Нейро-судинна одиниця

Мультимодальне лікуваннянейросудинної деменції:

відновлення і попередження (?)AntAntóónn ÁÁlvarezlvarez, MD, PhD, MD, PhD

Medinova Institute of Neurosciences

(A Coruña, Spain)

24 квітня 2013: Судак, Крим (Україна)

Переклад з англійської: А.М.Нетлюх

Нейро-судинна одиниця об'єднує судинні і нервові клітини та молекулярні медіатори, і являє собою незамінний елемент сітки регуляції функцій центральної нервової системи (ЦНС) та ендогенних процесів нейропластичності і відновлення тканини мозку як в фізіологічних, так і в патологічних умовах.

Нейро-судинна одиниця

Ruiz de Almodovar C, Lambrechts D, Mazzone M, Carmeliet P.Physiol Rev 89:607-648, 2009. doi:10.1152/physrev.00031.2008

Фактори судинного ризику стосуються Інсульту, Судинних когнітивних порушень/Деменції і хвороби Альцгеймера

ФакториФактори

судинногосудинного

ризикуризику

Когнітивні Когнітивні

порушенняпорушення

DementiaDementiaІнсультІнсульт

ADVaDPSD

Нейроваскулярний континуум

•Гіпертензія, кардіо-васкулярні захворювання, дисліпідемія •Діабет, гомоцистеїн, паління та інші

Фактори судинного ризику

Мета-аналіз [Pendlebury and Rothwell, Lancet Neurol 2009]: Постінсультна деменція (PSD) розвивається в:

10% випадків після першого інсульту Близько 40% пацієнтів з повторним інсультом

Прогностичні фактори: Характеристики інсульту Множинні ураження

Наявність інсульту в анамнезі подвоює ризик розвитку деменції серед осіб молодших (але не старших) 85 років [Savva et al. Stroke 2010]

Частота розвитку деменції протягом 3-х років після інсульту виявлена в 24% (8% на рік) пацієнтів з ранніми когнітивними порушеннями та в 8% - у хворих без когнітивних розладів [Sachdev et al. J Int Neuropsychol Soc 2009]

Інсульт і деменція: останні дані

Ранні когнітивні порушення після інсульту є головним фактором прогнозу:

Клінічних результатів згідно модифікованої шкали Ранкіна [Wagle et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2011]

Розвитку деменції [Sachdev et al. J Int Neuropsychol Soc 2009] Втричі вищий ризик, ніж в пацієнтів без судинних когнітивних

порушень Пацієнти з хворобою Альцгеймера з симптомними

інфарктами мають тяжчі порушення виконавчих функцій [Cho et al. JKMS 2011]

Отже, відповідне лікування інсульту, і зокрема судинних когнітивних порушень може бути суттєвим для попередження-покращення при деменції

Судинні когнітивні порушення і деменція

Судинні когнітивні порушення і деменція

Судинні передумови для виникнення когнітивних порушень і деменції: Заключення для працівників охорони здоров'я від the American Heart Association/American Stroke Association [Gorelick et al. Stroke 2011 Sept;42(9):2672-713]

Судинні передумови для виникнення когнітивних порушень і деменції є важливими

Розуміння судинних когнітивних порушень суттєво поглибилось за останні роки

Рекомендованим є трансдисциплінарний підхід Необхідними є дослідження для поглиблення розуміння складних

взаємозв'язків між судинною патологією і хворобою Альцгеймера Довготермінове визначення та корекція факторів ризику раніше ніж половина тривалості життя є необхідним, щоб попередити або відтермінувати початок судинних когнітивних порушень і хвороби Альцгеймера

Визначенняя впливу інтенсивного зменшення факторів судинного ризику в групі хворих з високим ризиком є ще одним важливим напрямом досліджень

Нейроваскулярна деменція: хвороба Альцгеймера і судинна деменція

Постінсультна деменція (PSD) розвивається в 40% пацієнтів і часто співіснує з хворобою Альцгеймера в старечому віці [Ankolekar et al. J Neurol Sci 2010]

В пацієнтів з інсультом спостерігається знижена функціональна активність медіальних відділів скроневої частки [Snaphaan et al. Brain 2009]

Майже в половині випадків при хворобі Альцгеймера в головному мозку спостерігаються ознаки цереброваскулярної патології [Jellinger KA. J Alzheimers Dis 2006]

“На даний час ідуть дебати, чи судинна деменція і хвороба Альцгеймера є не лише незв'язаними патологічними станами, а навпроти, представляють різні наслідки синергічних патологічних механізмів” [Battistin and Cagnin, Neurochem Res 2010]

Нейроваскулярна деменція: хвороба Альцгеймера і судинна деменція

Вплив атрофії медіальної частини скроневої частки (MTA) і наявних гіперінтенсивних вогнищ в білій речовині (WMH) на когнітивні функції при хворобі Альцгеймера [Shim et al. Eur Neurol. 2011;66(2):75-82]

MTA і WMH незалежно впливають на когнітивний дефіцит при хворобі Альцгеймера:

MTA поєднується в основному з порушенням пам'яті і мови

WMH поєднуються з порушеннями уваги і лобових виконавчих функцій

Взаємозв'язок між поєднанням MTA і WMH та тяжкістю певних видів когнітивного дефіциту і деменції вказує на їх синергічний вплив на погіршення когнітивних функцій при хворобі Альцгеймера

Патогенетичні Молекулярніпроцеси механізми

Ексайтотоксичність Glu, Calpain, CDK-5

Нейрозапалення IL-1, IL-6, TNF-a

Апоптоз TNF-a, GSK-3b

Нейротрофічні зміни BDNF, IGF-I, VEGF

Протеїнопатії Beta-Amyloid

Оксидативний стрес ROS (F. Radic)

Хвороба Альцгеймера

ІнсультСудинна деменція

Інсульт, судинна деменція і хвороба Альцгеймера: мультифакторіальний етіопатогенез

Нейросудинне пошкодження-дегенерація

Патогенетичні і молекулярні механізми

Хвилини Години Доби Тижні

НЕКРОЗ АПОПТОЗ

ЗапаленняАпоптоз

Ексайтотоксичність

Cdk5 (cyclin-dependent kinase-5)Регулює ексайтотоксичний компонент ішемії/гіпоксії[Rashidian et al, PNAS 2005; J Neurosci 2009]

GSK-3β (glycogen synthase kinase-3β)Активується при ішемії, приводить до деградації β-catenin: апоптоз . Його пригнічення через активацію Akt блокує апоптоз[Yin et al, 2007; Zhang et al, 2008; Valerio et al, 2011]

TNF-α (Фактор некрозу пухлин-alpha)Зростає при ішеміїЗбільшує розмір інфаркту і посилює апоптоз[Pettigrew et al, 2008; Yin et al, 2007]


Selnes et al. Cerebrospinal Fluid Res 2010


Madri JA. J Physiol Pharmacol. 2009; 60 Suppl 4:95-104.

Стійкість до судинного ендотелійного фактору росту (VEGF) у пацієнтів старшого віку з інсультом

і судинною деменцією?

Патогенетичні Молекулярніпроцеси механізми

Ексайтотоксичність Glu, Calpain, CDK-5

Нейрозапалення IL-1, IL-6, TNF-a

Апоптоз TNF-a, GSK-3b

Нейротрофічні зміни BDNF, IGF-I, VEGF

Протеїнопатії Beta-Amyloid

Оксидативний стрес ROS (F. Radic)

Хвороба Альцгеймера

ІнсультСудинна деменція

Інсульт, судинна деменція і хвороба Альцгеймера: мультифакторіальний етіопатогенез

Плейотропна мультимодальна нейротрофічна терапія

Засоби з плейотропною активністю можуть застосовуватись для вторинної профілактики і мультимодального лікування

DementiaDementiaІнсультІнсульт

ADVaDPSD

Нейроваскулярний континуум

Первинна профілактика

Вторинна профілакт

ика

Мультимодальна те

рапіяНейропротекція

Відновлення нервової тканини

Інсульт, судинна деменція і хвороба Альцгеймера: мультимодальна терапія

ФакториФактори

судинногосудинного

ризикуризику

Когнітивні Когнітивні

порушенняпорушення

Інсульт, судинна деменція і хвороба Альцгеймера: мультимодальна терапія

Xiong et al. Curr Opin Investig Drugs 2010, 11(3): 298-308.

Cerebrolysin

Cerebrolysin: Мультимодальне лікування деменції

Cerebrolysin це препарат з мозкових пептидів, який містить пептиди низької молекулярної маси

Здатні проходити через ГЕБ Імітують дію ендогенних нейротрофічних факторів

Cerebrolysin це ліки з мультимодальною дією і плейотропним ефектом

Cerebrolysin демонструє клінічний ефект при інсульті Bornstein N, Poon WS. Drugs Today (Barc). 2012;48 Suppl A:43-

61.

Cerebrolysin демонструє клінічну ефективність при судинній деменції і хворобі Альцгеймера Plosker GL, Gauthier S. Drugs Aging 2009; 26(11): 893-915 Álvarez XA, Fuentes P. Drugs of Today 2011; 47(7): 487-513

Cerebrolysin: Нейротрофічна мультимодальна дія

Alvarez & Fuentes, 2011

Cerebrolysin: Нейротрофічна мультимодальна дія

Cerebrolysin: Мультимодальна терапія при інсульті


• Cerebrolysin показав клінічну ефективність в дослідженнях при інсульті

Клінічні дослідження цитопротекції при інсульті

Labiche LA & Grotta JC. NeuroRx. 2004; 1(1): 46–70


Cerebrolysin стимулює швидше відновлення рухових функцій

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

1 3 7 14 21 90

Ch

ang

e fr

om

Bas

elin

ean

adia

n N

uer

olo

gic

al S

cale

Cerebrolysin

Control

*

*

*

*

T

*

Ladurner et al, 2005

* p<0.05; T p<0.1


Cerebrolysin викликає значно швидшу відповідь за шкалою NIHSSПілотне дослідження: rt-PA і Cerebrolysin

Lang et al, 2009

* * *

*p<0.05


Cerebrolysin Acute Stroke Trial Asia (CASTA)


• Cerebrolysin: Висока імовірність покращення результату при тяжкому інсульті

Результати (NIHSS > 12) вказують на значний позитивний вплив Церебролізину в підгрупі з тяжчим ураженням. (OR = 1.2724; 95 % CI 0.9719 до 1.6657, 125 пацієнтів Cerebrolysin, 121 плацебо).

mRS аналіз вказує на аналогічний позитивний вплив Церебролізину в підгрупі з початкковим рівнем за шкалою NIH > 12 . (OR = 1.2668; 95 % CI 0.9044 до 1.7744).

Heiss et al. Stroke. 2012;43(3):630-6.


• Cerebrolysin суттєво покращує виживання при тяжкому інсульті

Sponsor: Study: Workfile:

EVER Neuro Pharma GmbHEBE-CN-050823N-12KPL.SGX

Science Graph Ver. 4.9.3808.11.2010, 14:54:04

TIME TO DEATHData Set: Subpopulation NIH > 12; ITT

Kaplan-Meier Function: Cumulative Percentage with Event

Cerebro Placebo

Cum

ula

tive P

erc

enta

ge w

ith E

vent

Time [Days]

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

0

5

10

15

20

0

5

10

15

20

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Рівень летальності був нижчим в групі лікованих Церебролізином на 9.7 % (p<0.05) в підгрупі з вихідним балом за NIHSS>12.


Згідно результатів клінічних досліджень при інсульті, Cerebrolysin викликає:

Швидше відновлення і суттєве покращення Рухових функцій Денної активності (ADL) Виконання когнітивних завдань

Швидше клінічне відновлення при інсульті в пацієнтів, які отримали rt-PA

Достовірне зменшення летальності при тяжкому інсульті

Практично достовірне клінічне покращення при тяжкому інсульті

Cerebrolysin безпечний і добре переноситься у всіх протестованих дозах (до 50 ml) в пацієнтів при інсульті

Довготривале лікування Церебролізином може забезпечити додатковий позитивний вплив на функціональне відновлення при інсульті

Cerebrolysin: Мультимодальна терапія при судинній деменції

• Cerebrolysin Пілотне дослідженя при судинній деменції [Muresanu et al, 2008]Muresanu, D.F., Alvarez, X.A., Moessler, H. et al. A pilot study to evaluate the effects of Cerebrolysin on cognition and qEEG in vascular dementia: cognitive improvement correlates with qEEG acceleration. J Neurol Sci 2008; 267(1-2):112-9.

Cerebrolysin Проспективне дослідження при судинній деменції [Muresanu et al, 2010]Muresanu, D.F., Alvarez, X.A., Moessler, H. et al. Persistence of the effects of Cerebrolysin on cognition and qEEG slowing in vascular dementia patients: results of a 3-month extension study. J Neurol Sci 2010; 299(1-2): 179-83.

Cerebrolysin в дослідженні судинної деменції [Guekht et al, 2011]Guekht AB, Moessler H, Novak PH, Gusev EI, Cerebrolysin Investigators. Cerebrolysin in vascular dementia: improvement of clinical outcome in a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial. J Stroke Cerebrovasc Dis 2011;20(4):310-8.

Cerebrolysin при судинній деменції[Muresanu et al, 2008]

Cerebrolysin покращує когнітивні функції


Cerebrolysin зменшує появу повільних хвиль на ЕЕГ

BE

FO

RE

TR

EA

TM

EN

TA

FT

ER

TR

EA

TM

EN

T


Церебролізин-індуковані когнітивні та ЕЕГ зміни корелюють

Correlation between ADAS-cog and PR scores of change from baseline

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

50

-8-7-6-5-4-3-2-1012345

ADAS-cog change from baseline (points)

PR

ch

an

ge

fro

m b

as

eli

ne

(%

)

r=0.388; p=0.031


Позитивні когнітивні та ЕЕГ зміни, індуковані Церебролізином, в хворих з судинною деменцією утримувались через 12 тижнів після припинення лікування

Cerebrolysin при судинній деменції[Guekht et al, 2011]


Cerebrolysin покращує когнітивні функції

*

*p<.0001; negative values are equivalent of improvement

-3.991

-2.743

*

*p<.0001; negative values are equivalent of improvement

-3.991

-2.743


Cerebrolysin покращує глобальний клінічний результат

Values are n; p<.0001Values are n; p<.0001

Cerebrolysin: Мультимодальна терапія при судинній деменції

• Cerebrolysin показав клінічну ефективність при судинній деменції Покращує когнітивні функції (в дозах10-30 mL) Покращує ADL, виконавчі функції, глобальний результат (20 mL)

Cerebrolysin Пілотне дослідження при судинній деменції [Muresanu et al, 2008] Покращує когнітивні функції (в дозах10, 30 mL) Зменшує кількість повільних q-хвиль на ЕЕГ (10, 30 mL)

Cerebrolysin Проспективне дослідження при судинній деменції [Muresanu et al, 2010] Позитивні когнітивні та ЕЕГ зміни утримуються і через 12 тижнів

після припинення лікування Cerebrolysin в дослідженні судинної деменції [Guekht et al,

2011]: 20 mL Покращує когнітивні функції Покращує ADL, виконавчі функції Покращує глобальні клінічні функції

Cerebrolysin: Мультимодальна терапія при хворобі Альцгеймера

Alvarez & Fuentes, 2011

Cerebrolysin: Мультимодальна терапія при хворобі Альцгеймера

• Cerebrolysin показав клінічну ефективність при судинній деменції Покращує когнітивні функції (в дозах10-30 mL) Покращує ADL, виконавчі функції, глобальний результат (20 mL)

Cerebrolysin показав клінічну ефективність при хворобі Альцгеймера Покращує когнітивні і глобальні функції (в дозах10-30 mL) Покращує ADL ( в дозі 30 mL) Покращує поведінкові реакції (10-60 mL)

Cerebrolysin дає хорошi можливості для комбінованого лікуваня хвороби Альцгеймера

Cerebrolysin при хворобі Альцгеймера [Alvarez et al, 2011]

Combination therapy induced the best cognitive improvement


Позитивний вплив комбінованої терапії Cerebrolysin+Donepezil

Відповідь за шкалою CIBIC+

Odds ratio

(95% CI)

показникp

Cerebrolysin проти Donepezil 2.9 (1.4 до 6.0) 0.003

Cerebrolysin проти Поєднання

1.1 (0.5 до 2.2) 0.870

Donepezil проти Поєднання 0.4 (0.2 до 0.7) 0.005


Long-term superiority of Combi Therapy for responders rate

42,8

31,328,8

21,2

38,837,3

0

10

20

30

40

50

Week 16 Week 28

Pa

tie

nts

(%

)Cerebrolysin Donepezil Combination

p=0.056

Мультимодальна терапія при нейроваскулярних порушенняхВИСНОВКИ:

Мультимодальна терапія є багатообіцяючим підходом для клінічного ведення нейроваскулярних когнітивних порушень

Переривиста терапія Церебролізином в дозах від 10 до 30 mL є безпечною і показує клінічну ефективність при судинній деменції і хворобі Альцгеймера

Комбінована терапія Церебролізином і антихолінестеразними препаратами може спричиняти довготерміновий синергічний вплив, що сповільнює прогресування захворювання при хворобі Альцгеймера

Дослідження, спрямовані на попередження і відновлення судинних когнітивних порушень після інсульту є важливим напрямом для подальших досліджень

• Geroinnova & Granada University (Granada)• Manuel Aleixandre• Moisés Vargas• Elisa Illescas

• Memory Clinic (Málaga)• Carlos de Linares• Elias Granizo• Catalina Rodriguez• Mª Jose Domingo

• EVER Neuro Pharma, (Austria)• Herbert Moessler• Edith Doppler• Philipp Novak

• University Hospital (A Coruña)• Manuel García-Fantini

• EuroEspes Biomedical Research (A Coruña)• Carolina Sampedro• Verónica Couceiro• Lola Corzo• Iván Tellado• Lucía Fernández-Novoa

RESEARCH TEAM

• Medinova Institute of Neurosciences (A Coruña)• Jesús Figueroa• Concha Benito• Patricia Alonso

Documents

Нейро-судинна одиниця