БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА (G20) Клинические рекомендации½01103.pdf · 2010-08-31 · Болезнь Альцгеймера g30†/g22* Болезнь

12 неврологаКОНСПЕКТ

БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА (G20)Клинические рекомендации

И.Н. КАРАБАНЬ, Н.В. КАРАБАНЬ, Н.В. КАРАСЕВИЧ,ГУ «Институт геронтологии АМН Украины» г. Киев;Т.С. МИЩЕНКО,ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины» г. Харьков;Т.Н. СЛОБОДИН, Ю.И. ГОЛОВЧЕНКО, Национальная академия последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины, г. Киев

I. Область применения Протокол ведения больных «Болезнь Паркинсона» предназначен для применения в

неврологических учреждениях Украины*.

В настоящем стандарте используются обозначения согласно МКБ-10.

МКБ-10 — Международная статистическая классификация болезней и проблем,

связанных со здоровьем.

II. Общие положения Протокол ведения больных «Болезнь Паркинсона» разработан* для решения сле-

дующих задач:

— определение спектра диагностических и лечебных услуг, оказываемых пациентам

с болезнью Паркинсона;

— определение алгоритмов диагностики и лечения болезни Паркинсона;

— установление единых требований к порядку профилактики, диагностики и лече-

ния пациентов с болезнью Паркинсона;

— определение формулярных статей лекарственных средств, применяемых для лече-

ния болезни Паркинсона;

— осуществление контроля объемов, доступности и качества медицинской помощи,

оказываемой пациенту в медицинском учреждении в рамках государственных гарантий

обеспечения граждан бесплатной медицинской помощью.

Область распространения настоящего протокола — лечебно-профилактические

учреждения всех уровней, включая специализированные неврологические и психиатри-

ческие учреждения (кабинеты, отделения).

В настоящем протоколе должна использоваться шкала убедительности доказательств

данных:

А) Доказательства убедительны: есть веские доказательства предлагаемому утверждению.

В) Относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в

пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение.

С) Достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вы-

несения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств.

* Протокол ведения больных болезнью Паркинсона публикуется в соответствии с изданиями:1. Протокол ведения больных: Болезнь Паркинсона. — М.: Ньюдиамед, 2006. — 183 с.2. Algorithm (decision three) for the Management of Parkinson’s Disease (2001): treatment guidelines // Neurology. — 2001. — 56 (Suppl. 5). — S1-88.

13неврологаКОНСПЕКТ

D) Достаточно отрицательных доказательств: имеется достаточно доказательств,

чтобы рекомендовать отказаться от применения данного лекарственного средства в опре-

деленной ситуации.

Е) Веские отрицательные доказательства: имеются достаточно убедительные до-

казательства того, чтобы исключить лекарственное средство или методику из рекоменда-

ций.

III. Общие вопросыСогласно современным данным, БП считают болезнью нейромедиаторного обмена.

Специфической биохимической особенностью заболевания является недостаточность

продукции дофамина (ДА) в базальных ганглиях и развитие ДОФА — дефицитарного ней-

ромедиаторного дисбаланса. Клинические признаки БП появляются при потере не ме-

нее 70 % дофамина в стриатуме (хвостатое ядро и скорлупа). Возникающие двигательные

нарушения являются результатом уменьшения тормозного дофаминового контроля, осу-

ществляемого нигростриатной системой и гиперактивацией стриатных холинергических

нейронов. Недостаточность ДА-трансмиссии, развивающаяся вследствие дегенерации

значительной части дофаминсинтезирующих нейронов, приводит к повышению актив-

ности ферментов катаболизма ДА-моноаминооксидазы (МАО-Б) и катехоламинтрансфе-

разы (КОМТ), изменению функциональных взаимоотношений между ДА и возбуждаю-

щим медиатором глутаматом. В свою очередь, гиперактивация глутаматных рецепторов

усиливает кальциевый ток и накопление кальция в ДА-нейроне, способствуя индукции

механизмов повреждения и гибели нигростриатных нейронов.

В основе развития болезни Паркинсона лежат необратимые повреждения и гибель

нигростриатных дофаминсинтезирующих нейронов, приводящие к дефициту дофамина

в стриатуме, развитию экстрапирамидных расстройств, которые проявляются в характер-

ной триаде паркинсонических симптомов: акинезии, ригидности, треморе. Впоследствии

к этим симптомам присоединяются постуральные нарушения, вегетативные расстрой-

ства, когнитивные дисфункции.

Акинезия, являясь основным симптомом БП, подразумевает нарушение инициации

и замедленность движений, снижение амплитуды и скорости повторяемых движений, при

этом мышечная сила сохранена. Другими проявлениями акинезии являются:

— гипомимия, редкое мигание;

— замедленная речь (брадилалия);

— монотонная гипофоничная речь (диспросодия);

— дисфагия и связанное с ней слюнотечение из-за затруднения глотания слюны;

— дыхательные нарушения;

— утрата содружественных движений (ахейрокинез);

— шаркающая, короткими шагами походка;

— застывание;

— мелкий почерк с уменьшением букв к концу строки (микрография);

— затруднения при поворотах в постели;

— замедленность в повседневной активности.

Ригидность ощущается пациентом как скованность или чувство стягивания. В от-

личие от пирамидного, мышечный тонус у больных с БП вязкий, пластический, монотон-

ный, усиливается при каждом повторном пассивном движении в процессе проверки (фе-

номен «восковой куклы») или толчкообразно меняется (по типу «зубчатого колеса»). Для

ригидности при БП характерна обязательная асимметрия (гемитип развития), которая со-


храняется на протяжении всего течения заболевания, даже в выраженной стадии. Причем

тонус в конечностях преобладает над аксиальным тонусом (его проверяют в мышцах шеи

пассивными движениями головы больного в стороны или по кругу).

Тремор — наиболее узнаваемый симптом БП. Однако только у половины больных

он наблюдается в начале заболевания, а у 15 % не появляется никогда. Для БП характе-

рен тремор покоя, который исчезает или уменьшается в положении вытянутых рук (по-

стуральный тремор) и в процессе движения.

Под постуральной неустойчивостью понимают нарушение способности удерживать

равновесие при изменении положения тела или ходьбе.

Как самостоятельная нозологическая форма заболевание было описано в 1817 г.

Джеймсом Паркинсоном (James Parkinson, 1755–1824) в книге «Эссе о дрожательном па-

раличе». В 60-е годы XIX столетия французский невролог Ж.-М. Шарко (1853–1940) пред-

ложил в честь Дж. Паркинсона назвать заболевание его именем.

Эпидемиология. Заболеваемость и распространенность болезни Паркинсона увели-

чиваются с возрастом, заболеваемость достигает 55 на 100 000 у 70-летних людей и 220 на

100 000 человек в возрасте старше 85 лет (S. Fahn, 1995; N. Quin, C.W. Olanow, 1996). Увели-

чение продолжительности жизни в развитых странах мира в последние десятилетия обу-

словило увеличение распространенности болезни Паркинсона. По данным ВОЗ, в 1990-е

годы в мире более 4 миллионов человек страдало болезнью Паркинсона.

Болезнь Паркинсона наблюдается во всех этнических группах, ее частота несколько

выше среди мужчин. Типичный возраст начала заболевания — 45–52 года.

Этиология. Причины болезни Паркинсона не установлены. Предполагается

участие генетических факторов, влияния внешней среды (в том числе с возмож-

ным воздействием различных токсинов), процессов старения. У 5–10 % больных

заболевание имеет наследственный характер и передается в семьях по аутосомно-

доминантному типу с неполной пенетрантностью мутантного гена, тогда как в абсо-

лютном большинстве случаев болезнь Паркинсона является мультифакториальным

страданием, в механизмах развития которого большое значение придается наслед-

ственной предрасположенности.

Патогенез. Ключевым процессом, приводящим к гибели нейронов при болезни

Паркинсона, является накопление в них белка альфа-синуклеина, который и в норме

присутствует в пресинаптических окончаниях нейронов головного мозга. Накопление

альфа-синуклеина, формирование из него агрегатов и телец Леви может быть связано с из-

менением конформации белка или клеточных систем, осуществляющих его метаболизм.

Важную патогенетическую роль в процессе дегенерации играют нарушение функциони-

рования митохондрий и избыточное образование активных форм кислорода (окислитель-

ный стресс), увеличение внутриклеточной концентрации кальция вследствие воздействия

избыточного количества возбуждающих аминокислот (феномен эксайтотоксичности).

Гибель клеток предположительно происходит вследствие активации генетически запро-

граммированного механизма (апоптоз).

Снижение численности дофаминергических нейронов в компактной части черной

субстанции приводит к уменьшению содержания дофамина в полосатом теле, что, в свою

очередь, вызывает дисфункцию нейронов других базальных ганглиев, прежде всего рас-

тормаживание и избыточную активность нейронов внутреннего сегмента бледного шара

и ретикулярной части черной субстанции. Это приводит к торможению таламокортикаль-

ных нейронов и дефициту активации нейронов дополнительной моторной коры, с кото-

рым связывают развитие основных проявлений болезни Паркинсона.


Клинико-нейровизуализационные сопоставления показывают, что первые симптомы

болезни появляются, когда численность нейронов компактной части черной субстанции

снижается более чем на 50 %, а содержание дофамина в стриатуме — более чем на 80 %.

Помимо дофаминергических нейронов черной субстанции при болезни Паркинсо-

на дегенерации подвергаются и другие группы нейронов, в том числе нейроны дорсаль-

ного ядра блуждающего нерва, нейроны обонятельной луковицы, норадренергические

нейроны голубого пятна, серотонинергические нейроны ядер шва, холинергические ней-

роны ядра Мейнерта, а также нейроны коры больших полушарий и некоторые вегетатив-

ные сплетения. В силу этого, помимо дефицита дофамина, возникает дисфункция серо-

тонинергических, норадренергических и холинергических систем. С поражением экс-

транигральных структур связаны такие проявления болезни, как аносмия, вегетативная

недостаточность, депрессия, деменция.

Классификация. Классификация болезни Паркинсона отражает клиническую фор-

му, стадию и темп прогрессирования заболевания.

Формы заболевания. В зависимости от преобладания в клинической картине того

или иного симптома выделяют следующие формы: смешанную (акинетико-ригидно-

дрожательную), акинетико-ригидную и дрожательную. Смешанная форма выявляется в

60–70 % случаев болезни Паркинсона, акинетико-ригидная — в 15–20 % случаев болезни

Паркинсона, дрожательная — в 5–10 % случаев болезни Паркинсона. По мере прогресси-

рования заболевания его клиническая форма может меняться.

Стадии заболевания. Общепризнанной является классификация стадий болезни

Паркинсона, предложенная Hoehn и Yarh (1967):

Стадия 1. Односторонние проявления заболевания (только конечности).

Стадия 1.5. Односторонний процесс (конечности и одноименная сторона тулови-

ща).

Стадия 2. Двустороннее заболевание без постуральной неустойчивости.

Стадия 2.5. Начальные проявления двустороннего процесса с возвращением к норме

при исследовании.

Стадия 3. Умеренно выраженная постуральная неустойчивость, возможно самостоя-

тельное передвижение.

Стадия 4. Значительная утрата двигательной активности, пациент не в состоянии

передвигаться без посторонней помощи.

Стадия 5. При отсутствии посторонней помощи пациент прикован к постели или

инвалидному креслу.

Темп прогрессирования. Выделяют три варианта темпа прогрессирования болезни

Паркинсона (при условии адекватного лечения):

— быстрый темп прогрессирования, при котором смена стадий заболевания (пер-

вая — вторая или вторая — третья) происходит в течение 2 или менее лет;

— умеренный темп прогрессирования, при котором смена стадий происходит более

чем за 2 года, но не более чем за 5 лет;

— медленный темп прогрессирования со сменой стадий более чем через 5 лет.

Общие подходы к диагностике. Клиническая диагностика болезни Паркин-

сона проводится в два этапа. На первом этапе ставят синдромальный диагноз пар-

кинсонизма, дифференцируя его с внешне сходными состояниями, в том числе эс-

сенциальным тремором, аффективными нарушениями (апатия, депрессия, абулия),

апраксией ходьбы (лобной дисбазией) при сосудистых поражениях головного мозга

или гидроцефалии, гипотиреозом.


Второй этап предполагает установление нозологического диагноза паркинсонизма

и дифференциальную диагностику болезни Паркинсона с другими заболеваниями, вы-

зывающими паркинсонизм (табл. 1).

Частота выявления различных форм паркинсонизма приведена в табл. 2.

Дифференциальная диагностика болезни Паркинсона с другими заболевани-

ями, вызывающими паркинсонизм, в большинстве случаев возможна без привле-

чения дополнительных методов исследования — по совокупности клинических

данных.

Нозологическая категория Основные нозологические формы Код МКБ-10

Первичный паркинсонизм Болезнь Паркинсона G20

Аутосомно-рецессивный юношеский паркинсонизм G23.8

Вторичный (симптоматический)паркинсонизм

Лекарственный паркинсонизм G21.1

Посттравматический паркинсонизм G21.2

Токсический паркинсонизм G21.2

Постэнцефалический паркинсонизм G21.3

Паркинсонизм при других нейроинфекциях G22*

Паркинсонизм при гидроцефалии G21.8/G22*

Сосудистый паркинсонизм G21.8/G22*

Постгипоксический паркинсонизм 21.8/G22*

Паркинсонизм при других заболеваниях G22*

Паркинсонизм при других деге-неративных заболеваниях ЦНС (паркинсонизм плюс)

Преимущественно спорадические формы

Мультисистемная атрофия G23.2/G90.3

Прогрессирующий надъядерный паралич G23.1

Болезни диффузных телец Леви G23.8

Кортикобазальная дегенерация G23.8

Гемипаркинсонизм-гемиатрофия G23.8

Болезнь Альцгеймера G30†/G22*

Болезнь Крейтцфельдта — Якоба А81.0†/G22*

Наследственные формы

Болезнь Гентингтона G10

Спиноцеребеллярные дегенерации G11.2

Болезнь Галлервордена — Шпатца G23.0

Гепатолентикулярная дегенерация Е83.0

Паллидарные дегенерации G23.8

Семейная кальцификация базальных ганглиев G23.8

Нейроакантоцитоз G23.8

Дистония-паркинсонизм (ДОФА-чувствительные, с быстрым началом, сцепленная с Х-хромосомой)

Таблица 1. Заболевания, вызывающие синдром паркинсонизма


В настоящее время для клинической диагностики болезни Паркинсона используют

критерии включения банка головного мозга Общества болезни Паркинсона Великобри-

тании (A. Hughes et al., 1992).

Диагностика синдрома паркинсонизма Критерии включения болезни Паркинсона: Гипокинезия в сочетании с не менее чем одним из следующих симптомов:

а) мышечная ригидность;

б) тремор покоя 4–6 Гц;

в) постуральная неустойчивость, не связанная с первичными зрительными, вестибу-

лярными, мозжечковыми или проприоцептивными нарушениями.

Критерии исключения болезни Паркинсона: — повторные инсульты в анамнезе со ступенеобразным прогрессированием симпто-

мов паркинсонизма;

— повторные черепно-мозговые травмы в анамнезе;

— энцефалит в анамнезе;

— окулогирные кризы;

— лечение нейролептиками на момент появления симптомов;

— семейный характер заболевания (более 1 родственника с аналогичным заболеванием);

— наличие длительной ремиссии;

— строго односторонняя симптоматика более 3 лет;

— паралич взора вниз;

— ранняя быстро прогрессирующая вегетативная недостаточность;

— мозжечковые знаки;

— рано развивающаяся деменция с нарушениями памяти, речи, праксиса;

— симптом Бабинского;

Таблица 2. Частота различных форм паркинсонизма

Диагноз Частота, %*

Болезнь Паркинсона 80,2

Прогрессирующий супрануклеарный паралич 7,4

Нейролептически индуцированный паркинсонизм 3,9

Сосудистый паркинсонизм 2,1

Синдром Шая — Дрейджера 1,7

Оливопонтоцеребеллярная дегенерация 1,2

Постэнцефалитический паркинсонизм 0,5

Стриатонигральная дегенерация 0,4

Болезнь Галлервордена — Шпатца 0,3

Семейная кальцификация базальных ганглиев 0,2

Другие формы паркинсонизма 2,2

Примечание: * — по отношению к общему числу случаев, принятому за 100 %.


— наличие атрофии мозжечка или сообщающейся гидроцефалии на компьютерной

томографии;

— отсутствие реакции на высокие дозы леводопы (при исключении мальабсорбции);

— контакт с токсическими веществами, вызывающими паркинсонизм.

Критерии, подтверждающие диагноз болезни Паркинсона (не менее трех): — одностороннее начало;

— тремор покоя;

— прогрессирующее течение;

— сохранение асимметрии симптоматики с преобладанием на первоначально вовле-

ченной стороне;

— высокая эффективность препаратов леводопы (уменьшение симптомов на 70–

100 %);

— выраженные хореиформные дискинезии, индуцированные леводопой;

— сохранение реакции на леводопу в течение 5 лет и более;

— продолжительность заболевания в течение 10 лет и более.

Дифференциальная диагностика болезни Паркинсона проводится со следующими

заболеваниями: эссенциальный тремор, юношеский (ювенильный) паркинсонизм, ле-

карственный паркинсонизм, сосудистый паркинсонизм, прогрессирующий надъядерный

паралич (синдром Стилла — Ричардсона — Ольшевского), мультисистемная атрофия, бо-

лезнь диффузных систем Леви, гепатолентикулярная дегенерация.

Общие подходы к лечению. В лечении болезни Паркинсона можно выделить три

основных направления: 1) нейропротекторная терапия, целью которой является замед-

лить или остановить дегенерацию нейронов головного мозга; 2) симптоматическая тера-

пия, позволяющая уменьшить основные симптомы заболевания за счет коррекции возни-

кающего в мозге нейрохимического и нейрофизиологического дисбаланса; 3) физическая

и социально-психологическая реабилитация.

К числу нейропротекторных относятся 3 группы методов: 1) методы, предупрежда-

ющие развитие нейродегенеративных изменений в клетке; 2) методы, обеспечивающие

функциональное восстановление частично поврежденных, но жизнеспособных клеток;

3) методы, обеспечивающие увеличение числа нейронов, например, путем имплантации

новых клеток или стимулирования деления существующих клеток. В последние годы экс-

периментальные и клинические испытания прошли несколько десятков средств, потен-

циально способных влиять на различные стадии нейродегенеративного каскада гибели

клеток (антиоксиданты, антагонисты глутамата, блокаторы кальциевых каналов, проти-

вовоспалительные средства, трофические факторы и т.д.), однако пока их эффективность

доказать не удалось (O. Rascol et al., 2006).

Поэтому в настоящее время лечение проводят, ориентируясь главным образом на

симптоматический эффект препаратов. На данный момент к числу противопаркинсони-

ческих средств, применяемых при болезни Паркинсона, относят 6 групп лекарственных

средств:

— препараты, содержащие леводопу;

— агонисты дофаминовых рецепторов;

— холинолитики (антихолинергические средства);

— препараты амантадина;

— ингибиторы моноаминооксидазы типа В;

— ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ).


Таблица 3. Основные противопаркинсонические средства

Междуна-родное непа-тентованное

название

Коммерческие названия

Доза в 1 табл./капс., мг

Минималь-ная доза

Максималь-ная доза

Основные побоч-ные эффекты

Леводопа

Леводопа + карбидопа

Наком 250/25

100/25 (100/10) 2 раза в день

250/25 3 раза в день

Ранние: тошнота, рвота, снижение АД, тахикар-дия и др. нарушения рит-ма сердца, гипергидроз.Поздние: колебание эф-фекта, дискинезии, нару-шение сна, спутанность, гиперсексуальность, устрашающие сновиде-ния, зрительные галлю-цинации, делирий

Синемет* 250/25Синеет CR* 200/50

Левоком 250/25

Левокарб Гексал 100/25200/50

Леводопа + бензеразид

Мадопар 200/50

100/25 2 раза в день

200/504 раза в день

Мадопар*ГСС 100/25

МадопарД* (растворимый) 100/25

Леводопа + карбидопа-энтакапон

Сталево50/12,5/200100/25/100150/37,5/200

200 мг с каж-дым приемом

леводопы

До 2000 мг в сутки Тошнота, дискинезии

Агонисты дофаминовых рецепторов

Бромокриптин

Парлодел 2,5

1,25 мг2 раза в день

40 мг в сутки в 4 приема

Снижение АД, тошнота, рвота, психоз, ангио-спазм, желудочное кро-вотечение, нарушение сна, ретроперитонеаль-ный фиброз

Бромокриптин 2,5

Прамипексол Мирапекс 0,125; 0,25; 1; 1,5

0,125 мг3 раза в день

4,5 мг в сутки в 3 приема

Тошнота, рвота, галлю-цинации, нарушение сна, периферические отеки, ортостатическая гипотензия

Пирибедил Проноран 50 50 мг 1 раз в день 250 мг в сутки в 5 приемов

Тошнота, рвота, орто-статическая гипотен-зия, сонливость

Ингибиторы моноаминооксидазы Б

Селегилин

Юмекс

5 5 мг утром5 мг 2 раза в день (до 13 ча-сов)

Нарушение сна, усиле-ние побочных действий леводопы

ЭльдеприлСелегилин Гексал

СеганРазагилин Азилект* 1 1 мг утром 1 мг.

Препараты амантадинаАмантадина гидрохлорид

Мидантан* 100

100 мг 2 раза в день

500 мг в сутки в 3–4 приема

Нарушение сна, возбуж-дение, анорексия, тош-нота, livedo reticularis, отеки лодыжек, зри-

Неомидантан 100

Амантадина сульфат

ПК-Мерц 100

Амантин 100

Антихолинергические средства

Тригексифе-нидил

Циклодол 2

1 мг 2 раза в день 10 мг в сутки в 3–4 приема

Периферические: на-рушение аккомодации, сухость во рту, ангидроз, запор, задержка мочи. Центральные: нару-шение памяти, спутан-ность, психоз

Паркопан 2; 5Артан* 2; 5

Бипиридена хлорид

Акинетон* 2Акинетон Ретард* 4 2 мг 2 раза в день

8 мг в суткиБензтропина месилат Когентин* 0,5; 1,0 1 мг 2–3 раза

в деньИнгибиторы катехол-О-метилтрансферазы

Энтакапон Комтан* 200200 мг с каж-дым приемом

леводопы

До 1200 мг в сутки Тошнота, дискинезии

Примечание: * — препараты, не зарегистрированные в Украине.


Нейротрансмиттерный дисбаланс при болезни Паркинсона характеризуется сниже-

нием уровня дофамина в связи с дегенерацией нигростриарных нейронов и относитель-

ным (или абсолютным) повышением активности холинергических и глутаматергических

систем. Фармакотерапию, направленную на коррекцию нейротрансмиттерного дисба-

ланса, можно с определенным основанием считать не только симптоматической, но и па-

тогенетической терапией.

Для коррекции относительного или абсолютного повышения холинергической ак-

тивности применяются холинолитики, для снижения активности глутаматергической

системы — препараты амантадина, для повышения дофаминергической активности при-

меняются препараты леводопы, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы моноа-

минооксидазы типа Б, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы. Поскольку механизм

действия препаратов этих групп различен, их можно сочетать в рамках комбинированной

терапии.

Тактика ведения пациентов с болезнью Паркинсона зависит от ряда факторов, в том

числе от выраженности функциональной недостаточности, формы заболевания, возраста

больного, индивидуальной чувствительности к препаратам, фармакоэкономических со-

ображений.

Задачей терапии является восстановление нарушенных двигательных функций при

использовании минимальных эффективных доз препаратов. В течение первых месяцев

болезни, когда проявления заболевания минимальны и не нарушают повседневной соци-

альной или бытовой активности, лекарственная терапия может не назначаться. В начале

лечения обычно прибегают к монотерапии, а в случае снижения ее эффективности при

прогрессировании болезни — к комбинированной терапии.

Основные противопаркинсонические средства приведены в табл. 3.

Препараты леводопы. Появление препаратов леводопы в 1960–70-х годах позволило

на годы отсрочить момент наступления инвалидизации больных (Fahn, 1995). И в настоя-

щее время препараты леводопы остаются наиболее эффективными противопаркинсони-

ческими средствами, золотым стандартом лечения (A. Muchau, 2000). Леводопа (L-ДОФА)

является непосредственным метаболическим предшественником дофамина, но в отличие

от него может проникать через гематоэнцефалический барьер с помощью специальной

транспортной системы. Она захватывается окончаниями сохранившихся дофаминергиче-

ских нигростриарных нейронов и, подвергаясь в них декарбоксилированию, превращает-

ся в дофамин, который выделяется в синаптическую щель ДА-нейронов, поддерживая их

адекватное функциональное состояние. После приема внутрь леводопа почти полностью

всасывается в тонком кишечнике, транспортируясь через стенку кишечника специаль-

ным переносчиком. Однако 70 % дозы метаболизируется в печени, почках и крови под

действием периферической ДОФА-декарбоксилазы, и лишь 1 % принятой дозы достигает

головного мозга. Поэтому современные препараты содержат комбинацию леводопы с ин-

гибиторами декарбоксилазы — карбидопой или бензеразидом, которые не проникают че-

рез гематоэнцефалический барьер и тормозят превращение леводопы в дофамин на пери-

ферии. Это позволяет уменьшить дозу и вероятность периферических побочных эффек-

тов (ортостатическая гипотензия, тошнота) (В.Н. Шток, Н.В. Федорова, 1997; В.Л. Голубев

и соавт., 1999; T.N. Chase, 2003; W.C. Koller, 2005).

Препараты леводопы эффективны в отношении всех основных симптомов заболева-

ния — гипокинезии, тремора, ригидности. Терапевтическое действие наступает у 95 % па-

циентов с болезнью Паркинсона. Однако леводопа не предупреждает прогрессирования

заболевания, мало влияет на выраженность так называемых аксиальных симптомов (ди-


Рисунок 1. Алгоритм диагностики паркинсонизма и болезни Паркинсона*Примечание: * Публикуется в соответствии с изданием: Протокол ведения больных: Болезнь Паркинсона. — М.: Ньюдиамед, 2006. — 183 с.


зартрия, дисфагия, постуральная неустойчивость), а также на психические и вегетативные

нарушения, которые на фоне лечения продолжают нарастать.

Побочные эффекты леводопы подразделяют на периферические (тошнота, рвота,

тахикардия, приступы гипергидроза, ортостатическая гипотензия) и центральные (гал-

люцинации и другие психические изменения, затрудненное засыпание или сонливость,

дискинезии).

В течение нескольких лет леводопа у подавляющего большинства пациентов с болез-

нью Паркинсона способна обеспечить адекватный уровень двигательной активности. Не-

смотря на короткий период полужизни леводопы в крови (60–90 мин), ее эффект в первые

годы лечения при 3-кратном приеме остается стабильным в течение суток (период «ме-

дового месяца»). Однако через несколько лет у подавляющего большинства пациентов с

болезнью Паркинсона, принимающих леводопу, развиваются колебания эффекта (мотор-

ные флуктуации) и избыточные движения (дискинезии). С каждым годом приема леводо-

пы распространенность моторных флуктуаций увеличивается в среднем на 10 % (Bennet,

Piercey, 1999; В.Л. Голубев и соавт., 1999; W.H. Poewe, G.K. Wenning, 2001; T.N. Chase, 2003).

Моторные флуктуации часто сопровождаются немоторными феноменами, связан-

ными с колебаниями выраженности психических, сенсорных, вегетативных симптомов.

Главным фактором развития моторных флуктуаций является неуклонная дегенера-

ция нигростриарных нейронов. Показано, что повторное назначение леводопы сопрово-

ждается укорочением длительности ее действия только в том случае, если погибло более

95 % нигростриарных нейронов.

Гипотеза, связывающая развитие флуктуаций с пульсирующей стимуляцией дофа-

миновых рецепторов, обусловленной коротким периодом полужизни препаратов леводо-

пы, послужила основой для разработки препаратов леводопы с медленным (контролируе-

мым) высвобождением (мадопар ГСС, синемет СR, левокарб Гексал).

При замедленном наступлении эффекта леводопы применяют также быстродей-

ствующую лекарственную форму леводопы (мадопар Д), предполагающую растворение

ее в жидкости непосредственно перед употреблением внутрь. Подобная форма позволяет

быстро корригировать усиление симптомов паркинсонизма в ночные и ранние утренние

часы (ночная акинезия, ранняя утренняя акинезия), связанное с истощением эффекта

принятой накануне вечером дозы леводопы и нередко сопровождающееся затруднением

глотания.

Агонисты дофаминергических рецепторов способны непосредственно стимулиро-

вать дофаминовые рецепторы на стриарных нейронах в обход дегенерирующих нигро-

стриарных клеток, имитируя действие эндогенного медиатора (O. Rascol et al., 2000).

Первоначально агонисты дофаминергических рецепторов использовались как до-

полнение к леводопе на поздней стадии заболевания. Но в настоящее время агонисты до-

фаминергических рецепторов чаще используют в качестве монотерапии на ранней стадии

болезни Паркинсона, чтобы отсрочить назначение леводопы. Современные препараты —

агонисты дофаминергических рецепторов, назначаемые на ранней стадии болезни Пар-

кинсона, способны оказывать терапевтический эффект, сопоставимый с действием лево-

допы, и тем самым позволяют отсрочить ее назначение на несколько лет. Исследования

показывают, что монотерапия агонистами дофаминергических рецепторов практически

не вызывает дискинезий и позволяет отсрочить развитие флуктуаций, но обычно ценой

более низкой эффективности и более частых побочных эффектов (прежде всего тошноты,

отека голеней, повышенной сонливости, зрительных галлюцинаций) (C. Ramaker, J. van

Hilten, 2000; S.W. Olanow et al., 2007).


Способность отодвигать момент развития флуктуаций может быть связана с тем, что,

обладая длительным действием, агонисты дофаминергических рецепторов обеспечивают

длительную квазифизиологическую стимуляцию дофаминовых рецепторов в полосатом

теле.

С увеличением длительности лечения эффективность агонистов дофаминергиче-

ских рецепторов снижается, что требует дополнительного назначения препаратов леводо-

пы. Через 2 года от момента начала лечения не менее чем двум третям больных приходится

дополнительно назначать препараты леводопы, через 5 лет на монотерапии агонистами

дофаминергических рецепторов обычно остаются не более 10–15 % больных. При добав-

лении леводопы к агонистам дофаминергических рецепторов риск осложнений (таких,

как дискинезии и флуктуации) повышается.

Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы блокируют периферический метабо-

лизм леводопы, удлиняют период ее полужизни в крови на 30–50 % и тем самым увели-

чивают количество леводопы, поступающей в мозг. Соответственно удлиняется время, в

течение которого уровень леводопы остается в терапевтическом диапазоне, и продолжи-

тельность эффекта каждой принятой дозы леводопы (T.N. Chase, 1998; S. Kaakkola et al.,

2004).

Основное показание к назначению ингибитора КОМТ — наличие феномена «ис-

тощения» действия конца дозы. Наиболее частый побочный эффект — усиление диски-

незий, при этом ингибиторы КОМТ не столько увеличивают их интенсивность, сколько

удлиняют их.

В последние годы предпринимаются попытки раннего назначения ингибиторов

КОМТ в комбинации с препаратами леводопы — с тем чтобы в максимальной степени

сгладить колебания уровня леводопы в крови и отсрочить развитие флуктуаций. Препарат

сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) является удобным для этого средством направ-

ленного контроля за транспортом экзогенной леводопы.

Ингибиторы моноаминооксидазы В. В настоящее время в клинической практике

применяется лишь один препарат, избирательно ингибирующий моноаминооксидазу

типа В, — селегилин. Помимо торможения моноаминооксидазы В, селегилин тормозит

обратный захват дофамина из синаптической щели. В целом противопаркинсонический

эффект селегилина невелик, хотя и способен отсрочить назначение леводопы на 8–10

месяцев. При монотерапии селегилин почти не оказывает побочного действия, хотя его

метаболит метамфетамин иногда вызывает инсомнию (если препарат принимают позже

13 ч). Добавление селегилина к леводопе позволяет снизить ее дозу на 10–15 %. При этом

возможно ослабление феномена «истощения» действия конца дозы.

Препараты амантадина (амантадина хлорид, амантадина сульфат) оказывают уме-

ренное положительное действие на все проявления болезни и хорошо переносятся. Од-

нако улучшение при приеме амантадина нередко бывает кратковременным из-за разви-

тия толерантности. Механизм действия амантадина преимущественно связан с блокадой

глутаматных NMDA-рецепторов, блокадой обратного захвата дофамина и норадреналина

(амфетаминоподобным действием), мягким холинолитическим действием. В связи с ма-

лой эффективностью и недостаточностью нейропротекторного эффекта на ранней стадии

амантадин в последние годы используют реже. Однако сравнительно недавно оказалось,

что препарат эффективно подавляет дискинезии, вызванные леводопой, на поздней ста-

дии болезни Паркинсона.

Холинолитические препараты. Холинолитики существенно менее эффективны,

чем леводопа, и их применение оправданно главным образом при наличии тремора


покоя. Побочные эффекты холинолитиков ограничивают их применение: мидриаз

(противопоказаны при закрытоугольной глаукоме), сухость во рту, провоцируют за-

держку мочи (особенно у мужчин с гиперплазией предстательной железы). Но наибо-

лее серьезные побочные действия — усиление когнитивных нарушений и способность

вызывать состояние спутанности и зрительные галлюцинации. Эти осложнения чаще

возникают у пожилых больных (В.Н. Шток, Н.В. Федорова, 1997; В.Л. Голубев и др.,

1999; C. Waters, 2002).

Начало лечения. Так как в настоящее время отсутствуют средства с доказанным ней-

ропротекторным эффектом, лечение преимущественно имеет симптоматический харак-

тер, однако поскольку оно влияет на некоторые звенья патогенеза болезни Паркинсона

(например, дефицит дофамина в стриатуме), некоторые специалисты рассматривают его и

как патогенетическое. Стратегическая цель лечения, которая во многом диктует его такти-

ку, заключается в обеспечении оптимального уровня повседневной активности больного в

течение максимально длительного периода. Врач, диагностировавший у своего пациента

болезнь Паркинсона, должен решить, следует ли ему немедленно начинать терапию или

отложить ее до развития более существенного двигательного дефекта; если начинать лече-

ние, то каким препаратом (рис.1).

Решение принимается с учетом не только сугубо медицинских факторов (тяжесть

заболевания и степень инвалидизации, психический статус, сопутствующие заболева-

ния), но и социально-психологических — социального статуса больного, особенно-

стей его работы, его ожиданий (J.M. Miyasaki et al., 2002).

Лечение принято начинать, когда двигательный дефект существенно ухудшит функ-

циональные возможности больного: затруднит продолжение работы или ограничит его

бытовую независимость.

Леводопа — самое эффективное средство, дающее наиболее гарантированный эф-

фект, однако ее терапевтический курс ограничен прежде всего в связи с почти неизбеж-

ным развитием моторных флуктуаций и дискинезий. Отсюда стремление по возможно-

сти отсрочить момент назначения леводопы, заменив ее другими средствами. В любом

случае следует выбрать, что важнее для данного конкретного больного: более высокая

двигательная активность в ближайшей перспективе или снижение риска развития флук-

туаций в долгосрочной перспективе. В идеале это решение следует принять вместе с боль-

ным. Отсюда важность разъяснения больному цели лечения и формирования у него адек-

ватных ожиданий и рационального отношения к болезни.

Исключительно важны при определении начальной терапии возраст больного и со-

стояние психических функций. У молодых больных (до 50 лет) в силу особенностей те-

чения заболевания и большей длительности предстоящей жизни вероятность развития

флуктуаций и дискинезий существенно выше, поэтому лечение леводопой надо макси-

мально отсрочить. Лечение в этой возрастной группе может быть начато с агонистов до-

фаминергических рецепторов, селегилина, амантадина или холинолитика. Если макси-

мальная терапевтическая доза агонистов дофаминергических рецепторов не обеспечивает

достаточного эффекта, то к нему последовательно добавляют другие препараты, переходя

на комбинированную терапию. И только если агонисты дофаминергических рецепторов

и их комбинация с другими средствами не обеспечивают оптимальный уровень функци-

онирования больного, к лечению добавляют малые дозы леводопы (в виде стандартного

препарата или препарата с замедленным высвобождением).

При начале заболевания после 70 лет проблема флуктуаций и дискинезий

стоит не столь остро — у пожилых флуктуации развиваются позднее и бывают сла-


Ри

сун

ок 2

. Алг

ори

тм л

ече

ни

я бо

лезн

и П

арки

нсо

на

Пр

им

еча

ни

е: *

— н

ачал

о ле

чен

ия

сре

дств

ами

, сод

ер

жащ

им

и л

ево

доп

у, с

леду

ет

по

возм

ожн

ости

отс

роч

ить

.

1.

Пр

и в

ыя

вл

ен

ии

бо

ле

зн

и

Со

ци

ал

ьн

о-п

си

хо

ло

гич

ес

ка

я п

од

де

рж

ка

Ле

че

бн

ая

фи

зк

ул

ьт

ур

а

�2

. П

ри

по

яв

ле

ни

и с

им

пт

ом

ов

, о

гра

ни

чи

ва

ющ

их

жи

зн

ед

ея

те

ль

но

ст

ь

До

50

лет

*5

0–

70

лет

По

сле

70

лет

Аго

нист

ы д

оф

ами

новы

х р

ецеп

-то

ро

в, и

ли а

ман

тад

ин,

или

се-

леги

лин

и х

оли

ноли

тик,

или

хо

-ли

ноли

тик

Аго

нист

ы д

оф

ами

новы

х р

ецеп

-то

ро

в, и

ли а

ман

тад

ин,

или

се-

леги

лин

Лев

одоп

а в

мин

имал

ьной

эф

фек

-ти

вной

доз

е ил

и ко

мб

инац

ия м

а-лы

х д

оз л

евод

опы

с а

гони

стам

и

доф

амин

овы

х ре

цепт

оров

Лев

од

оп

а в

ми

ним

альн

ой

эф

фек

тивн

ой

до

зе

�3

. П

ри

ух

уд

ше

ни

и с

ос

то

ян

ия

Ко

мб

ина

ци

я вы

шеу

каза

нны

х п

реп

арат

ов,

зат

ем д

об

авле

ние

мал

ых

до

з ле

вод

оп

ы

(10

0–

20

0 м

г/су

т)

Ком

бин

ация

вы

шеу

каза

нны

х пр

е-па

рато

в и/

или

доб

авле

ние

мал

ых

или

умер

енны

х д

оз л

евод

опы

(2

00–4

00 м

г/су

т)

Доб

авле

ние

агон

иста

доф

ами-

новы

х ре

цепт

оров

, ам

анта

дин

а,

селе

гили

на п

ри н

еоб

ход

имос

ти

повы

сить

доз

у ле

вод

опы

свы

ше

400–

600

мг/

сут

Уве

личе

ние

до

зы л

ево

до

пы

д

о 6

00

–8

00

мг/

сут

�4

. П

ри

по

яв

ле

ни

и ф

лу

кт

уа

ци

й и

ди

ск

ин

ез

ий

Ко

рр

екц

ия

схем

ы п

ри

ема

лево

до

пы

с д

об

авле

нием

пр

епар

ато

в с

зам

едле

нны

м в

ысв

об

ож

ден

ием

До

бав

лени

е и

ли к

ор

рек

ци

я д

озы

аго

нист

а д

оф

ами

новы

х р

ецеп

тор

ов

По

след

ова

тель

ное

до

бав

лени

е ам

анта

ди

на, с

елег

или

на и

инг

иб

ито

ра

кате

хол-

О-м

ети

лтр

ансф

ераз

ыН

азна

чени

е ан

тид

иск

ине

тиче

ски

х, а

нти

пси

хоти

ческ

их,

вег

ето

тро

пны

х ко

рр

екто

ро

в

�С

тер

еота

кси

ческ

ое

ней

ро

хир

урги

ческ

ое

лече

ние


КАРТА ПАЦИЕНТА С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА

Амбулаторная карта (история болезни) №________________________

Наименование учреждения_______________________________________

Дата рождения_____________________Пол: муж./жен._______________

Дата начала заболевания_________________________________________

Дата начала наблюдения_________окончания наблюдения____________

Ф.И.О.______________________________________возраст__________

Диагноз (полностью)

Основной:

Осложнение основного:

Сопутствующий:

Наследственность:

Модель пациента (нужное подчеркнуть):

— Стадия:

— ранняя

— развернутая

— поздняя

— Фаза:

— первое обращение за медицинской помощью

— стабильная реакция на противопаркинсонические препараты

— нестабильная реакция на противопаркинсонические препараты и ослож-

нения длительной терапии

— прогрессирующая

— декомпенсация

— Шифр по МКБ-10


бее, к тому же у них короче период предстоящей жизни. Следует также учитывать,

что пожилые люди хуже переносят комбинацию препаратов, а из-за когнитивных

нарушений предрасположены к психическим осложнениям. Иногда выбор пре-

парата ограничивают и сопутствующие заболевания. В этой возрастной категории

лечение целесообразно начинать с леводопы (в виде стандартного препарата или

препарата с замедленным высвобождением). Холинолитики, ухудшающие ког-

нитивные функции и способные вызвать спутанность сознания, обычно не на-

значают, а агонисты дофаминергических рецепторов, амантадин или селегилин с

осторожностью присоединяют в последующем (обычно лишь при развитии флук-

туаций и дискинезий).

В возрасте 50–70 лет лечение начинают с агонистов дофаминергических рецеп-

торов при малой или умеренной выраженности двигательного дефекта и в отсутствие

выраженных когнитивных нарушений, предрасполагающих к развитию побочных

эффектов. В остальных случаях лечение начинают с препаратов леводопы (стандарт-

ных или с замедленным высвобождением) либо с комбинации агонистов дофами-

новых рецепторов и леводопы. Если лечение начато с монотерапии препаратом ле-

водопы, то в том случае, когда сравнительно небольшие ее дозы (300–400 мг/сут)

не приносят достаточного эффекта, во избежание дальнейшего повышения ее дозы

к ней добавляют агонисты дофаминергических рецепторов.

Указанная возрастная граница относительна, и общий принцип заключается в

том, что чем моложе больной, тем позже следует вводить препараты леводопы. Кро-

ме того, решающее значение имеет не столько хронологический, сколько биологиче-

ский возраст больных. При существенном ослаблении когнитивных функций и де-

менции независимо от возраста препаратами выбора являются средства, содержащие

леводопу, которая у этой категории больных вызывает меньше психических побочных

явлений.

Немедикаментозные методы лечения. Лечение хронических заболеваний наря-

ду с назначением лекарственных средств требует осуществления мер по социально-

психологической поддержке больных. Образовательные программы должны предо-

ставлять больным выборочную информацию о заболевании, необходимую для фор-

мирования у них ощущения контроля над болезнью. В комплекс лечения должны

входить нейропсихологический тренинг, речевая терапия, лечебная гимнастика.

Регулярные физические занятия, включающие аэробные упражнения, упражнения

в изометрическом режиме, на растяжение и координацию, способны, не уменьшая

паркинсонических симптомов, улучшить подвижность больных. Важное значение

имеет полноценное питание, позволяющее предотвратить снижение веса и утрату

мышечной массы. Для осуществления всего комплекса мер по медико-социальной

реабилитации больных целесообразно создать специальную службу. Необходима

подготовка специально обученных средних медработников, которые координирова-

ли бы работу социальных служб, обучали родственников приемам ухода, занимались

образованием больных.

Нейрохирургическое лечение. При неэффективности консервативной терапии, осо-

бенно когда выраженные дискинезии не позволяют назначать дозы препаратов леводопы,

необходимые для коррекции симптомов болезни Паркинсона, ставится вопрос об опера-

тивном лечении (паллидотомия, таламотомия, вживление внутримозговых стимуляторов

в бледный шар, таламус, субталамическое ядро, внутримозговая трансплантация эмбрио-

нальной ткани надпочечника или черной субстанции).

Documents

БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА (G20) Клинические рекомендации½01103.pdf · 2010-08-31 · Болезнь Альцгеймера g30†/g22* Болезнь