Современные стратегии контроля аллергического ринита и бронхиальной астмы

(ARIA): проблемы и реальная клиническая практика

Хронические респираторные заболевания

Хронические респираторные заболевания

БолезньГод

оценкиРаспростра-

нённость

Аллергич.ринит

1996 - 2006

400 млн

Астма 2004 300 млн

ХОБЛ 2007 210 млн

Апноэ сна1986 - 2002

>100 млн

Другие 2006 >50 млн

Global Alliance Against Chronic Respiratory Diseases, 2008 (WHO)

Распространённость АР у детей и подростков: Исследование ISAAC 3 фаза

Allergy 2009: 64: 123-148

500 млн больных АР в мире

Распространённость аллергического ринита у взрослых в Кыргызстане

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Ош Каракол

%

Бишкек Нарын

- РМИЦ (2007) - Данные исследования по протоколам GARD (2008)

Шабыкеева С.Б. и соавт., ЦАМЖ, 2008.-№2; С.54-58

Влияние аллергического ринита на качество жизни

Сон и утомляемость• 46% пациентов чувствуют утомляемость1

• 77% пациентов испытывают проблемы с засыпанием2

Активность на работе и в школе• ≤90% пациентов отмечают снижение работоспособности4

• ≤93% детей отмечают ухудшение результатов учёбы3,5

Стеснительность• Подростки стесняются использовать ингаляторы6

АР

Снижение ежедневной активности2,3

Проблемы с обучением и расстройства когнитивной

функции6

1. Scadding G et al. EAACI 2007, Abstract 1408. 2. Reilly MC et al. Clin Drug Invest 1996;11:278–88. 3. Tanner LA et al. Am J Manag Care 1999;5(Suppl 4):S235–S247. 4. Blanc PD et al. J Clin Epidemiol 2001;54:610–18. 5. Juniper EF et al. J Allergy Clin Immunol 1994;93:413–23. 6. Marshall PS, Colon EA. Ann Allergy 1993;71:251–8.

Global Burden of Asthma, Masoli, 2004

Распространенность и смертность от Распространенность и смертность от астмыастмы

«Контролируемая астма» – мировая статистика (2004)

0

20

40

60

80

100Тяжелая Средняя Легкая интермиттирующая

Полностью контролируемая астмаЧастично контролируемая астмаRabe KF et al., JACI 2004;114:40-47

Пац

иент

ы с

час

тич.

кон

трол

ем /

Пол

ный

конт

роль

(%

)

Астма не контролируется!

Субоптимальный контроль

Хороший контроль

Только у 5% пациентов

астма хорошо контролируется

Rabe et al. Eur Respir J, 2006

5%

Уровни контроля астмы в г.Бишкек по «ACT» (n=149)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Полный контроль Хороший контроль Нет контроля

%

Алтымышева А.Т., Шабыкеева С.Б., Сооронбаев Т.М. Центрально-Азиатский Медицинский журнал.-2007.-Том XIII, №3.-С.314-315

О влиянии аллергического ринита на бронхиальную астму

Персистирующий ринит – независимый риск-фактор бронхиальной астмы

0

5

10

15

20

25%

пац

иент

ов с

аст

мой

атопический неатопический

ринит

контроль

Leynaert et al, J Allergy Clin Immunol 1999

Наблюдение в течение 23 лет студентов первого курса колледжа, у которых было проведено аллергологическое обследование; результаты изучены у 738 участников исследования (69% мужчины) среднего возраста 40 лет

Адаптировано из Settipane RJ et al Allergy Proc 1994;15:21–25.

12

10

8

6

4

2

0

% пациентов,у которых

развивается бронхиальная

астма

10.5

Пациенты с аллергическим ринитом на момент включения в

исследование (n=162)

3.6

Аллергический ринит отсутствует в начале исследования (n=528)

p<0.002

3,0% БА

10,5% БА

Аллергический ринит увеличивает риск развития астмы ≈ в 3 раза

Ретроспективное когортное исследование по базе данных Mediplus Соединенного королевства

При АР частота госпитализаций по поводу БА увеличивается на 50%

Анализ затрат ресурсов здравоохранения при оказании помощи врачами общей практики взрослым пациентам в возрасте от 16 до 55 лет с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой в Соединенном королевстве Адаптировано из Price D et al Clin Exp Allergy 2005;35:282–287.

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

% пациентов, госпитали-

зированных за год

0.76

Пациенты с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом

(n=4611)

0.45

Пациенты с бронхиальной астмой

(n=22,692)

p<0.006

Аллергический ринит

Эпидемиологическая взаимосвязь между аллергическим ринитом и бронхиальной астмой

Для аллергического ринита и бронхиальной астмы характерна одинаковая распространенность

Исследование по распространенности атопических заболеваний среди 463,801 детей в возрасте 13–14 лет. В течении 12 месяцев дети сами сообщали о симптомах с использованием опросника.

Адаптировано из данных Скринингового комитета Международного исследования по бронхиальной астме и аллергическому риниту у детей (ISAAC) Lancet 1998;351:1225–1232.

ВеликобританияАвстралия

КанадаБразилия

СШАЮжная Африка

ГерманияФранция

АргентинаАлжирКитай

Россия

0 5 10 15 20 25 30 35 40

% распространенности

0 5 10 15 20 25 30 35 40

% распространенности

Бронхиальная астмаВеликобритания

АвстралияКанада

БразилияСША

Южная АфрикаГерманияФранция

АргентинаАлжирКитай

Россия

Проблемы в реальной клинической практике

• У больных АР не диагностируется или поздно выявляется БА нет лечения и плохой контроль

• У больных БА не диагностируется или поздно выявляется АР нет лечения и плохой контроль

In collaboration with the World Health OrganizationВ сотрудничестве с ВОЗ

10 лет ARIA(Аллергический ринит и его влияние на астму)

Руководства для врачей

WHO Collaboration Center for BA & AR(Монтпелье, Франция)

Сооронбаев Т.М., Аширалиев М.Э., Шабыкеева С.Б., Абдылдаев Т. и др.

Claus Bachert, БельгияCarlos Baena-Cagnani, Аргентина

G. Walter Canonica, Италия

Alvaro Cruz, БразилияRuby Pawankar, Япония

Torsten Zuberbier, ГерманияLarry Grouse, Исполниет. директор, США……..

Руководитель: Jean Bousque, Франция

Чучалин А.Г., Россия

WHO Collaboration Center for BA & AR in Kyrgyzstan

Основные положения ARIAОбщепринятая концепция

взаимосвязи АР и БА

Единая дыхательная система – единое

заболевание - единый подход

Единая дыхательная система - единый подход

Как при аллергическом рините, так и при бронхиальной астме развивается воспалительный

процесс

Адаптировано из Глобальной инициативы по бронхиальной астме Национального института здоровья: Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы: Карманный справочник для врачей и медицинских сестер. Публикация No. 95-3659B. (National Institutes of Health Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention: A Pocket Guide for Physicians and Nurses. Publication No. 95-3659B.) Bethesda, MD: Национальный институт здоровья, 1998; Bousquet J et al J Allergy Clin Immunol 2001;108(suppl 5):S148–S149.

Назальное воспаление Эндобронхиальной воспаление

Единая дыхательная система, единое заболевание В патогенезе аллергического ринита и бронхиальной астмы

участвуют одни и те же клетки и медиаторы воспаления

Адаптировано из Casale TB et al Clin Rev Allergy Immunol 2001;21:27–49; Kay AB N Engl J Med 2001;344:30–37.

Ранняя фаза ответа

Поздняя фаза ответаТ-лимфо-циты

Медиаторы воспаления

Аллерген

Цитокины

Первичные медиаторы

ЛейкотриеныПростагландиныФактор активации

тромбоцитов

Эозино-филы

IgE. Связанные с мембраной

Тучнаяклетка

.

0,1

1

10

100

0 2 4 6 8 10 12 Months

symptoms

inflammation

minimalpersistent

inflammation

theshold levelfor symptoms

Mechanisms of house dust mite induced rhinitism

ite a

llerg

en (

µg/

g of

dus

t)

Концепция «Минимального персистирующего воспаления»

Ciprandi et al, J Allergy Clin Immunol 1996

Slide 25

Общие патофизиологические механизмы аллергического ринита и бронхиальной астмы

Выводы• Для аллергического ринита и бронхиальной астмы

характерно наличие ряда сходных патофизиологических механизмов:– Одинаковые инициирующие факторы– Запуск одного и того же каскада воспаления в ответ на воздействие

аллергена – Цистеинил-лейкотриены являются общими медиаторами при

патологии верхних и нижних отделов дыхательных путей– Одинаковая ранняя и поздняя фаза ответа на воздействие аллергена – Инфильтрация с участием одних и тех же клеток воспаления (напр.,

эозинофилов)– Ряд механизмов взаимосвязи, включая перенос воспалительных

медиаторов в системном кровотоке

Адаптировано из Глобальной инициативы по бронхиальной астме Национального института здоровья: Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы: Карманный справочник для врачей и медицинских сестер. Публикация No. 95-3659B. (National Institutes of Health Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention: A Pocket Guide for Physicians and Nurses. Publication No. 95-3659B.) Bethesda, MD: Национальный институт здоровья, 1998; Casale TB, Amin BV Clin Rev Allergy Immunol 2001;21:27–49; Карманный справочник рекомендаций Экспертной группы (ARIA) – Лечение аллергического ринита и его влияние на течение бронхиальной астмы. A Карманный справочник для врачей и медицинских сестер, 2001 (Workshop Expert Panel Management of Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Pocket Guide. A Pocket Guide for Physicians and Nurses, 2001.); Kay AB N Engl J Med 2001;344:30–37; Varner AE, Lemanske RF Jr. In: Asthma and Rhinitis. 2nd ed. Oxford, UK: Blackwell Science, 2000:1172–1185; Togias A J Allergy Clin Immunol 2000;105(6 pt 2):S599–S604; Togias A Allergy 1999;54(suppl 57):94–105.

Рекомендации по диагностике

• У больных АР необходимо раннее выявление БА

• У больных БА раннее выявление АР

Главное в лечении БА и АР это достижение контроля над

болезнью

Избегать аллергеновПо возможности

Избегать аллергеновПо возможности

ФармакотерапияБезопасность и

эффективность достижимы

ФармакотерапияБезопасность и

эффективность достижимы

Иммунотерапия Эффективно и можно

изменить течениеболезни

Иммунотерапия Эффективно и можно

изменить течениеболезни

ОбучениеБольных

доступно всегда

ОбучениеБольных

доступно всегда

Основные положения ARIA и GINA

Доказательная терапия

АР и БА

Основной медикаментозной терапииАР и БА являются противовоспалительные

средства

Базисное противовоспалительное лечение аллергического ринита (ARIA, 2008)

Вмешательство ИАР ПАР

Взрослые Дети Взрослые Дети

П/ор-АГ- H1 A A A A

Интраназ- H1 A A A A

Интраназ-ГКС A A A A

Интраназ-кромоны A A A A

Антилейкотриены A A

Пк-СИТ A A A A

Сублингв/Наз СИТ A A A

Элиминация аллерг D D D D

Лекарства для достижения и поддержания контроля над астмой (базисные противовоспалительные)Лекарства для достижения и поддержания контроля над астмой (базисные противовоспалительные)

Ингаляционные кортикостероиды Антилейкотриеновые препараты Системные кортикостероиды Кромоны Метилксантины Инагляционные В2-агонисты длительного действия Пероральные В2-агонисты длительного действия Холинолитики Анти-IgЕ-препараты

Ингаляционные кортикостероиды Антилейкотриеновые препараты Системные кортикостероиды Кромоны Метилксантины Инагляционные В2-агонисты длительного действия Пероральные В2-агонисты длительного действия Холинолитики Анти-IgЕ-препараты

Программа лечения и профилактики астмы

GINA, 2010

Эффективность антилейкотриеновых препаратов (монтелукаста) у больных АР и БА

Монтелукаст достоверно уменьшает выраженность ежедневных симптомов ринита у пациентов с БА

Многоцентровое исследование по эффективности монтелукаста при аллергическом рините при применении в дозе 10 мг в сутки во время сезона аллергии у пациентов с бронхиальной астмой и с аллергическим ринитом в возрасте от 15 до 85 лет

*Оценка по 4-х бальной шкале

Адаптировано из Philip G et al Curr Med Res Opin 2004;20:1549–1558.

0

–0.1

–0.2

–0.3

–0.4

–0.5

Изменения по сравнению с

исходным уровнем

(средние)

–11%

Ежедневные симптомы ринита

Дневные назальные симптомы

Ночные назальные симптомы

–18%–10.5%

–18.7%

–11.8%

–18.2%

Плацебо (n=416)Монтелукаст (n=415)

p0.001

p0.001

p0.001

Монтелукаст улучшает контроль бронхиальной астмы у пациентов с АР

Многоцентровое исследование по эффективности монтелукаста при аллергическом рините при применении в дозе 10 мг в сутки во время сезона аллергии у пациентов с бронхиальной астмой и с аллергическим ринитом (возраст от 15 до 85 лет)

*Оценивается по 6-ти бальной шкалеАдаптировано из Philip G et al Curr Med Res Opin 2004;20:1549–1558.

Монтелукаст достоверно уменьшает необходимость в использовании бета2-агонистов (p0.005 по сравнению с плацебо)

2.8

2.6

2.4

2.2

0

Оценка лечения

(средняя)

ВрачиПациенты

2.52

2.28

2.52

2.34

Плацебо (n=416)Монтелукастt (n=415)

Общая оценка при бронхиальной астме*

p<0.01 p<0.05

Эффективность комбинированной терапии монтелукастом и ИГКС или ИГКС + β2-ДД

у больных БА и АР

Исследование COMPACT

Дизайн исследования

Адаптировано из Price DB et al Thorax 2003;58:211–216.

Будесонид 400 мкг

2 раза в день

Монтелукаст 10 мг 1 раз день +

Будесонид 400 мкг 2 раза в день (n=448)

0 4 16

Период IВводный (4 недели)Одинарное слепое

Период IIАктивная терапия (12 недель)

Двойное слепое

1 8 12

Будесонид 800 мкг 2 раза в день +

плацебо монтелукаста перорально (n=441)

Недели

440

430

420

410

400

390

380

ПСВ=пиковая скорость выдоха

*Средние значения до применения исследуемой терапии

Алаптировано из Price DB et al Thorax 2003;58:211–216.

Исследование COMPACT Улучшение утренней ПСВ у больных БА и АР на фоне 12 недельной комбинир. терапии монтелукастом и ИГКС

Утренние значения

ПСВ*(л/мин)

–14 14 84

Дни после рандомизации

–7 0 7 21 28 35 42 56 63 70 77

Монтелукаст 10 мг + будесонид 800 мкг (n=448) Будесонид 1600 мкг (n=441)

При применении монтелукаста наблюдается более выраженное улучшение утренней ПСВ по сравнению с

будесонидом у пациентов, получающих терапию по поводу аллергического ринита *

*Интраназальные кортикостероиды, антигистаминные препараты или другая терапия ринита; **Монтелукаст 10 мг один раз в день в сочетании с будесонидом 400 мкг два раза в день; ***Будесонид 800 мкг два раза в деньАдаптировано из Price DB et al Allergy 2006; in press.

0 4 8 12

p=0.017

Недели

Монтелукастt (n=33)**Будесонид (n=23)***

60

40

20

0

–20

Средние изменения по

методу НК СОС

по сравнению с исходными

значениями (л/мин)

Пациенты с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом

Выводы

Добавление монтелукаста к будесониду

позволяет значительно и в большей

степени улучшить функцию легких по

сравнению с удвоенной дозой будесонида.

Price DB et al Allergy 2006; in press.

Исследование COMPACT

Slide 40

Улучшение качества жизни у больных БА на терапии монтелукастом

Mean difference adjusted for baseline value (95% CI):a–0.02 (–0.24 to 0.20); b–0.11 (–0.35 to 0.13).

1. Price D et al. N Engl J Med. 2011;364:1695–1707.

ELEVATE-TRIAL1

Фон 2 года2 месяца

Кач

еств

о ж

изн

и

(AQ

LQ

)

0

6

4

3

2

1

54.75 4.72

5.52 5.635.25 5.28

(n=148) (n=158) (n=145) (n=155)(n=122) (n=132)

Ул

учш

ени

е

Монтелукаст ИГКС

Slide 41

Улучшение качества жизни у больных на комбинированной терапии монтелукастом + ИГКС

Mean difference adjusted for baseline value (95% CI): a–0.10 (–0.29 to 0.10); b–0.11 (–0.32 to 0.11).

1. Price D et al. N Engl J Med. 2011;364:1695–1707.

ELEVATE TRIAL 1

4.41

Фон

5.42

2 года

5.04

2 месяца

Кач

еств

о ж

изн

и

(AQ

LQ

)

Монтелукаст + ИГКС ИГКС + β2-агонист ДД

0

6

4

3

2

1

54.63

5.435.09

(n=170) (n=182) (n=169) (n=181)(n=153) (n=156)

Ул

учш

ени

е

Конченые точки: Уровень контроля БА по АСТ-тесту значительно улучшился при добавление монтелукаста к ИГКС или комбинации ИГКС+ β2-ДД через 6 и 12 месяцев (P<0.0001 для обеих групп).

MONICA TRIAL1,2

Улучшение контроля БА по АСТ-тесту при добавлении монтелукаста к ИГКС или комбинации ИГКС+ β2-ДД

ICS or ICS + LABA at baseline; add-on montelukast at Months 3 and 6.1. Virchow JC et al. Respir Med. 2010;104:644–651; 2. Virchow JC et al. J Asthma. 2010;47(9):986–993. Slide 42

Кат

егор

ии

бол

ьны

х Б

А п

о А

СТ

-тес

ту (

%)

ACT тест 25 (Полный контроль) 20–24 (Хороший контроль) 16–19 (Плохой контроль) <16 (Нет контроля)

0

100

75

50

25

Фон (n=1,681)

1.2

13.9

25.0

57.5

6 мес.(n=1,303)

11.4

47.5

21.7

17.63 мес. (n=1,477)

7.2

41.8

27.2

21.0

Монтелукаст + ИГКС или ИГКС+β2-ДД ИГКС или ИГКС+β2-ДД

ELEVATE Trials1

– Монтелукаст эффективен для контроля БА в виде монотерапии– АЛ эффективны как дополнение, если терапия ИГКС недостаточно контролирует БА

MONICA Trial2

– Монтелукаст эффективен, если БА недостаточно контролируется на ИГКС и комбинации ИГКС + β2-агонисты длительного действия

MARS Trial3

– Монтелукаст эффективен, если БА недостаточно контролируется на ИГКС и β2-агонисты длительного действия

RADAR Trial4

– Монтелукаст эффективен, если БА у больных АР недостаточно контролируется ИГКС и β2-агонисты длительного действия

Доказательные исследования по эффективности монтелукаста

ELEVATE=Effectiveness of Leukotriene receptor antagonists in the EValuation of Asthma Therapies and for health Economics; LTRA=leukotriene receptor antagonist; MONICA=MONtelukast In Chronic Asthma; MARS=Montelukast combined with fixed Associations in Real life Survey; RADAR=SingulaiR in Asthma anD Allergic Rhinitis study.1. Price D et al. N Engl J Med. 2011;364:1695–1707. 2. Virchow JC et al. Respir Med. 2010;104:644–651. 3. Korn D et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(2):489–497. 4. Keith PK et al. Can Respir J. 2009;16(suppl A):17A–24A.

Место Антилейкотриеновых препаратов в ступенчатой

терапии БА и АР

Bousquet et al. J Allergy Clin Immunol. 2001;108 (5 suppl):S147.

Ступенчатый подход в терапии АР (ARIA)

Легкий интермит-тирующий

Среднетяжелый тяжелый

интермиттирующий

Легкий персистирующий

Среднетяжелый

тяжелыйПерсистирующий

СИТ

Элиминация аллергенов

Назальные деконгестанты (<10 дней) или пероральные деконгестанты*

Н1-блокаторы 2 поколения

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Топические кромоны

Назальные ГКС

Ступенчатый подход в терапии АСТМЫ Ступенчатый подход в терапии АСТМЫ взрослых (взрослых (GINA, 2009)GINA, 2009)

((GINA 200GINA 2002-2006)2-2006)

Устранениеаллергенов: Коротко-действующие ингаляционные β2-агонисты по требованию

Контроль:

Низкие дозы ИГКС

илиАнтагон.лейкотри

еновых рецепт.

Контроль: Низкие дозы ИГКС +

β2-агонисты длит.действия

или Низкие дозы ИГКС +

Антагон. лейкотриеновых рецепторов

или Низкие дозы ИГКС +

Теофиллины-SR

+ Системные ГКС

Ступень Ступень 1: 1:Интермитирущая Интермитирущая

СтупеньСтупень 2: 2:Легкая Легкая

персистирующаяперсистирующая

Ступень Ступень 3: 3:Средняя Средняя

персистирующаяперсистирующая

Ступень Ступень 4:4:Тяжелая Тяжелая

персистирующаяперсистирующая

Контроль над астмой

Контроль: нет

Ступень 5Ступень 5

Контроль:Средние или высокие

дозы ИГКС + β2-агонисты длит.действия

+Антагон.лейкотриено

вых рецепторов или Теофиллины- SR или Средние или высокие

дозы ИГКС + Антагон.лейкотриеновых рецепторов

Есть контроль Ступень вниз

Нет контроляСтупень вверх