第六章 表面活性剂

内 容 提 要

表面活性剂在药物制剂的制备中被广泛应用，其结构特征是具有亲水性与亲脂性两种基团，其作用是能显著降低分散系的表面（界面）张力，因此可用作乳化剂、助悬剂、增溶剂、促吸收剂、润湿剂、起泡剂与消泡剂、去污剂等，是药用乳剂、悬浊剂、脂质体等的重要辅料。本章重点讨论表面活性剂的基本性质（如CMC 值、 HLB 值、 Krafft 点与昙点等）与测定方法等。

第一节 表面活性剂分类 一、表面活性剂 [1 ～ 3]

纯液体在一定温度有一定的表面张力，是液体的物理常数。

当在水中加入无机盐或糖类物质时，则水的表面张力略有升高；

当在水中加入低级脂肪醇、脂肪酸时，则水的表面张力下降，称此类物质为水的表面活性物质。

当在水中加入油酸钠、十二烷基硫酸钠时，则水的表面张力能够显著的降低，称此类物质为该溶剂的表面活性剂 (surfactant)。

表面活性剂分子的结构特征是由具有极性的亲水基和非极性的亲油基组成，而且两部分分处两端。因此，表面活性剂具有既亲水又亲油的两亲性质，但具有两亲性的分子不一定都是表面活性剂。

二、表面活性剂的类型 [4 ～ 6]

表面活性剂分类方法有多种，根据来源可分为天然表面活性剂与合成表面活性剂；根据溶解性质可分为水溶性表面活性剂与油溶性表面活性剂；根据极性基团的解离性质分为离子型表面活性剂与非离子型表面活性剂两大类；再根据离子型表面活性剂所带电荷，又分为阳离子、阴离子、两性离子表面活性剂。每类中又可根据亲水或亲油基团分为不同的种类。

常用的表面活性剂分类如下：（一）阴离子表面活性剂1. 高级脂肪酸盐 通式： RCOO －M ＋ , 如硬脂酸钠、钙、镁等。2. 硫酸盐 通式： ROSO3

－M ＋，如十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠等。3. 磺酸盐 烷基磺酸盐通式： RSO3

－M ＋，如二己基琥珀酸磺酸钠。烷基苯基磺酸盐通式： RC6H5SO3

－M ＋，如十二烷基苯磺酸钠等。4. 胆盐 如甘胆酸钠、牛胆磺酸钠等。

（二）阳离子表面活性剂 1. 胺盐型 [RNH3

+]X-， [R2NH2+]X- ，如氯

苄甲乙胺等。 2. 季铵盐型 [R1R2N

+R3R4]X- ，如洁尔灭、

新洁尔灭等。

（三）两性离子表面活性剂 1. 氨基酸型 RN ＋H2CH2CH2COO －

2. 磷脂类 磷脂类表面活性剂可用于医药品、营养品、化妆品、食品中，有广泛的应用前途。磷脂可用于静注用乳剂与脂质体的制备，具有更重要的意义。磷脂是天然表面活性剂，含有磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸等，将磷脂中主要的分子结构式表示如下：

磷脂酰部分 头基 名称 缩写磷脂酰胆碱 PC

磷脂酰乙醇胺 PE磷脂酰色氨酸 PS

磷脂酰甘油 PG磷脂酸 PA

磷脂酰肌醇 PI

其中， R1与 R2是 C14至 C20 羧酸，有时是不饱和酸。油酸和软脂酸是这些位置上最常见的取代基。一般常见的 X 取代基是乙醇胺、 -O-(CH2)2-

NH2 和胆碱、 -O-(CH2)2-N+(CH3)3 ，磷脂酰胆碱也叫卵磷脂。

3. 甜菜碱型 通式： R(CH3)2N+CH2COO-

（四）非离子型表面活性剂 1. 多元醇型 (1) 脱水山梨醇脂肪酸酯类（司盘型： Span ）通式：

该表面活性剂为脂肪酸与山梨醇脱水而环合。其系列品种有span 20 （脱水山梨醇单月桂酸酯）， span 40 ( 脱水山梨醇单棕榈酸酯 )； span 60 （脱水山梨醇单硬脂酸酯）； span 65（脱水山梨醇三硬脂酸酯）； span 80 （脱水山梨醇单油酸酯）；span 85 （脱水山梨醇三油酸酯）。

O

OH

OHOH

CH2OOCR

(2) 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类（吐温型： Tween ）通式：

其系列品种有 Tween 20 （聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯），Tween 40 （聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯）， Tween 60（聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯）， Tween 80 （聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯）， Tween 85 （聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯）。

O CH2OOCR

O(C2H4O)yH

O(C2H4O)zH

H(C2H4O)xO

2. 聚氧乙烯型(1) 酯型 通式： RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH 是聚氧乙烯二醇基； n 是聚合度；是卖泽 (Myrij) 类表面活性 剂 ， 如 聚 氧 乙 烯 40 硬 脂 酸 酯 (polyoxyl 40 stearate)。(2) 醚型 通式： RO(CH2OCH2)nH ，是苄泽 (Brij) 类表面活性剂。如 Brij 30与 Brij 35 是不同分子量的聚合物等。

3. 聚氧乙烯－聚氧丙烯型 泊洛沙姆，国外商品名（普朗尼克 pluronic ）美国 NF名 Poloxamer ，本品为聚氧乙烯丙烯嵌段共聚物，其化学结构式为 HO-(C2H4O)a-(CHCH2(CH3)O)b-

(C2H4O)a-H 其中 b 至少为 15 ， (C2H4O)a， a 为化合物总量的 10~80 ％。 本品有很多种，从分子量 1000 到 7000 以上。泊洛沙姆是新型的优良乳化剂、食品添加剂、增溶剂、分散剂、高级化妆品辅助剂，由于其无毒、无抗原性、无致敏性、无刺激性、化学性质稳定、不溶血，是目前能应用于静脉注射乳剂的一种合成的乳化剂，在药物制剂中得到普遍的重视和广泛的应用。

泊洛沙姆是各种不同分子量的聚氧乙烯聚氧丙烯的嵌段共聚物的一系列产品的总称，但其单体比例可以调节变化，理论上可以有无数种此类产品，目前实际应用的不下几十种，其中以 F68（ Poloxamer188 ）最为常用。 泊洛沙姆以聚氧丙烯为亲油基，聚氧乙烯为亲水基。化合物分子量以及分子中环氧乙烷或环氧丙烷含量的比例不同，其物理性质也不同。

4. 蔗糖脂肪酸酯 药用蔗糖脂肪酸酯 (sucrose esters ，简称 SE) 是国内研制成功的一类非离子型表面活性剂。 这类化合物由蔗糖分子中一个或数个羟基与脂肪酸（硬脂酸、软脂酸、棕榈酸等）酯化而成。 SE 是单酯、双酯及三酯的混合物，改变其比例，其亲水性就发生变化，同时 HLB值也可在 1~16内范围变化。由于 SE分子中同时存在性质相反的两亲性基团结构，且保持一定的均衡性，因此具有较好的降低表面张力的作用。 其最大特点是无毒、无味、无嗅、无刺激性，在体内能降解成脂肪酸和蔗糖，兼具营养价值。 SE已被广泛用于食品、日用化学及制糖等工业。

五）高分子型表面活性剂 这类表面活性剂的相对分子质量往往在数千以上，有时达数十万；分子内有极性和非极性部分，它又可分为非离子型、阴离子型、阳离子型和两性离子型。 聚氧乙烯聚氧丙烯二醇醚是非离子型：

聚丙烯酸钠是阴离子型 :

CHCH3

CH2

O (C3H6O)m(C2H4O)nH

O (C3H6O)m(C2H4O)nH

(CH2CH)n

COONa

聚 -4- 乙烯溴化十二烷基吡啶是阳离子型表面活性剂。常用的水溶性高分子化合物，如蛋白质、树脂、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酰胺、聚乙二醇等，都是高分子表面活性剂。

第二节 表面活性剂的理化性质与生物性质 一、临界胶束浓度 表面活性剂在溶液中超过一定浓度时会从单体（单个离子或分子）缔合成为胶态聚合物，即胶束（或称胶团）。开始形成胶束的浓度称为临界胶束浓度 (critical micelle concentration) 或称临界胶团浓度，用 CMC 表示。当溶液中形成胶束后溶液的性质如渗透压、浓度、界面张力、摩尔电导等都存在突变现象，如图 9-1[7 ， 8] 。

现在认为胶束的大小范围相当窄，每个胶束约含有 50~200个单体。例如十二烷基硫酸钠的胶束量在 12000到 40000之间，胶束量的大小随离子强度的增加而增大。

图 9-1 胶态电解质溶液—十二烷基硫酸钠的性质

（一）胶束的形成、大小与形状 表面活性剂水溶液的浓度达到 CMC值时，形成胶束。那么胶束是怎样形成的呢？

在临界胶束浓度时水分子的强大凝聚力把表面活性剂分子从其周围挤开，迫使表面活性剂分子的亲油基和亲水基各自互相接近，排列成亲油基在内、亲水基在外的球形缔合体，即胶束。

因此胶束的形成并不是由于亲油基和水分子间的斥力或亲油基彼此间的 Vander waals引力所致，而是受水分子的排挤所致 .

通常，几十到几百个（ 50~200 ）表面活性剂分子形成一个胶束，胶束中表面活性剂分子的数目称为聚集数（ n）。聚集数乘以表面活性剂的相对分子质量得相对胶束质量。胶束是表面活性剂的亚微观聚集体，是动态聚集体，即能迅速分解和重生。

在胶束形成的过程中，表面活性剂分子的热运动和胶束外部的亲水基之间的静电排斥都不利于胶束的形成。所以，增加亲油基、降低温度和加入无机盐都能使 n 增大， CMC值减小。不同类型的表面活性剂所形成的胶束有不同的形状，如下所述。

1. 离子型表面活性剂胶束 Hartley首先发现，浓度比临界胶束浓度稍大，并且无其它添加剂存在时，胶束为球状，见图 9-2a 。表面活性剂的烃链呈混乱状态指向球心，亲水基排列在球的表面，并吸引一些溶液中带有相反电荷的离子在其周围。光散射法对胶束的研究也证实了大于 CMC值的一定浓度范围内，胶束呈球状，且缔合度不变。

图 9-2 离子型表面活性剂胶束

Debye 根据光散射实验发现，在浓溶液中，胶束呈棒状，见图 9-2b 。表面活性剂的亲水基指向棒状胶束的表面，亲油基指向棒的内部。这种胶束使大量表面活性剂分子的烃链与水的接触面积减小，具有更高的热力学稳定性。浓度更大时，棒状胶团聚集成束，周围是溶剂，见图 9-2c。 McBain发现，浓度再大时，胶束合并为层状胶束，见图 9-2d 。水溶液中若存在无机盐，即使表面活性剂的浓度不大，胶束也总是棒状。

若在表面活性剂浓溶液中加入适量的非极性液体，则可形成亲水基指向胶束内，烃链指向非极性液体的胶束，称为反胶束。

2. 非离子型表面活性剂胶束 非离子型表面活性剂的亲水基多为聚氧乙烯基 (CH2CH2O)n 。该种表面活性剂不解离成离子，不同于离子型表面活性剂，因此形成的胶束形状也与离子型表面活性剂的胶束形状不同，聚氧乙烯基的聚合度较大时，常温下的胶束呈网状；升温时，聚氧乙烯基与水分子之间的氢键被破坏，发生失水，则胶束变为球状。

浓度大的非离子型表面活性剂水溶液极粘稠。根据对聚氧乙烯壬基苯基醚 CH3(CH2)7CH2C6H4O(C2H4O)17H

浓溶液的粘弹性的测定，推测胶团互相接近而成网状结构，如图 9-3a 所示，水只存在于胶团间的薄层空间内。

3a 3b

Becher 等 测 定 了 聚 氧 乙 烯 十 二 烷 基 醚CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2O)nH (n=8， 12， 23) 水溶液的光散射和粘度等，研究胶束的形状，认为分子的聚集数不同时，胶束的形状也不同。聚集数大于 150时，表面活性剂分子纵向排列成圆棒状胶束，如图 9-3b 所示。

3. 高分子型表面活性剂胶束 一些高分子型表面活性剂，如聚醚 HO(C2H4O)l(C3H6O)m(C2H4O)nH ，其分子很长，在溶液中卷曲，聚氧丙烯基成为内核，聚氧乙烯基指向表面的胶束。如图 9-4 所示。

图 9-4 高分子型表面活性剂胶束 图 9-5 混合胶束（实线为在纸的水平面上，虚线为在纸的垂直面上）

4. 混合胶束 若在胶束溶液中加入碳原子数为 6 以上的高级醇，则醇分子嵌入胶束的表面活性剂分子之间，形成如图 9-5 所示的混合胶束，胶束表面的总电荷不变，只是醇分子嵌入的部位使胶束的表面积扩大。因之电荷密度减小，同种离子间的斥力也减小， CMC值就增大。由两种离子型表面活性剂所形成的混合胶束也与上述的胶束相似。

（二）外界条件对临界胶束浓度值的影响 1. 温度对 CMC 值的影响 离子型表面活性剂在水中的溶解度有限，随温度升高而缓慢增大，一般 CMC值随升温略增大，这是因为升温使分子热运动加剧，不利于形成胶束。

非离子型表面活性剂则不然，澄清溶液加热至某一温度时溶液突然浑浊，表明温度升高使溶解度降低，CMC值降低。

2. 外加电解质对 CMC 值的影响 在表面活性剂溶液中加入强电解质能降低 CMC值，一般对离子型表面活性剂的影响尤其显著，这是因为电解质离子与带相反电荷的表面活性剂离子之间存在静电作用。

3. 外加有机物对 CMC 值的影响 在表面活性剂溶液中加入醇、酸、胺等有机物，对 CMC值影响比较复杂。一般长链的极性有机物对表面活性剂的 CMC值的影响显著。例如醇、酸、胺等化合物随烃链增长，使离子型表面活性剂的 CMC值减小，而醇类对非离子型表面活性剂的 CMC值影响恰好相反。

（三）临界胶束浓度的测定 由于表面活性剂的物理性质在临界胶束浓度附近的较小范围内会发生突变，所以利用此特性，可测定 CMC值。测定方法有多种，下面只介绍二种常用的方法。

1. 表面张力法 表面活性剂水溶液的表面张力开始时随溶液浓度增大而急剧下降，当达到 CMC值后，这种下降则变得缓慢或不再下降。因此，以表面张力对浓度的对数作图，曲线的转折点即为 CMC值，如图 9-6 所示。

图 9-6 庚基乙二醇十二烷基醚的表面张力与浓度的关系

此法简便，最常用；可同时作吸附等温线；对表面活性大或小的表面活性剂，其测定的灵敏度相近，而其它一些方法（如电导法、渗透压法、折射法等）的灵敏度则随 CMC值的增大而下降；不受无机盐的干扰；对离子型和非离子型表面活性剂都适用。

当有少量极性有机物杂质（高表面活性的醇、胺、酸等）存在时，曲线往往在 CMC值附近转折不明显，并出现最低点，因此不易测准 CMC值。

2. 电导法 以表面活性剂溶液的摩尔电导率对浓度或浓度的平方根作图，准确性以后者为最好，因为浓度低时是直线， CMC值时摩尔电导率随浓度的平方根变化很大。曲线的转折点即为 CMC值，如图 9-7 所示。

图 9-7 十二烷基磺酸水溶液的电导率与浓度的关系

二、亲水亲油平衡值（ HLB ）

表面活性剂是由亲水基团和亲油基团所组成，其亲水性和亲油性的强弱是影响表面活性剂性能的主要因素。 每一种表面活性剂都有一定的亲水基团具有亲水能力，并对亲油基团的亲油能力具有一定的平衡关系，这种关系称亲水亲油平衡值 [9] 。 (Hydrophile-lipophile balance)即 HLB值，是个相对值。

Griffin提出用 HLB值来表示某些非离子表面活性剂的亲水性的大小。规定不含疏水基团的聚乙二醇 HLB=20 ，而无亲水基的石蜡的 HLB=0 。并以下式计算其它非离子表面活性剂的 HLB值。

可以看出，亲水基重量所占的比例越大时亲水性也愈大。 也有规定亲油性强的油酸的 HLB值为 1 ，而亲水性强的油酸钠的 HLB值为 18 ，由此可以相对地定出其他表面活性剂的 HLB值。根据 HLB值就可以大致估计该表面活性剂的用途。

HLB= 5)(

100

亲水基重量疏水基重量亲水基重量

非离子型表面活性剂的 HLB值约处于 1~20之间，离子型表面活性剂的 HLB值约处于 1~40之间。 HLB值是指定数，它反映的是表面活性剂分子中两种基团的作用大小和平衡后的相互关系。表面活性剂的 HLB值小则亲油性强， HLB值大，则亲水性强。 HLB值大小可以确定乳剂的类型， HLB值小的油溶性乳化剂可形成 W/O 型乳剂； HLB值较大的水溶性乳化剂可形成 O/W 型乳剂，但 HLB值不能说明乳化能力的大小。 混合乳化剂的 HLB值，对非离子型表面活性剂可按组成乳化剂的各成分重量百分比加以计算。 HLBA,B = HLBA·A% + HLBB·B%

对于一个已知的或给定的油相，用不同 HLB值的乳化剂将其乳化时，必有一个 HLB值为最适 HLB值，此时形成的乳剂最稳定。常用表面活性剂的 HLB值如表 9-1。 HLB 的测定方法，参见有关文献。 [8,9]

化学组成 商品名称 HLB

油酸   1.0

脱水山梨醇三油酸酯 Span 85 1.8

脱水山梨醇硬脂酸酯 Span 65 2.1

脱水山梨醇单油酸酯 Span 80 4.3

脱水山梨醇单硬脂酸酯 Span 60 4.7

聚氧乙烯月桂酸酯 -2 LAE-2 6.1

脱水山梨醇单棕榈酸酯 Span 40 6.7

脱水山梨醇单月桂酸酯 Span 20 8.6

聚氧乙烯油酸酯 -4 OE 4 7.7

聚氧乙烯十二醇醚 -4 MOA 4 9.5

二 [ 十二烷基 ] 二甲基氯化铵

  10.0

十四烷基苯磺酸钠 ABS 11.7

油酸三乙醇胺 FM 12.0

聚氧乙烯壬基苯酚醚 -9 OP-9 13.0

聚氧乙烯十二胺 -5   13.0

聚氧乙烯辛基苯酚醚 -10 TritonX-10(Tx-10) 13.5

聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯

Tween 60 14.9

聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯 Tween 80 15.0

十二烷基三甲基氯化铵 DTC 15.0

聚氧乙烯十二烷 -15   15.3

聚氧乙烯脱水山梨醇棕榈酸单酯

Tween 40 15.6

聚氧乙烯硬脂酸酯 -30 SE 30 16.0

聚氧乙烯硬脂酸酯 -40 SE 40 16.7

聚氧乙烯脱水山梨醇月桂酸单酯

Tween 20 16.7

聚氧乙烯辛基苯酚醚 -30 Tx-30 17.0

油酸钠 钠皂 18.2

油酸钾 钾皂 20.0

十六烷基乙基吗啉基乙基硫酸盐

阿特拉斯 G263 25~30

十二烷基硫酸钠 AS 40

[ 注 ] 表中化学名称后的阿拉伯数代表氧乙烯基团数 

三、 Krafft 点与昙点（一） Krafft点 [10]

对于离子型表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠在水中的溶解度随温度变化曲线 AKB ，如图 9-8 。

图 9-8 十二烷基硫酸钠在水中的溶解度与温度关系

可以看出随温度升高，其溶解度在某一温度 K点急剧升高，转折点 K对应的温度称克拉费特点 (Krafft point)。 而此点对应的溶解度即为该离子型表面活性剂的临界胶团浓度（图中虚线对应浓度）。 当溶液中表面活性剂的浓度未超过溶解度时，在区域Ⅰ为溶液状态 AK线以下；当继续加入表面活性剂时，则有表面活性剂析出，在区域Ⅱ AKB线以上；此时再升高温度，体系又成为澄明溶液， KB曲线以下（区域Ⅲ），但与Ⅰ相不同，相Ⅲ是表面活性剂的胶束溶液。

Krafft点是离子型表面活性剂的特征值， Krafft点也是表面活性剂应用温度的下限，或者说，只有在温度高于 Krafft点表面活性剂才能更好的发挥作用。

如十二烷基硫酸钠的 Krafft点为 8℃，而十二烷基磺酸钠的 Krafft点为 70℃，在室温条件下使用，前者作增溶剂为好，后者的 Krafft点高就不够理想 .

（二）昙点（ Cloud Point） [11]

非离子型表面活性剂在水溶液中的溶解度随温度升高 而 下 降 ，使溶 液变浊， 称 此变浊温 度 为昙点（ Cloud point），亦称浊点。 昙点是非离子型表面活性剂的特征值。此类表面活性剂的昙点在 70~100℃，例如吐温 20 为 90℃；吐温 60 为 76℃；吐温 80 为 93℃。吐温类产生昙点的原因是温度升高，聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，水合能力下降，溶解度反而减小，溶液变浊出现昙点，冷却时氢键重新形成，又澄明。在聚氧乙烯链相同时，碳氢链越长，则昙点越低；在碳氢链长相同时，聚氧乙烯链越长则昙点越高。

四、表面活性剂的生物学性质 [12 ～ 14]

（一）表面活性剂对药物吸收的影响 [16～ 18]

研究发现表面活性剂的存在可能增进药物的吸收也可能降低药物的吸收，取决于多种因素的影响。 如果药物被增溶在胶束内，并可以顺利从胶束内扩散或胶束本身迅速与胃肠粘膜融合，则增加吸收，例如吐温 80明显促进螺内酯的口服吸收。

表面活性剂能溶解生物膜脂质，增加上皮细胞的通透性，从而改善吸收 .

如十二烷基硫酸钠改进头孢菌素钠、四环素、磺胺脒、氨基苯磺酸等药物的吸收。吐温 80 和吐温 85 增加一些难溶性药物的吸收，则是因其在胃肠中形成高粘度团块，降低了胃排空速率。 但当聚氧乙烯类或纤维素类表面活性剂增加胃液粘度而阻止药物向粘膜面的扩散时，则吸收速率随粘度上升而降低。

（二）表面活性剂与蛋白质的作用

蛋白质分子结构中氨基酸的羧基在碱性条件下发生解离而带有负电荷，在酸性条件下则结构中的氨基或胍基发生解离而带有正电荷。 因此在两种不同带电情况下，分别与阳离子表面活性剂或阴离子表面活性剂发生电性结合。 此外，表面活性剂还可能破坏蛋白质二维结构中的盐键、氢键和疏水键，从而使蛋白质各残基之间的交联作用减弱，螺旋结构变得无序或受到破坏，最终使蛋白质发生变性。

（三）表面活性剂的毒性

一般而言，阳离子表面活性剂的毒性最大，其次是阴离子表面活性剂，非离子表面活性剂毒性最小。两性离子表面活性剂的毒性小于阳离子表面活性剂。 表面活性剂用于静脉给药的毒性大于口服。一些表面活性剂的口服和静脉注射的半数致死量（ LD50 ）见表 9-2 。其中，仍以非离子表面活性剂毒性较低，如供静脉注射的 Poloxamer188毒性很低，麻醉小鼠可耐受静脉注射 10% 该溶液 10ml。

表 9-2 一些表面活性剂的半数致死量 LD50（mg/kg小鼠）

品名 口服 静脉注射

苯扎氯铵（洁尔灭） 350 30

氯化十六烷基吡啶 200 30

脂肪酸磺酸钠 1 600~6 500 60~350

蔗糖单脂肪酸酯 20 000 56~78

吐温 20 >25 000 3 750

吐温 80 >25 000 5 800

Poloxamer188 15 000 7 700

聚氧乙烯甲基蓖麻油醚   6 640

 

阳离子及阴离子表面活性剂不仅毒性较大，而且还有较强的溶血作用。 例如 0.001% 十二烷基硫酸钠溶液就有强烈的溶血作用。 非离子表面活性剂的溶血作用较轻微，在聚氧乙烯基非离子性表面活性剂中，以吐温类的溶血作用最小，其顺序为：聚氧乙烯烷基醚 > 聚氧乙烯烷芳基醚 > 聚氧乙烯脂肪酸酯 >吐温类；吐温 20>吐温 60>吐温 40>吐温 80 。目前吐温类表面活性剂仍用于某些肌肉注射液中。

（四）表面活性剂的刺激性

虽然各类表面活性剂都可以用于外用制剂，但长期应用或高浓度使用可能出现皮肤或粘膜损害。例如季铵盐类化合物浓度高于 1%即可对皮肤产生损害，十二烷基硫酸钠产生损害浓度为 20% 以上。吐温类对皮肤和粘膜的刺激性很低，但一些聚氧乙烯醚类表面活性剂浓度在 5% 以上即产生损害作用。

第三节 表面活性剂在药物制剂中的应用 表面活性剂的应用，除一部分具有药理作用及直接用于消毒、杀菌、防腐之外，常用于油的乳化、难溶药物的增溶、悬浊液的分散与助悬、增加药物的稳定性、促进药物的吸收、固体表面的润湿、起泡与消泡、去垢等作用，在此仅讨论其在药物制剂中的主要作用。

一、表面活性剂的乳化作用

（一）降低界面张力 当水相与油相混合时，加入表面活性剂（乳化剂）可

降低油水的界面张力，分散成稳定的乳剂。但要根据所用油及乳剂的类型选择适宜的乳化剂。

（二）形成牢固的乳化膜 乳化剂降低油水界面张力的同时被吸附于乳滴的表

面上，并有规律地定向排列形成膜，可阻止乳滴的合并。在乳滴周围形成的乳化剂膜称为乳化膜。乳化剂在乳滴表面上排列越整齐，乳化膜就越牢固，乳剂也就越稳定。乳化膜有三种类型：

1. 单分子乳化膜 表面活性剂分子被吸附于乳滴表面，有规律地定向排列成单分子乳化剂层，增加乳剂的稳定性。若乳化剂为离子型表面活性剂，则乳化膜本身带有电荷，由于电荷互相排斥，阻止乳滴合并，使乳剂更加稳定。

2. 多分子乳化膜 亲水性高分子化合物类乳化剂，在乳剂形成时被吸附于乳滴的表面，形成多分子乳化剂层，称多分子乳化膜，阻止乳滴合并，也增加分散介质的粘度，使乳剂更稳定。如阿拉伯胶作乳化剂就能形成多分子乳化膜。

3. 固体微粒乳化膜 作为乳化剂使用的固体微粒对水相和油相有不同的亲合力，因而对油、水两相表面张力有不同程度的降低，在乳化过程中固体微粒被吸附于乳滴表面，在乳滴表面上排列成固体微粒膜，起阻止乳滴合并的作用，增加乳剂的稳定性。如硅皂土等乳化剂。

（三）表面活性剂乳化能力表示法

乳化能力大小通常用乳化剂溶解在液体（有机溶剂或水）时所能降低该液体的表面张力来衡量，表示方法有三种：

1. 效率 (efficiency) 将溶剂（水）的表面张力 σ降至某一定值所需的表面活性剂的浓度，以比较各表面活性剂的乳化效率，即浓度越小，乳化效率越高。

2. 效力 (effestiveness, efficacy) 它是以加入表面活性剂后使溶剂（水）的表面张力降至的最低值来衡量的，实际上是以表面活性剂溶液在临界胶团浓度时的表面张力来表示 , 即以表面活性剂溶液的 σCMC 来比较其效力， σCMC小则其乳化效力高。3. 效果 (effects) 是以一定浓度的表面活性剂溶液（通常为 1g/L），所能降低的表面张力来表示。降低越多，效果越好。

二、表面活性剂的润湿作用 [15]

在固／液界面体系中加入表面活性剂后可以降低固液界面张力，从而降低固体与液体的接触角，对固体表面起润湿作用。因此，作为润湿剂的表面活性剂，要求分子中的亲水基和亲油基应该具有适宜平衡，其HLB值一般在 7~11之间，并应有适宜的溶解度。

三、表面活性剂的增溶作用

表面活性剂在水溶液中达到 CMC值后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加，形 成 透 明 胶 体 溶 液 ， 这 种 作 用 称 为 增 溶(solubilization)。

在药剂中，一些挥发油、脂溶性维生素、体激素等许多难溶性药物常可借此增溶，形成澄明溶液或提高浓度。

（一）最大增溶浓度（ MAC） 胶束增溶体系是热力学稳定体系，也是热力学平衡体系。在 CMC值以上，随着表面活性剂用量的增加，胶束数量增加，增溶量也应增加。当表面活性剂用量固定时，增溶质达到饱和的浓度即为最大增溶浓度(maximum additive concentration,MAC)。 例如， 1g 十二烷基硫酸钠可增溶 0.262g黄体酮，1g吐温 80 和吐温 20 可分别增溶 0.19g 和 0.25g丁香油。

（二）表面活性剂增溶作用的应用

1. 增溶相图 增溶体系是指溶剂、增溶剂和增溶质组成的三元体系，三元体系的最佳配比常通过实验制作三元相图来确定。 图 9-9 是薄荷油 -吐温 20- 水的三元相图，两曲线上的各点均为出现混浊或由浊变清的比例点，以曲线为分界限，表明在两相区Ⅱ、Ⅳ内的任一比例均不能制得澄明溶液；在两相区Ⅰ、Ⅲ内任一比例均可制得澄明溶液，但只有沿曲线的切线上方区域内的任意配比，如 A点（代表 7.5%薄荷油， 42.5%吐温 20 和 50% 水），在加水稀释时才不会出现混浊。

图 9-9 薄荷油 -吐温 20- 水三元相图（ 20℃）

有些增溶剂的增溶能力可因组分的加入顺序不同而出现差别。一般认为，将增溶质与增溶剂先行混合要比增溶剂先与水混合的效果好。

另外，在增溶药物时，达到增溶平衡（即维持稳定的澄明或混浊状态）往往需要较长的时间。在实际应用中仅用二元相图选择配比，直接在已知浓度的表面活性剂溶液中加入不同量增溶质至平衡（产生混浊或沉淀）即可。

2. 解离药物的增溶 解离性药物往往因其水溶性，增溶的可能性较小，甚至溶解度降低。

当解离药物与带有相反电荷的表面活性剂混合时，在不同配比下可能出现增溶、形成可溶性复合物或不溶性复合物等复杂情况。

一般而言，表面活性剂的烃链越长，即疏水性越强，出现不溶性复合物的可能性越大。

解离药物与非解离表面活性剂的配伍很少形成不溶性复合物。对弱酸碱性药物 pH值可明显影响药物的增溶量，对于弱酸性药物而言，在偏酸性环境中有较大的增溶；对于弱碱性药物，则在偏碱性条件下有更多的增溶；作为两性离子则在等电点时有最大增溶量。

3. 多组分增溶质的增溶 制剂中存在多种组分时，对主药的增溶效果取决于各组分与表面活性剂的相互作用，例如多种组分与主药竞争同一增溶位置而使增溶量减小；或者某一组分吸附或结合表面活性剂分子造成对主药的增溶量减小；但某些组分也可扩大胶束体积而增加对主药的增溶等，如苯甲酸可增加羟苯甲酯在聚氧乙烯脂肪醇醚溶液中的溶解，而二氯酚则减少其溶解。

4. 抑菌剂的增溶 抑菌剂或其它抗菌药物在表面活性剂溶液中往往被增溶而降低活性，在这种情况下必须增加用量。如果在表面活性剂溶液中的溶解度越高，要求的抑菌浓度就越大。羟苯甲酯和丁酯的抑菌浓度比甲酯或乙酯低得多，但是，在表面活性剂溶液中，却需要更高的浓度才能达到相同的抑菌效果，因为丙酯和丁酯更容易在胶束中增溶。

四、表面活性剂的起泡和消泡作用

泡沫是一层很薄的液膜包围着气体，是气体分散在液体中的分散体系。 如中草药的乙醇或水浸出液含有皂甙、蛋白质、树胶以及其它高分子化合物，当剧烈搅拌或蒸发浓缩时可产生稳定的泡沫。这些表面活性剂通常有较强的亲水性和较高的 HLB值，在溶液中可降低溶液的界面张力而使泡沫稳定，称这些物质为起泡剂（ foaming agent）。

在产生稳定的泡沫情况下，加入一些 HLB值为 1~3 的亲油性较强的表面活性剂，则可与泡沫液层争夺液膜表面而吸附在泡沫表面上，代替原来的起泡剂，而其本身并不能形成稳定的液膜，故使泡沫破坏，这种用来消除泡沫的表面活性剂称为消泡剂（ antifoaming agent）。少量的辛醇、戊醇、醚类、硅酮等也可起到消泡作用。

五、表面活性剂的去污作用

去污剂或洗涤剂（ detergent ）是用于除去污垢的表面活性剂， HLB值一般为 13~16 。常用的去污剂有油酸钠和其它脂肪酸的钠盐、钾盐、十二烷基硫酸钠或烷基磺酸钠等阴离子性表面活性剂。去污剂的机理较为复杂，包括对污物表面的润湿、分散、乳化或增溶、起泡等多种过程。

六、表面活性剂的消毒和杀菌作用 大多数阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可用作消毒剂，少数阴离子表面活性剂也有类似作用，如甲酚皂、甲酚磺酸钠等。 表面活性剂的消毒和杀菌作用可归结于它们与细菌生物膜蛋白质的强烈相互作用使之变性或破坏。这些消毒剂在水中都有比较大的溶解度，根据使用浓度，可分别用于手术前皮肤消毒、伤口或粘膜消毒、器械消毒和环境消毒等。如苯扎溴铵为一种广谱杀菌剂。皮肤消毒、局部湿敷和器械消毒分别用 0.5%苯扎溴铵醇溶液、 0.02%苯扎溴铵水溶液和 0.05%苯扎溴铵水溶液（含 0.5%亚硝酸钠）。

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第十章 药物微粒分散系的理论基础 内 容 提 要

药物微粒分散系（微乳剂、脂质体、毫微囊、纳米球等）作为给药系统在体内分布具有一定的选择性、缓释延效性、减小毒副作用等特点，成为靶向制剂研究的重要部分，因此引起药学界的重视。本章并不是按照药物的分散微粒剂型分别讨论，而是对微粒分散系具有共性的问题进行讲述。主要对溶胶、缔合胶体制剂、囊泡与脂质体、亚微乳、微乳等微粒分散制剂的基本特性与物理稳定性进行较深入的讨论，并对纳米技术在微粒分散制剂中的应用作简要介绍。

第一节 微粒分散系的种类药物微粒分散系包括混悬液（ Suspension）、溶胶 （ Sol ）、乳 剂 （ Emulsion ）、多 层 乳 剂（ Multiple emulsion ） 、 亚 微 乳 剂（ Submicronized emulsion ） 、 微 乳 剂（Microemulsion）、脂 质 体 （ Liposome ） 、 微 囊（Microcapsale）、毫微囊（ Mano capsale）、微球剂（ Microsphere ）等。根据国际纯粹化学和应用化学联合会 (IUPAC)的规定，凡直径在 1nm~1000nm 范围内的微粒均 可 认 为 是 胶 体 给 药 系 统 （ Collid Disperse System,CDS）。

近年来胶体给药系统的研究比较活跃，其主要原因是此类给药系统在体内分布具有一定的选择性；有缓释并延长药物疗效的作用；提高药物的生物利用度与疗效；减少副作用与毒性；减少药物对组织的刺激性；可降低药物使用剂量与提高药物稳定性等。此类给药系统是靶向制剂研究的重要部分。微粒分散药物制剂的研究所遇到的主要问题是稳定性不好，并且符合注射用辅料较少。下面只就其基本特征与物理稳定性问题作一简要介绍。

一、溶胶 [1 ， 2]

溶胶（ Sol ）是微多相分散系，亦称为疏液胶体（ Lyophobic collid ）或疏液溶胶（ Lyophobic sol）。其分散微粒的大小是在 1nm~100nm 范围，具有极大的相表面能，是热力学不稳定体系。溶胶的基本特性是具有多相性，高度分散性和聚结不稳定性。溶胶剂目前在药典中收载较少。

二、缔合胶体 [3]

缔合胶体（ association colloids ）是由表面活性剂在水溶液中达到临界胶束浓度时产生的胶束，其大小约在 30~80 Å ，它具有溶胶的一些特性，并呈溶液状态，故亦称缔合胶体溶液。可分为胶束（ O／W 型）与反胶束（ W／ O型）。如十二烷基磺酸钠在水溶液中浓度为 0.232% 时，即形成胶束，每个胶束的分子数约为 125个，总的平均胶束分子量约为 36000 。聚氧乙烯十八碳醇醚CH3(CH2)17O(CH2CH2O)18H 在水溶液中浓度为0.0134% 时，形成胶束，每个胶束的分子数约为 105个，胶束平均分子量为 11000 。

可以说所有表面活性剂在水溶液中达到一定浓度时，均能形成缔合胶体。而表面活性剂对药物的增溶作用多是由缔合胶体增溶。

三、囊泡与脂质体 囊泡（ Vesicls ）是一种球形或椭圆形的单室或多室的封闭双层结构，不易变形而且具有渗透性，类似于生物膜。由具有衣架式（即一个极性基有两个非极性基尾巴）的表面活性剂在水溶液中形成的囊泡称为表面活性剂囊泡。对于单烃链表面活性剂，要求烃链之间有双键、苯环等。这种具有偶极的部分促进双分子层的形成。

脂质体（ liposomes） [4~8] 是囊泡的一种，是将磷脂分散在水中自然形成双分子层或多层囊泡，每层均为磷脂分子的双分子层，其厚度约为 4nm~5nm(40 Å~50 Å) ，囊泡中央和各层之间被水相隔开，具有类似生物膜结构的双分子囊泡。脂质体一般按其大小与结构特性分为小单室脂质体（ Small unilamellarvesicles， SUV ）是具有脂质双分子层的最小囊泡，直径约为25nm ；中等单室脂质体 (intermediate-sized unilamellar vesicles， IUV) 是直径在100nm~1000nm 的单室囊泡；多室脂质体(multilamellar vesicles,MLV) 是多层囊泡，直径在 100nm~1000nm 不等，其磷脂双分子层有五层或更多，大单室脂质体 (large unilamellar vesicles,LUV) 是直径大于 1000nm的单层磷脂双分子囊泡。

四、亚微乳与微乳 （一）亚微乳1. 亚微乳 乳剂中分散液滴大小在100nm~1000nm之间的乳剂称为亚微乳（ submicronized emulson） [9～ 15]。外观呈乳状，常用粒径可控在200nm~500nm 。临床应用的静脉滴注脂肪乳剂就属于亚微乳剂，其中分散油滴平均在 1μm ，最大为 2 μm。

2. 亚微乳的组成 由油相、水相、乳化剂和调渗剂组成。油相多为植物油，如大豆油、芝麻油、葵花子油、红花油等；乳化剂有大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆 188(F68)

等；调渗剂有葡萄糖、山梨醇、甘油等。

3. 亚微乳的形成理论 亚微乳的形成理论尚未建立，但对乳化剂在乳剂形成中的作用已逐渐认识，提出了界面吸附膜学说，认为乳化剂在降低两相界面张力的同时，乳化剂被吸附于液滴周围，有规律地排列在液滴界面形成吸附膜。界面吸附屏障阻碍液滴合并，使乳剂稳定。界面膜的强度与紧密程度直接影响乳剂的稳定性，而膜的强度与紧密程度主要决定于乳化剂的结构与用量。乳化剂种类不同，则界面吸附不同。

亚微乳存在的问题是物理稳定性差，存在分散相液滴合并变大的趋势，因此静脉注射脂肪乳剂有效期一般定为 1.5 年，有待进一步提高药物制剂的稳定性。

（二）微乳 [16～ 20]

1. 微 乳 乳 剂 中 分 散 微 粒 大 小 介 于50nm~100nm ，透明或半透明液体的乳剂称为微乳（ micronized emulsion）。可作为一种理想的新型药物释放体系。2. 微乳的组成 由油、水、乳化剂和辅助剂四种组分组成。乳化剂用量较大，约占总量的 20%~30% ，至少也要占 10% ，同时必须加入极性有机物作辅助剂，常用的辅助剂是中等链长的醇类和适宜 HLB 值的非离子型表面活性剂，例如正丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。

3. 微乳的形成机理 微乳从外观看是由微小粒子而形成的透明或半透明溶液，是能够自发形成的热力学稳定体系。对其形成有以下两种观点：（ 1） Schulman观点：认为在微乳形成过程中，表面活性剂可以使油 - 水界面张力下降，加入辅助剂后使界面张力进一步降低，甚至降为负值，界面张力下降起着重要作用。此为负表面张力学说。

（ 2） Adamson观点：不同意界面张力学说，他认为是由表面活性剂形成胶束或胶束膨胀。如同将油增溶于水介质中而形成微乳。因此 Friberg将微乳视为胶束或反胶束溶液。关于微乳的本质与形成机理至今看法还不一致。但根据实验事实，多数学者认为微乳是介于亚微乳与胶束溶液之间的一种分散体系，是它们相互过渡的一种分散系。因此也有将微乳称为胶束乳状液。

第二节 药物微粒分散系的性质

微粒分散系的性质包括微粒分散系动力学性质、光散射性质、电学性质、稳定性等，这些在物理化学中已有讲述。本节主要分析讨论与用药安全、体内吸收、分布、发挥药效有关的性质。

一、药物微粒粒径大小与体内吸收分布

微粒分散制剂可供静脉、动脉注射，亦可用于口服、皮下注射或植入，还可供肌肉注射、关节腔内注射、眼内及鼻腔用药等。在临床治疗上，静注微粒的大小有严格要求，80%以上微粒在 1μm附近，一般不大于5μm ，以防止堵塞血管与产生静脉炎；在癌症的化疗中，将较大微粒进行动脉栓塞，治疗肝癌、肾癌等，已显示其独特的优点。

微粒粒径大小与体内吸收分布有关：0.1~0.2μm 的微粒注射在静、动脉，可迅速被网状内皮系统的巨噬细胞从血流中清除，最终到达肝脏。枯丕氏细胞的溶酶体中，小于 50 nm 的微粒能穿过肝脏内皮，或通过淋巴转运至脾和骨髓，也可到达肿瘤组织；大于 7μm的微粒，静注后可被肺部机械地滤取。含药微粒一方面可使肿瘤部位血管闭锁，切断对肿瘤的营养，另一方面可使肿瘤细胞内的药物浓度较高且持久，而在体循环中的药物浓度相对较低，因而大大提高疗效，降低毒副作用。

脂质体静脉注射后优先被富含网状内皮系统的组织，如肝、脾等摄取，利用这一被动靶向性特点，可使药物或免疫调节剂用于杀灭那些生长周期与网状内皮系统有关的寄生虫及网状内皮系统的白细胞时尤为有效。但含药脂质体静脉注射后被肝、脾、骨、血的巨噬细胞群吸收所引起的潜在毒性，亦应引起注意。人体红血球粒径为 6μm~7μm ，人肺毛细血管直径为 2μm 。但红细胞可以通过，这是由于红细胞有较大的弹性，可伸展的缘故，一般弹性小的微粒则不能通过。

二、微粒中药物的渗漏与释放 （一）微粒中药物的渗漏微粒分散药物制剂中，药物的渗漏也是此类制剂的重要质量指标。有的脂质体在制备时包裹率较高，但放置时很快渗漏，对药物没有良好的滞留性，就起不了脂质体药物制剂作用。因此防止药物渗漏与降低渗漏速度是必须研究的。

1. 影响药物渗漏的因素（ 1 ）药物的性质，如果药物与双分子膜紧密结合，则不易渗漏；（ 2 ）极性较大的药物分子也不易通过双分子膜。小分子比大分子药物容易通过双分子膜，渗漏快，如蛋白质分子等大分子基本不能通过双分子膜；（ 3 ）双分子膜的流动性，在双分子膜中加入胆固醇分子可以显著地降低双分子膜的流动性，降低药物的渗漏速度；

（ 4） Ca2+ 离子可使膜的粘性增大，流动性减小，亦可降低渗漏速度；（ 5 ）在双分子膜中加入吐温 -80 时可显著地增加药物的渗漏速度；（ 6 ）磷脂分子上脂肪酸的不饱和度越大，膜流动性越大，药物渗漏速度越快；（ 7 ）血液中的高密度脂蛋白 (HDL) 、血红蛋白、磷脂酶等都能破坏双分子膜，使药物渗漏速度增加，这是在药物制剂配伍使用时应当注意的。

2. 微粒分散药物制剂中药物渗漏动力学药物的渗漏速度在初期阶段符合一级反应动力学。药物制剂在某时间 t渗漏量为 Qt ，药物制剂完全没渗漏所包裹的量 Q0 ，渗漏速度常数kR ，其渗漏速度方程为 ln(Q0-Qt)=-kR+lnQ0 (10-1)

Qt=Q0[1-exp(-kRt)] (10-2)

由 (10-1) 式可知，以 ln(Q0-Qt)对 t 作图成直线，由直线斜率可求得渗漏速度常数 kR 。这样由(10-2) 式可以计算任意时间 t 的渗漏药物量Qt。

例如对甲氨喋呤 (MTX) 脂质体的渗漏速度研究表明：药物的量与荧光强度 F 成正比，因此可以荧光强度表示 MTX 脂质体渗漏速度方程式。测得在 25℃ 下 MTX 脂质体在磷酸盐缓冲液(pH7.2)、 5%葡萄糖注射液、 0.9% 生理盐水注射液中的渗漏速度方程式如下：磷 酸盐缓冲液 (pH 7.2) ， Ft=69.49(1-e-

0.4851t)， t1/2=1.43h

5% 葡萄糖注射液， Ft=37.92(1-e-0.1555t) ，

t1/2=4.46h

0.9% 生理盐水注射液， Ft=35.82(1-e-0.1184t)，

t1/2=5.85h

实验结果说明在生理盐水中渗漏速度缓慢，但在实际临床应用时，也要考虑电解质对微粒分散药物制剂稳定性的影响，易促使微粒聚结，因此常常是与葡萄糖注射液配伍使用。

（二）微粒中药物的释放机理微粒分散药物制剂中药物的释放与渗漏是相关的，渗漏只是包封在微粒中的药物由于膜的破裂而渗出，用于考察放置过程对药物包裹率降低的影响。药物的释放是涉及给药后药物如何在体内作用部位释放的问题。微粒中药物释放取决于药物在微粒内所处的部位和微粒载体的性质。药物既有完全包封在微粒中的 ;也有被微粒表面吸附的；还有在浅表层和孔隙内的药物。不同部位的药物释放速度不同，如图 10-1 。

图 10-1 药物在微粒中所处部位示意图

1. 药物在微粒上所处部位与药物释放之间的关系（ 1 ）微粒表面吸附的药物释放：通过药物溶解或脱吸附释放，释放速度取决于药物在释放介质中的溶解度、药物在微粒中所处的物理状态、药物与微粒的亲和力。若药物释放速度符合零级动力学方程式

Q0-Qt= Q0-kt (10-3)

式中， Q0—— 微粒中初始药物量； Qt—— 药物释放量； k—— 药物释放速度常数； t——释放时间。 若药物释放速度符合一级反应动力学，方程则为 :

ln(Q0-Qt)=lnQ0-kt

或 Qt=Q0(1-e-kt) (10-4)

即药物从微粒中释放量随时间变化是递减函数关系。

（ 2 ）浅表层和孔隙内药物，释放时要受扩散控制，符合 Higuchi 方程式。（ 3 ）深层部位药物，亦是要通过扩散释放药物，因此也符合 Higuchi 方程式，即为： Q0-Qt=Q0-kt1/2 (10-5)

即微粒中药物含量随时间的开方而成比例地减少。

2. 乳剂中药物的释放当药物在油相中存在时，受扩散控制，其释放速度方程为： （ 10-6）式中， Qt——任一时间 t 时药物释放量；r0—— 油滴的半径； ρ—— 粒子 ( 油滴 )

的密度； D—— 扩散系数； ΔC—— 油滴表面与溶液间的药物浓度差。

CDCtD

rQt

2120 )

2(4

若药物在 W/O 型乳剂的外侧油相和内侧水滴中为均一的分散体系，乳剂中药物释放，基于扩散机制，则依据二元扩散模式，水相中药物浓度的消失速度是药物释放的控制步骤，此速度方程为： （ 10-7 ）式中， C0—— 水相中药物的初浓度； k

—— 水相中药物消失速度常数。

]exp[0 ktkCdt

dc

（ 10-8 ）式中， A—— 水滴的总表面积； D——药物的扩散系数； P—— 药物在油水相的 分配系数； V—— 水 相 的 体积； L—— 油相厚度。由 (10-10) 式可以看出分配系数大，微粒粒径小，则药物的消失速度常数大，释放速度快。药物从微粒分散制剂中的释放速度方程式，由于微粒的组成与药物所处的部位以及药物、载体的性质不同，必须根据实验来确定，尚不能用统一的某一方程式概括。

VL

PADk

第三节 微粒分散系的稳定性微粒分散药物制剂的稳定性应当包括以下几个方面：1．药物制剂的化学稳定性 ( 如主药与辅料的化学稳定性等 ) ；2．药物制剂的物理稳定性 ( 如微粒粒径变化、絮凝、聚结、乳析、分层等 ) ；3．生物活性稳定性 ( 如药理生物活性、过敏性、溶血等 ) ；4．疗效稳定性 ( 如疗效是否随贮存而变化等 ) ；5．毒性稳定性 ( 如急毒、慢毒是否随放置变化等 ) 。

本文重点讨论微粒分散系的物理稳定性及其影响因素及提高稳定性的方法，因为稳定性差是此类制剂难以广泛应用的主要障碍之一。

一、微粒分散系的物理稳定性[21]

微粒分散制剂是属于胶体分散系给药系统，其稳定性主要是指某些性质的变化，如微粒的大小、分散相的浓度、粘度、 ζ电位变化等，可以用热力学稳定性、动力稳定性、聚集稳定性来表征。

（一）热力学稳定性微粒分散系是热力学不稳定体系，具有巨大表面的开放体系。根据热力学理论，体系的 Gibbs自由能 G是 T， P， ni， A ，的函数。其微小变化为： dG=-SdT+Vdp+∑μidni+σdA (10-9)

若在恒温、恒压和恒 σ条件下，则 dG=∑μidni+σdA (10-10)

当体系组成一定时， dn=0 ，则得

dG=σdA (10-11)

积分得： ΔG=σΔA (10-12)

ΔA 是制备微粒分散系时体系表面积的改变值。当 σ 为正值时， ΔG则增大，具有表面过剩自由能。由最小能量原理可知，体系有从高能量自动地向低能量变化的趋势，小粒子自动地聚集成大粒子，使体系表面积减小，因此是热力学不稳定体系。当 σ≤0 时，是热力学稳定体系，故制备此类分散系时均需加入稳定剂 ( 表面活性剂或某些电解质离子 )吸附在微粒表面上，使 σ 降低 , 体系就具有一定的稳定性。当在乳剂中加入高级醇类，使 σ≤0 ，就成为热力学上稳定的微乳剂。1980 年已制得热力学稳定的氢氧化铝溶胶，说明制备热力学稳定的微粒分散系是可能的。

（二）动力稳定性微粒分散系的动力稳定性是指在重力场或离心场的作用下，微粒从分散介质中析离的程度。微粒分散系之所以具有一定的动力稳定性是由于微粒的 Brown运动。是分散介质中分子对微粒碰撞的结果，微粒在介质分子的包围之中，介质的分子处于热运动状态，从各个不同角度碰撞微粒，使微粒向各个方向发生位移，而不停地无秩序运动的结果。

当微粒的半径大于 1μm后，微粒的平均位移只有 0.656μm/s ，已不显著，在分散介质中受重力场作用而匀速运动，此时应按 Stoke′s 定律，其沉降或上浮的速度u以下式表示： (10-13)

式中， a—— 微粒的半径； g—— 重力加速度； η—— 分散介质的粘度； ρ和ρ0—— 微粒和分散介质的密度。

9

)(20

2 gau

当微粒半径 a>1μm后，则微粒就要沉降或上浮，动力稳定性较差。因此为了减小微粒沉降或上浮的速度，则通过增加分散介质的粘度，加入增稠剂，调节微粒与分散介质的密度差，使 ρ≈ρ0 。这样可提高此微粒分散制剂的稳定性。但最主要的是减小微粒的半径，当微粒半径 a从 10μm 减小为 1μm 时，其沉降速度从 4.36×102μm/s 降低为4.36μm/s ，相差 100倍。

（三）聚集稳定性微粒分散制剂的聚集稳定性是指体系的分散度是否随时间变化而言的，如微小粒子聚集形成新的大粒子并且不再分散，则体系粒子数目减少，分散度降低，聚集稳定性差。若微小粒子长期地不聚集，则聚集稳定性高。

二、DLVO理论

（一）微粒间的相互作用微粒间存在的作用力一般有以下五种：（ 1 ）范德华引力或电磁引力；（ 2 ）静电斥力；（ 3） Born 力 -短距离斥力；（ 4 ）空间力 -依赖于微粒界面上的分子的几何形状和空间结构；（ 5 ）溶剂化力 -这是由于邻近粒子间吸附的溶剂量改变而引起的作用力。

Derjaguin-Landau和 Verwey-Overbeek四人以微粒间的相互吸引和相互排斥力为基础，提出 DLVO 理论，它能够比较完善地解释电解质对微粒多相分散系稳定性的影响。以下主要讨论粒子间的吸引力和排斥力的计算。

1. 两个球形粒子间的引力 - 范德华引力任何两个粒子之间都存在范德华引力，它是多个分子的色散力、极性力和诱导偶极力之和，其大小与粒子间距离的六次方成反比，称为六次律。对于两个体积相等的球形粒子，若两球表面间距离 H0 比粒子半径 a小得多，如图 10-2 ，可近似得到两粒子间的引力势能： （ 10-14 ）

式中， A——Hamaker常数，与粒子性质（如单位体积内的原子数、极化率等）有关，其数值在 10-19~10-20J之间。

012 H

aAV

A

图 10-2 微粒间引力

（ 10-14 ）式只适用于近距离的球形粒子之间的吸引力，是在真空条件下推导得到的，并未考虑溶剂的影响。

2. 微粒间的排斥力微粒有一定的聚集稳定性是由于微粒荷电，具有静电斥力。静电斥力是由于微粒荷电，在微粒表面形成双电层。 1947年 Grahame 进一步发展了 Stern双电层理论。提出内、外 Helmholtz 层 , 外Helmholtz 层由水化离子构成，并属于扩散双电层范围。在此基础上 Bockris又提出新的双电层结构，如图 10-11 。

图 10-3 Bockris双电层结构图1. 胶体颗粒表面 (若系金属 , 则 ε=∝); 2. Stern 层 ; 3. 内 Helmholtz 面

(IHP);4. 外 Helmholtz 面 (OHP), 亦系滑动面 ; 5. 溶剂化 (或水化 ) 阳离子 ;

6. 特性吸附的阴离子 ; 7. 第一水层 (ε=6); 8. 第二水层 (ε=32)

微粒间的静电斥力势能：若两球形粒子面之间距离为 H ，半径为 a ，两球形粒子面的最短距离为 H0 ，其微粒子间的斥力势能 VR 为： (10-15)

如果是低电势，式中， Z—— 离子价数； e—— 电荷单位； 0

——微粒表面电势； kB——波兹曼常数； T

——热力学温度； n0—— 溶液中电解质浓度；κ—— 离子氛半径的倒数； ε——介电常数；NA——阿佛加德罗常数。

)exp(64

0

20 H

TkanV B

R

Tk

Ze

B4

0

(10-17) 式可以简化为：

(10-16)

这表明两球形微粒之间的相斥势能随 0

和 a 的增加而升高，随 H0增加以指数形式减少。

)exp(2

10

20 HaVR

（二）微粒间的势能曲线微粒间的势能为吸引势能与相斥势能之和，若令总势能为 V ，则 V = VA +VR (10-17)

如果微粒均为球形，可将式（ 10-15 ）和（ 10-16 ）代入（ 10-17 ） （ 10-18 ）

以 V对 H 作图，得到图 10-4 ，称为势能曲线。

)exp(64

12 2

2

0 HTkan

H

aAV B

图 10-4 总势能曲线图

如图所示， VA 只在很短距离内起作用， VR 的作用距离稍远些。当粒子逐渐接近时，首先起作用的是相斥势能，如果粒子能克服 VR 并作进一步靠拢，直到某一距离时 VA才起作用，随后粒子愈接近， VA 的影响愈显著。势能曲线形状决定于 VA 与 VR 的相对大小。V(1) 是斥力大于引力的势能曲线，有一最高点，叫做斥力势垒，只有粒子的动能超过这一点时才能聚沉，所以势垒的高低往往标志着微粒分散系稳定性的大小。V(2)曲线上没有势垒，表示在任何距离下斥力都不能克服粒子之间的引力，因此会相互聚集，最终产生沉淀。

DLVO 理论可以定量说明电解质使溶胶发生聚沉的价数规则，但对高分子聚合物和非离子型表面活性剂的稳定作用不能解释。

三、空间稳定理论 在微粒分散系中加入一定量的高分子化合物或缔合胶体，可显著提高体系的稳定性，这种现象称为高分子的保护作用，近年来又称为空间稳定性（ steric stability）。由于 Hesselink、 Vrij和 Overbeek 所做的工作较多，故称为 HVO 理论。它是由于吸附高分子化合物，在胶体粒子周围形成一薄层而稳定的。而 DLVO 理论是由于分散相粒子吸附了一层电解质离子，产生静电斥力而稳定的。这些理论与实验有较好的一致性，因此得到普遍认可 。

（一）高分子化合物在微粒表面的吸附1. 高分子溶液的特征（ 1 ）高分子溶液中高分子在固体表面上的吸附为多点吸附，不易解吸；（ 2 ）吸附达到平衡所需时间较长，这是因为微粒表面为多孔状，而且高分子在固 / 液界面上可以有许多构型。分子量越大，平衡时间越长；（ 3 ）高分子化合物的分子大小不一样，是多级的，其吸附与多组分吸附相似，吸附时会发生分级效应； （ 4 ）高分子溶液中的吸附，随温度升高而增加，与低分子溶液的吸附不同。

2. 高分子聚合物在固体微粒表面上的吸附构型高分子在溶液中具有一定的挠曲性和一定数量的活性基团，这些活性基团能吸附在固体微粒表面上而使吸附的高分子具有一定形状。其吸附的高分子构型取决于固体微粒和高分子聚合物的性质以及它们之间的相互作用。如固体微粒表面吸附点的数目、高分子聚合物的链长与活性基团的数目和位置、高分子聚合物在溶剂中的溶解度等都是影响其吸附构型的重要因素。这样可将吸附高分子聚合物的构型分成六种形式，如图 10-5 。

图 10-5 吸附高分子的构型

构型 a （尾式吸附）高分子以一端吸附在固体微粒表面上，亦称尾式吸附，而其余部分都伸展到溶液中形成一端吸附。构型 b （环状吸附）高分子链以二个或三个活性基团吸附在固体微粒表面上，则形成环状吸附。构型 c （平面多点吸附）高分子的所有活性基都吸附在固体微粒表面，使整个分子平躺在上面，则形成平面多活性基吸附。

构型 d （球状吸附）当高分子聚合物分子量较大，或者它在溶剂中的溶解性较差时，高分子在溶液中往往是球形线团状，而线团状的分子仅以最小活性点吸附在固体微粒表面上形成球状吸附。分子保持在溶液中的形状。构型 e （链节分布吸附）当高分子在固体微粒表面吸附时，高分子链节的密度随距固体微粒表面距离而有一定分布。在固体微粒表面上链节密度最大，随着与固体微粒表面距离的增大而减少。构型 f （多层吸附）当高分子在固体微粒表面吸附后，继续在吸附高分子上吸附，则形成多层吸附。

实际上高分子化合物吸附比较复杂，而且往往以几种吸附构型的混合形式出现，主要为尾式、环式、卧式三种形式。

（二）高分子化合物的稳定作用高分子化合物对微粒分散系的稳定作用主要体现在以下几方面：高分子吸附层存在，产生一种新 的斥力势能─ 空间斥力势能 (Steric Repulsive Energy) ；高分子的存在减小微粒间的 Hamaker 常数，因而也就减少了范德华引力势能；带电高分子被吸附会增加微粒间的静电斥力势能。总的势能 VT：

VT= VA + VR + VS （ 10-19）

式中， VA——吸引势能， VR—— 静电斥力势能， VS——空间斥力势能。

1. 空间斥力势能 VS

当两个带有高分子吸附层的微粒靠拢到吸附层相互接触后 , 会出现以下情况，如图 10-6 。

图 10-6 吸附层被压缩

微粒吸附的高分子为刚棒状，在相互作用区内，吸附层被压缩而不能发生相互渗透。高分子伸展受限制，混乱度降低 (ΔS<0)而产生熵斥力势能；吸附高分子是弹性体时，则由于被压缩而产生弹性斥力势能 VS

E ，当二粒子靠近到其距离小于二倍体吸附层的厚度时，则吸附层受到压缩形成一种弹性斥力势能 VS

E；

若微粒吸附的高分子相互渗透，两个粒子吸附层的重叠区出现吸附高分子浓度增大，这样使重叠区出现过剩化学势，与之相应的过剩渗透压产生的渗透斥力势能 VS

0构成空间斥力势能的一部分，而使微粒处于稳定状态；当两个带高分子吸附层的粒子相互靠近到其吸附层发生重叠时，在其重叠区的高分子浓度将增加，相当于溶液浓缩过程，有热焓变化 ΔH>0 ，因此产生焓斥力势能 VS

H。

空间斥力势能是由四部分组成。 （ 10-20 ）

式中，——熵效应；——弹性效应；——渗透效应；——焓效应。

HS

OS

ES

eSS VVVVV

2. 吸附层的吸引势能当二个粒子吸附高分子，具有厚度为 δ 的均匀吸附层时，它们之间的吸引势能为： （ 10-21 ）

式中， A——哈梅克常数；下标数字 0 、 1 、3 分别表示溶剂、粒子、高分子。 A130 —— 粒子与溶剂被高分子分隔开时的哈梅克常数， Aeff —— 有效哈梅克常数。 H—— 粒子表面间距离； δ——吸附高分子层的厚度。

22

131

2

130

2

303

122

2

12

1

H

A

H

A

H

A

H

AV eff

A

四、空缺稳定理论 1975年 B. Vincent 等人首先发现自由聚合物对胶体的稳定作用，它们并不吸附于微粒表面，微粒表面上高分子的浓度低于体相溶液的浓度是负吸附，在表面上形成一种空缺的表面层，这种体系的高分子浓度达到一定程度以后，可以起到稳定胶体的作用。在微粒界面间的空间存在着自由高分子。微粒相互靠近时，具有一定扩散能力的高分子从微粒间的间隙中被挤走，致使在二个微粒间隙区域内只有溶剂分子，而没有高分子，称为空缺作用(Depletion) 。在微粒之间存在斥力势能，称此为空缺稳定 。

微粒分散系物理稳定理论研究，目前根据稳定剂作用性质形成三种理论，其区别如表 10-1 。

表 10-1 微粒分散体系三种稳定理论  

DLVO 理论 空间稳定理论 空缺稳定理论

1. 稳定剂性质 电解质 高分子化合物 高分子化合物

2.吸附性质 正吸附 正吸附 负吸附

3. 稳定的本质 热力学亚稳定 热力学稳定 热力学亚稳定

4. 微粒间相互作用

长程范德华引力VA

与扩散双电层静电斥力

空间斥力势能 Vs

VS=VSe +VS

E +VSO

+V长程范德华力 VA

空缺层重叠产生渗透吸附能及△ G增大的斥力

势能

五、微粒分散系的凝结动力学

当微粒分散系中微粒表面的动电势 ζ 在临界电势以下或接近为零时，微粒间相互作用时不存在排斥势垒， VR=0 ，这时表现为快速凝结。假设粒子是球形，并在粒子周围有引力场存在，当第二个粒子进入引力场时，两个粒子就凝结在一起。其特点是：微粒每一次碰撞都导致凝结。图 10-6 为粒子碰撞示意图。

r

2

2R

1R

图 10-7 微粒的碰撞

2

2

如果把两个粒子的碰撞过程看作类似双分子反应过程，并按二级反应动力学进行处理，对时间从 0～ t ，相应粒子数从n0～ nt积分，则得：

式中， kr——快速凝结速度常数； n0

——初始时单位体积的粒子数； nt——t时间单位体积的粒子数。

20nkdt

dnV r （10-22）

tknn r

t

0

11

*六、微粒分散系稳定性研究方法

对微粒分散系的稳定性研究，一般是以分散系中微粒的大小及分布、微粒分散系的光学性质、微粒荷电性质、微粒系统的流变性等变化为依据，主要采取的研究方法有浊度法、光散射法、漫反射光谱法、电导法、动电位法、沉降法、离心沉降法直接测定微粒粒径大小变化，有纳米微粒检测仪 NICOMP380 ，激光电泳仪 ILS–380 等，详细参考文献 [22] 。

参考文献 [1] 陈宗淇 ,戴闽光 . 胶体化学 ,第一版 , 北京 : 高等教育出版社 ,1985

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（苏德森）