–3 раза из-за увеличенных темпов пролиферации эпителия, связанных с гормональными нарушениями.

Наследственный анамнез рака молочной железы является хорошо изученным этиологическим фактором. Негативная наследственность увеличивает риск развития рака молочной железы в 2–3 раза, и этот риск увеличивается с числом близких родственников с подобными опухолями. Скорее всего, причинно-следственную связь этого фактора со злокачественными опухолями молочной железы определяют низкопенетрантные гены, ассоциированные с гормональным метаболизмом и регуляцией репарации ДНК. Кроме того, повышенный риск развития рака молочной железы связан с полиморфизмом генов, принимающих участие в биосинтезе эстрадиола, таких как ген CYP19, и с мутациями по некоторым высокопенетрантным генам, таким как BRCA1, BRCA2 и p53. Кумулятивный риск в течение жизни при каскаде мутаций по этим генам может быть выше 50 %, однако они редки в большинстве популяций и вызывают лишь 2–5 % случаев рака молочной железы.

Режим питания также взаимосвязан с риском развития рака молочной железы. Употребление в пищу овощей, фруктов, молочных продуктов, диетических волокон, жиров и фитоэстрогенов оказывает влияние на развитие опухолей данного типа. Гормональные факторы и факторы режима питания играют во внутриутробном периоде и в детском возрасте важную роль в развитии рака молочной железы. Калорийность режима питания в детстве является одной из детерминант роста, который ассоциирован с повышенным риском развития опухолей данного типа. Кроме того, другие антропометрические факторы также играют важную роль в возникновении рака молочной железы. Значительный вес во взрослом возрасте связан с развитием рака молочной железы после менопаузы и, напротив, является протективным фактором до менопаузы. Тучность и употребление крепкого алкоголя принимают участие в развитии рака молочной железы через действие на гормональный метаболизм. Значительная физическая активность понижает риск возникновения опухолей данного типа.

Менее чем в 1 % случаев рак молочной железы развивается у мужчин. Уровень заболеваемости не имеет больших отличий между географическими регионами или национальностями и существенно выше лишь у мужчин-евреев. Высокий уровень эстрогена, связанный


80

с гонадальной дисфункцией и повреждениями печени, тучность и чрезмерное употребление алкоголя являются факторами риска развития опухолей данного типа у мужчин. Мутации по BRCA2 более характерны для такого рака, чем мутации по BRCA1.

Основными способами профилактики рака молочной железы являются низкокалорийный режим питания, уменьшение потребления жиров и увеличение потребления овощей и фруктов. Контроль веса важен для женщин после менопаузы. Маммография помогает выявить группы высокого риска при скрининге и очень эффективна для скрининга женщин старше 50 лет. Для женщин моложе 50 лет эффективность маммографии ниже, однако зафиксировано понижение смертности от рака молочной железы среди женщин в возрасте 40–49 лет, проходящих ежегодную маммографию. Кроме того, для скрининга молодых BRCA-позитивных женщин, составляющих группу высокого риска, целесообразно использовать МРТ.

РАК КОЖИ

Чешуйчато-клеточная (SCC) и базально-клеточная (BCC) карцинома – наиболее часто встречающиеся гистологические типы рака у белокожего населения, но они редко приводят к смерти пациента. Данные опухоли значительно реже встречаются у латиноамериканцев и азиатов, и еще более редки у темнокожего населения. SCC почти всегда возникает на хронически подвергающихся экспозиции солнечными лучами участках кожи, в то время как BCC также развивается на участках кожи, подвергающихся экспозиции солнечными лучами периодически. BCC встречается в 3–4 раза чаще SCC. Частота обоих типов карцином повышается с возрастом, причем уровень заболеваемости SCC резко возрастает после 65 лет. У мужчин SCC встречается в 3 раза чаще, чем у женщин, а BCC – в 2 раза чаще. Уровень заболеваемости SCC и BCC в Австралии в 20–40 раз превышает аналогичный в Европе и в 4–8 раз – в США, что объясняется разницей географической широты. В различных странах мира наблюдается повышение частоты данных типов рака, причем этот тренд более выражен для BCC, чем для SCC.

И SCC, и BCC характеризуются высокой частотой рецидивов. В Австралии они столь распространены, что около половины населения заболеют ими в течение жизни, возможно,


81

с множественными рецидивами. Именно поэтому полная регистрация всех случаев в этом регионе отсутствует. SCC характеризуется большей смертностью (75 % всех смертей от рака кожи, исключая меланому).

BCC и SCC развиваются в основном у светочувствительных индивидуумов со светлой кожей, рыжими волосами и предшествующими солнечными ожогами. Наличие таких повреждений кожи, как солнечный кератоз, веснушки, эластоз и телангиэктазия, часто ассоциируется с BCC и SCC и показывает роль хронической солнечной экспозиции в развитии данных типов рака кожи. Риск SCC ассоциирован с растущими кумулятивными дозами солнечной экспозиции, независимо от типа этой экспозиции. Связь солнечной экспозиции с BCC более сложная, чем с SCC, и BCC более ассоциирована с периодической экспозицией высоким дозам солнечной радиации, чем с постоянной экспозицией схожими дозами.

Контакт с необогащенными и среднеобогащенными минеральными маслами, применяемыми в автомотоиндустрии, приводит к SCC, однако доля индуцированных этим фактором опухолей крайне мала.

Пациенты с иммуносупрессией (в частности, после органной трансплантации) подвержены более высокому риску развития SCC и BCC. Эта гипотеза объясняет повышение частоты данных типов рака с понижением широты, так как одним из механизмов канцерогенного действия солнечной радиации является понижение эффективности иммунного контроля за канцерогенными процессами, проходящими в коже. Кроме того, SCC ассоциирована с HPV-инфекцией кератиноцитов кожи. Мутации по гену TP53 часто наблюдаются у пациентов с SCC и ассоциированы с предшествующими солнечными ожогами. В случае с BCC контроль за клеточным циклом регулируется другими генами, в которых также могут происходить приводящие к данной опухоли мутации.

Другим типом рака кожи, характеризующимся высокой злокачественностью и летальностью, является меланома кожи. Каждый год в мире регистрируется около 160 тыс. новых случаев меланомы кожи, 80 % из них – в Северной Америке, Европе, Австралии и Новой Зеландии. Уровень заболеваемости у мужчин и женщин приблизительно одинаков, однако смертность среди мужчин несколько выше. Данная опухоль возникает в основном у белокожего населения, проживающего в странах с высокой интенсивностью ультрафиолетовой радиации. С увеличением степени пигментации кожи частота


82

меланомы снижается, и эта опухоль очень редка у темнокожего населения. Высокий уровень заболеваемости наблюдается в Австралии, где уровень экспозиции яркого солнечного света составляет в среднем 6 часов в день, население в основном обладает белым цветом кожи и проводит много времени на открытом воздухе. Риск возникновения меланомы в течение жизни в Австралии составляет 4–6 % у мужчин и 3–4 % у женщин. В Океании кожная меланома занимает третье место по распространенности среди всех типов рака у мужчин (в Северной Америке – пятое, в Европе – восьмое) и второе место у женщин (в Северной Америке и Европе – шестое). В Скандинавии значительное повышение уровня заболеваемости меланомой вызвано чрезмерной солнечной экспозицией во время проведения отпуска в низких широтах. В Африке и Южной Америке меланома возникает в основном на подошве стопы, где кожа не содержит пигмента, в то время как наличие данного пигмента на всей остальной поверхности тела связано с низкой частотой меланомы у темнокожего населения этих континентов. В Азии уровень заболеваемости меланомой низкий, несмотря на бледный цвет кожи населения. Повышение заболеваемости и смертности от меланомы наблюдается среди обоих полов во многих странах, в том числе и в тех, где эти показатели ранее были низкими, например, в Японии. В Скандинавии уровень заболеваемости меланомой растет на 30 % каждые 5 лет. Меланомы туловища и нижних конечностей возникают в основном у пациентов младше 70 лет, в то время как меланомы головы характерны для пациентов старше этого возраста. Доля меланом туловища растет среди всех типов меланом. Относительное смещение соотношения меланом головы к меланомам туловища, связанным с прерывистой ультрафиолетовой экспозицией, объясняется поведенческими и социальными особенностями, в результате влияния которых меняется воздействующий тип солнечной экспозиции. Повышенная осведомленность и внимательность населения, по некоторым данным, приводят к улучшенной диагностике тонких меланом на ранних стадиях, но не влияют на диагностику глубоких инвазивных меланом. Хотя меланомы могут возникать на любых участках тела, у мужчин главным местом их возникновения является спина, а у женщин – ноги.

В России ежегодно регистрируется 7 300 новых случаев заболевания меланомой кожи. В последнее десятилетие прирост абсолютного числа заболевших составил 8,8 % у мужчин и 15,0 % у женщин. Доля меланомы кожи в структуре заболеваемости


83

злокачественными новообразованиями составляет 0,9–1,8 %. Значительно ниже она у женщин в Узбекистане (0,7 %) и у лиц обоего пола в Азербайджане (0,5 % у мужчин и 0,2 % у женщин). Средний возраст больных колеблется от 55 лет в Азербайджане до 59–62 лет в России, Грузии и Беларуси. В большинстве регионов России женщины заболевают меланомой кожи чаще, чем мужчины. Обратная закономерность отмечена в Карелии (5,7 на 100 тыс. мужчин и 4,3 на 100 тыс. женщин), Хабаровском крае (3,6 и 2,8 на 100 тыс.), Брянской (4,3 и 2,5 на 100 000), Калининградской (4,3 и 3,5 на 100 тыс.) и Курской (5,4 и 3,8 на 100 тыс.) областях. В странах СНГ заболеваемость меланомой кожи ниже, чем в России (3,4 и 4,0 на 100 тыс.) и Беларуси (3,2 и 4,6 на 100 тыс.). Так, в Кыргызстане она составляет 1,0 и 0,9 на 100 тыс., в Молдове – 2,3 и 1,7 на 100 тыс., в Казахстане – 1,9 и 1,5 на 100 тыс. соответственно. С 2001 по 2006 г. заболеваемость меланомой кожи в России увеличились на 9,7 % у мужчин и 11,1 % у женщин. Рост заболеваемости отмечен также у лиц обоего пола в Кыргызстане, Беларуси, Азербайджане, Грузии и Молдове. Заболеваемость в Кемеровской области – 4,1 на 100 тыс. населения.

Факторы риска возникновения меланомы кожи включают в себя некоторые пигментационные особенности, особенности родинок и действие солнечной экспозиции. Около 80 % меланом вызываются ультрафиолетовым повреждением чувствительной кожи, то есть белой или красноватой кожи, кожи с множественными веснушками, кожи, которая не загорает и на которой возникают родинки как ответ на раннюю солнечную экспозицию. Предотвращение развития меланомы основано на ограничении экспозиции ультрафиолетовой радиации, особенно в первые 20 лет жизни. Ультрафиолетовая радиация особенно опасна, когда она проявляется единичной интенсивной солнечной экспозицией и солнечными ожогами. Наибольший урон солнечный свет наносит в детстве и юношестве, делая эти возрастные группы главным объектом для профилактических программ. Другие известные факторы риска включают наличие врожденных родинок, иммуносупрессию и посещение солярия. Витилиго (неспособность к формированию меланина кожи) является неблагоприятным прогностическим признаком метастатической меланомы.

Кожные меланомы развиваются вследствие воздействия различных факторов. Типы развития связанных с возрастом меланом


84

различных анатомических областей у белокожего населения показывают, что меланомы, возникающие на прерывисто экспонированных участках тела, более часто встречаются у людей молодого и среднего возраста, в то время как меланомы головы и шеи, связанные с постоянной солнечной экспозицией, наиболее распространены в возрасте старше 50 лет. Меланомы различных участков тела развиваются разными способами, имеющими разные ассоциации с родинками и солнечным кератозом. Пациенты с меланомами головы и шеи имеют меньше родинок, большую солнечную экспозицию и большие хронические солнечные повреждения в течение жизни, чем пациенты с меланомами туловища. Другими типами развития меланомы являются малигнизация, ассоциированная с пролиферацией меланоцитов, и малигнизация, ассоциированная с хронической экспозицией солнечным светом. Молекулярно-эпидемиологические исследования выявили, что BRAF-мутантные меланомы появляются в основном на туловище у молодых людей с большим числом родинок.

Меланома обычно асимптоматична, однако пациенты иногда жалуются на периодический зуд. Меланома часто развивается из родинок, но может возникать и на коже без пятен. Преканцерогенными образованиями являются диспластический невус, фибропапиллома, меланоз Дюбрейля и голубой (синий) невус. Риск развития меланомы из последних трех невусов составляет 1 к 200 тыс. Наличие врожденных родинок также является этиологическим фактором развития меланомы, но риск их злокачественного перерождения зависит от размера родинок. Родинки более 20 мм в диаметре и часто смачиваемые родинки туловища имеют высокий риск злокачественной дегенерации. Наибольшим риском характеризуются диспластические (атипичные) невусы более 6 мм в диаметре, нерегулярно пигментированные, неровные и часто множественные. Синдром диспластических невусов (семейный синдром атипичных родинок), при котором пациенты имеют более 100 таких родинок, является особенно сильным фактором риска, причем риск выше у тех больных с этим синдромом, которые имеют близкого родственника с диагностированной меланомой.

Меланома возникает в основном на коже (95 % от всех меланом), но также обнаруживается в слизистых оболочках языка, носа, ануса, влагалища, реже – в слизистых кишечника. Меланоциты также присутствуют в конъюнктиве, ретинальной оболочке глаза и в мозговой оболочке.


85

Возникновение лишь некоторых меланом зависит от наследственных генетических нарушений. Мутации, связанные с потерей функции рецепторов меланокортина-1 (MCR-1), ассоциируются с рыжим цветом волос, веснушками и пониженной способностью к загару, то есть со всеми физическими характеристиками, которые влияют на восприимчивость к раку кожи. Около 10 % пациентов с меланомой имеют больного этим заболеванием близкого родственника, и менее 3 % меланом в Австралии может быть объяснено наследственным генетическим дефектом. Семейная меланома еще реже встречается в странах с низким уровнем заболеваемости. Синдромы семейной меланомы ассоциированы с мутациями по высокопенетрантным генам. Так, у 20 % семей с такими синдромами наблюдалась мутация по гену CDKN2A, который кодирует p16INK4A и p14ARF. Мутации по p16-связующему домену гена, кодирующего CDK4, идентифицированы в семьях с высокой частотой встречаемости меланомы без мутации по CDKN2A, но крайне редки. Степень пенетрантности CDKN2A меланома-определяющего гена варьирует с частотой меланомы и сильно усиливается ультрафиолетовой экспозицией по географической широте. Выявленные мутации по данным генам редки в случае со спорадическими меланомами, в развитии которых играет важную роль экспрессия генов CDKN2A, PTEN и BRAF. В противовес остальным типам рака кожи, лишь 20 % меланом вызваны мутациями по гену p53. Узловые меланомы могут характеризоваться амплификацией онкогена MYC. Инактивация p16INK4A ассоциируется с плохим прогнозом заболевания.

В этиологии меланомы кожи существенную роль играют различные онкогены и опухолесупрессорные гены. Гены, локализованные на хромосомах 1p, 6q, 7p, 9p и 11q, вовлечены в патогенез данной опухоли. Так, высокая частота мутаций по гену BRAF, который находится на хромосоме 7q, характерна для меланом, развивающихся на участках кожи, экспонированных прерывистой ультрафиолетовой радиацией. Для развития меланомы характерны изменения, инициирующие клональную экспансию, нарушающие процессы старения клетки и замедляющие апоптоз. Инактивация одного критического пути ответа на действие ультрафиолетовой радиации (например, инактивация p16) может повысить восприимчивость к этой опухоли.


86

Кожная меланома развивается в пространственно-временной последовательности. Изменения в экспрессии различных ассоциированных с развитием меланомы генов ведут к ранним доброкачественным меланоцитарным нарушениям, затем к появлению диспластического невуса, к возникновению меланомы с радиальным или вертикальным типом роста и к развитию метастазов.

В то время как прогноз для пациентов с локализованной меланомой положительный, метастатическая меланома часто резистентна к существующим типам терапии. Чем больше размер опухоли и число вовлеченных в злокачественный процесс лимфоузлов, тем больше риск возникновения системных метастазов и хуже прогноз. Основными путями метастазирования меланомы являются легкие, печень и головной мозг. Менее 5 % пациентов проживают больше двух лет после возникновения системных метастазов. Однако возможна и спонтанная регрессия метастатической меланомы (0,2–0,4 % случаев), которая характеризуется иммунным механизмом действия, что вызывает повышенный интерес к перспективам иммунотерапии в лечении меланомы кожи.

Прогресс в понимании биологии меланомы привел к идентификации генетических нарушений и внутриклеточных сигнальных процессов, которые могут быть целями для новой терапии. Повысившееся число новых факторов, таких как ангиогенез и компоненты иммунной системы, которые могут вмешиваться в сигнальные процессы меланомы, снижать пролиферацию, миграцию или инвазию или взаимодействовать со стромальными компонентами меланомы, требует их дальнейшего изучения.

РАК ЖЕЛУДКА

Рак желудка является четвертым по распространенности типом рака. Ежегодно в мире регистрируется 934 тыс. новых случаев заболевания злокачественными опухолями желудка, причем заболеваемость у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин, что, возможно, объясняется протективной ролью женских половых гормонов. Как правило, данные опухоли поздно диагностируются, что приводит к высокой смертности (в США 5-летняя выживаемость составляет 24 %). Особенно широко рак желудка распространен в Японии, Китае, Восточной Европе и некоторых странах Латинской Америки. Низкий


87

уровень заболеваемости (в 15–20 раз меньше) характерен для стран Северной Америки, Индии, Филиппин, Австралии, большинства стран Африки и некоторых стран Западной Европы. Заболеваемость раком желудка может сильно варьироваться в различных частях одной страны. В большинстве стран в последние десятилетия отмечается устойчивое снижение смертности от рака желудка.

В России ежегодно регистрируется 42 тыс. новых случаев заболеваний раком желудка. В возрастной группе 15–39 лет рак желудка занимает у мужчин 5-е ранговое место (5,9 %), в возрастных группах 40–54 года и 55–69 лет – 2-е (примерно по 11 %), в возрастных группах 70–84 года и 85 лет и старше — 3-е (11,1 и 10 % соответственно). У женщин рак желудка занимает 5-е место в возрастной группе 40–54 года и 4-е в возрастных группах 70–84 года и 85 лет и старше. Максимальная заболеваемость раком желудка лиц обоего пола зарегистрирована в Чукотском автономном округе (67,2 на 100 000 мужчин и 27,1 на 100 тыс. женщин), Республике Тыва (50,7 и 27,1 на 100 тыс.), а также у мужчин в Сахалинской области (46,7 на 100 тыс.) и у женщин – в Бурятии, Камчатской и Иркутской областях (17–17,4 на 100 тыс.). Минимальные стандартизованные показатели заболеваемости раком желудка отмечены в республиках Северная Осетия (16,7 на 100 тыс. мужчин и 6,0 на 100 тыс. женщин), Кабардино-Балкария (17,0 и 6,6 на 100 тыс.) и Карачаево-Черкеcсия (19,9 и 8,8 на 100 тыс.). Уменьшение доли рака желудка в структуре злокачественных новообразований отмечено в большинстве стран СНГ. Несмотря на это, он продолжает занимать 1-е ранговое место в структуре онкологической заболеваемости мужского населения в Кыргызстане (21,0 %) и Узбекистане (13,4 %), 2-е место у лиц обоего пола в Беларуси (10,8 и 7,5 %), Казахстане (13,2 и 7,4 %) и Азербайджане (15,5 и 7,6 %), а также у мужчин в Грузии (8,4 %) и 3-е место у женщин в Узбекистане (6,3 %) и Кыргызстане (8,9 %). Стандартизованные показатели заболеваемости раком желудка мужского населения стран СНГ колебались от 9–17 на 100 тыс. (в Молдове, Грузии и Азербайджане) до 25–32 на 100 тыс. (в Беларуси, Казахстане и Кыргызстане), женского населения – от 5–6 на 100 тыс. (в Молдове и Грузии) до 14 на 100 тыс. (в Беларуси). В Кемеровской области заболеваемость раком желудка составила 26,8 на 100 тыс. населения.

Рассматривая эпидемиологию рака кардиального отдела желудка, необходимо отметить его высокую частоту в индустриально развитых странах. Тренд заболеваемости данным типом рака


88

аналогичен тренду заболеваемости аденокарциномой пищевода, что позволяет выдвинуть гипотезу об идентичности факторов риска (тучность, желудочно-пищеводный рефлюкс и пищевод Барретта) для опухолей нижнего отдела пищевода и кардиального отдела желудка.

Канцерогенез желудка – длительный процесс, растягивающийся на десятилетия. Стадии прогрессии включают в себя хронический гастрит, слизистую атрофию, интестинальную метаплазию и дисплазию. Подобные патологические состояния могут быть определены с помощью биопсии желудка.

Факторы риска, влияющие на развитие злокачественных опухолей желудка, многочисленны. Так, одним из них является чрезмерное содержание соли в пищевом рационе. Helicobacter pylori, широко распространенная как в развивающихся (90 %), так и в развитых странах и вызывающая язвенную болезнь желудка, шестикратно повышает риск развития рака желудка и ассоциирована с 63 % злокачественных опухолей некардиального отдела желудка, причем канцерогенная активность данных бактерий напрямую зависит от их генетического варианта. Уровень развития канцерогенного процесса коррелирует с длительностью персистирования H. pylori. Цитотоксин-ассоциированный ген (cagA), присутствующий не во всех штаммах данных бактерий, является патогенетическим маркером для рака желудка. Инфицированность cagA-положительными штаммами повышает риск развития слизистой атрофии и злокачественных опухолей желудка. Другой ген, vacA, кодирует экскрецию вакуолирующего цитотоксина, повреждающего клетки эпителия и способствующего канцерогенезу, вызываемому H. pylori. Известно, что vacA-положительные штаммы H. pylori чаще всего бывают cagA-положительными, и наоборот. Необходимо отметить, что роль в развитии H. Pylori – индуцированных опухолей желудка играет не только бактериальный штамм, но и генотип хозяина.

Связь наследственности и злокачественных опухолей желудка доказана в эпидемиологических исследованиях. Заболеваемость этим типом опухолей у субъектов с группой крови A (II) на 20 % выше, чем у представителей других групп. В семьях с широкой распространенностью рака желудка зафиксированы мутации по гену, кодирующему клеточный адгезионный белок E-кадерин (CDH1).

Употребление овощей и фруктов снижает риск заболевания раком желудка (через действие антиоксидантов). Другим перспективным направлением в профилактике данного типа рака


89

является снижение распространенности H. pylori. Эффективность антиканцерогенного действия анти-H. pylori-терапии ограничивается тем, что, как правило, эта инфекция диагностируется уже на стадии слизистой атрофии или интестинальной метаплазии. Ликвидация инфекции на ранних стадиях развития может оказать существенную помощь в профилактике дальнейшего канцерогенного процесса.

Возможно, этими двумя факторами объясняется тенденция к снижению заболеваемости раком желудка в развитых странах.

КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК

Каждый год в мире регистрируется около 1 млн случаев рака ободочной и прямой кишки, что составляет 9,4 % от общего числа злокачественных новообразований. Наибольший уровень заболеваемости зафиксирован в Австралии, Новой Зеландии, Северной Америке, Европе и Японии, в то время как низкие показатели заболеваемости наблюдаются в Азии и Африке. В последние годы отмечается тенденция к росту заболеваемости колоректальным раком в регионах с ранее низким уровнем заболеваемости, таких как Азия вообще и Япония в частности. В регионах с ранее высоким уровнем заболеваемости тренды разнонаправлены: показатели заболеваемости стабилизировались в Северной и Западной Европе и снизились в Северной Америке. У мужчин этот рак занимает 4-е место по частоте (после рака легкого, простаты и желудка) и 3-е место (после рака молочной железы и шейки матки) у женщин. В среднем по частоте колоректальный рак находится на 2-м месте после рака молочной железы. Соотношение между раком ободочной кишки и раком прямой кишки составляет примерно 2 : 1, причем оно больше в Северной Америке, Австралии и Новой Зеландии и близко к 1 : 1 в странах с низким уровнем заболеваемости. Уровень заболеваемости раком ободочной кишки у женщин выше, чем прямой кишки. Рак ободочной кишки одинаково часто встречается как у мужчин, так и у женщин, в то время как заболеваемость раком прямой кишки у мужчин достоверно выше. Наибольший уровень заболеваемости зафиксирован среди экономически обеспеченных групп населения (65 % от общего числа случаев).

Более чем 25-кратная разница в уровне заболеваемости между различными странами объясняется различиями в уровне жизни, режиме питания, употреблении алкоголя и физической активности.


90

Кроме того, в этиологии данного типа злокачественных опухолей значительную роль играют наследственные факторы, такие как семейный аденоматозный полипоз (FAP) и наследственный неполипозный рак ободочной кишки (HNPCC). Пятилетняя выживаемость составляет около 50 %, но этот показатель различается в развивающихся и развитых странах вследствие различного уровня лечения и диагностики. Так, среди мужчин Северной Америки он составляет 65 %, Западной Европы – 54, Восточной Европы – 34, Индии – 30 %. В более чем 90 % случаев обширного колоректального рака гистологическим типом опухоли является аденокарцинома.

В России ежегодно регистрируется более 30 тыс. новых случаев рака ободочной кишки и 24 тыс. случаев рака прямой кишки. Прирост абсолютного числа заболевших раком ободочной кишки за 5-летний период составил 14 %, раком прямой кишки – 13 % у мужчин и 7 % у женщин. Среди стран СНГ в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения рак ободочной кишки занимает 5-е место в России (5,6 %), Беларуси (4,9 %) и Молдове (6,3 %), 9-е – в Азербайджане. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения доля рака ободочной кишки колебалась от 2 (в Грузии и Узбекистане) до 5–7 % (в Азербайджане, Молдове, России и Беларуси). Минимальные показатели заболеваемости наблюдаются в Грузии (3,0 и 1,7 на 100 тыс.), Азербайджане (3,4 и 2,8 на 100 тыс.), Кыргызстане (2,7 и 3,6 на 100 тыс.). Выше средней по России (15,2 на 100 тыс. мужчин и 12,6 на 100 тыс. женщин) была заболеваемость в Мурманской области (22,4 и 19,2 на 100 тыс.), Санкт-Петербурге (21,8 и 17,2 на 100 тыс.), а также у мужчин в Республике Коми и Ярославской области (21 на 100 тыс.) и у женщин в Чукотском автономном округе, Магаданской и Архангельской областях (17–21 на 100 тыс.); ниже – в республиках Тыва (4,6 и 5,9 на 100 тыс.) и Дагестан (5,8 и 5,2 на 100 тыс.).

Доля рака прямой кишки в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения составляет 5,3 %, женского населения – 4,7 %. Среди стран СНГ она была минимальной в Узбекистане (3,0 % как у мужчин, так и у женщин) и максимальной в Молдове (7 и 5,2 % соответственно). Стандартизованные показатели заболеваемости составляют от 4–7 на 100 тыс. в Кыргызстане, Грузии, Азербайджане, в России – в Республике Тыва, Кабардино-Балкарии, Северной


91

Осетии, Дагестане – до 35,1 на 100 тыс. в Чукотском автономном округе у мужчин и 12—13 на 100 тыс. у женщин в Чечне, Псковской и Камчатской областях, а также в Беларуси. С 2001 г. в России заболеваемость раком прямой кишки в большей мере выросла у мужчин, чем у женщин (на 17,2 и 8,7 %), и достигла 14,3 и 8,7 на 100 тыс. соответственно. Прирост стандартизованных показателей заболеваемости составил 11,6–35,1 % в Молдове, Грузии, Казахстане и Азербайджане, их снижение отмечено в Беларуси (–3,3 % у мужчин и –5,4 % у женщин) и Кыргызстане (–21,2 и –4,8 %). В Кемеровской области заболеваемость раком ободочной кишки – 19,8, прямой кишки – 15,4 на 100 тыс. населения.

Колоректальный рак – многоступенчатый процесс, ключевым звеном в развитии которого являются генетические нарушения, ведущие к изменениям в клеточной пролиферации с последующей потерей контроля над клеточным ростом и дальнейшим развитием предмалигнантных трансформаций.

В основном колоректальные опухоли развиваются по трем различным путям: супрессорному, мутационному и метилирующему, каждый из которых ассоциирован с различными генетическими изменениями. Последние исследования поддерживают гипотезу о зависимости этиологии колоректальных опухолей от их анатомического расположения. Около 75 % опухолей ободочной и прямой кишки являются спорадическими, развиваются в результате соматических мутаций и дальнейшей прогрессии опухолевых клеток. В канцерогенезе остальных опухолей значительную роль играют наследственные синдромы, такие как FAP (1 % случаев), HNPCC (4–7 %) и семейная история заболевания аденоматозным полипозом (15–20 %). Свой вклад в канцерогенез вносят воспалительные заболевания ободочной и прямой кишки, а также предшествующий рак яичника, эндометрия, молочной железы, желчных протоков, поджелудочной железы и желудка (1 %). HNPCC-индуцированные колоректальные опухоли, как правило, не развиваются по последовательности аденома – карцинома, обычной для развития других подобных новообразований, и связаны с мутациями в генах мисматчевой репарации, а также с микросателлитной нестабильностью. Генетическая предрасположенность и возраст являются главными немодифицируемыми факторами риска для этого заболевания.

Тип питания выделяется как особенно важный фактор риска развития колоректального рака, так как слизистая оболочка толстой


92

кишки находится в прямом и постоянном контакте с пищевыми компонентами. Сочетание различных микронутриентных пищевых комплексов, множественных взаимодействий между нутриентами, гормональных эффектов и генно-пищевых взаимодействий делает изучение связи режима питания и колоректального рака сложным. Достоверно известно, что высококалорийный режим питания, наличие в нем мяса с кровью, тучность, физическая малоактивность, курение, очищенные углеводы и злоупотребление алкоголем повышают риск развития колоректального рака, в то время как овощи, фрукты, зерна и клетчатка в некоторой степени этот риск снижают. Влияние тучности и физической малоактивности различно по отношению к полу и разным анатомическим типам опухолей. Так, канцерогенный эффект физической малоактивности более выражен для опухолей ободочной кишки, чем для опухолей прямой кишки. Множественные взаимодействия между факторами окружающей среды, пищевыми и генетическими факторами могут также повысить относительный риск заболевания колоректальным раком.

Своевременная колоноскопия, регулярная физическая активность и ограничение калорийности пищи являются наиболее эффективными путями профилактики колоректального рака. Некоторые нестероидные противовоспалительные препараты, такие как аспирин, понижают риск развития опухолей данного типа, и назначение аспирина с антиканцерогенной целью может быть оправдано для групп риска, например, для больных FAP. Гормонозамещающая терапия у женщин также ассоциируется с пониженным риском развития колоректального рака, однако она повышает вероятность заболевания раком молочной железы, тромбоэмболии и ишемической болезни сердца, поэтому ее применение с антиканцерогенными целями невозможно. Удаление аденоматозных полипов снижает риск развития колоректального рака, но на практике оно применимо лишь для пациентов, подвергающихся инвазивному скринингу.

Ранняя диагностика преканцерогенных изменений и быстрое эффективное лечение колоректальных опухолей на ранних стадиях являются ключевыми моментами в скрининговых и диагностических стратегиях. Будущие исследования должны быть сфокусированы на оценке роли сложных генно-пищевых взаимодействий и идентификации протективных факторов питания и стиля жизни.


93

РАК ШЕЙКИ МАТКИ

Рак шейки матки является вторым по распространенности типом рака среди женщин (8 % от всех случаев рака), причем 80 % случаев рака шейки матки регистрируется в развивающихся странах. Ежегодно в мире фиксируется 493 тыс. случаев и 273 тыс. смертей от опухолей данного типа. Несмотря на хорошие возможности для профилактики рака шейки матки, он остается крайне важной проблемой в развивающихся странах из-за неэффективного контроля и приводит к смерти многих женщин в репродуктивном возрасте в низко- и среднеразвитых странах Азии, Африки и Латинской Америки. Наблюдается двадцатикратная разница в уровне заболеваемости между странами с низкой и высокой частотой опухолей данного типа. Наибольшие показатели заболеваемости зарегистрированы в Субсахарской Африке, Меланезии, Центральной и Южной Америке, на Карибских островах, в Южной и Юго-Восточной Азии, наименьшие – в Западной Азии, урбанизированной части Китая и в большинстве развитых стран. Уровень заболеваемости раком шейки матки начинает увеличиваться в возрасте 30–39 лет, затем еще резко увеличивается, достигая пика в 50–60 лет. Неэффективный контроль и, как следствие, поздняя диагностика опухоли, а также невысокие возможности лечения приводят к значительным уровням заболеваемости и смертности от рака шейки матки в развивающихся странах. Заболеваемость и смертность от рака шейки матки снижается в течение пяти последних десятилетий (после введения программ популяционного скрининга) в Западной Европе, США, Канаде, Австралии и Новой Зеландии. Тем не менее в последние годы в Великобритании, Скандинавии, Австралии, Новой Зеландии и Восточной Европе частота рака шейки матки и доля аденокарцином в гистологии этих опухолей у молодых женщин повысилась. Пятилетняя выживаемость сильно варьирует в различных странах, составляя менее 25 % среди чернокожего населения Уганды и Зимбабве, 30 – на Кубе, в Индии и на Филиппинах, 50–60 – в Таиланде и большинстве регионов Китая, 65 – в Сингапуре и 60–75 % – в развитых странах. На стадии IA пятилетняя выживаемость составляет 90–95 %, на стадии IB – 80–85, на стадии IIA – 50–65, на стадии III – 25–35, на стадии IV – менее 5 %.

В России ежегодно регистрируется 13 тыс. новых случаев заболеваний раком шейки матки. В структуре заболеваемости


94

злокачественными новообразованиями женского населения рак шейки матки занимает 6-е ранговое место. В России доля рака шейки матки в структуре заболеваемости максимальна в возрастной группе 15– 39 лет (19,2 %). В возрастной группе 40–54 года она составляет 8,9 % и занимает 2-е ранговое место после рака молочной железы. В большинстве стран СНГ в последнее десятилетие наблюдается снижение доли рака шейки матки в структуре онкологической заболеваемости женского населения. В Казахстане, Кыргызстане, Молдове и Узбекистане отмечена противоположная тенденция. В странах СНГ стандартизованные показатели заболеваемости колебались от 5,6 на 100 тыс. в Азербайджане до 10,5–14,5 на 100 тыс. в Беларуси, Кыргызстане, Молдове, Казахстане и Грузии. Максимальный прирост заболеваемости наблюдался в Грузии (26,5 %). В России максимальные стандартизованные показатели заболеваемости раком шейки матки зарегистрированы в Читинской области (40,7 на 100 тыс.), республиках Тыва (28,9 на 100 тыс.) и Алтай (27,5 на 100 тыс.), минимальные – в Чувашии (6,7 на 100 тыс.), Брянской (6,6 на 100 тыс.), Вологодской (7,2 на 100 тыс.) и Воронежской (8,5 на 100 тыс.) областях. В Кемеровской области заболеваемость раком шейки матки составила 8,4 на 100 тыс. населения.

Персистирующая инфекция, вызываемая онкогенными типами вируса папилломы человека (HPV), является главной и необходимой причиной развития рака шейки матки. Данные опухоли индуцируются инфекциями, вызываемыми HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-39, HPV-45, HPV-51, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59 и HPV-66. ДНК HPV содержится практически во всех биопсиях злокачественных опухолей шейки матки. Ассоциация с HPV одинаково сильна для двух главных гистологических типов рака шейки матки: чешуйчато-клеточной карциномы и аденокарциномы. Персистирующая HPV-инфекция, определяющая длительную преинвазивную фазу заболевания, предшествует инвазивному раку шейки матки. Предраковые изменения представляют собой широкий спектр состояний от клеточной атипии до различных стадий дисплазии или карциномы in situ.

Многие другие экзо- и эндогенные факторы работают совместно с HPV-инфекцией и также способствуют прогрессии опухолей данного типа. К таким факторам относятся сексуальные отношения в раннем возрасте, множественные половые партнеры, долговременное применение оральных контрацептивов,


95

табакокурение, низкий социоэкономический статус, хламидиоз (Chlamydia trachomatis), HSV-2-инфекция, ВИЧ-инфекция, иммуносупрессия, генетическая восприимчивость и недостаточное потребление овощей и фруктов, причем первые два фактора способствуют заражению HPV. Оценка роли этих кофакторов для точности требует качественной оценки важности роли действия HPV. В то время как ранняя диагностика асимптоматичных преканцерогенных нарушений с помощью скрининга и их эффективное лечение ведут к предотвращению развития инвазивного рака шейки матки, профилактика онкогенной HPV-инфекции путем вакцинации также является очень важным направлением борьбы против таких опухолей. Несмотря на высокую цену вакцины и некоторые трудности в ее широком распространении, оно представляется крайне необходимым. Первая профилактическая 4-валентная вакцина против вируса папилломы человека (HPV, ВПЧ) 6, 11, 16 и 18-го типов зарегистрирована начиная с июня 2006 г. более чем в 60 странах мира, включая страны Евросоюза и Россию, и внесена в Национальный календарь вакцинации уже более чем в 20 странах мира. Она относится к классу генно-инженерных вакцин и представляет собой смесь HPV-подобных частиц типов 6, 11, 16 и 18. Разработанная схема вакцинации предусматривает введение 3 доз по схеме 0–2–6 и обеспечивает защиту против вирусов 6, 11, 16 и 18-го типов на уровне 99–100 %.

Эпителиальные опухоли шейки матки гистологически подразделяются на плоскоклеточную карциному (85–90 % случаев) и аденокарциному. В развитых странах доля аденокарцином несколько выше (25 %), чем в среднем в мире (около 10 %).

Инвазивному раку шейки матки предшествуют хорошо определяемые преканцерогенные нарушения, которые могут быть выявлены скринингом на ранних стадиях. Скрининговые тесты включают в себя традиционные цитологические методы, жидкостную цитологию, тесты на наличие HPV и визуальный скрининг раствором Люголя. Простые и быстрые новые скрининговые HPV-тесты могут диагностировать 14 высокорисковых типов HPV и показаны к широкому использованию в развивающихся странах. Женщины с положительными результатами HPV-теста проходят кольпоскопию, и врач должен провести гистологические тесты. Популяционный скрининг, основанный на выявлении таких нарушений и их лечении, привел к значительному снижению уровня заболеваемости


96

и смертности от рака шейки матки в развитых странах. Кроме того, HPV-вакцинация, повышение грамотности и внимательности населения также играют важную роль в профилактике опухолей данного типа.

РАК ЯИЧНИКА

Ежегодно в мире регистрируется 204 тыс. новых случаев заболевания и 125 тыс. смертей от рака яичника. Таким образом, рак яичника занимает шестое место по распространенности и седьмое по смертности среди всех типов рака у женщин. Наибольший уровень заболеваемости зафиксирован в Западной и Северной Европе и в Северной Америке, наименьший – в Китае и Центральной Африке. В странах с высоким риском уровень заболеваемости на протяжении последних десятилетий остается стабильным.

В РФ ежегодно раком яичников заболевают 12 500 женщин (11 на 100 тыс. населения). Показатели заболеваемости колеблются в пределах от 4,3 в Еврейской автономной области до 15,9 в Чеченской республике. В течение пятнадцатилетнего периода заболеваемость увеличилась с 9 до 11 на 100 тыс. В Кемеровской области заболеваемость раком яичника составила 7,5 на 100 тыс. населения.

Роды и применение комбинированных оральных контрацептивов снижают риск развития рака яичника. Протективный эффект последних оценивается в 40 %, может возрасти до 60 % в случае использования в течение 10 и более лет и сохраняется в течение 15–20 лет после прекращения применения.

Позднее наступление менопаузы, использование гормонозамещающей терапии во время менопаузы, ранний возраст первой менструации, значительное число менструальных циклов, отсутствие или малое количество детей, лишний вес и тучность ассоциируются с повышением риска. Повышенная концентрация в крови IGF также связана с увеличением риска развития рака яичника у молодых женщин. Доказана корреляция эндометриоза и рака яичника, причем эндометриоз увеличивает относительный риск заболевания последним в 2 раза. Факторы риска для эндометриоза схожи с факторами риска для рака яичника, и хроническое воспалительное действие эндометриоза, очевидно, влияет на канцерогенез яичника. Кроме того, регуляция эндометриоза эстрогенами и прогестинами показывает влияние гормонов на риск развития злокачественных опухолей яичника.


97

Тип питания играет важную роль в возникновении рака яичника. Известно, что чрезмерное употребление в пищу жиров, углеводов и мяса повышает риск его развития, в то время как овощи, фрукты, оливковое масло и клетчатка, напротив, обладают протективным эффектом. Влияние курения на риск развития рака яичника доказано лишь для муцинозных опухолей (риск среди курящих увеличен двукратно). Мутации по генам BRCA1 и BRCA2 увеличивают риск возникновения злокачественных опухолей яичника. Так, в возрасте 70 лет он равен 39 % при мутациях по BRCA1 и 11 % – при мутациях по BRCA2. Необходимо также отметить влияние некоторых антропометрических факторов на риск заболевания раком яичника. Так, повышение роста на 10 см увеличивает риск развития опухолей данного типа на 15 %, однако эта связь более характерна для специфических субтипов рака.

Профилактика рака яичника затруднена вследствие недостаточных возможностей техники ранней диагностики и отсутствия скрининговых тестов.

РАК ЭНДОМЕТРИЯ

Рак эндометрия занимает 7-е место по распространенности среди всех типов рака у женщин в мире, и четвертое – в развитых странах. Доля новых случаев опухолей данного типа составляет 3,9 % от всех новых случаев рака в мире, доля смертей – 1,7 %. Наибольший уровень заболеваемости зафиксирован в Северной Америке и Западной Европе, где он в 10 раз выше, чем в Азии и сельских регионах Африки. В развитых странах рак эндометрия является самым распространенным типом рака женской половой системы. Значительные различия в частоте рака эндометрия между населением сельских и городских регионов вместе с исследованиями мигрантов из регионов низкого риска в регионы высокого риска подтверждают гипотезу о важности роли факторов окружающей среды в развитии рака эндометрия. В 90 % случаев опухоли данного типа возникают у женщин старше 50 лет (после наступления менопаузы), и пик заболеваемости приходится на 65 лет. Пятилетняя выживаемость после рака эндометрия, по различным данным, составляет 78–86 %.

Существуют два основных типа рака эндометрия. В 80 % случаев данные опухоли принадлежат к эндометриоидному типу,


98

неплохо дифференцированы и ассоциируются с эндометриальной гиперплазией. Прогноз в таких случаях благоприятный, и развитие опухоли тесно связано с гормональным дисбалансом. В 10 % случаев рак эндометрия высоко- или низкодифференцирован, развитие опухолей такого типа не связано с эстрогеновой регуляцией, и они чаще метастазируют и дают рецидивы. Карциномы I типа ассоциированы с микросателлитной нестабильностью и мутациями по онкогену ras и опухолесупрессирующему гену PTEN, в то время как карциномы второго типа связаны с мутациями по гену p53.

Так как эндометрий является высоко восприимчивой к гормональной стимуляции тканью, гормоны играют важную роль в этиологии и развитии рака эндометрия. Число митотических делений в эндометриальных клетках зависит от продукции эстрогенов, особенно не скомпенсированных прогестинами. Одной из главных причин развития рака эндометрия является длительная экспозиция относительно высоким уровням эстрогенов, не сбалансированных достаточной продукцией прогестерона. Гипотеза гормональной этиологии рака эндометрия является общепринятой и объясняет факторы риска для опухолей данного типа: ранний возраст первой менструации, отсутствие детей, применение гормонозамещающей терапии и тучность. Ранний возраст первой менструации и позднее наступление менопаузы повышают экспозицию эстрогенами в течение жизни, в то время как беременность повышает экспозицию прогестеронами. Высокая концентрация эндогенных андрогенов также связана с повышенным риском развития рака эндометрия. Поликистоз яичников, ассоциированный с инфертильностью, аменорреей, гирсутизмом, диабетом и повышенным содержанием эндогенных андрогенов в крови, также ассоциирован с повышением такого риска.

Использование оральных контрацептивов снижает риск развития опухолей данного типа, но лишь в том случае, если контрацептивы содержат и прогестерон и эстрогены. Каждый год использования таких препаратов снижает риск развития рака эндометрия на 10 %. Пилюли, содержащие лишь эстроген, напротив, повышают его. Применение гормонозамещающей терапии после наступления менопаузы в 2 раза повышает риск развития рака эндометрия, риск увеличивается с продолжительностью ее использования и с увеличением концентрации эстрогена в медикаментах. Ежедневное добавление прогестерона


99

к эстрогеновой терапии нивелирует канцерогенный эффект гормонозамещающей терапии относительно рака эндометрия.

Важную роль в канцерогенезе эндометрия играет тучность, которая ассоциируется с 40 % случаев рака эндометрия. До наступления менопаузы тучность связана с ановуляторными циклами, во время которых ткань эндометрия активно стимулируется. После наступления менопаузы значительная жировая масса тела повышает концентрацию эндогенных эстрогенов, так как яичники перестают вырабатывать эти гормоны, однако они продуцируются путем ароматизации андрогенов в жировой ткани. Лишний вес ассоциирован с невосприимчивостью инсулина, повышенной концентрацией инсулина в крови и с повышенной концентрацией биодоступных половых стероидов, эти же факторы ассоциируются с увеличенным риском развития рака эндометрия. Диабеты I и II типов, гипергликемия и гипертензия тесно ассоциированы с повышенным риском развития таких опухолей. Этиологическая роль многих факторов режима питания и физической активности объясняется связью между высококалорийностью рациона, большими тратами энергии и массой тела. Фитоэстрогены, антиоксиданты и употребление овощей снижают риск развития рака эндометрия, в то время как значительное содержание мяса в рационе повышает его.

Женщины с раком молочной железы также имеют повышенный риск развития злокачественных опухолей эндометрия, и у них чаще развивается эндометриальная карцинома II типа. Этот факт объясняется общими факторами риска для данных заболеваний, например, таких как отсутствие детей или позднее наступление менопаузы. Использование тамоксифена при лечении рака молочной железы более чем в 2 раза повышает риск развития рака эндометрия.

Физическая активность понижает риск развития рака эндометрия. Курение увеличивает этот риск до наступления менопаузы, но уменьшает после этого момента. Наличие в семье близкого родственника с раком эндометрия ассоциируется с двукратным увеличением риска развития рака эндометрия, кроме того, прослеживается связь с HNPCC (наследственным неполипозным раком ободочной кишки).

Скрининг рака эндометрия не увеличивает выживаемость и не снижает смертность у пациентов, так как большинство опухолей, найденных при скрининге, характеризуется низким риском. Постменопаузальное кровотечение является наиболее общим


100

симптомом злокачественных опухолей эндометрия и наблюдается у 75 % пациентов с данным заболеванием. Не существует каких-либо определенных тестов, рекомендованных для эффективного скрининга рака эндометрия.

РАК ПОЧКИ

Высокая частота рака почки зафиксирована в Центральной Европе и среди темнокожего населения США. Наибольшие показатели зарегистрированы в Чехии, наименьшие – в Африке и Азии. Кроме того, среди мужчин высокий уровень заболеваемости раком почки наблюдается в Эстонии, Литве, Венгрии, Словакии и Польше. Среди женщин значительная частота встречаемости данного заболевания зафиксирована в Литве, Эстонии, Австрии, Словакии и Венгрии.

В РФ заболеваемость у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин, и составляет соответственно 10,9 и 5,6 на 100 тыс. населения.

В США в 2003 г. 49 % случаев рака почки диагностировались на I стадии, 10 – на II, 13 – на III и 18 % – на IV стадии развития заболевания, еще в 10 % случаев осуществить адекватное стадирование не удалось. Пятилетняя выживаемость составляет 56 % у мужчин и 58 % у женщин. Среди пациентов в возрасте 15–44 лет пятилетняя выживаемость составляет 71 %, в то время как аналогичный показатель для пациентов в возрасте 75 лет и старше составляет 45 %. Следовательно, между возрастом и выживаемостью существует обратная связь.

Подавляющее большинство случаев рака почки, развивающихся из почечной паренхимы, гистологически является светлоклеточными карциномами. У детей также встречается нефробластома (опухоль Вильмса). Эпидемиология злокачественных опухолей почечной лоханки заметно отличается от эпидемиологии злокачественных опухолей почечной паренхимы, причем первые характеризуются гистологическим типом, схожим с переходно-клеточным раком мочевого пузыря.

Курение ассоциировано с 20 % случаев рака почки у мужчин и с 10 % случаев данного заболевания у женщин. Около половины этого риска вызвано текущим курением. Между табакокурением и риском развития рака почки существует дозозависимая связь. В среднем курение увеличивает этот риск на 50 %, однако у активных курильщиков он может составлять 200–300 %, то есть повышаться в 2–3 раза. Данный риск снижается с каждым годом после прекращения курения.


101

Повышенный вес и тучность повышают риск развития рака почки. Эти факторы риска связаны с 25 % случаев рака почки среди обоих полов. Возможно, этот механизм объясняется гормональными изменениями, такими как повышенный уровень эндогенных эстрогенов. Повышение кровяного давления дозозависимо связано с повышенным риском развития рака почки, и в общей сложности вместе с применением антигипертензивных препаратов ассоциируется с 21 % случаев рака почки среди обоих полов и с 39 % случаев этого заболевания среди женщин.

Несахарный диабет на 40 % повышает риск развития рака почки у мужчин и на 70 % – у женщин. Поликистоз, камни и почечные инфекции также играют определенную роль в этиологии рака почки.

Риск почечно-клеточной карциномы повышается в 2–2,5 раза у людей, имеющих близких родственников с этим заболеванием. При этом семейный риск более выражен для братьев и сестер, чем для родителей и детей, что говорит о возможном проявлении рецессивных генов. Одними из наиболее важных генетических дефектов, связанных с семейным почечно-клеточным раком, являются точковые мутации или делеции по гену VHL, локализованному на хромосоме 3p25. Большинство спорадических светлоклеточных раков почки также характеризуется соматической инактивацией данного гена. Мутации по онкогену MET и гену BHD могут привести к развитию некоторых гистологических субтипов почечно-клеточной карциномы. Данные гены высокого риска объясняют лишь малую долю случаев рака почки, связанного с наследственными факторами. Многие варианты с низким и средним риском генной экспрессии работают совместно друг с другом и с факторами окружающей среды.

Употребление овощей и фруктов, по всей видимости, снижает риск развития рака почки. Основные меры профилактики опухолей данного типа сводятся к борьбе с курением, лишним весом и повышенным кровяным давлением. Тем не менее известные факторы риска не в состоянии объяснить значительную разницу в уровне заболеваемости между различными популяциями, и, скорее всего, существует еще несколько важных этиологических факторов. Исследования в области генетической эпидемиологии рака почки могут создать базу для новых гипотез для таких факторов и помочь в идентификации групп высокого риска.


102

РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Наибольший уровень заболеваемости опухолями данного типа среди мужчин зафиксирован в Египте, Испании, Нидерландах и Италии, среди женщин – в Замбии и Мозамбике. Высокая частота рака мочевого пузыря наблюдается в Средиземноморье и Египте.

В России регистрируется ежегодно примерно 12 700 новых случаев рака мочевого пузыря. Заболеваемость у мужчин составила 12,4, у женщин – 1,8 на 100 тыс. населения. Его доля в структуре онкологической заболеваемости мужского населения составляла 4,5 %, женского населения – 1,1 %. В возрастных группах 55–69 лет и 85 лет и старше у мужчин рак мочевого пузыря занимает 5-е ранговое место (4,5 и 6,2 % соответственно). В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в странах СНГ доля рака мочевого пузыря была максимальной у лиц обоего пола в Молдове (1,3 % у мужчин и 5,2 % у женщин) и у мужчин в Беларуси (4,8 %). Высокие стандартизованные показатели заболеваемости зарегистрированы у мужчин в Магаданской (25,7 на 100 тыс.) и Сахалинской (18,3 на 100 тыс.) областях, у женщин в Чеченской Республике (8,5 на 100 тыс.), у лиц обоего пола в Еврейской автономной области (21,0 на 100 тыс. мужчин и 3,1 на 100 тыс. женщин). Относительно низкой была заболеваемость у мужчин в республиках Хакасия, Тыва и Алтай (4,5–6,7 на 100 тыс.), у женщин в республиках Бурятия и Калмыкия, Костромской и Магаданской областях (0,6–0,8 на 100 тыс.). Аналогичные показатели наблюдались и в Грузии. В Казахстане, Азербайджане, Кыргызстане и Молдове стандартизованные показатели заболеваемости раком мочевого пузыря составили 9,0–10,0 на 100 тыс. В Беларуси у мужчин (14,9 на 100 тыс.) они были выше, чем в России (12,4 на 100 тыс.).

В 2003 г. 47 % случаев рака мочевого пузыря регистрировались в США на 0-й стадии, 22 – на I стадии, 11 – на II, 5 – на III и 6 % – на IV стадии, еще в 8 % случаев адекватного стадирования проведено не было. Пятилетняя выживаемость составляет 72 % у мужчин и 67 % у женщин. Среди пациентов в возрасте 15–44 лет 5-летняя выживаемость была на уровне 90 %, у пациентов в возрасте 75 лет и старше – на уровне 61 %. Следовательно, для рака мочевого пузыря между возрастом и выживаемостью существует обратная связь.


103

Наиболее общим гистологическим типом рака мочевого пузыря является уротелиальная карцинома, также называемая переходно-клеточной карциномой, хотя доля опухолей такой гистологии среди всех случаев злокачественных опухолей данного органа варьирует в различных странах. Так, в Северной Америке, Европе и Австралии она составляет 92–99 %, в Юго-Восточной Азии – около 70–80 %, а в некоторых частях Африки – менее 50 %. Кроме того, доля уротелиальных карцином немного выше у мужчин, чем у женщин. Другими гистологическими типами рака мочевого пузыря являются плоскоклеточная карцинома и аденокарцинома. В Африке наиболее распространена плоскоклеточная карцинома, вызываемая инфекцией Sсhistosoma haematobium. Неинвазивные опухоли мочевого пузыря часто принимаются за рак данного органа, что оказывает определенное влияние на регистрируемую статистику. Неинвазивная папиллярная карцинома способна рецидивировать и развиваться в инвазивную карциному мочевого пузыря.

Табакокурение является наиболее важным фактором развития рака мочевого пузыря и в индустриальных странах ассоциировано с 66 % всех случаев этого заболевания у мужчин и с 30 % случаев у женщин. Между курением и риском развития рака мочевого пузыря наблюдается дозозависимая связь, включающая в себя число выкуриваемых в день сигарет и продолжительность курения. В среднем риск развития злокачественных опухолей данного органа у курящих в 1,5–3 раза больше, чем у некурящих. Эффект курения одинаков для обоих полов, а также для любых рас и этносов. Курящие темные сорта табака подвержены более высокому риску, чем курильщики светлых сортов, и это отчасти объясняет высокий уровень заболеваемости раком мочевого пузыря в Испании, Италии и Уругвае, где курение темных сортов табака было распространено в прошлом. Риск развития злокачественных опухолей мочевого пузыря снижался на 40 % у бросивших курить, и степень риска дополнительно уменьшалась за каждый год отсутствия курения. Основная доля риска, ассоциированного с курением, вызвана экспозицией ароматическими аминами, присутствующими в сигаретном дыме, включая бензидин, 4-аминобифенил, нафтиламин и 4-хлоро-о-толуидин.

Важным этиологическим фактором является профессиональная экспозиция ароматическим аминам, таким как 2-нафтиламин, 4-аминобифенил и бензидин, а также ПАУ, полихлорбифенилам,


104

формальдегиду и сольвентам, особенно на резиновом, кожаном, алюминиевом, аураминовом, фуксиновом, нефтеперерабатывающем и лакокрасочном производствах, а также при газификации и коксовании угля. Другими группами высокого риска развития рака мочевого пузыря вследствие экспозиции профессиональными канцерогенами являются художники и парикмахеры.

Инфекция, вызываемая Schistosoma haematobium и передающаяся через контакт с водой, зараженной церкариями гельминта, распространена в Африке и ассоциирована с повышением риска развития злокачественных опухолей мочевого пузыря в 2–4 раза, причем в основном такие опухоли имеют гистологический тип плоскоклеточной карциномы. Данная инфекция является причиной 50 % случаев рака мочевого пузыря в некоторых частях Африки и 3 % случаев этого заболевания во всем мире.

Наличие близкого родственника с раком мочевого пузыря в анамнезе повышает риск развития этого заболевания на 50–100 %. Этот относительный риск взаимодействует с курением, так как у курящих пробандов он в 5 раз больше, чем у некурящих.

Фермент N-ацетилтрансфераза-2 принимает участие в детоксикации различных канцерогенов мочевого пузыря, например, таких как ариламины. Доминантная мутация по гену, кодирующему NAT2, приводит к замедленному метаболизму ариламинов и ассоциирована с повышением риска развития рака мочевого пузыря на 40 %. Табакокурение (особенно в больших количествах и черного табака) и NAT2 оказывают синергетическое действие. Кроме того, некоторые генные варианты GSTM1 также повышают риск развития рака мочевого пузыря.

Применение фенацетинсодержащих препаратов повышает риск развития рака мочевого пузыря в 2,4–6 раз. Схожим эффектом обладает циклофосфамид, увеличивающий этот риск в 5 раз, причем у подвергшихся сильной экспозиции пациентов он становится еще выше.

Употребление фруктов снижает риск развития злокачественных опухолей мочевого пузыря. Чрезмерное питье воды из-под крана, напротив, увеличивает этот риск, возможно, из-за экспозиции продуктами дезинфекции и мышьяком.

Последние изменения в промышленном процессе недвусмысленно привели к снижению профессиональной экспозиции некоторыми канцерогенами. Для профилактики рака мочевого пузыря необходимо воздерживаться от табакокурения. В среднем 60 %


105

злокачественных опухолей этого органа вызываются именно данным фактором, и половины подобных случаев можно избежать, если сегодняшние курильщики бросят курить. Профилактика Schistosoma haematobium через избегание зараженной воды особенно важна для эндемичных регионов. На данный момент эффективный скрининг рака мочевого пузыря отсутствует.

РАК ПРОСТАТЫ

Урологические злокачественные опухоли, из которых наиболее часто встречается рак простаты, составляют около трети всех случаев рака у мужчин. Если в 1975 г. в мире было зарегистрировано 200 тыс. новых случаев рака простаты, то в 2002 г. эта цифра достигла 700 тыс. В Европе рак простаты занимает 4-е место по распространенности среди мужчин, и в 2006 г. в этом регионе было зафиксировано 345 900 новых случаев и 87 400 смертей от данного типа злокачественных опухолей. Наибольший уровень заболеваемости зарегистрирован в США (особенно среди темнокожего населения), Канаде, Швейцарии и Австрии. Наименьшие показатели были зафиксированы в Италии, Испании, Корее, Китае и Индии.

В 2006 г. в России зарегистрировано 18 092 новых больных раком предстательной железы. С 2001 по 2006 г. прирост этого показателя составил 41,5 %. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения рак предстательной железы занимает 4-е место. В большинстве стран СНГ отмечено увеличение доли рака предстательной железы в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями. Средний возраст вновь выявленных больных колебался от 64 лет в Беларуси и Кыргызстане до 71 года в Молдове и России. Максимальные стандартизованные показатели заболеваемости раком предстательной железы зарегистрированы в Беларуси (30,4 на 100 тыс.) и России (22,5 на 100 тыс.), минимальные – в Грузии (8,0 на 100 тыс.), Азербайджане (3,6 на 100 тыс.) и Кыргызстане (3,3 на 100 тыс.). В регионах РФ наибольшие показатели заболеваемости в Москве (36,6 на 100 тыс.), Чеченской Республике (31,8 на 100 тыс.) и Томской области (28,0 на 100 тыс.), наименьшие – в Республике Саха (8,0 на 100 тыс.) и Магаданской области (4,5 на 100 тыс.). В Кемеровской области заболеваемость составила 12,1 на 100 тыс. населения.


106

Рак простаты является чрезвычайно распространенным заболеванием, но, несмотря на то, что уровень заболеваемости быстро растет, смертность во многих странах начинает снижаться. Хотя активное тестирование простатспецифичным антигеном (PSA) сыграло важную роль в этом снижении, оно не может объяснить его полностью. Скорее всего, данный тренд связан также с повысившейся эффективностью лечения. Введение PSA-скрининга снизило смертность от рака простаты в США в 90-е гг. на 30 %, и, по различным оценкам, его вклад в общее снижение смертности от рака простаты в этой стране составляет 45–70 %.

Значительно варьирующие между различными странами уровни заболеваемости и смертности от данного типа рака позволяют предположить, что определенное влияние на развитие рака простаты оказывают факторы окружающей среды.

Этиология рака простаты остается неясной, однако прослеживается слабая ассоциация между некоторыми факторами режима питания и развитием злокачественных опухолей этого органа. Высокий уровень IGF-связывающего протеина-3 ассоциируется с повышенным риском развития злокачественных опухолей данного типа.

Значительное употребление оливкового масла (источника олеиновой кислоты), оливок и томатов, а также повышенное содержание в рационе селена и витамина E несколько снижает риск развития злокачественных опухолей простаты. Использование статиновых препаратов, снижающих содержание холестерола и обладающих проапоптотической и антиметастатической активностью, уменьшает риск развития инвазивного (особенно метастатического и фатального) рака простаты. Кроме того, высокий уровень тестостерона и андрогенов коры надпочечников также ассоциируется с пониженным риском развития агрессивного рака простаты. Применение финастерида ассоциируется со снижением уровня заболеваемости раком простаты среди мужчин старше 55 лет и показателем PSA < 3 нг/мл на 25 %, однако этот препарат обладает некоторыми побочными эффектами, в том числе и канцерогенными.

РАК ПЕЧЕНИ

Ежегодно в мире фиксируется 500 тыс. новых случаев рака печени (6 % от всех регистрируемых злокачественных новообразований), причем 80 % из них – в странах с невысоким


107

уровнем жизни населения. Рак печени занимает 5-е место по частоте среди всех типов злокачественных новообразований у мужчин и 8-е – у женщин. Самая высокая заболеваемость раком печени наблюдается в Китае (55 % от всех случаев), Юго-Восточной Азии и странах Северной и Центральной Африки. В течение двух последних десятилетий наблюдается растущий тренд заболеваемости раком печени в таких странах, как Великобритания, Германия, США, Япония, и в некоторых странах Северной Европы. В определенной степени это связано с совершенствованием диагностических и эпидемиологических методов выявления данного типа злокачественных опухолей, однако главными причинами являются распространение HCV-инфекции и увеличивающаяся доля патологий обмена веществ, не связанных с алкоголем. В России заболеваемость составляет 4,3 на 100 тыс. населения.

Уровень заболеваемости широко варьирует между различными этническими группами. В Гамбии пик заболеваемости приходится на 45–55-летний возраст, в то время как в Европе и США он наступает позже, хотя в течение последних лет в этих регионах просматривается тенденция к снижению среднего возраста заболеваемости раком печени.

По статистике, рак печени развивается у мужчин в 3 раза чаще, чем у женщин, и эта разница выше в регионах с высокой заболеваемостью.

Гепатоцеллюлярная карцинома развивается из гепатоцитов и составляет 80 % всех первичных злокачественных опухолей печени. Другими типами рака печени являются холангиокарцинома, гепатобластома и ангиосаркома. В некоторых регионах, например, в Восточном Таиланде, холангиокарцинома развивается вследствие инфицирования желчных протоков Opistorchis viverrini, попадающим в организм при употреблении сырой рыбы. Вызываемая этим паразитом инфекция приводит к хроническому воспалительному процессу, который является фактором риска неопластической трансформации эпителиальных клеток желчных протоков.

Более 80 % случаев гепатоцеллюлярной карциномы регистрируется в Азии и Африке, причем заболеваемость среди мужчин в 2 раза выше, чем среди женщин. В этих регионах основной причиной развития рака печени является вирус гепатита B (HBV), действующий синергично и мультипликативно с экспозицией пищевых афлатоксинов. В Японии среди причин рака печени


108

доминирует вирус гепатита С (HCV). В странах Запада главным этиологическим фактором рака печени является цирроз печени, вызываемый хроническим алкоголизмом. Распространение HCV также играет важную роль в структуре заболеваемости раком печени в США и некоторых странах Европы. Пятилетняя выживаемость при гепатоцеллюлярной карциноме составляет 5–9 %.

Этиология гепатоцеллюлярной карциномы определяется прежде всего взаимодействием вирусов и факторов окружающей среды. Согласно консервативному подходу к оценке влияния HBV и HCV на заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой, HBV-инфекция ассоциируется с 54 % случаев этой опухоли, а HCV-инфекция – с 31 %. По другим оценкам, доля опухолей печени, ассоциированная с HBV и HCV, составляет около 90 %. В случае коинфекции HBV и HCV канцерогенный эффект становится кумулятивным – от аддитивного до мультипликативного.

Около 400 млн людей на Земле являются хроническими носителями HBV. Заболеваемость населения HBV- и HCV-инфекциями, равно как и специфические генные характеристики данных вирусов, зависит от географии региона. Во многих тропических странах доля хронических носителей HBV составляет 10–15 %, и более чем две трети опухолей печени в этих странах связаны с HBV-инфекцией. HBV является основной причиной гепатоцеллюлярной карциномы в странах Африки и Азии, а HCV – в Японии и США.

Необходимо отметить, что существует 8 различных генотипов HBV, которые характеризуются различной инфекционностью, патогенностью, распространенностью, индивидуальными трансмиссионными механизмами, разным риском развития хронической болезни печени и HCC. В западных странах 70–90 % случаев гепатоцеллюлярной карциномы развивается у пациентов с макронодулярным циррозом, в то время как в Восточной Азии и Западной Африке доля пациентов с циррозом печени, предшествующим возникновению гепатоцеллюлярной карциномы, не превышает 25–50 %. Таким образом, цирроз вовсе не обязательно предшествует развитию этой опухоли.

Схожие различия относительно уровня хронической заболеваемости среди населения и генетических особенностей вируса выявлены и для HCV. Так, в Египте доля зараженных HCV составляет 21 %, в основном вследствие распространения вируса


109

во время медицинских вмешательств, например, таких как массовая вакцинация, через неэффективно стерилизованные иглы.

В тропических странах пищевая экспозиция афлатоксинами является важным фактором риска, обладающим синергическим действием с HBV- и HCV-хронической инфекцией. Люди с генным полиморфизмом по генам, кодирующим ферменты, метаболизирующие и детоксифицирующие афлатоксин, в том числе и ферменты, принимающие участие в репарации ДНК, имеют повышенный риск развития афлатоксин-ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномы. Наличие HBV-инфекции может играть определенную роль в сайт-специфичных повреждениях ДНК, вызываемых афлатоксином, кроме того, HBV может нарушать эффективную репарацию ДНК.

В развитых странах факторами риска также являются курение и хроническое злоупотребление алкоголем. Последнее вызывает метаболические повреждения печени, ведущие к циррозу печени, который, в свою очередь, индуцирует развитие гепатоцеллюлярной карциномы.

Экспозиция железа, происходящая вследствие гемохроматоза или каких-либо других причин в некоторых популяциях Африки, приводит к серьезному риску развития гепатоцеллюлярной карциномы вследствие фиброза и цирроза печени.

Неалкогольная жировая дистрофия печени является стремительно распространяющимся среди населения метаболическим синдромом, который также относится к факторам риска для гепатоцеллюлярной карциномы. Этот синдром характеризуется аккумуляцией липидов внутри гепатоцитов, что ведет к стеатозу, фиброзу, циррозу печени и неалкогольному стеатогепатиту. В США частота этого синдрома составляет, по различным оценкам, от 3 до 24 % и особенно часто встречается у пациентов, подвергшихся бариатрической хирургии (84–96 %). Данный синдром более характерен для мужчин и четко ассоциируется с высококалорийным режимом питания, низкой физической активностью, тучностью, гипертензией, дефицитом выработки инсулина вследствие диабета и с некоторыми другими индивидуальными особенностями организма. Уровень заболеваемости растет с возрастом и после менопаузы (у женщин).

Другими болезнями обмена веществ, также повышающими риск развития рака печени, являются тирозинемия, кожная порфирия и гликогеноз.

Мутации по гену p53 характерны для гепатоцеллюлярной карциномы на ранних стадиях в регионах с высоким уровнем


110

заболеваемости данным типом рака. Напротив, в развитых странах мутации по этому гену происходят на поздних стадиях развития опухоли.

Последние исследования биомаркеров выявили основные молекулярные категории гепатоцеллюлярной карциномы, основанные на генетических изменениях и статусе вирусной инфекции. Первая категория состоит из генетически нестабильных опухолей, индуцированных мутациями по гену p53, AXIN1 и множественной потерей аллелей в различных локусах. Эти опухоли часто ассоциированы с персистированием HBV-инфекции. Вторая категория включает в себя генетически более стабильные опухоли, вызванные мутациями по CNNB1-кодирующему β-катенину и часто развивающиеся и в отсутствие HBV-инфекции.

К холангиокарциномам, которые в большинстве случаев являются аденокарциномами с тубулярными и/или папиллярными структурами и с различающейся фиброзной стромой, приводят мутации по генам p53 и KRAS.

Скрининг пациентов с наибольшим риском опухолевой прогрессии приводит к значимому снижению заболеваемости и смертности. Основным диагностическим биомаркером является уровень AFP. В перспективе такими биомаркерами могут также служить мутации по гену p53 в ДНК плазмы крови и аберрантное метилирование CDKN2A. По данным эпидемиологического исследования в Гамбии, комбинация высокого уровня мутантной по p53 ДНК плазмы и HBV-инфекции повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с низким уровнем такой ДНК плазмы в 65 раз.

HBV-вакцинация является эффективным средством профилактики HBV-инфекции и, следовательно, снижает опасность одного из важнейших факторов риска. Использование одноразового или качественно стерилизованного материала при медицинских вмешательствах и скрининг доноров крови и органов играет важную роль в профилактике HCV-инфекции. Необходимо также не допускать распространения содержащей афлатоксины пищи, так как это снижает эффект экспозиции афлатоксина среди населения. Одной из самых важных задач в развитых странах является разработка эффективных мер, снижающих уровень заболеваемости жировой дистрофией печени.


111

РАК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Рак поджелудочной железы является одной из самых агрессивных злокачественных опухолей и занимает тринадцатое место по распространенности среди всех типов рака. Каждый год регистрируется более 232 тыс. случаев этого заболевания, наибольшие показатели заболеваемости и смертности отмечены в Северной Америке, Северной и Центральной Европе, Австралии и Японии. Особенно высока частота данного типа рака у афроамериканцев-мужчин, маори (особенно женщин), американских корейцев, коренных гаваек и казахов-мужчин. Наименьший уровень заболеваемости и смертности зафиксирован в Индии, Африке, Южной Азии и на Среднем Востоке. Промежуточное положение между двумя этими группами регионов занимает Латинская Америка.

Пятилетняя выживаемость составляет 3–5 % и является самой низкой среди всех основных типов рака. В США рак поджелудочной железы занимает 4-е место по смертности среди всех типов рака как среди мужчин, так и среди женщин. Так, в 2008 г. в этой стране было зафиксировано 37 680 новых случаев злокачественных опухолей данного типа и 34 290 смертей от этого заболевания. Причины столь низкой выживаемости заключаются в коварной и агрессивной природе этих опухолей, поздней диагностике, низких показателях резекции и недостаточно эффективной терапии.

В России ежегодно выявляется 13 тыс. больных раком поджелудочной железы. В последнее десятилетие отмечено снижение абсолютного числа вновь выявленных больных мужского пола (–2 %) и незначительный прирост числа больных женского пола (3,8 %). Средний возраст больных составил 67 лет. В структуре онкологической заболеваемости в России доля рака поджелудочной железы составила 3 % у мужчин (8-е ранговое место) и 2,6 % у женщин (12-е ранговое место). В странах СНГ стандартизованные показатели заболеваемости раком поджелудочной железы колебались от 1,6–3,2 на 100 тыс. в Кыргызстане, Грузии и Азербайджане до 3,6–8,1 на 100 тыс. в Молдове, Казахстане, Беларуси. Доля рака поджелудочной железы в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями органов пищеварения составила 12,7 %, что соответствует 4-му ранговому месту после рака желудка, ободочной и прямой кишки.

В 95 % случаев опухоли развиваются из экзокринной части


112

железы, и в большинстве случаев такие опухоли классифицируются как аденокарциномы панкреатического протока. Около 80 % опухолей, возникающих в теле и хвосте железы, диагностируются лишь на IV стадии по классификации TNM. В случае с опухолями, развившимися из головки железы, доля поздно диагностированных опухолей составляет около 33 %. Следовательно, прогноз выживаемости пациента зависит от места опухолевой инициации в железе.

Аденокарциномы панкреатических протоков развиваются из панкреатических интраэпителиальных новообразований (PanIN). Элементы стромы и сильная десмопластическая чувствительность играют роль в развитии и агрессивности опухолей поджелудочной железы.

Возраст является одним из главных факторов в развитии рака поджелудочной железы. Данный тип опухолей крайне редко встречается у людей до 30 лет, и большинство опухолей регистрируется после 65 лет. Показатели заболеваемости у мужчин на 25–50 % превышают аналогичные у женщин, однако в пожилом возрасте эти цифры становятся близкими. Эти наблюдения, подтвержденные экспериментальными исследованиями на животных, поддерживают гипотезу о том, что значительную роль в развитии рака поджелудочной железы играют гормональные факторы.

Наиболее важным этиологическим фактором развития рака поджелудочной железы является курение, в 2 раза повышающее риск заболевания. С курением связано 20–29 % случаев рака поджелудочной железы. Прекращение курения может через 2 года снизить вдвое риск развития опухоли, а через 10 лет вернуть его к уровню риска для некурящих.

Различные факторы режима питания также ассоциируются с повышенным и пониженным риском развития рака поджелудочной железы. Высококалорийная и мясная диета повышает риск, в то время как потребление овощей, фруктов и клетчатки понижает его. Некоторые методы приготовления пищи, связанные с увеличением содержания в ней гетероциклических аминов, такие как барбекю или высокотемпературный гриль, могут также повышать риск развития рака поджелудочной железы. Чрезмерное употребление алкоголя и тучность ассоциируются с повышенным риском развития данного заболевания, в то время как высокая физическая активность, связанная с большими тратами энергии, напротив, понижает его.


113

Наследственные факторы и редкие генетические синдромы, в том числе и наследственный панкреатит, связаны с 5–10 % случаев рака поджелудочной железы. Более 20 генов принимают участие в молекулярном патогенезе рака поджелудочной железы, и мутации по онкогену KRAS и опухолесупрессорным генам TP53, p16/CDKN2A и SMAD/DPC4 ассоциированы с более чем 50 % случаев злокачественных опухолей данного типа. Генетическая прогрессия рака поджелудочной железы из нормального эпителия в инвазивную карциному ассоциирована с накоплением генетических нарушений, начинающихся с мутаций по KRAS и укорачивания теломеров, продолжающихся потерей p16/CDKN2A и, наконец, завершающихся мутациями по TP53, DPC4/SMAD4 и BRCA2. Мутации по BRCA2 в зародышевых клетках являются наиболее общей причиной развития наследственных злокачественных опухолей поджелудочной железы. Другими генами, вовлеченными в панкреатический канцерогенез, являются BRCA1, MKK4, PRSS1, LKB1/STK11, MSH2, MLH1, FANC-C и FANC-G. Ряд факторов роста, таких, как EGF, TGF-α, TGF-ß, αFGF и их рецепторы, также гиперэкспрессирован в злокачественных опухолях поджелудочной железы.

Длительное течение диабета в 2 раза повышает риск развития рака поджелудочной железы. Гиперинсулинемия также может играть определенную роль в панкреатическом канцерогенезе. Хронический панкреатит, в том числе и наследственный, ассоциируется с десятикратным увеличением вероятности возникновения опухолей данного типа. Некоторые исследования показывают связь H. pylori и рака поджелудочной железы, однако на настоящий момент данных для адекватного рассмотрения данной проблемы недостаточно. Рак поджелудочной железы ассоциирован с экспозицией хлоргидрокарбонатами, ПАУ, пестицидами, сольвентами, металлами и нитрозаминами, как и с работой в древесной и бумажной промышленности.

Не существует каких-либо методов скрининга или диагностических тестов для выявления рака поджелудочной железы на ранней стадии. Диагностика опухоли основана на данных клинического обследования, определении повышенного уровня билирубина и печеночных ферментов, данных КТ, МРТ, трансабдоминальной или эндоскопической ультрасонографии. При подозрении на рак поджелудочной железы большое диагностическое значение имеет биопсия.


114

РАК ПИЩЕВОДА

Каждый год в мире регистрируется более 450 тыс. случаев рака пищевода, из которых 380 тыс. заканчиваются смертью больного. Пятилетняя выживаемость обычно ниже 10 %. Рак пищевода является шестым по распространенности среди мужчин и девятым – среди женщин. Наиболее распространен этот тип рака в Западной и Центральной Азии (особенно в Северном и Центральном Китае, Северном Иране, некоторых областях Казахстана и среди коренных народов Сибири), Южной Америке, Франции, Африке и среди темнокожего населения США. В настоящее время в США и некоторых регионах Европы наблюдается тенденция к росту заболеваемости раком пищевода.

В России ежегодно регистрируется около 7 000 новых случаев рака пищевода. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями доля рака пищевода составляет 2,4 % у мужчин и 0,7 % у женщин. Максимальная доля рака пищевода в структуре онкологической заболеваемости стран СНГ отмечается в Казахстане (5,6 % у мужчин и 4,5 % у женщин), Кыргызстане (4,5 и 2,3 %), Азербайджане (5,9 и 4,2 %) и Узбекистане (7,1 и 6,3 %), минимальная – в Грузии (0,9 и 0,4 %). Средний возраст заболевших в странах СНГ колебался от 63 до 67 лет у мужчин и от 64 до 72 лет у женщин. Снижение доли рака пищевода в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями отмечено во всех странах СНГ. Заболеваемость раком пищевода характеризуется наиболее выраженными половыми различиями: мужчины в России заболевают раком пищевода чаще женщин. Стандартизованные показатели заболеваемости раком пищевода в России составили 6,6 на 100 тыс. мужчин и 1,1 на 100 тыс. женщин. Они были cущественно выше в Казахстане (13,2 и 7,3 на 100 тыс.), а также у женщин в Азербайджане (3,4 на 100 тыс.) и Кыргызстане (2,8 на 100 тыс.). Минимальные стандартизованные показатели заболеваемости отмечены в Грузии (0,9 на 100 тыс. мужчин и 0,4 на 100 тыс. женщин), Молдове (2,8 и 0,3 на 100 тыс.) и у женщин в Беларуси (0,5 на 100 тыс.). Прирост заболеваемости отмечен у мужчин в Молдове (27,5 %), у женщин в Кыргызстане (7,7 %), у лиц обоего пола в Беларуси (6,1 и 16,7 %) и Азербайджане (24,5 и 17,2 %). Среди регионов России наиболее высокая заболеваемость раком пищевода зарегистрирована у мужчин в Чукотском автономном округе (49,0 на 100 тыс.), у лиц обоего пола – в республиках Чечня


115

(27,3 на 100 тыс. мужчин и 7,6 на 100 тыс. женщин), Тыва (24,0 и 5,0 на 100 тыс.) и Саха (20,1 и 4,2 на 100 тыс.). Относительно низкая заболеваемость отмечается у мужчин в республиках Кабардино-Балкария (1,8 на 100 тыс.), Карачаево-Черкеcия (2,7 на 100 тыс.), Адыгея (2,4 на 100 тыс.) и в Ростовской области (3,6 на 100 тыс.), у лиц обоего пола в Северной Осетии (3,6 на 100 тыс. мужчин и 0,3 на 100 тыс. женщин) и Ставропольском крае (3,3 и 0,3 на 100 тыс.).

Для злокачественных опухолей пищевода характерен плоскоклеточный гистологический тип опухоли, ассоциированный с курением и чрезмерным потреблением алкоголя, однако в высокоразвитых странах встречается и аденокарцинома, ассоциированная с тучностью и хроническим желудочно-пищеводным рефлюксом.

Важными факторами риска для рака пищевода являются курение (в том числе и курение опиума) и излишнее потребление алкоголя, ассоциированные с 75–90 % случаев данного заболевания, причем эта связь является дозозависимой и не имеет минимального неканцерогенного порога. При прекращении курения риск развития рака пищевода снижается.

Определенную роль играет также тип питания. Частое употребление соленой рыбы, соленого мяса и маринованных овощей индуцирует развитие данного типа опухолей. Употребление слишком горячего чая повышает относительный риск рака пищевода в 3 раза. Именно этим, в сочетании с курением, объясняется повышенный уровень заболеваемости злокачественными опухолями пищевода у женщин в Великобритании.

Цитрусовые фрукты и зелено-листовые овощи обладают сильным хемопревентивным эффектом. Напротив, их нехватка в рационе повышает риск возникновения опухолей пищевода, чем, в частности, можно объяснить высокую заболеваемость этим типом рака среди коренных народов Сибири. Также сильным протективным эффектом обладает тип 1B альдегиддегидрогеназы, который кодирует быстрый процесс распада алкоголя.

Плохая гигиена ротовой полости и потеря зубов также ассоциированы с повышенной заболеваемостью раком пищевода вследствие нарушений состава бактериальной флоры полости рта и последующего усиленного синтеза нитрозаминов.

Не существует какой-либо четкой корреляции между наследственными факторами и раком пищевода.


116

РАК ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ

Рак желчного пузыря является наиболее общим типом рака желчевыводящих путей. Это достаточно редкий тип злокачественных опухолей. Несмотря на отсутствие биологической связи этого заболевания с полом, уровень заболеваемости раком желчного пузыря выше среди женщин, чем среди мужчин, в большинстве регионов мира. Наибольший уровень заболеваемости зафиксирован в Чили, Колумбии, Индии, Пакистане и некоторых странах Латинской Америки, Восточной Азии (Корея, Япония) и Восточной Европы (Польша, Чехия, Словакия), причем в некоторых регионах Чили рак желчного пузыря является наиболее частой причиной смерти среди всех типов рака у женщин. Наименьшая частота рака желчного пузыря регистрируется в некоторых странах Европы и в США. Среди этнических групп США наибольшая заболеваемость зафиксирована среди белокожих испанок, корейцев и китайцев, что подтверждает общемировую тенденцию. Высокий уровень заболеваемости также зарегистрирован среди коренного населения в Нью-Мексико. Заболеваемость и смертность за последние десятилетия снизилась в большинстве регионов мира, главным образом из-за возросшей частоты холецистэктомий.

В России ежегодно регистрируется 3 000 новых случаев рака желчного пузыря (2,2 на 100 тыс. населения).

Обнаружение рака желчного пузыря затруднено, так как симптомы этого заболевания неспецифичны и часто проявляются лишь на поздних стадиях развития. По этой причине диагноз обычно ставится уже на поздней стадии, и 5-летняя выживаемость составляет лишь 10 %.

Основными факторами риска для данного типа рака являются генетическая предрасположенность, локация географического проживания и национальность, женский пол, низкий социоэкономический статус, многократная беременность, ранняя первая беременность, тучность, экспозиция различными химикатами, холелитиаз, некоторые инфекции, хроническое воспаление и врожденные аномалии желчного пузыря.

Существует два основных пути развития рака желчного пузыря. Предоминантный путь заключается в появлении камней и последующем холелитиазе и подразумевает более широкое распространение заболевания у женщин, чем у мужчин. Другой путь


117

заключается в аномальном соединении поджелудочного и желчного протоков (APBDJ), врожденном пороке развития, который наиболее распространен в Японии, Корее и Китае по сравнению со странами Запада. Этот порок ассоциируется с папиллярной карциномой желчного пузыря, которая менее инвазивна и менее фатальна, чем остальные типы карцином этого органа.

Камни холестеринового и смешанного строения (включающие более 50 % холестерина) составляют 80 % всех камней желчного пузыря, оставшаяся доля приходится на камни, состоящие в основном из билирубината кальция. Этиология камней желчного пузыря включает генетические факторы, например, модификации генов MDR3 и CYP7A1, а также различных литогенных генов, и такие факторы, как возраст, пол, тучность, многократная беременность, наследственность и низкий уровень физической активности.

Заболеваемость раком желчного пузыря корреллирует с распространением желчекаменной болезни и имеет четкие географические и этнические различия. Высокая распространенность желчекаменной болезни у женщин (свыше 50 %) наблюдается среди индейцев в США и коренного населения в Чили, обе этих группы также характеризуются очень высокой частотой рака желчного пузыря. Другие регионы с высокой или средней распространенностью желчекаменной болезни обнаружены в Южной Америке и в Западной и Восточной Европе. Низкая частота данного заболевания у женщин (менее 10 %) зафиксирована в странах Африки и, что интересно, в Таиланде, Китае, Корее и Японии, где зарегистрирован высокий уровень заболеваемости раком желчного пузыря. Всего у 1–3 % больных желчекаменной болезнью затем развиваются злокачественные опухоли желчного пузыря.

Повышенная, по сравнению с мужчинами, заболеваемость раком желчного пузыря у женщин позволяет выдвинуть гипотезу о влиянии гормональных факторов на развитие данного заболевания, как и на развитие желчекаменной болезни, однако не похоже, что они играют определяющую роль.

Хроническая инфекция желчного пузыря играет определенную роль в развитии злокачественных опухолей этого органа. Наиболее хорошо изучена связь рака желчного пузыря с бактериями родов Salmonella (typhi et paratyphi) и Helicobacter (bilis et pylori).

Злокачественные опухоли желчного пузыря сильно ассоциированы с высокой калорийностью и употреблением в пищу


118

углеводов, в то время как употребление богатой клетчаткой пищи, витаминов B6, E и C, наоборот, снижает относительный риск развития данного заболевания.

Своевременная диагностика желчекаменной болезни и удаление конкрементов являются важным моментом в профилактике рака желчного пузыря.

РАК ОРГАНОВ ГОЛОВЫ И ШЕИ

Рак органов головы и шеи включает в себя объединенную группу злокачественных опухолей ротовой полости, глотки и гортани. Каждый год в мире регистрируется около 300 тыс. случаев рака ротовой полости и рака глотки и около 160 тыс. случаев рака гортани. Таким образом, общее число заболевших такими опухолями составляет 460 тыс. случаев в год, из которых 300 тыс. (65 %) заканчиваются летальным исходом. В России показатель заболеваемости злокачественными новообразованиями полости рта и глотки (С01-С14 по МКБ Х) составляет 7,5 на 100 тыс. населения, гортани – 4,7 (С32). Заболеваемость новообразованиями полости рта и глотки у мужчин существенно выше, чем у женщин (12,7 и 2,9 соответственно), раком гортани – 9,5 и 0,54 соответственно. Наиболее широко данная группа опухолей распространена в Южной Азии, Центральной, Южной и Восточной Европе, а также на севере Франции. В России высокая заболеваемость регистрируется в Чеченской республике, Магаданской, Орловской и Курской областях. При этом заболеваемость в Чеченской республике на порядок превышает таковую в Калмыкии, где зарегистрированы минимальные показатели.

Важнейшими факторами риска для злокачественных опухолей этой локализации являются курение (особенно в комбинации с алкоголем), жевание табака, HPV-инфекция и нарушения в генах, отвечающих за процессы распада алкоголя. Между курением и заболеваемостью отмечается прямая дозозависимая корреляция, причем тип сигарет и содержание смол напрямую влияют на относительный риск. Чрезмерное употребление крепких алкогольных напитков также дозозависимо повышает риск возникновения опухолей, что связано с экспозицией ацетальдегида – промежуточного продукта распада этанола.


119

Особенностью алкоголя является отсутствие некоей «минимальной неканцерогенной» дозы употребления. Для индуцируемых алкоголем опухолей наиболее характерны злокачественные новообразования надгортанника, и лишь затем опухоли гортани и подгортанной области, что связано с более прямым контактом надгортанника и алкоголя.

Хронический алкоголизм также повышает риск рака гортани. Около 70 % случаев злокачественных опухолей органов головы и шеи объясняется именно мультипликативным синергическим действием курения и алкоголя (65 и 51 % случаев рака ротовой полости и 86 и 79 % случаев рака гортани у мужчин и женщин соответственно). Доля индуцированных курением и потреблением алкоголя злокачественных опухолей органов головы и шеи с возрастом cнижается, составляя лишь 32 % у больных в возрасте около 45 лет.

К раку ротовой полости приводит жевание бетеля, распространенное в Юго-Восточной Азии, и общее плохое состояние ротовой полости. Контакт с парами серной кислоты и горчичным газом, а также работа на производстве изопропанола также являются факторами риска для рака гортани.

HPV-ДНК присутствует в 3,9 % случаев рака ротовой полости и в 18,3 % случаев рака ротоглотки. HPV-16 ассоциируется со всеми HPV-инфекциями ротоглотки, в то время как HPV-18 характерен для HPV-инфекций ротовой полости. Наличие в сыворотке антител к онкопротеинам E6 и E7 HPV-16 является маркером инвазивной HPV-16-положительной плоскоклеточной карциномы органов головы и шеи, повышая риск развития рака ротовой полости в 5 раз, а рака ротоглотки – в 70 раз.

Существенную роль в развитии рака органов головы и шеи играют наследственные факторы. Риск заболевания повышается при наличии в анамнезе опухолей данного типа у близких родственников (особенно у братьев и сестер пробанда). Варианты rs1229984 (ADH1B) и rs1573496 (ADH7) генов, кодирующих алкогольдегидрогеназу, обладают протективным эффектом против злокачественных новообразований органов головы и шеи. Генный вариант rs6983267 локуса 8q24 ассоциирован с раком гортани и ротоглотки. У некурящих злокачественные опухоли органов головы и шеи вызывает вариант rs16901979 этого же локуса. Таким образом, генные варианты локуса 8q24 играют важную роль в развитии связанных с курением злокачественных опухолей.


120

Регулярное потребление овощей и фруктов достоверно снижает риск развития новообразований органов головы и шеи, причем роль овощей в протективном эффекте выше.

Рак носоглотки характеризуется значительной географической и этнической вариабельностью. В развитых странах этот тип злокачественных опухолей встречается крайне редко, в то время как в Азии наблюдаются очень высокие показатели заболеваемости. В России ежегодно число случаев рака этой локализации составляет 500 случаев. Рак носоглотки широко распространен в Юго-Восточной Азии, Северной Африке, среди коренных народов Арктики и возникает в основном в возрасте 40–55 лет или в юности. Уровень заболеваемости носоглоточным раком среди мужчин превышает аналогичный уровень у женщин в 2–3 раза. Пятилетняя выживаемость составляет 60–65 %, причем прогноз для женщин несколько лучше, чем для мужчин. Употребление в пищу консервов, EBV-инфекция и генетическая восприимчивость являются ключевыми факторами в этиологии данного типа рака.

Рак носоглотки классифицируется на несколько гистологических подтипов: ороговевающую плоскоклеточную карциному и неороговевающую плоскоклеточную карциному. Кератинизирующая плоскоклеточная карцинома встречается в основном в неэндемичных популяциях, в то время как некератинизирующая плоскоклеточная карцинома характерна для эндемичных популяций.

Важную роль в развитии носоглоточного рака играет EBV. Титры EBV-антител выше у больных NPC по сравнению с контрольной группой, и полный геном EBV находят в ядрах практически всех злокачественных клеток опухолей носоглотки. Тесная корреляция между EBV и носоглоточным раком дает возможность использовать индикаторы активации EBV как маркер ранней диагностики данного ракового заболевания. Тем не менее не похоже, чтобы EBV-инфекция была единственной причиной носоглоточного рака, так как она широко распространена в большинстве популяций, в то время как показатели заболеваемости злокачественными опухолями носоглотки характеризуются сильной географической и этнической вариабельностью. Скорее всего, некоторые штаммы EBV ослабляют иммунную защиту человека, и существенную роль в этиологии заболевания играют также генетическая восприимчивость и некоторые факторы окружающей среды.


121

Употребление в пищу консервированных продуктов с большим содержанием соли или других консервантов также влияет на риск развития носоглоточного рака, причем особенно этот риск велик при потреблении этих продуктов в раннем возрасте. Неправильное или неэффективное консервирование ведет к частичному гниению продуктов питания, при котором наблюдаются высокие уровни N-нитрозаминов, N-нитропирролидина и N-нитрозопипердина, которые являются доказанными канцерогенами. Курение повышает риск развития носоглоточного рака в 2–6 раз. Работа на производстве, связанном с экспозицией химикатов, сольвентов, дыма или древесной пыли, также является фактором риска.

В более чем 5 % случаев у больных носоглоточным раком имелись ближайшие родственники с аналогичным заболеванием. Присутствие семейного фактора повышает риск развития злокачественных опухолей носоглотки в 8–10 раз, что делает рак носоглотки одним из наиболее связанных с наследственностью типов рака. Исследования мигрантов из эндемичных регионов выявили, что и во втором, и в третьем поколении у них наблюдается повышенный риск развития носоглоточного рака в регионах с низким уровнем данного заболевания. Известно, что определенную роль в развитии носоглоточного рака играют гены I класса HLA. Участие этих генов и иммунологического ответа в канцерогенезе согласуется с участием EBV в развитии данных злокачественных опухолей. Молекулярно-генетические исследования выявили важность роли локусов 4p15-q12 и 3p21 в развитии носоглоточного рака.

Рак щитовидной железы. Частота рака щитовидной железы у женщин в 2–3 раза выше, чем у мужчин. Наибольший уровень заболеваемости данным типом рака наблюдается в Центральной Америке, Японии и на островах Тихого Океана. Общемировая оценка показателей заболеваемости осложнена возможными различиями в диагностике. В последние десятилетия наблюдается небольшой подъем заболеваемости раком щитовидной железы (менее 1 % в год), в то время как смертность снижается, возможно, из-за совершенствующегося лечения. Пятилетняя выживаемость в Европе и Северной Америке составляет 85 %, и в большинстве регионов мира зафиксирована низкая смертность от данного типа рака.

Ежегодно в России регистрируется около 9 тыс. вновь выявленных больных раком щитовидной железы. Заболеваемость у женщин (7,5 на 100 тыс.) существенно выше, чем у мужчин


122

(1,5 на 100 тыс.). Доля рака щитовидной железы в структуре онкологической заболеваемости мужского населения стран СНГ достигала 0,5–1,1 %, женского – 1,0–4,7 %. Стандартизованные показатели заболеваемости были максимальными у лиц обоего пола в Брянской области (5,8 на 100 тыс. мужчин и 26,4 на 100 тыс. женщин), у мужчин в Чеченской Республике (6,6 на 100 тыс.) и Магаданской области (8,5 на 100 тыс.), у женщин в Республике Алтай (22,8 на 100 тыс.) и Краснодарском крае (24,5 на 100 тыс.). Минимальные стандартизованные показатели заболеваемости у лиц обоего пола зарегистрированы в Республике Марий Эл (0,3 и 1,7 на 100 тыс.), у мужчин – в Мордовии и Волгоградской области (по 0,6 на 100 тыс.), у женщин – в Дагестане (1,8 на 100 тыс.) и Тыве (1,0 на 100 тыс.). Заболеваемость раком щитовидной железы в Беларуси была значительно выше, чем в РФ (3,7 и 14,4 на 100 тыс.). Низкие стандартизованные показатели заболеваемости зарегистрированы в Азербайджане (0,6 и 1,1 на 100 тыс.), Грузии (0,9 и 2,2 на 100 тыс.), Молдове (0,9 и 7,5 на 100 тыс.), Кыргызстане (1,2 и 1,7 на 100 тыс.) и Казахстане (1,1 и 3,6 на 100 тыс.). В Кемеровской области заболеваемость составляет 6,2 на 100 тыс. населения.

Наиболее общим гистологическим типом злокачественных опухолей щитовидной железы является папиллярная карцинома (50–80 % случаев), также встречается фолликулярная карцинома (10–40 %) и медуллярная карцинома (5–15 %).

Важным этиологическим фактором рака щитовидной железы является ионизирующая радиация. Канцерогенный эффект этого фактора больше в том случае, если человек подвергся экспозиции в возрасте до 5 лет. Введение значительных количеств иода в рацион пострадавших после Чернобыльской катастрофы сразу после экспозиции ионизирующей радиацией сыграло протективную роль.

Наличие в анамнезе доброкачественных опухолей щитовидной железы увеличивает риск развития рака щитовидной железы в 2– 4 раза. Повышенный уровень гормонов, стимулирующих щитовидную железу, ассоциируется с ее ростом и злокачественными опухолями этого органа. Иододефицит ассоциируется с фолликулярным вариантом рака данного органа, в то время как излишнее его употребление связано с развитием папиллярного варианта.

Значительную роль в этиологии медуллярной карциномы и синдрома множественных эндокринных новообразований (MEN) играет генетический компонент. Около 20 % случаев медуллярного


123

варианта рака щитовидной железы ассоциировано с аутосомно-доминантным геном, характеризующимся пенетрантностью, близкой к 100 %. В развитии папиллярной карциномы роль играют и семейные факторы. Ген APC и протоонкоген ret ассоциирован с развитием фолликулярного варианта рака щитовидной железы.

Профилактика рака щитовидной железы сложна из-за ограниченного понимания его этиологии и связана в основном с предотвращением экспозиции ионизирующей радиацией в детском возрасте.

РАК ЯИЧКА

Немногое известно об этиологии и факторах риска рака яичка. Различные популяции или различные когорты одной популяции,

разделенные по определенным признакам по рождению, характеризуются широкими различиями уровня заболеваемости раком яичка и схожими возрастными эпидемиологическими типами. Наблюдается пятикратная разница по таким показателям между Данией и Финляндией, причем в Дании и Швейцарии зафиксирована наибольшая частота данных опухолей в мире. Датчане, родившиеся во время Второй мировой войны, тем не менее имеют более низкие показатели заболеваемости в большинстве возрастных групп. Эти наблюдения указывают на возможную важность влияния окружающей среды на возникновение и прогрессию рака яичка. Уровень заболеваемости раком яичка несколько повышается в постнатальный период (особенно для несеминомы), затем резко растет в послепубертатный период и достигает пика в 25 лет для несеминомы и 35 лет – для семиномы. Подавляющее большинство случаев герминогенного рака яичка диагностируется в возрасте 15–45 лет. Такая возрастная зависимость указывает на важность экспозиции половыми гормонами в этиологии данных опухолей. Экспозиция половыми гормонами и гормоноподобными химикатами внутриутробно и во время пубертатного периода играет важную роль в возникновении и прогрессии данного заболевания.

В последние десятилетия наблюдается резкое повышение уровня заболеваемости герминогенным раком яичка, особенно у молодых белых мужчин. Напротив, темнокожее население характеризуется низким уровнем заболеваемости герминогенным раком яичка и отсутствием тренда к его росту, что объясняется более низкой генетической восприимчивостью к канцерогенному для


124

данного типа рака влиянию окружающей среды и тем, что темнокожие роженицы имеют значительно более низкий уровень половых гормонов, таких как эстрадиол и тестостерон, в первом и третьем триместрах.

Недостаточная изученность проблемы этиологии герминогенного рака яичка не позволяет говорить о полной достоверности выдвинутых гипотез об участии эндогенных гормонов, таких как эстрогены и тестостерон, в развитии данного заболевания. Тем не менее считается, что высокий уровень первых двух гормонов у женщин на ранних сроках беременности может влиять на развитие герминогенного рака яичка у их сыновей. На основании этого факторами риска развития таких опухолей считаются поздний возраст и высокий индекс массы тела матери, кровотечения, излишняя тошнота и рвота у матери во время ранней беременности, неонатальная желтуха, преждевременные роды, высокая масса плаценты, гипоспадия, крипторхизм и пупочная грыжа у младенца, слишком низкий или слишком высокий вес младенца при рождении, а также рождение двойняшек (дизиготных близнецов). Все эти факторы связаны с высокой концентрацией эстрогенов в крови матери во время беременности. Кроме того, повышенный уровень тестостерона в крови женщин на ранних сроках беременности и низкое соотношение эстрогенов к андрогенам снижает риск развития герминогенного рака яичка у сыновей.

По одной из теорий, герминогенный рак яичка является процессом, инициируемым и начинающимся еще до рождения и приводящим к carcinoma in situ. Более поздняя экспозиция мужскими половыми гормонами или факторами окружающей среды лишь в определенной степени повлияет на дальнейшую прогрессию существующей carcinoma in situ в инвазивный рак яичка или различные типы злокачественных герминогенных опухолей яичка. Резкое повышение уровня заболеваемости раком яичка после пубертатного возраста и связь акне в данном возрасте с развитием этого заболевания поддерживают гипотезу о влиянии мужских половых гормонов на прогрессию существующей carcinoma in situ в инвазивный рак яичка. Таким образом, пренатальная экспозиция высокими уровнями эстрогенов играет важную роль в развитии carcinoma in situ, в то время как экспозиция высокими уровнями мужских половых гормонов в юношеском возрасте играет критическую роль в прогрессии carcinoma in situ в инвазивный рак яичка.


125

Повышение экспозиции эстрогенными или антиандрогенными соединениями влияет на общий уровень заболеваемости. Поэтому полихлорбифенилы, органохлорины, такие как ДДТ и его аналоги, полибромдифенилэфиры, диэтилстильбэстрол (при приеме его матерью) способны индуцировать развитие рака яичка.

Около 2 % случаев рака яичка может быть объяснено наследственными факторами. Генетическая восприимчивость играет значительную роль в этиологии этого заболевания. Главные гены, ассоциированные с регуляцией, метаболизмом и функциональной активностью эндогенных и экзогенных гормонов (гены семейства CYP, гены защитных от оксидативного стресса ферментов и гены гормональных рецепторов), играют определенную роль в возникновении и прогрессии злокачественных опухолей яичка. Генетический полиморфизм по некоторым генам также влияет на канцерогенез яичка. Эпигенетические и другие клеточные изменения влияют на резкое снижение частоты рака яичка после 35 лет.

Из-за малой изученности рака яичка возникают определенные трудности в его профилактике. Модификация факторов, напрямую влияющих на секрецию и метаболизм эстрогена во время беременности, должна оказать воздействие на уровень заболеваемости.

ОПУХОЛИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Доля опухолей нервной системы составляет около 2 % от всех случаев злокачественных новообразований, и каждый год регистрируется около 175 тыс. новых случаев таких опухолей. В течение последних десятилетий уровень заболеваемости растет, особенно в развитых странах и среди слоев населения с высоким социоэкономическим статусом из-за улучшающихся возможностей и большей доступности современной неинвазивной диагностики. Небольшое снижение смертности от опухолей нервной системы в США вызвано именно их выявлением на более ранней стадии с помощью современных диагностических методов. Наибольший уровень заболеваемости зарегистрирован в Америке, Европе и Океании, наименьший – в Африке и Азии. В США глиомы на 30–50 % более распространены среди белых по сравнению с другими этническими группами, в то время как менингиомы чаще встречаются у темнокожего населения.


126

Сложность интерпретации работ по дескриптивной эпидемиологии опухолей нервной системы заключается в том, что многие из них затрагивают как злокачественные, так и доброкачественные новообразования. Пики возрастной заболеваемости приходятся на детский возраст и на взрослых в возрасте 45–70 лет. Новообразования нервной системы в среднем несколько чаще встречаются у мужчин, чем у женщин, и в большинстве развитых стран они занимают 12-е место по смертности у мужчин среди всех типов рака.

Об этиологии опухолей нервной системы известно достаточно мало, единственным доказанным фактором риска является ионизирующая радиация, но она объясняет лишь малую долю таких новообразований. Связь ионизирующей радиации более выражена для менингиом и шванном по сравнению с глиомами. Кроме того, наличие в анамнезе травм головы является фактором риска для менингиом, а акустических травм (в основном происходящих среди работников профессий, связанных с экспозицией громким шумом) – для акустических шванном. Многие генетические синдромы, такие как фиброматоз, болезнь фон Хиппеля – Линдау, туберозный сидероз и синдром Ли – Фраумени, индуцируют развитие опухолей нервной системы.

Опухоли нервной системы подразделяются на более чем 50 различных клиникопатологических форм, существенно различающихся по агрессивности, восприимчивости к терапии и прогнозу заболевания. Около 90 % всех подобных новообразований развивается из головного мозга, черепно-мозговых нервов и мозговых оболочек. У детей наиболее часто развиваются эмбриональные опухоли, такие как церебральная медуллобластома, ретинобластома и периферическая нейробластома. По частоте среди остальных типов рака у детей они занимают 2-е место после лейкемии.

Глиомы развиваются из клеток глии и патологически классифицируются на астроцитомы (низкодифференцированные) и глиобластомы (высокодифференцированные). Их доля составляет 40–60 % первичных опухолей нервной системы, в основном они характеризуются злокачественным течением заболевания и чаще встречаются у мужчин. Эти новообразования неизлечимы хирургическим путем и высокорезистентны к облучению и химиотерапии, и менее 3 % пациентов с этим заболеванием проживают более 3 лет. Менингиомы развиваются из мозговых оболочек и составляют 20–35 % новообразований мозга, оставшиеся


127

5–10 % приходятся на долю шванном, развивающихся из клеток Шванна (в основном слухового нерва). Последние два типа опухолей в большинстве своем доброкачественны.

Ограниченные знания об этиологии новообразований нервной системы суживают круг возможностей для их профилактики.

ЛИМФОМА

Наибольший уровень заболеваемости ходжкинской лимфомой зарегистрирован в некоторых регионах Южной и Восточной Азии и Субсахарской Африки, наибольший – в США и некоторых странах Европы. Частота среди мужчин превышает подобные показатели у женщин в 1,5–2 раза. Ходжкинская лимфома характеризуется двумя возрастными пиками заболеваемости: в возрасте 15–35 лет и после 60 лет, – причем в слаборазвитых странах первый пик заболеваемости затрагивает даже детство.

Доля лимфом в структуре онкологической заболеваемости в России составляет 2,5 %. В возрастной группе 0–14 лет этот показатель достигает 15,4 % у мужчин и 10,9 % у женщин (3-е ранговое место), в возрастной группе 15–39 лет – 16,0 и 10,3 % (1 и 3-е места соответственно). В странах СНГ доля лимфом была максимальной в структуре онкологической заболеваемости мужского населения Узбекистана (7,7 %). Среди регионов России высокие стандартизованные показатели заболеваемости лимфомами зарегистрированы у мужчин в Томской, Тверской и Магаданской областях (9,8–10,9 на 100 тыс.), у женщин – в Чукотском автономном округе, Чечне, Курганской и Новгородской областях (8,7–12,6 на 100 тыс.). Низкой была заболеваемость лимфомами у лиц обоего пола в Республике Тыва (0,8 на 100 тыс. мужчин и 2,5 на 100 тыс. женщин) и у женщин в Республике Алтай (1,4 на 100 тыс.).

Наиболее частой причиной возникновения ходжкинской лимфомы является EBV-инфекция. В низкоразвитых странах эта инфекция проявляется в детском возрасте, в то время как в высокоразвитых – в юношеском. Геном EBV встречается в половине опухолевых клеток. Инфекционный мононуклеоз, связанный с EBV, также ассоциируется с повышенным риском развития ходжкинской лимфомы. Пациенты с ходжкинской лимфомой могут характеризоваться нарушенным профилем антител к EBV.


128

Кроме того, пациенты с иммунодефицитом и аутоиммунными заболеваниями также имеют повышенный риск развития ходжкинской лимфомы. Определенную роль в этиологии опухолей данного типа играет также семейный фактор.

Неходжкинские лимфомы представляют собой гетерогенную группу опухолей с различными этиологией и патогенезом. Уровень заболевамости неходжкинской лимфомой выше, чем ходжкинской. Наивысшие показатели зафиксированы в США, Австралии, Западной Европе, Израиле и Западной Азии, в то время как наименьшие – в Южной и Восточной Азии, а также в некоторых регионах Африки. Повышение уровня заболеваемости наблюдалось в большинстве высокоразвитых стран до конца XX в., когда в большинстве популяций он рос на 4 % за год. Возможно, это было связано с активным совершенствованием диагностики в тот период. Для различных подрупп данного типа опухолей существует значительная географическая вариация. Так, лимфома Беркитта широко распространена среди детей в Восточной Африке, ATLL (T-клеточная лимфома взрослых) – в Южной Японии и некоторых регионах Африки. Тренд заболеваемости с возрастом устойчиво растет в большинстве популяций, исключениями являются популяции со специфическими типами доминирующих лимфом, такими как лимфома Беркитта у детей. Частота их повышалась в последние десятилетия, однако этот тренд остановился в 2000 г.

Иммуностимуляция и иммуносупрессия ведут к развитию неходжкинских лимфом. Так, иммуносупрессивные пациенты после трасплантации почки характеризуются 30-кратным риском развития неходжкинской лимфомы по сравнению с контрольной группой. Лимфомы, развивающиеся у таких пациентов, обладают схожими характеристиками. Это высокодифференцированные B-клеточные лимфомы, обычно экстранодальные и с ухудшенным прогнозом.

Кроме того, неходжкинские лимфомы также вызываются аутоиммунными заболеваниями и такими инфекционными агентами, как ВИЧ, HTLV-1, HTLV-2, EBV, HCV, HHV6 и HHV8. Инфекция, вызываемая Helicobacter pylori, является фактором риска развития желудочной лимфомы. EBV часто обнаруживается в опухолевых клетках больных с иммуносупрессией и в клетках лимфомы Беркитта. Риск развития неходжкинской лимфомы в 60 раз больше у больных СПИДом вследствие развивающейся иммуносупрессии, что говорит о канцерогенной роли ВИЧ. По статистике, около 3 % больных


129

СПИДом заболевают неходжкинской лимфомой, и гистологически это высокодифференцированные B-клеточные лимфомы. HTLV-1 и HTLV-2 ассоциированы с ATLL, распространенной в Японии, на Карибах и в некоторых регионах Африки. Механизм передачи этих вирусов аналогичен таковому у ВИЧ и включает в себя вертикальную передачу (от матери к ребенку), сексуальный контакт или гемотрансфузию.

Наследственность играет значительную роль в этиологии неходжкинской лимфомы. Риск возникновения опухоли при наличии близких родственников с таким заболеванием в анамнезе возрастает в 1,5–4 раза. Высокопенетрантная генетическая восприимчивость к лимфомам редка и включает в себя атаксию-телангиэктазию, синдром Вискотта – Альдриха и гипогаммаглобулинемию. Неходжкинская лимфома развивается у около 25 % пациентов с редкими формами генетического иммунодефицита.

Экспозиция пестицидами также повышает риск развития неходжкинской лимфомы, возможно, из-за воздействия диоксина. Кроме того, фермерство является фактором риска возникновения опухолей данного типа.

ЛЕЙКЕМИЯ

Острая лимфобластная лейкемия является наиболее распространенным типом рака у детей, в то время как 80 % лимфоидных лейкемий, возникающих у взрослых, относятся к хронической лимфоцитарной лейкемии. Наивысший уровень заболеваемости лимфоидными лейкемиями зафиксирован в Канаде, США, Западной Европе и Океании, наименьший – в Южной Америке, на Карибах, в Азии и Африке.

Мужчины заболевают лейкемией примерно в 2 раза чаще женщин. В последние годы частота лейкемий несколько повысилась. Вследствие различной доступности и эффективности лечения между странами наблюдается значительная разница в выживаемости. Так, среди мужчин в США и Западной Европе 5-летняя выживаемость составляет 43 %, в Восточной Европе – 29, в Японии – 25, в Южной Америке – 24, в Индии – 19, в Таиланде – 15, в Субсахарской Африке – 14 %. Среди женщин аналогичные показатели составляют: в США и Западной Европе – 45 %, в Восточной Европе и Японии – 29, в Южной Америке – 24, в Индии – 19, в Субсахарской Африке –


130

17 и в Таиланде – 15 %. Выживаемость также зависит и от формы заболевания. Так, в США 5-летняя выживаемость у взрослых составляет 60 % для острой лимфобластной лейкемии, 75 – для хронической лимфобластной лейкемии, 17 – для острой миелоидной лейкемии и 40 % – для хронической миелоидной лейкемии. В последние десятилетия эффективность лечения повысилась, и в регионах с высокой его доступностью 5-летняя выживаемость среди детей достигла 80 %.

Факторами риска для лейкемии являются ионизирующая радиация, алкилирующие агенты, используемые в химиотерапии, и профессиональная экспозиция бензолом. Лейкемия была первым типом рака, соотнесенным с ионизирующей радиацией после атомных бомбежек Хиросимы и Нагасаки. Повышенный уровень заболеваемости зафиксирован для острой лимфобластной лейкемии, острой и хронической форм миелоидных лейкемий. Пациенты, по отношению к которым применялась радиотерапия, также имели повышенный риск развития лейкемии, обычно ее миелоидных форм. Низкоуровневая диагностическая радиация и профессиональная экспозиция у рабочих ядерной индустрии аналогичным образом влияют на возникновение лейкемии. Такие выводы были получены путем экстраполяции действия высоких доз радиации у облученных в результате атомных взрывов на низкие дозы, в том числе и хронически воспринимаемые, в других случаях.

Причиной возникновения лейкемии также может стать терапия алкилирующими агентами других злокачественных новообразований, особенно ходжкинской лимфомы. У некоторых пациентов риск развития лейкемии повышен в 20–40 раз, наиболее частой формой является острая миелоидная лейкемия. Канцерогенный эффект увеличивается при сочетании такой химиотерапии и радиотерапии.

Профессиональная экспозиция бензолу в 3–5 раз повышает риск развития лейкемии, особенно ее острой миелоидной формы. Этому типу лейкемии часто предшествует апластическая анемия. Табакокурение также является фактором риска развития острой миелоидной лейкемии, возможно, вследствие высокого содержания бензола в сигаретном дыме.

Практически все хронические миелоидные лейкемии развиваются в результате приобретенной генетической аномалии – хромосомной транслокации в стволовых клетках костного мозга. Эта транслокация выражается в слиянии гена ABL, локализующегося


131

на 9-й хромосоме, с геном BCR, находящимся на 22-й хромосоме, в результате чего образуется объединенный ген BCR-ABL на локусе 22q11, который кодирует неконтролируемую активность тирозинкиназы. Такая мутация наблюдается также в 25 % случаев острой миелобластной лейкемии у взрослых.

Острая миелоидная лейкемия – гетерогенное заболевание, характеризующееся специфическими хромосомными аберрациями и клиническими особенностями. Эти злокачественные новообразования цитогенетически могут быть разделены на три категории. Первая, составляющая менее 15 % случаев, обычно развивается у молодых пациентов с прогностически благоприятными хромосомными аномалиями: инверсией по 16-й хромосоме, транслокациями по 8 и 21, 15 и 17-й хромосомам. Эта категория опухолей сильновосприимчива к специфической химиотерапии. Вторая категория составляет около трети случаев, обычно развивается у более пожилых пациентов с прогностически неблагоприятными хромосомными аномалиями, такими как делеции по длинному плечу 5 и 7-й хромосом. Третья категория характеризуется среднеблагоприятным прогнозом и охватывает пациентов со всеми другими аберрациями.

Хроническая лимфоцитарная лейкемия характеризуется пролиферацией CD5-поверхностных антиген-экспрессирующих B-клеток и ассоциируется с предраковыми состояниями, такими как моноклональный B-клеточный лимфоцитоз. Наследственные факторы ассоциируются с 5 % случаев хронической лимфобластной лейкемии. Хромосомными аномалиями, возникающими при данном заболевании, являются интерстициальная делеция по локусу 13q14, наблюдающаяся в более 50 % случаев и ассоциирующаяся с более благоприятным прогнозом, трисомия по 12-й хромосоме, наблюдающаяся в 15–20 % случаев и ассоциирующаяся со среднеблагоприятным прогнозом, делеция по 11-й хромосоме, затрагивающая ген ATM, наблюдающаяся в 15–30 % случаев, и делеция по 17-й хромосоме, затрагивающая ген p53 и наблюдающаяся в 10–20 % случаев, причем последние две мутации ассоциированы с неблагоприятным прогнозом заболевания.

Острая лимфобластная лейкемия характеризуется клональной экспансией лимфобластов с B-клеточным (встречается в 80 % случаев), или T-клеточным фенотипом. B-клеточные иммунофенотипические субтипы проявляются различными


132

генетическими аномалиями, включающими в себя гипердиптоидию и транслокации по генам BCR-ABL, E2A-PBX1 и TCR. Среди пациентов с T-клеточной острой лимфобластной лейкемией рекуррентные транслокации наблюдаются у трети пациентов.

РАК У ДЕТЕЙ

Необходимо отметить, что раком детского возраста считаются злокачественные опухоли, возникающие в возрасте до 15 лет. Гистологически они подразделяются на 12 главных групп, классифирующихся дополнительно на 47 диагностических субгрупп. Ежегодно в мире фиксируется 160 тыс. новых случаев и 90 тыс. смертей от рака детского возраста. В развивающихся странах, где дети составляют 40–50 % популяции, рак детского возраста занимает 3–10 % от общего числа случаев злокачественных опухолей, в развитых странах – всего лишь 1 %. Рак детского возраста ассоциирован с 4–5 % смертей детей в развитых странах, занимая второе место среди всех причин детских смертей, и с менее чем 1 % смертей детей в развивающихся странах, где более распространены детские смерти от инфекционных болезней. Наиболее распространенными типами рака у детей являются лейкемия, лимфома и опухоли ЦНС, причем уровень заболеваемости сильно варьирует у различных популяций и может быть несхожим даже в соседних странах. Первое место по частоте занимает острая лейкемия, лишь в тропической Африке более распространена лимфома. В развитых странах опухоли мозга составляют 20–25 % от всех злокачественных новообразований детского возраста, в то время как в развивающихся странах их долю сложно адекватно оценить вследствие гиподиагностики. Опухоль Вильмса и саркома Юинга крайне редки среди детей в Азии. У детей в Африке ретинобластома встречается чаще, чем где бы то ни было в мире, а нейробластома чрезвычайно редка в Центральной Африке. Дети негроидной расы более склонны к развитию опухоли Вильмса и остеосаркомы. В целом крайне редко встречающаяся лимфома Беркитта является одной из наиболее распространенных опухолей в некоторых странах субтропической Африки. В развитых странах достигнуты хорошие показатели выживаемости, в то время как во многих развивающихся странах они значительно хуже. В среднем пятилетняя выживаемость составляет 75 %, однако прогноз зависит


133

от типа опухоли. Так, наивысшие показатели выживаемости зафиксированы для ретинобластомы, карциномы щитовидной железы и ходжкинской лимфомы, наименьшие – для опухолей ЦНС, лейкемий и некоторых сарком костей и мягких тканей. Кроме того, прогноз также зависит и от возраста пациента. Внутри Европы различия в выживаемости наблюдаются между странами, дифференцирующимися по социоэкономическому статусу и развитости. Худший прогноз отмечается в странах с более низким социоэкономическим статусом, что вызвано более поздней диагностикой и лечением, а также недостаточной эффективностью лечения.

Злокачественные опухоли могут индуцироваться различными генетическими синдромами, однако они объясняют лишь малую их долю. Различные хромосомные аномалии также ассоциированы с развитием рака детского возраста. Так, синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме) заметно повышает риск развития острой миелоидной лейкемии и острой лимфобластной лейкемии. В развитие злокачественных новообразований у детей вовлечены и эпигенетические нарушения, к примеру, потеря импринтинга IGF2 играет роль в канцерогенезе опухоли Вильмса.

Немногое известно об этиологии рака у детей. Из-за раннего его проявления экспозиция факторами окружающей среды может быть менее детерминированной по сравнению с раком, развивающимся у взрослых. Лишь исключительные типы экспозиций играют существенную роль в развитии злокачественных новообразований детского возраста. К примеру, уровень заболеваемости раком щитовидной железы повышен среди детей регионов, расположенных по соседству с Чернобылем, вследствие радиоактивного загрязнения. Патогенез некоторых типов опухолей детского возраста объясняется как генетическими нарушениями, так и влиянием экзогенных факторов риска. Лимфома Беркитта у детей в Африке ассоциирована как с EBV-инфекцией, так и с хромосомной транслокацией, нарушающей регуляцию экспрессии онкогена c-myc. Другими кофакторами, которые должны действовать для активации канцерогенного действия таких факторов, как EBV, могут быть вызванная малярией иммуносупрессия, ВИЧ-инфекция или другие патологические состояния. У иммуносупрессивных детей EBV также может вызывать ходжкинскую и неходжкинскую лимфомы, носоглоточную карциному и другие злокачественные опухоли.


134

Детская лейкемия ассоциируется с высоким социоэкономическим статусом, который, в свою очередь, может быть маркером еще не выявленных факторов риска.

Многие детские злокачественные опухоли в основном развиваются у детей дошкольного возраста, в то время как другие, такие как неходжкинская лимфома, большинство случаев ходжкинской лимфомы, костные опухоли и различные эпителиальные опухоли наблюдаются у детей старшего возраста и у подростков. Опухоль обычно развивается за короткое время без каких-либо заметных предраковых изменений и часто диссеминирована при диагностике, поэтому скрининг таких новообразований существенно затруднен. Скрининг нейробластомы, введенный по всей Японии и в отдельных популяциях Германии, Франции и Великобритании, не снизил уровня смертности от этого заболевания. Повышение уровня заболеваемости в таких популяциях вызвано гипердиагностикой несимптоматичных случаев, не обязательно требующих лечения.

Обнаружение рака у детей часто зависит от уровня развития организации здравоохранения. В беднейших странах многие опухоли остаются недиагностированными из-за недостатка опыта у врачей, а также крайней консервативности населения, предпочитающего лечиться традиционными методами. Это приводит к меньшей доле опухолей детского возраста среди всех остальных злокачественных новообразований и к не отражающей реальную действительность большей частоте их у мальчиков по сравнению с девочками.

Развитие неинвазивных диагностических методов, таких как КТ, МРТ и сканирование, повышает доступность, эффективность и точность диагностики. Это может хотя бы частично объяснить резкое повышение уровня заболеваемости опухолями ЦНС среди детей в США и Европе в последние десятилетия и, напротив, низкие аналогичные показатели в развивающихся странах.

Главными причинами низкой выживаемости в развивающихся странах являются поздняя диагностика, а также запоздалость, неэффективность и отсталость лечения и поддерживающей терапии. Все эти факторы вызваны нехваткой финансов для поддержки эффективной системы оказания помощи детям со злокачественными опухолями. Напротив, повышение выживаемости в развитых странах вызвано применением современных диагностических методов, активным использованием интенсивной химиотерапии в комбинации


135

с остальными особенностями лечения, эффективной поддерживающей терапией и развивающимися научными исследованиями. Главной целью является оптимизация лечения в сторону максимальной эффективности при минимальной токсичности, что может быть достигнуто борьбой с механизмами резистентности опухолей и использованием потенциала новейших терапевтических подходов. Другая задача заключается в устранении или снижении поздних эффектов лечения и повышении уровня жизни растущей популяции выживших после рака детского возраста.

РАК ЮНОШЕСКОГО ВОЗРАСТА

Рак юношеского возраста включает все случаи рака, развивающиеся у человека в возрасте от 15 до 19 лет. Это определение относительно хорошо отражает различные биологические, социальные, статистические и клинические особенности данного периода жизни. Возраст от 15 до 19 лет – период активного физического и сексуального, ментального и социального развития. Первые два аспекта влияют на спектр типов рака, возникающих в данной возрастной группе. Этот спектр отличается от подобного в детском и взрослом возрасте. Данный период у девушек начинается раньше, чем у юношей, и смещается в сторону более молодого возраста у обоих полов в течение нескольких последних десятилетий. Часто встречающиеся типы рака включают опухоли ЦНС, зародышево-клеточные опухоли и саркомы костей и мягких тканей с небольшими различиями у мужчин и женщин. В мире показатель заболеваемости в различных регионах различается более чем в 3 раза. В некоторых популяциях показатель заболеваемости выше у мужчин, чем у женщин. В популяции кавказцев наиболее часто встречающимися типами рака являются лимфомы и карциномы. Костные опухоли (остеосаркома и саркома Юинга) обычно возникают в раннем периоде полового созревания, у девочек эти опухоли возникают раньше, чем у мальчиков, как правило, в период от 10 до 14 лет. Эти особенности наблюдаются среди всех этнических групп, однако саркомы Юинга редки среди афроамериканцев. Зародышево-клеточные опухоли яичника, включающие дисгерминомы, злокачественные тератомы и смешанные зародышево-клеточные опухоли являются наиболее часто встречающимися типами рака у девушек. В регионах мира


136

со средними показателями заболеваемости назофарингеальной карциномой первый возрастной пик этой опухоли прослеживается в юношеском возрасте. Показатели заболеваемости повышались в Европе на 2 % ежегодно в течение периода с 1978 по 1997 г. Наибольший вклад в эту тенденцию вносили лимфоидные лейкемии, Ходжкинская лимфома, астроцитома, гонадальные зародышево-клеточные опухоли, рак щитовидной железы и меланома. В США в период с 1975 по 2000 г. наблюдалось общее ежегодное повышение заболеваемости на 0,7 % с наибольшим вкладом в тенденцию гонадальных зародышево-клеточных опухолей, острой лимфоцитарной лейкемии, неходжкинских лимфом и остеосарком, хотя частично эта тенденция может быть объяснена усовершенствованием диагностических и скрининговых методов, более полной регистрацией случаев. Однако истинное повышение уровня заболеваемости этими опухолями не может быть проигнорировано. Опухоли юношеского возраста имеют некоторые специфические биологические характеристики. Так, острая лимфоцитарная лейкемия характеризуется более плохим прогнозом у юношей, чем у детей. Астроцитарные и глиальные опухоли мозга в этом возрасте обычно высоко дифференцированы. Типичные злокачественные новообразования у взрослых в случае развития их в юношеском возрасте чаще ассоциированы с генетическими факторами, что и приводит к их более ранней манифестации. К примеру, 20 % рака молочной железы у женщин в возрасте до 30 лет могут быть вызваны патологическими изменениями в генах восприимчивости к раку молочной железы. Некоторые опухоли возникают в результате семейных наследственных синдромов, что обусловливает развитие злокачественных опухолей в юношеском возрасте у лиц, уже имевших другие опухоли в детском возрасте. Мутации по гену TP53 специфичны для юношей с анапластической астроцитомой, глиобластомой и остеосаркомой, в то время как медуллобластома чаще ассоциирована с геном APC. Саркома Юинга также может иметь генетическую причину и развивается в результате различных хромосомных аберраций, среди которых в большинстве случаев наблюдается транслокация между локусами q24 11-й хромосомы и q12 22-й хромосомы. Хромосомные изменения также влияют на возникновение зародышево-клеточных опухолей яичка и яичников в юношеском возрасте с типичной амплификацией по хромосоме 12p. Меланома часто встречается в популяции белых


137

людей и может также иметь семейное поисхождение. Тем не менее наследственные факторы объясняют лишь небольшую часть злокачественных опухолей юношеского возраста.

Большая доля раков юношеского возраста ассоциирована с инфекцией. Инфекция является наиболее убедительной причиной для острой лимфоцитарной лейкемии и лимфом. В то время как возбудитель для острой лимфоцитарной лейкемии до сих пор не идентифицирован, EBV часто вовлечен в патогенез некоторых видов рака. В случае с ходжкинской лимфомой этот эффект модифицируется возрастом, полом, местом проживания, национальностью и уровнем экономического развития. Неходжкинские лимфомы имеют связь с EBV, а также с ВИЧ и HTLV-1. EBV играет роль в генезе назофарингеальной карциномы, особенно на территориях с высокими уровнями заболеваемости (Восточная Азия). Helicobacter pylori играет роль в развитии лимфомы желудка, возможно, вместе с другими инфекциями. Большинство случаев карциномы печени, встречающихся с высокой частотой в Гонконге и Субсахарской Африке, вызваны HBV и HCV. ВИЧ-инфекция является причиной резкого повышения заболеваемости эндемичной ранее саркомы Капоши в некоторых африканских странах. Некоторые зародышево-клеточные опухоли яичка возникают в результате гормональной стимуляции внутриутробно эстрогенами матери или эстрогенподобными субстанциями окружающей среды. Тем не менее малоподвижный образ жизни объясняет повышающуюся заболеваемость этим типом опухолей в Западных странах. Возрастно-половые показатели заболеваемости костными опухолями позволяют предположить, что их возникновение может быть ассоциировано с резко выраженным ростом в этот период, который у девушек происходит раньше, чем у юношей. Часть остеосарком может развиться как вторичное злокачественное новообразование после радиотерапии других опухолей в детстве. Ионизирующая радиация после Чернобыльской катастрофы объясняет рекордную заболеваемость раком щитовидной железы у девушек и несколько с меньшей частотой у юношей в Белоруси и в некоторых других наиболее пострадавших странах. Высокие показатели заболеваемости меланомой у некоторых белокожих популяций вызваны избыточной экспозицией UV-радиацией вместе с социоэкономическим фактором. Одной из важных особенностей опухолей этого возраста является их поздняя


138

диагностика, что связано с недостаточным вниманием здравоохранения из-за перехода под наблюдение из детской сети во взрослую, недостаточной настороженностью врачей. В период с 1975 по 1997 г. в этой возрастной группе произошли наименьшие изменения в выживаемости. Причинами являются поздняя диагностика, меньшее участие в клинических исследованиях и плохое взаимодействие лечебных служб, отсутствие подростковой медицинской службы в ряде стран. Общая пятилетняя выживаемость со времени постановки диагноза в 90-х гг. в Европе была около 75 %, улучшаясь в течение последних двух десятилетий XX в. В США этот показатель равен 85 %.

РЕДКИЕ ФОРМЫ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ

НОВООБРАЗОВАНИЙ Не существует четкого определения понятия «редкие формы

рака», и многие типы злокачественных новообразований могут быть отнесены к этой группе или нет в зависимости от критерия отбора. Например, частота рака молочной железы у мужчин, составляющая меньше чем 0,5 на 100 тыс. населения, позволяет отнести этот тип рака к категории редких, однако это будет неверно применительно к женщинам. Нейробластома встречается редко, но у детей до года – это наиболее часто встречающаяся форма рака. Некоторые формы рака легкого могут быть отнесены к редким, например, карциноидные опухоли. Саркома Капоши встречается относительно редко, однако это нельзя отнести к экваториальной Африке. Меланома являлась редкой формой рака до 60-х гг. прошлого столетия, однако с этого времени заболеваемость этой формой резко выросла.

Достижения в технологиях диагностики позволили обнаружить новые формы злокачественных новообразований, которые являются редкими. К числу редких форм рака относятся: рак слюнных желез, тонкой кишки, ануса, носовых пазух, соединительной и мягких тканей, глаза, надпочечника и других эндокринных желез. Кроме того, у мужчин редкими формами являются рак молочной железы и полового члена, у женщин – рак вульвы, влагалища, плаценты. Несмотря на редкую частоту каждой из этих форм в отдельности, суммарная заболеваемость всеми редкими формами рака сопоставима с другими распространенными формами злокачественных новообразований, что определяет актуальность изучения редких


139

форм рака. Редкие формы рака имеют 4 основных типа распределения по возрасту. Линейный – рост заболеваемости с возрастом; типичен для злокачественных новообразований слюнных желез, тонкой кишки, ануса и вульвы. Гиперболический – высокая частота рака у детей раннего возраста со снижением заболеваемости в юношеском и молодом возрасте и последующим ростом после этого возрастного периода (типичен для рака носовых пазух, органов грудной клетки, соединительных и мягких тканей, рака молочной железы у мужчин, влагалища и коры надпочечников). Бимодальный, с первым пиком в юношеском возрасте (типичен для костных опухолей и опухолей эндокринной системы). Параболический тип – рак плаценты достигает пика в основном детородном возрасте с минимальными показателями заболеваемости на обоих концах возрастспецифичной параболы.

Рак тонкой кишки включает карциноиды, аденокарциномы, лимфомы, саркомы и др. Частота карциноидов, лимфом и сарком возрастает по локлизации от двенадцатиперстной кишки к подвоздошной. Обратная зависимость типична для аденокарцином. Некоторые редкие опухоли ассоциированы с наследственными семейными синдромами, такими как синдром Вернера (аутосомно-рецессивная мутация по хромосоме 8p, характеризующаяся ранним старением и повышенным риском развития редких форм рака), особенно часто встречающийся в Японии. Ассоциированными с этим синдромом формами рака являются саркомы мягких тканей, остеосаркома, миелоидные опухоли, адренокортикальная карцинома и др. Синдром Линча и синдром Ли – Фраумени также могут быть ассоциированы с редкими формами рака.

Этиология большинства редких форм рака неизвестна. Изучение ее сложно, так как из-за малого числа пациентов требуются масштабные длительные наблюдения. Установлена связь между саркомой костей и профессиональной экспозицией радием, ангиосаркомой печени и экспозицией винилхлоридом. Также известно, что диэтилстильбэстрол, применявшийся во время беременности у женщин, приводил к развитию рака влагалища у их дочерей. Диоксин способен вызывать саркому мягких тканей. Вирусы папилломы человека и вирус иммунодефицита человека играют определенную роль в развитии рака ануса. Показана дозозависимая связь между употреблением алкоголя и риском развития рака молочной железы у мужчин. Пятилетняя выживаемость при редких


140

формах рака существенно варьирует. Она составляет 54 % у пациентов с раком тонкой кишки, но зависит от гистологического типа: 83 % – для карциноидов, 62 – для лимфом, 45 – для сарком и 25 % – для аденокарцином. Пятилетняя выживаемость у пациентов с карциномой паращитовидной железы составляет 86 %, у пациентов с раком ануса – около 70 % в группе женщин и 60 % – в группе мужчин, однако у темнокожих мужчин этот показатель менее 30 %. Пятилетняя выживаемость у пациенток с карциномой влагалища зависит от стадии заболевания и варьирует от 96 % для carcinoma in situ до 36 % для 3–4-й стадии. У пациенток с меланомой влагалища этот показатель составляет 14 %, с меланомой вульвы – зависит от стадии и составляет 77 % на начальной стадии и 24 % на 4-й стадии, в то время как рецидив заболевания ассоциируется со 100 %-ной летальностью.

Мезотелиома является наиболее важной первичной опухолью плевры, может развиваться также из брюшины и перикарда. Клиническое течение заболевания в большинстве случаев завершается летальным исходом. Мезотелиома плевры и брюшины – редкий тип рака и часто встречается лишь у рабочих, экспонированных асбестом, причем канцерогенная способность амфибольного асбеста выше, чем хризолитного. Другими факторами риска является значительная концентрация асбеста и асбестоподобных волокон в окружающей среде, а также ионизирующая радиация. У мужчин эта опухоль встречается несколько чаще, чем у женщин. Дескриптивная эпидемиология плевральных опухолей вообще и мезотелиомы в частности осложнена значительной географической и временной разницей в диагностической точности. Уровень заболеваемости мезотелиомой выше в развитых странах, чем в развивающихся, где эта опухоль далеко не всегда диагностируется. В местах с серьезной экспозицией асбестом, таких как кораблестроительные, цементные, текстильные заводы и асбестовые шахты, частота мезотелиомы выше. У подвергшихся мощной экспозиции рабочих риск по сравнению с контрольной группой выше более чем в 1 000 раз.

Несмотря на уменьшение потребления или запрет добычи асбеста во многих странах, уровень заболеваемости мезотелиомой повышался в США до ранних 90-х и в большинстве стран Запада – до поздних 90-х, что связано с долгим латентным периодом этой опухоли. В отсутствие экспозиции асбестом частота мезотелиомы снизилась в несколько раз.


141

Мезотелиома брюшины часто индуцируется именно ионизирующей радиацией. Избегание экспозиции асбестом и асбестоподобными волокнами является наилучшим способом профилактики мезотелиомы.

Рак глаза относительно часто встречается лишь в Центральной и Южной Африке. Основными гистологическими типами рака глаза являются плоскоклеточный рак, развивающийся из конъюнктивы, ретинобластома, встречающаяся у детей и относительно распространенная в Африке, и увеальная меланома, являющаяся наиболее частым типом рака глаза у взрослых вне пределов Африки. Солнечная радиация и солнечный эластоз вызывают карциному конъюнктивы. Около 50 % случаев ретинобластом глаза вызвано наследственной мутацией по гену Rb.

Саркома Капоши является ВИЧ-индикаторным злокачественным заболеванием, и это один из самых распространенных типов рака в странах Субсахарского региона. Саркомы Капоши дифференцируются на четыре различных клиникоэпидемиологических формы:

– классическую, часто встречающуюся у пожилых мужчин в Средиземноморье;

эндемичную, распространенную в Экваториальной Африке; – ятрогенную, развивающуюся у пациентов

с иммуносупрессивной терапией; – эпидемическую, встречающуюся у пациентов со СПИДом. Эта опухоль была редкой до 1980 г., когда уровень

заболеваемости ее агрессивной (эпидемической) формой резко повысился в связи с появлением СПИДа. Риск возникновения саркомой Капоши в 1 000 раз больше у пациентов со СПИДом, чем у здорового населения, и у мужчин он выше, чем у женщин. Классическая форма саркомы Капоши развивается у мужчин в 2– 3 раза чаще, чем у женщин, в то время как эпидемическая форма в США встречается у мужчин в десятки раз чаще, чем у женщин, а в Африке – в 3 раза чаще. Частота саркомы Капоши у мужчин-гомосексуалистов и бисексуалов выше, чем у остальных носителей ВИЧ, что говорит о том, что специфика сексуальных контактов играет существенную роль в этиологии этой опухоли. Кроме того, у женщин, имевших сексуальные контакты с бисексуалами, саркома Капоши развивается в 4 раза чаще, чем у женщин, имевших сексуальные контакты с другими группами инфицированных ВИЧ.


142

Если классическая форма саркомы Капоши диагностируется в основном у пожилых мужчин, то частота эпидемической формы данной опухоли достигает своего пика к 40 годам. Кроме возраста, пола и иммуносупрессии, не существует других факторов риска у ВИЧ-серонегативных индивидуумов.

В 1972 г. частицы герпес-вируса были впервые идентифицированы в клетках, взятых из ткани эндемичной формы саркомы Капоши, и была выдвинута теория об участии данных вирусов в канцерогенезе этой опухоли. Эта теория нашла свое подтверждение в 1993 г., когда последовательности ДНК герпес-вирусов были идентифицированы в подавляющем большинстве биопсийных проб с помощью использования новейших молекулярно-биологических технологий для амплификации ДНК. Эти последовательности были также гомологичны последовательностям ДНК EBV.

Саркома Капоши – ассоциированный герпес-вирус (KSHV, HHV8) – причинный агент саркомы Капоши, способный индуцировать развитие любых ее форм. Кроме того, HHV8 вызывает первичные эффузионные лимфомы и ВИЧ-ассоциированную болезнь Кастелмана. Различные субтипы HHV8 относятся к различным географическим регионам, этносам и к различному уровню распространенности ВИЧ. Так, субтипы A и C распространены в Европе, США и Азии; субтипы B и A5 – в Африке и Французской Гайане, субтип D – на Тайване, островах Тихого океана и в Австралии, субтип E – среди южноамериканских америндов Французской Гайаны и бассейна Амазонки. Распространенность HHV8-инфекции среди ВИЧ-серонегативных индивидуумов широко варьирует в различных географических регионах (от 50 % в Уганде до 0,2–5 % в Азии, США и Великобритании). Факторами риска HHV8-инфекции являются мужской гомосексуализм, возраст (лишь в эндемичных регионах), проживание рядом с HHV8-инфицированными братьями или сестрами. Последнее указывает на горизонтальный путь передачи HHV8-инфекции (возможно, через слюну). Вертикальный путь передачи такой инфекции не был продемонстрирован среди ВИЧ-серонегативных индивидуумов, но реактивация HHV8 во время беременности у ВИЧ-инфицированных женщин дает повод говорить о возможности вертикальной трансмиссии у подобных индивидуумов. Диагностическими методами выявления HHV8-инфекции являются полимеразная цепная реакция (ПЦР) и серологическая диагностика.


143

ВИЧ-определяющая саркома Капоши ассоциирована с понижением содержания CD4+ T-клеток. Наличие иммунодефицита также связано с развитием саркомы Капоши у людей, перенесших трансплантацию органов (ятрогенная форма саркомы Капоши), однако больные ВИЧ имеют значительно больший риск возникновения этой опухоли из-за разницы в распространенности HHV8. Уровень заболеваемости саркомой Капоши у пациентов с иммуносупрессией выше в тех географических регионах, где распространенность HHV8 высокая, к примеру, в Средиземноморье.

В начале эпидемии ВИЧ саркома Капоши была наиболее часто диагностируемым типом рака у пациентов со СПИДом. После введения в практику высокоактивной комбинированной антиретровирусной терапии в развитых странах уровень заболеваемости саркомой Капоши резко снизился.


144

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ДЛЯ КОНТРОЛЯ ЗНАНИЙ

ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА

Введение

1. Наибольшее число смертей от раковых заболеваний в мире обусловлено:

а) профессиональными факторами б) наследственностью в) табакокурением г) живыми возбудителями

2. Живые возбудители ассоциируются с долей смертей от раковых заболеваний, равной:

а) 90 % б) 50 % в) 20 % г) 5 %

3. Загрязнение воды, воздуха и почвы ассоциируется с долей смертей от раковых заболеваний, равной:

а) 75 % б) 35 % в) 15 % г) 2 %

4. Наследственные факторы ассоциируются с долей смертей от раковых заболеваний, равной:

а) 85 % б) 65 % в) 20 % г) 5 %

5. Доля профессиональных факторов в общей смертности от раковых заболеваний составляет:

а) 75 % б) 45 % в) 12 % г) 5 %


145

6. Режим питания (исключая алкоголь) и тучность ассоциируется с долей смертей от раковых заболеваний, равной:

а) 90 % б) 65 % в) 30 % г) 15 %

Ионизирующее излучение

7. Ключевыми факторами в развитии индуцированных ионизирующим излучением злокачественных новообразований являются:

а) пол б) доза полученной радиации в) возраст во время экспозиции г) все вышеперечисленные факторы

8. У пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС наблюдается повышенный риск развития:

а) рака щитовидной железы б) рака печени в) рака поджелудочной железы г) всех вышеперечисленных новообразований

9. У пострадавших в результате ядерных взрывов в Хиросиме и Нагасаки наблюдается повышенный риск развития:

а) рака мочевого пузыря б) лейкемии в) лимфомы г) всех вышеперечисленных новообразований

10. Экспозиция продуктами распада плутония-239 может привести к развитию:

а) рака легкого б) рака печени в) рака гортани г) рака слюнных желез

11. Экспозиция продуктами распада тория-232 может привести к развитию:

а) рака легкого б) рака молочной железы в) рака простаты г) лейкемии


146

12. Экспозиция фосфором-32 может привести к развитию: а) рака почки б) рака кожи в) лейкемии г) рака мочевого пузыря

13. Пострадавшие в результате аварии на Чернобыльской АЭС получили основную дозу радиации через:

а) неионизирующее излучение б) ß-эмиттеры в) γ-излучение г) нейтроны

14. Экспозиция продуктами распада радия-226 может привести к развитию:

а) рака почки б) рака легкого в) костных опухолей г) гемангиосаркомы печени

Неионизирующее излучение

15. Кожная меланома ассоциируется с:

а) промежуточным типом экспозиции солнечным светом б) хроническим типом экспозиции солнечным светом в) обоими типами экспозиции солнечным светом г) не ассоциируется с экспозицией солнечным светом

16. Наиболее восприимчиво к воздействию ультрафиолетового излучения:

а) коренное население Египта б) коренное население Саудовской Аравии в) коренное население Скандинавии г) коренное население ЮАР

17. Наиболее частым типом рака кожи является: а) базально-клеточная карцинома (BCC) б) чешуйчато-клеточная карцинома (SCC) в) кожная меланома г) ни один из вышеперечисленных


147

18. Экспозиция ультрафиолетовым излучением особенно опасна для людей с:

а) гепатитом С б) серповидно-клеточной анемией в) синдромом Дауна г) пигментной ксеродермой

19. Чешуйчато-клеточная карцинома кожи (SCC) ассоциируется с: а) промежуточным типом экспозиции солнечным светом б) хроническим типом экспозиции солнечным светом в) обоими типами экспозиции солнечным светом г) не ассоциируется с экспозицией солнечным светом

20. Базально-клеточная карцинома кожи (BCC) ассоциируется с: а) хроническим типом экспозиции солнечным светом б) промежуточным типом экспозиции солнечным светом в) обоими типами экспозиции солнечным светом г) не ассоциируется с экспозицией солнечным светом

21. У мужчин кожная меланома развивается в основном на: а) нижних конечностях б) голове и шее в) туловище г) верхних конечностях

22. У женщин кожная меланома развивается в основном на: а) верхних конечностях б) голове и шее в) туловище г) нижних конечностях

Радон

23. Отмечено синергическое действие радона и:

а) алкоголя б) табакокурения в) неионизирующего излучения г) ни с одним из приведенных факторов риска

Табакокурение 24. Табакокурение не ассоциируется с развитием:

а) опухолей центральной нервной системы б) рака вульвы в) колоректального рака г) рака мочевого пузыря


148

25. Наиболее сильно канцерогенное действие при курении: а) трубки б) сигар в) сигарет г) сигарилл

26. Курение сигар или трубки ассоциировано с развитием: а) рака почки б) рака печени в) рака гортани г) рака желудка

27. Употребление нюхательного табака повышает риск развития: а) рака ротовой полости б) костных опухолей в) мезотелиомы г) лейкемии

Особенности питания, потребление алкогольных напитков

28. Снижение заболеваемости и смертности от рака желудка во многих развитых странах за последние 50 лет можно объяснить:

а) использованием соления и копчения вместо замораживания б) использованием замораживания вместо соления и копчения в) увеличившимся потреблением продуктов, содержащих ГМО г) участившимися случаями использования пищевых красителей

29. Важным превентивным фактором канцерогенеза является: а) 7,12-диметилбензантрацен б) афлатоксин B1 в) фолиевая кислота г) бенз(а)пирен

30. Употребление чрезвычайно горячих напитков увеличивает риск развития:

а) рака пищевода б) рака гортани в) рака желудка г) рака кожи

31. Элаидиновая кислота способна индуцировать развитие: а) рака молочной железы б) рака простаты в) рака яичка г) рака шейки матки


149

32. Потребление каротиноидов снижает риск развития: а) рака легкого б) костных опухолей в) лейкемии г) рака простаты

33. Из указанных химических элементов антиканцерогенным действием обладает:

а) кадмий б) никель в) мышьяк г) селен

34. Чрезмерное потребление алкогольных напитков повышает риск развития:

а) колоректального рака б) рака влагалища в) мезотелиомы г) лейкемии

35. Синергическое действие табака и алкоголя способствует развитию:

а) рака языка б) рака молочной железы в) лейкемии г) рака поджелудочной железы

Загрязнение окружающей среды

36. В качестве индикатора загрязнения воздуха ПАУ принят:

а) афлатоксин B1 б) 2,3,7,8-тетрахлордибензо-p-диоксин в) бенз(а)пирен г) асбест

37. Среди людей, потребляющих хлорированную воду, повышен риск развития:

а) рака молочной железы б) лейкемии в) рака печени г) опухолей центральной нервной системы


150

38. При экспозиции асбестом повышается риск развития: а) рака яичка б) рака молочной железы в) рака головы и шеи г) мезотелиомы

39. При экспозиции эрионитом повышается риск развития: а) рака кожи б) рака легкого в) рака печени г) рака желудка

40. При экспозиции раствором Фаулера повышен риск развития: а) лейкемии б) рака кожи в) рака носоглотки г) лимфомы Ходжкина

41. При экспозиции бензолом повышен риск развития: а) рака пищевода б) лейкемии в) рака яичка г) рака головы и шеи

42. При экспозиции 1,3-бутадиеном повышен риск развития: а) лимфомы б) рака легкого в) рака желудка г) рака эндометрия

43. При экспозиции соединениями мышьяка повышен риск развития: а) рака яичника б) рака эндометрия в) рака кожи г) колоректального рака

Медицинские препараты и другие ятрогенные факторы

44. Андрогенный стероидный оксиметолон может увеличивать риск развития:

а) опухолей центральной нервной системы б) рака мочевого пузыря в) рака печени г) рака пищевода


151

45. Анальгетические фенацетинсодержащие препараты могут увеличивать риск развития:

а) рака мочевого пузыря б) рака яичка в) рака легкого г) рака яичника

46. Циклоспорин может увеличивать риск развития: а) рака мочевого пузыря б) рака эндометрия в) саркомы Капоши г) рака молочной железы

47. Циклофосфамид может увеличивать риск развития: а) лейкемии б) рака яичка в) рака эндометрия г) рака легкого

48. Этопсид в комбинации с цисплатином и блеомицином может увеличивать риск развития:

а) рака шейки матки б) рака легкого в) рака поджелудочной железы г) лейкемии

49. В сочетании с UV-излучением 8-метоксипсорален может увеличивать риск развития:

а) рака легкого б) рака кожи в) колоректального рака г) рака шейки матки

50. Азатиоприн может увеличивать риск развития: а) опухолей центральной нервной системы б) опухолей мягкой соединительной ткани в) лейкемии г) рака эндометрия

51. Треосульфан может увеличивать риск развития: а) костных опухолей б) рака яичника в) рака головы и шеи г) лейкемии


152

Профессиональные канцерогены

52. Экспозиция бериллием может привести к развитию: а) лейкемии б) рака пищевода в) рака почки г) рака легкого

53. Экспозиция 4-аминобифенилом может привести к развитию: а) рака эндометрия б) рака ротовой полости в) рака мочевого пузыря г) рака желудка

54. Экспозиция бензидином может привести к развитию: а) рака мочевого пузыря б) рака пищевода в) рака ануса г) рака легкого

55. Экспозиция маслами сланца может привести к развитию: а) рака почки б) рака кожи в) лейкемии г) костных опухолей

56. Экспозиция каменноугольными смолами может привести к развитию:

а) рака поджелудочной железы б) рака простаты в) рака легкого г) костных опухолей

57. Экспозиция парами серной кислоты может привести к развитию: а) колоректального рака б) мезотелиомы в) рака гортани г) костных опухолей

58. Экспозиция древесной пылью может привести к развитию: а) рака носовой полости б) колоректального рака в) рака печени г) рака простаты


153

59. Экспозиция винилхлоридом может привести к развитию: а) рака почки б) рака мочевого пузыря в) рака кожи г) рака печени

60. Органами-мишенями при воздействии профессиональных канцерогенов при работе в алюминиевой промышленности являются:

а) почки б) печень в) кожа г) легкие

61. Органами-мишенями при воздействии профессиональных канцерогенов при работе в резиновой промышленности являются:

а) кроветворные органы б) печень в) органы центральной нервной системы г) поджелудочная железа

62. Органами-мишенями при воздействии профессиональных канцерогенов при работе в литейной промышленности являются:

а) кроветворные органы б) легкие в) половые органы г) органы центральной нервной системы

63. Органами-мишенями при воздействии профессиональных канцерогенов при работе в обувной промышленности являются:

а) легкие б) сердце в) головной мозг г) кроветворные органы

64. Органами-мишенями при воздействии профессиональных канцерогенов при работе в деревообрабатывающей и мебельной промышленности являются:

а) желудок б) носовая полость в) кроветворные органы г) легкие


154

65. Органами-мишенями при воздействии профессиональных канцерогенов при газификации угля являются:

а) желчный пузырь б) поджелудочная железа в) кожа г) половые органы

66. Органами-мишенями при воздействии профессиональных канцерогенов при работе в полиграфической промышленности являются:

а) почки б) кроветворные органы в) органы центральной нервной системы г) легкие

67. Органами-мишенями при воздействии профессиональных канцерогенов в производстве аурамина и фуксина являются:

а) пищевод б) ротовая полость в) носовая полость г) мочевой пузырь

Живые возбудители

68. Helicobacter pylori индуцирует развитие:

а) рака печени б) колоректального рака в) рака поджелудочной железы г) рака желудка

69. HPV индуцирует развитие: а) колоректального рака б) рака легкого в) рака шейки матки г) костных опухолей

70. HBV и HCV индуцируют развитие: а) рака почки б) рака печени в) рака поджелудочной железы г) рака мочевого пузыря


155

71. EBV индуцирует развитие: а) T-клеточной лимфомы б) рака пищевода в) рака мочевого пузыря г) рака эндометрия

72. HHV8 (KSHV) индуцирует развитие: а) рака яичника б) рака простаты в) рака яичка г) саркомы Капоши

73. HLTV-1 индуцирует развитие: а) опухолей центральной нервной системы б) рака шейки матки в) рака печени г) лейкемии

74. Schistosoma mansoni et Schistosoma haematobium индуцируют развитие:

а) рака поджелудочной железы б) рака мочевого пузыря в) рака шейки матки г) рака печени

75. Opistorchis felineus et Opistorchis viverrini индуцируют развитие: а) гемангиосаркомы печени б) гепатоцеллюлярной карциномы в) холангиокарциномы г) рака мочевого пузыря

Репродуктивные факторы, экзогенные и эндогенные гормоны

76. Гормональный статус определяет риск развития:

а) рака молочной железы б) рака тела матки в) рака яичка г) всех вышеперечисленных новообразований

77. На развитие рака молочной железы влияют: а) возраст менархе б) возраст наступления первой беременности в) возраст наступления менопаузы г) все вышеперечисленные факторы


156

78. В группу высокого риска развития рака эндометрия входят женщины с:

а) гирсутизмом б) диабетом в) бесплодием г) всеми вышеперечисленными факторами

79. Оральные контрацептивы снижают риск развития: а) рака яичника б) рака молочной железы в) рака шейки матки г) рака печени

80. Применение гормонозамещающей терапии, содержащей только эстрогены, повышает риск развития:

а) рака молочной железы б) колоректального рака в) рака шейки матки г) рака эндометрия

81. Применение комбинированной эстроген-прогестагеновой гормонозамещающей терапии повышает риск развития:

а) рака тела матки б) рака молочной железы в) колоректального рака г) рака шейки матки

82. Факторами высокого риска развития рака яичника являются: а) бесплодие б) кормление грудью в) гистерэктомия г) перевязка маточных труб

83. С пониженным риском развития рака молочной железы ассоциируются:

а) поздний возраст первой беременности б) продолжительное кормление грудью в) малое число детей г) позднее наступление менопаузы


157

Наследственные факторы

84. BRCA1 и BRCA2 – это гены восприимчивости к: а) раку печени б) раку эндометрия в) раку молочной железы г) раку кожи

85. Наследственным синдромом, связанным с развитием злокачественных опухолей, является:

а) синдром «Кошачьего крика» б) синдром Шерешевского – Тернера в) синдром Линча г) синдром Патау

86. WT1 является геном-супрессором: а) опухоли Вильмса б) рака поджелудочной железы в) кожной меланомы г) костных опухолей

87. Ген-супрессор APC является причиной развития: а) опухоли Вильмса б) ретинобластомы в) семейного аденоматозного полипоза толстой кишки г) синдрома Ли – Фраумени

88. Причиной синдрома Ли – Фраумени является мутация по гену: а) APC б) p53 в) BRCA1 г) MC1R

89. С развитием кожной меланомы связаны мутации по гену: а) MC1R б) BRCA2 в) APC г) MSH6

90. От уровня экспрессии гена CYP1A1 зависит риск развития: а) колоректального рака б) рака яичка в) рака яичника г) рака легкого


158

91. Ген предрасположенности к меланоме – это: а) CDKN2A (p16) б) Rb в) ATM г) PTEN

ЧАСТНАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА


1. Основным детерминирующим фактором развития рака легкого является:

а) чрезмерное употребление алкоголя б) резкое изменение гормонального фона в) табакокурение г) экспозиция неионизирующей радиацией

2. К развитию рака легкого имеет отношение: а) экспозиция канцерогенами окружающей среды б) экспозиция профессиональными канцерогенами в) факторы генетической восприимчивости г) все вышеперечисленные факторы

3. К развитию рака легкого имеет отношение: а) экспозиция ионизирующей радиацией б) туберкулез легких в) факторы генетической восприимчивости г) все вышеперечисленные факторы

4. Причинная ассоциация с раком легкого показана для: а) сигар б) трубки в) сигарилл г) всех вышеперечисленных табачных продуктов

Рак молочной железы

5. Рак молочной железы ассоциирован с:

а) большим числом родов б) ранним наступлением менопаузы в) поздним менархе г) поздними первыми родами


159

6. Риск развития рака молочной железы снижает: а) применение оральных контрацептивов б) отсутствие детей в) кормление грудью г) применение комбинированной гормонозамещающей

терапии 7. Рак молочной железы ассоциирован с:

а) лишним весом б) низкими уровнями прогестерона и эстрогена в крови в) излишней физической активностью г) ранним наступлением менопаузы

8. Генами, определяющими развитие рака молочной железы, являются:

а) APC и p53 б) BRCA1 и BRCA2 в) CDKN2A и BRCA2 г) MC1R и p53

Рак кожи

9. С развитием SCC и BCC ассоциированы:

а) атаксия-телангиэктазия б) пигментная ксеродерма в) эластоз г) все вышеперечисленные аномалии

10. С хроническим типом экспозиции солнечным светом ассоциировано:

а) SCC б) BCC в) оба данных типа рака кожи г) ни один из данных типов рака кожи

11. Основным местом локализации меланом кожи у женщин является:

а) руки б) ноги в) спина г) живот


160

12. Основным местом локализации меланом кожи у мужчин является: а) голова б) спина в) руки г) ноги

13. Основной причиной возникновения кожных меланом является: а) экспозиция неионизирующей радиацией б) экспозиция ионизирующей радиацией в) наследственные факторы г) табакокурение

14. Преканцерогенными образованиями для кожной меланомы является:

а) фибропапиллома б) меланоз Дюбрейля в) синий невус г) все вышеперечисленные образования

15. Развитие спорадических меланом кожи детерминируют мутации по гену:

а) PTEN б) BRAF в) CDKN2A г) по всем вышеперечисленным генам

16. Основными путями метастазирования меланомы являются: а) легкие, почки, головной мозг б) легкие, печень, головной мозг в) легкие, печень, почки г) легкие, спинной мозг, головной мозг


17. Рак желудка наиболее распространен в:

а) развитых странах б) развивающихся странах в) популяциях белокожих людей г) популяциях темнокожих людей

18. Живым возбудителем, влияющим на развитие рака желудка, является:

а) EBV б) HPV в) Helicobacter pylori г) HBV


161

19. Роль в развитии рака желудка, индуцированного действием H. pylori, играет:

а) длительность персистирования бактерии б) тип бактериального штамма в) генотип хозяина г) все вышеперечисленные факторы

20. Риск возникновения рака желудка снижает: а) употребление овощей и фруктов б) употребление незначительных количеств крепкого алкоголя в) употребление в пищу ГМО-содержащих продуктов г) все вышеперечисленные факторы

Колоректальный рак

21. Колоректальный рак наиболее распространен в:

а) Южной Азии б) Северной Африке в) Австралии и Новой Зеландии г) Центральной Африке

22. Наследственным синдромом, ведущим к развитию колоректального рака, является:

а) HNPCC б) синдром Ли – Фраумени в) синдром Кокейна г) синдром Блума

23. Риск развития колоректального рака повышают: а) тучность, физическая малоактивность, употребление в пищу клетчатки б) табакокурение, употребление крепкого алкоголя, употребление в пищу мяса с кровью в) табакокурение, тучность, экспозиция радоном г) экспозиция ионизирующей радиацией, резкая смена гормонального фона, табакокурение

24. Одним из основных методов профилактики колоректального рака является:

а) употребление в пищу мяса с кровью б) большое число родов в) своевременная колоноскопия г) ограничение времени нахождения на солнце


162

Рак шейки матки

25. Рак шейки матки ассоциирован с: а) HPV, табакокурением, высоким социоэкономическим статусом б) HPV, низким социоэкономическим статусом, длительным применением оральных контрацептивов в) HPV, хламидиозом, экспозицией неионизирующей радиацией г) HHV8, множественными сексуальными партнерами в раннем возрасте, факторами генетической восприимчивости

26. Рак шейки матки ассоциирован с: а) HSV-2-инфекцией, факторами генетической восприимчивости, высоким социоэкономическим статусом б) ВИЧ-инфекцией, множественными сексуальными отношениями в раннем возрасте, EBV-инфекцией в) HPV, табакокурением, чрезмерным употреблением алкоголя г) недостаточным потреблением овощей и фруктов, низким социоэкономическим статусом, поздним наступлением менопаузы

27. Скрининговые тесты диагностики рака шейки матки включают в себя: а) жидкостную цитологию б) традиционные цитологические методы в) методы диагностики HPV г) все вышеперечисленные методы

28. Одним из наиболее эффективных методов профилактики рака шейки матки является:

а) вакцинация б) долговременное употребление оральных контрацептивов в) употребление в пищу клетчатки и селена г) применение комбинированной гормонозамещающей терапии

Рак яичника

29. C развитием рака яичника ассоциируется:

а) применение гормонозамещающей терапии во время менопаузы, большое число детей, тучность б) факторы генетической восприимчивости, малое число детей, раннее наступление менопаузы в) позднее наступление менопаузы, отсутствие или малое число детей, ранний возраст менархе г) ранний возраст менархе, тучность, пониженное содержание в крови IGF


163

30. С развитием рака яичника ассоциируется: а) повышенное содержание в крови IGF, большое число детей, ранний возраст менархе б) факторы генетической восприимчивости, малое число детей, эндометриоз в) эндометриоз, применение комбинированных оральных контрацептивов, применение гормонозамещающей терапии во время менопаузы г) применение комбинированных оральных контрацептивов, факторы генетической восприимчивости, тучность

31. С развитием рака яичника ассоциируется: а) повышенное содержание в крови IGF, применение комбинированных оральных контрацептивов, эндометриоз б) малое число детей, ранний возраст менархе, раннее наступление менопаузы в) позднее наступление менопаузы, факторы генетической восприимчивости, употребление в пищу оливкового масла г) употребление в пищу жиров и углеводов, повышенное содержание в крови IGF, позднее наступление менопаузы

32. Методом профилактики рака яичника является: а) применение комбинированных оральных контрацептивов б) употребление в пищу углеводов и мяса в) ограничение времени нахождения на солнце г) сексуальные отношения с множественными половыми партнерами

Рак эндометрия

33. С развитием рака эндометрия ассоциируется:

а) малое число детей б) экспозиция ионизирующей радиацией в) внематочная беременность г) раннее наступление менопаузы

34. С развитием рака эндометрия ассоциируется: а) раннее наступление менопаузы б) поздняя первая менструация в) низкая концентрация эндогенных андрогенов в крови г) тучность


164

35. С развитием рака эндометрия ассоциируется: а) применение комбинированной гормонозамещающей терапии б) применение эстрогеновой гормонозамещающей терапии в) использование оральных контрацептивов, содержащих эстроген и прогестерон г) низкая концентрация эндогенных андрогенов в крови

36. Риск развития рака эндометрия снижает: а) большое содержание мясной пищи в рационе б) применение эстрогеновой гормонозамещающей терапии в) употребление в пищу фитоэстрогенов г) применение тамоксифена

Рак почки

37. С развитием рака почки ассоциируется:

а) гипертензия б) несахарный диабет в) табакокурение г) все вышеперечисленные факторы

38. С развитием рака почки ассоциируются: а) наследственные факторы б) гипотензия в) наличие в анамнезе рака мочевого пузыря г) все вышеперечисленные факторы

39. С развитием рака почки ассоциируются: а) наличие камней в почках б) гипотензия в) чрезмерное употребление дистиллированной воды г) все вышеперечисленные факторы

40. С развитием рака почки ассоциируются: а) почечные инфекции б) позднее наступление менопаузы в) раннее наступление менопаузы г) холелитиаз


165

Рак мочевого пузыря 41. С развитием рака мочевого пузыря ассоциируется:

а) HPV-инфекция, шистосомоз, табакокурение б) шистосомоз, табакокурение, малое число детей в) шистосомоз, табакокурение, экспозиция некоторыми профессиональными канцерогенами г) экспозиция некоторыми профессиональными канцерогенами, применение фенацетинсодержащих препаратов, экспозиция ионизирующей радиацией

42. С развитием рака мочевого пузыря ассоциируется: а) шистосомоз, применение фенацетинсодержащих препаратов, чрезмерное питье воды из-под крана б) шистосомоз, позднее наступление менопаузы, табакокурение в) табакокурение, шистосомоз, экспозиция ионизирующей радиацией г) чрезмерное питье воды из-под крана, экспозиция некоторыми профессиональными канцерогенами, ранний возраст менархе

43. С развитием рака мочевого пузыря ассоциируется: а) ранний возраст менархе, позднее наступление менопаузы, применение эстрогенной гормонозамещающей терапии б) табакокурение, экспозиция некоторыми профессиональными канцерогенами, чрезмерное питье воды из-подкрана в) экспозиция некоторыми профессиональными канцерогенами, шистосомоз, наличие рака почки в анамнезе г) табакокурение, применение фенацетинсодержащих препаратов, экспозиция ионизирующей радиацией

44. С развитием рака мочевого пузыря ассоциируется: а) применение циклофосфамида, применение фенацетинсодержащих препаратов, EBV-инфекция б) экспозиция некоторыми профессиональными канцерогенами, применение циклофосфамида, табакокурение в) шистосомоз, табакокурение, экспозиция ионизирующей радиацией г) наличие рака почки в анамнезе, экспозиция некоторыми профессиональными канцерогенами, ранний возраст менархе


166

Рак простаты

45. Риск развития рака простаты снижает: а) богатое содержание в пище токоферола б) богатое содержание в пище витамина Е в) богатое содержание в пище селена г) все вышеперечисленные факторы

46. Риск развития рака простаты снижает: а) низкий уровень тестостерона и андрогенов коры надпочечников в крови б) высокий уровень IGF-связывающего протеина-3 в) применение финастерида г) преклонный возраст

Рак печени

47. С развитием рака печени ассоциируется:

а) HBV-инфекция, HCV-инфекция, табакокурение б) чрезмерное употребление алкоголя, табакокурение, экспозиция афлатоксинами в) экспозиция афлатоксинами, чрезмерное употребление алкоголя, HBV-инфекция г) все вышеперечисленные факторы

48. C развитием рака печени ассоциируется: а) EBV-инфекция б) экспозиция ионизирующей радиацией в) гемохроматоз печени г) употребление в пищу ГМО-содержащих продуктов

49. Синергическим действием с HBV- и HCV-инфекцией в гепатоканцерогенезе обладает:

а) афлатоксин B1 б) тирозинемия в) кожная порфирия г) гликогеноз

50. К развитию различных типов злокачественных опухолей печени приводят мутации по гену:

а) KRAS б) AXIN1 в) CDKN2A г) по всем вышеперечисленным генам


167

Рак поджелудочной железы

51. С развитием рака поджелудочной железы ассоциируются: а) наследственные факторы б) HBV- и HCV-инфекция в) описторхоз г) употребление в пищу ГМО-содержащих продуктов

52. С развитием рака поджелудочной железы ассоциируется: а) употребление в пищу ГМО-содержащих продуктов б) табакокурение в) описторхоз г) наличие рака печени в анамнезе

53. С развитием рака поджелудочной железы ассоциируется: а) экспозиция ионизирующей радиацией б) употребление в пищу ГМО-содержащих продуктов в) хронический панкреатит г) лечение тамоксифеном

54. С развитием рака поджелудочной железы ассоциируется: а) употребление в пищу ГМО-содержащих продуктов б) экспозиция некоторыми профессиональными канцерогенами в) клонорхоз г) гипертензия

Рак пищевода

55. Синергично с табакокурением при развитии рака пищевода взаимодействуют:

а) половые гормоны б) алкоголь в) наследственные факторы г) афлатоксин B1

56. C развитием рака пищевода ассоциируется употребление в пищу: а) зелено-листовых овощей б) цитрусовых в) слишком горячего чая г) слишком холодных напитков


168

Рак желчного пузыря

57. С развитием рака желчного пузыря ассоциируется: а) ранняя первая беременность, низкий социоэкономический статус, камни в почках б) холелитиаз, многократная беременность, высокий социоэкономический статус в) низкий социоэкономический статус, холелитиаз, экспозиция некоторыми химикатами г) экспозиция некоторыми химикатами, наследственные факторы, поздняя первая беременность

58. С развитием рака желчного пузыря ассоциируется: а) тучность, высокий социоэкономический статус, чрезмерное употребление в пищу соленых продуктов б) тучность, холелитиаз, хронические инфекции желчного пузыря в) холелитиаз, низкий социоэкономический статус, поздняя первая беременность г) ранняя первая беременность, наследственные факторы, чрезмерное употребление алкоголя

59. С развитием рака желчного пузыря ассоциируется: а) высококалорийный тип питания, холелитиаз, чрезмерное употребление алкоголя б) экспозиция некоторыми химикатами, высокий социоэкономический статус, ранняя первая беременность в) низкий социоэкономический статус, тучность, наличие камней в почках г) наследственные факторы, хронические инфекции желчного пузыря, экспозиция некоторыми химикатами

60. Риск развития рака желчного пузыря снижает: а) употребление в пищу клетчатки б) употребление в пищу токоферола в) употребление в пищу витамина B6 г) все вышеперечисленные факторы

Рак органов головы и шеи

61. С повышенным риском развития злокачественных опухолей головы и шеи ассоциируется:

а) HPV-инфекция б) чрезмерное употребление алкогольных напитков в) жевание табака г) все вышеперечисленные факторы


169

62. С повышенным риском развития злокачественных опухолей головы и шеи ассоциируется:

а) наследственные факторы б) HHV8-инфекция в) экспозиция радоном г) ранний возраст менархе

63. С повышенным риском развития рака носоглотки ассоциируется: а) HPV-инфекция б) EBV-инфекция в) экспозиция неионизирующей радиацией г) экспозиция ионизирующей радиацией

64. С повышенным риском развития рака щитовидной железы ассоциируется:

а) наличие в анамнезе доброкачественных опухолей щитовидной железы, иододефицит, экспозиция неионизирующей радиацией б) повышенное содержание в крови ТТГ, повышенное содержание иода, экспозиция ионизирующей радиацией в) повышенное содержание в крови ТТГ, наличие в анамнезе доброкачественных опухолей щитовидной железы, иододефицит г) иододефицит, экспозиция ионизирующей радиацией, EBV-инфекция

Рак яичка

65. Факторами риска развития герминогенного рака яичка являются:

а) высокий индекс массы тела матери, неонатальная желтуха, преждевременные роды б) крипторхизм, гипоспадия у младенца и низкий индекс массы тела матери в) низкий индекс массы тела матери, высокая масса плаценты, излишняя тошнота и рвота у матери во время ранней беременности г) высокий индекс массы тела матери, гипоспадия у младенца, низкая масса плаценты


170

66. Риск развития герминогенного рака яичка снижает: а) низкое содержание тестостерона в крови матери на ранних стадиях беременности б) высокое содержание тестостерона в крови матери на ранних стадиях беременности в) высокий индекс массы тела матери г) высокая масса плаценты

67. Развитие рака яичка способен индуцировать: а) 2-гидроксиацетиламинофлюорен б) афлатоксин B1 в) ДДТ г) бенз(а)пирен

68. На развитие рака яичка влияет: а) экспозиция высокими уровнями мужских половых гормонов в пубертатный период б) пренатальная экспозиция высокими уровнями эстрогенов в) оба вышеперечисленных фактора г) ни один из вышеперечисленных факторов

Опухоли нервной системы

69. Развитие опухолей нервной системы индуцирует:

а) синдром Патау б) синдром Кокейна в) пигментная ксеродерма г) болезнь фон Хиппеля – Линдау

70. Развитие опухолей нервной системы индуцирует: а) туберозный сидероз б) синдром Шерешевского – Тернера в) синдром Блума г) атаксия-телангиэктазия

71. Развитие опухолей нервной системы индуцирует: а) нейрофиброматоз б) синдром Дауна в) пигментная ксеродерма г) синдром «кошачьего крика»

72. Развитие опухолей нервной системы может индуцировать: а) синдром Ли – Фраумени б) ионизирующая радиация в) акустическая травма г) все вышеперечисленные факторы


171

Лимфома

73. Развитие лимфомы Ходжкина может индуцировать: а) HPV-инфекция б) чрезмерное употребление алкоголя в) табакокурение г) EBV-инфекция

74. Развитие лимфомы Ходжкина может индуцировать: а) табакокурение б) экспозиция ионизирующей радиацией в) иммунодефицит г) все вышеперечисленные факторы

75. Развитие неходжкинской лимфомы может индуцировать: а) HTLV-1, HHV-6, табакокурение б) HTLV-1, HCV, EBV в) EBV, HHV8, HPV-16 г) HPV-18, HCV, ВИЧ

76. Развитие неходжкинской лимфомы может индуцировать: а) синдром Шерешевского – Тернера б) синдром Кокейна в) синдром Вискотта – Альдриха г) синдром Ли – Фраумени

Лейкемия

77. Фактором риска для развития лейкемии является:

а) неионизирующая радиация б) ионизирующая радиация в) синдром Ли – Фраумени г) чрезмерное употребление алкоголя

78. Фактором риска для развития лейкемии является: а) терапия алкилирующими агентами б) чрезмерное употребление алкоголя в) экспозиция электромагнитного излучения г) постоянное использование сотовых телефонов

79. Фактором риска для развития лейкемии является: а) синдром Вискотта – Альдриха б) табакокурение в) экспозиция асбестом г) чрезмерное питье хлорированной воды


172

80. Фактором риска для развития лейкемии является: а) атаксия-телангиэктазия б) экспозиция электромагнитного излучения в) профессиональная экспозиция бензолом г) экспозиция неионизирующей радиацией

Рак у детей

81. Раком детского возраста считаются злокачественные опухоли, диагностируемые в возрасте до:

а) 18 лет б) 12 лет в) 16 лет г) 15 лет

82. Основными типами рака у детей являются: а) лимфома, рак молочной железы и рак яичка, лейкемия б) лимфома, лейкемия, опухоли ЦНС в) лейкемия, опухоли ЦНС, рак молочной железы и рак яичка г) лимфома, лейкемия, рак кожи

Рак юношеского возраста

83. Раком юношеского возраста считаются злокачественные опухоли, диагностируемые в возрасте:

а) от 14 до 20 лет б) от 15 до 18 лет в) от 15 до 19 лет г) от 13 до 19 лет

84. Основными типами рака юношеского возраста являются: а) саркомы костей и мягких тканей, герминогенные опухоли, рак молочной железы и рак яичка б) саркомы костей и мягких тканей, лейкемия, рак молочной железы и рак яичка в) саркомы костей и мягких тканей, злокачественные опухоли ЦНС и герминогенные опухоли г) злокачественные опухоли ЦНС, герминогенные опухоли, рак кожи


173

Редкие формы злокачественных новообразований

85. К числу редких форм рака относятся: а) рак ануса, рак вульвы, рак молочной железы у мужчин б) рак плаценты, рак полового члена, рак слюнных желез в) рак глаза, рак тонкой кишки, рак надпочечника г) все вышеперечисленные формы рака

86. Мезотелиома может индуцироваться: а) экспозицией неионизирующей радиацией б) экспозицией асбестом в) экспозицией электромагнитным излучением г) всеми вышеперечисленными факторами

87. Возбудителем саркомы Капоши является: а) HHV8 б) HTLV-1 в) HTLV-2 г) HPV-18

88. После введения в практику высокоактивной комбинированной антиретровирусной терапии уровень заболеваемости саркомой Капоши в развитых странах:

а) не изменился б) повысился в) снизился г) такой терапии на данный момент не существует


174

ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ

ОБЩАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА

№ теста

Правильный ответ

№ теста


№ теста


№ теста


1 в 24 a 47 a 70 б 2 г 25 в 48 г 71 a 3 г 26 в 49 б 72 г 4 г 27 a 50 б 73 г 5 г 28 б 51 г 74 б 6 в 29 в 52 г 75 б 7 г 30 a 53 в 76 г 8 a 31 a 54 a 77 г 9 г 32 a 55 б 78 г

10 a 33 г 56 в 79 a 11 г 34 a 57 в 80 г 12 в 35 a 58 a 81 б 13 б 36 в 59 г 82 a 14 в 37 в 60 г 83 б 15 a 38 г 61 a 84 в 16 в 39 б 62 б 85 в 17 a 40 б 63 г 86 a 18 г 41 б 64 б 87 в 19 б 42 a 65 в 88 б 20 в 43 в 66 г 89 a 21 в 44 в 67 г 90 г 22 г 45 a 68 г 91 a 23 б 46 в 69 в


175

ЧАСТНАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА

№ теста


№ теста


№ теста


№ теста


1 в 23 б 45 г 67 в 2 г 24 в 46 в 68 в 3 г 25 б 47 г 69 г 4 г 26 в 48 в 70 a 5 г 27 г 49 a 71 a 6 в 28 a 50 г 72 г 7 a 29 в 51 a 73 г 8 б 30 б 52 б 74 в 9 г 31 г 53 в 75 б 10 a 32 a 54 б 76 в 11 б 33 a 55 б 77 б 12 б 34 г 56 в 78 a 13 a 35 б 57 в 79 б 14 г 36 в 58 б 80 в 15 г 37 г 59 г 81 г 16 б 38 a 60 г 82 б 17 б 39 a 61 г 83 в 18 в 40 a 62 a 84 в 19 г 41 в 63 б 85 г 20 a 42 a 64 в 86 б 21 в 43 б 65 a 87 a 22 a 44 б 66 б 88 в


176

ЛИТЕРАТУРА

1. Давыдов, М.И., Аксель, Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями России и стран СНГ в 2006 г. [Текст] // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. – Т. 19. – № 2 (прил. 1). – 2008. – С. 52–90.

2. Cancer Statistics,`2009 [Текст] / A. Jemal, R. Siegal, E. Ward, Y. Hao, J. Xu, M. Thun // CA Cancer J. clin. – 2009. – 59. – P. 275–249.

3. Ruddon, R. W. Cancer biology [Текст]. – Oxford, University press : 2007. – 530 p.

4. World cancer report 2008 [Текст] / Ed. by P. Boyle, B. Levin – WHO, Lyon, IARC : 2008. – 511 p.


177

Учебное издание

Брусина Елена Борисовна Магарилл Юрий Абрамович

Кутихин Антон Геннадьевич



Корректор, технический редактор – Вавилова К. М. Художественный редактор – Сапова Т. А. Ответственный редактор – Брусина Е. Б.

Подписано в печать 24.02.2011. Тираж 100 экз. Формат 2130½. Условных печатных листов 10,3. Печать трафаретная.

Отпечатано редакционно-издательским отделом ГОУ ВПО КемГМА Росздрава

650029, Кемерово, ул. Ворошилова, 22а. http://www.kemsma.ru/rio/ Требования к авторам: http://www.kemsma.ru/rio/forauth.shtml


Documents

671.эпидемиология рака учеб пособие для последипл подготовки специалистов