Половые гормоны

лекция для б/ф, б/хКарева Е.Н.

2010

Кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии МБФ

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Основные пути передачи сигнала гормонов (устаревшее)

Основные положения мембраннорецепторной теории действия стероидных гормонов.

(Академик П.В.Сергеев, 1979).

1) стероид узнается плазматической мембраной клетки-мишени,

2) ПМ связывает и осуществляет перенос лиганда в клетку; включает систему вторичных посредников,

3) в распознавании и транслокации гормона принимают участие мембраны субклеточных органелл;

4) в превращении гормонального сигнала стероидов в биологический ответ клетки-мишени первостепенное значение имеют процессы транскрипции и трансляции.

мРНК

стероид

ядро

корегуляторырецептор

аденилат-циклаза

АТФцАМФ

фосфолипазаС

ДАГ Ин3Ф

Са++ПК-С

ПК-Амитоген-

активируемыепротеинкиназы

pCREBERK/MAPK

полимераза

димеризация

вспомогательныебелки

hsp90, 70иммунофилины

ФЛ-С

АЦ

белковые синтезы+/-

ЕР и ПР принадлежат

к суперсемейству лигандспецифических транскрипционных факторов NR.

К этому суперсемейству помимо стероидных, тиреоидных и рецепторов витамина Д,

относятся рецепторы ретиноидной кислоты (, , и х), рецептор пролифератора пероксисом (PPARS) и целый ряд так

называемых рецепторов-сирот (орфан-), лиганды для которых пока не

идентифицированы (Christin-Maitre S., 1998; Funder JW, 2000).

100 100

94 57

90 55

78 46

52 30

47 17

45 <15

42 <15

GR 777

MR 984

PR 934

AR 918

ER 595

TR 456

RAR 448

VDR 427Tsai, M.J., and O’Malley, B.W. (1994)

ПР принадлежат к суперсемейству лиганд-активируемых

транскрипционных факторов S/T/A1.

ПР

ГР

МР

АР ДР

сироты

ТР

ЕР

Розен В.Б., 1994

• ЕР участвуют в реализации эффектов

эстрогенов во многих тканях, включая ЦНС, сердечно-сосудистую систему (ССС), иммунную систему, урогенитальный тракт, ЖКТ, почки и легкие.

• ЕР - остается предоминантным субтипом в тканях матки и гипофиза.

холестерин

прегненолон

прогестерон

17-гидроксипрогестерон

андростендион

тестостерон

17-гидроксипрегненолон

дигидроэпиандростерон

эстрон

эстрадиол

дигидротестостерондигидротестостерон

Сур19

Сур19

17-HSD

17-HSD

3-HSD

Cyp11A1

Cyp17

Cyp17

Cyp17

3-HSD

Cyp17

ФСГ

ЛГ

эстрогены • стимулируют рост железистого эпителия эндометрия,

являются гормонами роста гладкой мускулатуры матки и маточных сосудов.

• стимулируют рост системы протоков молочных желез. • в комплексе с Р4 и гонадотропными гормонами регулируют

процессы оплодотворения, вынашивание беременности и лактацию, половой цикл.

• гипохолестеринемическое действие, уменьшают коэффициент Хс/ФЛ, повышают содержание в крови альфа-липопротеидов.

Эстрогены

назначают

• при недостаточности функции яичников (ЗГТ – климактерический синдром, гипогонадизм, овариэктомия, профилактика и лечение остеопороза в постменопаузе),

• как противопухолевые препараты

• в составе КПК.

• Противопоказаны при новообразованиях половых органов, молочных желез и других органов (в возрасте до 60 лет), тромбофлебите, заболеваниях печени и почек, беременности.

• ПЭ: задержка жидкости, тошнота, рвота, холестатическая желтуха, мигрень, депрессия, напряжение молочных желез.

эстрогены для клинического применения:

• Эстрадиол, Е1 и Е3; • Эстрадиола валерат; • Конъюгированные эстрогены (эквилины): смесь

эстрогенов, получаемая из мочи жеребых кобыл и (главным образом эстрона сульфат и эквилина сульфат);

• Синтетические эстрогены (этинилэстрадиол); КПК

Эстрадиол - Прогинова – для перорального пр.Дивигель - гель, климара – ТТС (стрипы) 3,9мг/12,5 см 2.-

раз в неделю (50 мкг/сутки)Эстриол - Овестин – супп. вагинальные 0,5 мг, крем -

атрофия моче-полового тракта, связанная с гипоэстрогенией.

Этинилэстрадиол - гипофункция яичников, РМЖ, РПЖ. Эстрогены коньюгированные – премарин – таблетки - ЗГТ.Тиболон (ливиал) – сочетает эстрогенную, прогестагенную и

слабую андрогенную активность.

Прогестерон • секреторное преобразование

эндометрия в лютеиновой фазе м.ц. • функциональные изменения в

маточных трубах, влагалище и эпителии молочных желез.

• торможение сократительной функции миометрия, особенно во время беременности.

• Показания – меноррагии, гиперплазии эндометрия, невынашиванение беременности, ЗГТ, КПК.

• Противопоказания – нарушение ф-ции печени, почек, склонность к тромбозам, РМЖ и половых органов.

Прогестагены делятся

на 2 основные группы:

I - прогестерон и его аналоги;

II – аналоги тестостерона.

Прогестерон и прогестероноподобные соединения

1.    Натуральные: прогестерон (утрожестан, прожестожель)

2.   Синтетические:         дидрогестерон (дюфастон);      производные прегнана (МПА ); производные норпрегнана (промегестон).

Прогестагены - производные 19-нортестостерона

     1. Этинилированные прогестины

         - эстран-дериваты (норэтистерон)

       -  гонан-дериваты (III поколение прогестагенов): левоноргестрел, гестоден

  2.     Неэтинилированные прогестагены:

диеногест

Прогестерон (Progesteronum) Форма выпуска: ампулы по 1 мл 1 и 2,5% масляного раствора.

Оксипрогестерона-капроат [гормофорт (В), Neolutm, Priniolut-Depot, Progesteron-retard и др.] пролонгированного действия. ампулы по 1 мл 12,5%и (0,125 г) и 25% (0,25 г) раствора в масле.

МПА – 2,5 – 10 мг/сут.

ДЮФАСТОН – 10 мг.

ЗГТ.Анжелик – эстрадиол 1мг+дроспиренон2мг.Климонорм – эстрадиол 2мг+ левоноргестрел

0,15мг.Климен – эстрадиол 2мг+ ципротерона ацетат 1мг.Климодиен – эстрадиол 2мг+ диеногест 2мг.Цикло-прогинова – эстрадиол 2мг+ норгестрел

0,5мг.Дивина – эстрадиол 2мг+ МПА 10мг.Дивитрен - эстрадиол 2мг+ МПА 20мг.Гинодиан депо – шприц-амп.масло эстрадиол

4мг+прастерон 200 мг (дигидроэпиандростерон).

КПК.

• ЭЭ+гестоден (логест 20 мкг + 75 мкг) – низкодоз.

• ЭЭ+диеногест (гибридный гестаген+антиандроген) – Жанин (30 мкг+2мг)

• ЭЭ+дроспиренон – Ярина – 30 мкг+3мг

• ЭЭ+гестоден - Фемоден – 30 мкг+75 мкг

• ЭЭ+левоноргестрел – Микрогинон – 30 мкг+150 мкг, минизистон (30+125), триквилар (30 + 50/75/125)

• ЭЭ+ципротерон –Диане 35 (35мкг+2мг)

• гестаген –левоноргестрел – микролют (30мкг)

• МПА (Вераплекс) в/м 100,250 и 500мг.

Механизм действия

оральных контрацептивов

- угнетающее влияние на гонадотропную функцию гипофиза, тормозят овуляцию (центральный эффект),

- снижают активность ворсинчатого эпителия фаллопиевых труб,

- увеличивают вязкость шеечной слизи и др .

После отмены препаратов секреция гонадотропинов восстанавливается, нередко даже увеличивается, что способствует возникновению беременности в течение 2-3 последующих менструальных циклов.

ПЭ: тошнота, головная боль, увеличение массы тела, нагрубание молочных желез.

Противопоказания: длительное использование в юношеском возрасте, при беременности, лактации, опухоли, нарушениях функции печени.

Антипрогестины. производные 11бета-арил-стероидов:

- мифепристон (RU-486),

- лилопристон,

- онапристон.

Мифепристон

Механизм антагонистического действия

мифепристонаМеханизм антагонистического действия

мифепристона

1. прямая конкуренция за рецептор с Р4 и вытеснение его из активного комплекса;

1. прямая конкуренция за рецептор с Р4 и вытеснение его из активного комплекса;

2. гетеродимеризация – образование комплексов RP4/RRu486, которые слабо или вовсе не связываются с ДНК;

2. гетеродимеризация – образование комплексов RP4/RRu486, которые слабо или вовсе не связываются с ДНК;

3. Мобилизация корепрессора NCoR в комплекс с промотором и тем самым ингибирование транскрипции.

3. Мобилизация корепрессора NCoR в комплекс с промотором и тем самым ингибирование транскрипции.

ГЧЭ

PR PR

PRPR

P4

RU-486

Коактиваторы

Корепрессоры

RNAPol 2

Функциональная активность

миометрия в конце беременности и в родах

(Fraser I.S., 1998):

• Фаза «0» - состояние покоя;• Фаза «2» - активация;

• Фаза «3» - стимуляция;• Фаза «4» - инволюция.

Фак

торы

рел

аксац

ии

Фак

торы

акти

ваци

иiNOSPgI2PIBF

Релаксин?

iNOSPgI2PIBF

Релаксин?

Ионные каналы,рецепторы Е2, Ох,

Пг, цитокинов,ЦОГ-2,

МКК (коннексин D43),инфильтрация ИКК

Ионные каналы,рецепторы Е2, Ох,

Пг, цитокинов,ЦОГ-2,

МКК (коннексин D43),инфильтрация ИКК

Р4

Фаза «0»

Прогестерон

cтимулирует выработку лимфоцитами прогестерон индуцируемого блокирующего фактора (PIBF) – предупреждающего реакцию отторжения.

PIBF контролирует баланс цитокинов в иммунной системе матери, обеспечивая нормальное течение беременности.

Фак

торы

рел

аксац

ии

Фак

торы

акти

ваци

и

Р4

iNOSPgI2PIBF

Релаксин?

iNOSPgI2PIBF

Релаксин?

Ионные каналы,рецепторы Е2, Ох,

Пг, цитокинов,ЦОГ-2,

МКК (коннексин D43),инфильтрация ИКК

Ионные каналы,рецепторы Е2, Ох,

Пг, цитокинов,ЦОГ-2,

МКК (коннексин D43),инфильтрация ИКК

Р4 ОхПг

ОхПг

Фаза «0» Фаза «1» Фаза «2»

48 часов

1. Созревание шейки матки

2. Координированные сокращения миометрия

МифепристонМифепристон

Активная миграция лимфоцитов и макрофагов в ткань

Активная миграция лимфоцитов и макрофагов в ткань

Секреция цитокиновIl-8, Il-1β, Il-6, TNF,

Секреция цитокиновIl-8, Il-1β, Il-6, TNF,

повышение активности лизосом

ММР(коллагеназы, эластазы)

повышение активности лизосом

ММР(коллагеназы, эластазы)

перестройка межклеточного матриксаперестройка межклеточного матрикса

МИФ тормозит клеточныйцикл на G1-S стадии

↓синтез циклинов А и Е

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

беременные небеременные

Диаметр шейки матки через 48 ч после введения МИФ (600 мг) и

плацебо

плацебо Мифепристон

0

10

20

30

40

50

60

70

нью

тоны

беременные небеременные

Сила необходимая для расширения цервикального каналa до размера

расширителя Гегара-8.

плацебо Мифепристон

Gupta & Johnson, 1990

Строение межклеточных контактов Gap junction

цитоплазма коннексин

межклеточное пространство

цитоплазма коннексон

Fraser I.S., 1998

http://academic.brooklyn.cuny.edu

Image courtesy: Matthias M. Falk, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA and Lehigh University, Bethlehem, PA, 2006.

Механизм действия: окситоцин + 7-TMS рецептор Gq-белок ФЛ С ДАГ + ИФ3 Ca2+ сокращения матки

Ох Сок

ращ

ени

е м

иом

етр

ия

Мифепристон повышает чувствительность миометрия

к Окситоцину, Пг, Са++

В клинике антипрогестины применяются в качестве:

1) ингибиторов имплантации; 2) контрацептивных средств; 3) средств, прерывания беременности

разных сроков по медицинским показаниям;

4) препаратов, применяемых при болезни Иценко-Кушинга;

5) в терапии гиперпластических процессов тканей репродуктивного тракта.

АНТИЭСТРОГЕНЫ

Конкурентное ингибирование действия эстрогенов.

Показания:

1.бесплодие (Кломифен – стимуляция высвобождения гонадотропинов),

2. РМЖ (Тамоксифен),

3.остеопороз (Ралоксифен).

Андрогены

Действие тестостерона можно в общем ограничить

-протеосинтетическим (ростовым и дифференцировочным) действием на ткани половых органов, вторичных половых признаков и на кожу (собственно андрогенное действие)

-протеоанаболическим действием, касающимся всех тканей тела. Стимуляция синтеза органоспецифических белков в почках, печени, сальных и потовых железах, поддержание плотности костной ткани. Гемопоэтический эффект – стимуляция выработки эритропоэтина в почках, эритропоэза в красном к.мозге.

Показания – ЗГТ при гипофункции, климакс, импотенция, бесплодие, остеопороз, РМЖ, гиперэстрогения.

Противопоказания – РПЖ и РМЖ мужчин, печеночная и почечная недостаточность, ССС патология в анамнезе, атеросклероз.

Побочные эффекты – акне, себоррея, отеки, усиление либидо, гиперкальцемия, тромбофлебит, вирилизация.

Фармакологические препараты,

Смесь эфиров тестостерона – Омнадрен 250, масл.р-р, Сустанон250.

Тестостерона ундеканоат –Андриол капс. 40 мг.

Местеролон – провирон табл., 25 мг.

Антиандрогены.

два наиболее эффективных вещества - ципротерон и финастерид.

- блок АР в тканях-мишенях. - Понижают синтез Те в яичках- препятствуют трансформации Те в дигидро-Те. - имеют гестагенную, глюкокортикоидную (ингибируют

секр.АКТГ + тимолитич.), антиэстрогенную, андрогенную (увеличивают вес семенных пузырьков кастрированных животных) и гемопоэтической активностями.

- увеличивают аккумуляцию 131-I в щитовидной железе.

Основные назначения

антиандрогенов:

- карциномы предстательной железы,

- гирсутизм женщин,

- кожные заболевания (акне, себорея),

- отдельные случаи преждевременного полового созревания,

гиперсексуальность и половые отклонения (Horn,1974).

АНАБОЛИКИ

Слабая андрогенная активность. Стимулируют синтез белка, фиксацию кальция в костях. Повышают аппетит, увеличивает мышечную массу.

Показаны при кахексии, апластической анемии.

Нандролон – феноболин.

Препараты АктивностьАИ

  Андрогенная АнаболическаяТестостерон 1 - 2,9 1 - 3,8 0,91 - 1,35 Метандростенолон 0,01 - 0,11 0,06 - 0,12 0,7 - 7,5 Феноболин 0,14 - 0,82 0,4 - 3,87 2,0 - 16,0 Станозолол 0,03 - 0,46 0,13 - 1,2 0,7 - 5,0 Осиметалон 0,05 - 0,82 0,07 - 2,3 0,69 - 4,3 Галотестин 0,2 - 1,23 0,5 - 2,35 0,68 - 2,5 Неливар 0,12 - 1,18 0,6 - 7,1 1,3 - 20,0Этилэстренол 0,2 0,38 1,9 - 2,6 Примоболан 0,2 - 0,84 1,04 - 4,0 1,27 - 20,0 Норболетон 0,17 - 0,62 1,82 - 3,2 2,96 - 20,0 Боластерон 0,6 - 1,03 1,12 - 1,9 1,87 Оксиместерон 0,43 - 0,52 0,68 - 1,34 1,58 - 4,3 Хлортестостерон 0,12 - 0,25 0,29 - 0,42 1,7 - 2,3 Оксакндролон 0,11 - 0,24 0,21 - 0,31 1,29 - 1,8 Ретаболил 0,18 1,76 10,0