Erythroblastosis Fetalis

Изоиммунная гемолитическая анемия, в результате несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам (АГ), при этом АГ располагаются на эритроцитах плода, а АТ на них вырабатываются в организме матери.

Гемолитическая болезнь новорождённых (ГБН) в России диагностируется у 0,6% всех новорождённых.

Перинатальная летальность в настоящее время среди этих детей составляет до 2,5%.

Среди детей, перенесших ГБН высок процент ЗПМР, тяжёлые органические поражения ЦНС, отмечается повышенная инфекционная заболеваемость, 52% из этих детей имеет экссудативный диатез, в последующем эволюционирующий в экзему и нейродермит.

В связи с вышеуказанным, проблема ГБН представляет важный социально-значимый раздел перинатологии необходимый для рассмотрения и пробного изучения при подготовке врача-педиатра

Р55 Гемолитическая болезнь плода и новорожденного.

Р55.0 Резус - изоиммунизация плода и новорожденного.

Р55.1 АВО - изоиммунизация плода и новорожденного.

Р55.8 Другие формы гемолитической болезни плода и новорожденного.

Р56 Водянка плода, обусловленная гемолитической болезнью.

Р57 Ядерная желтуха

Впервые признаки ГБН были описаны Гиппократом за 400 лет до нашей эры

Первый клинический случай описан Французкими акушерами в 1609 году: недоношенная двойня, hydrops fetalis, второй плод имел выраженную желтуху и вскоре умер

Diamond с соавторами описал экстрамедуллярный эритропоэз и гемолиз эритроцитов у детей с ГБН в 1932. Патофизиологический механизм оставался неизвестным до 1940 года, когда Landsteiner открыл Rh антиген, вводя кровь Macaca mulatta (обезьян rhesus) морским свинкам и кроликам, они получили антиэритроцитарную сыворотку, и когда ввели её другим обезьянам, произошла агглютинация эритроцитов. Агглютинация была прямым результатом присутствия антигенов, которые они назвали rhesus (Rh). В 1941 году Levine наблюдал Rh- женщин подвергшихся воздействию Rh+ эритроцитов, у которых сформировались антитела, вызывающие гемолиз эритроцитов

1948 год – Wiener постулирует, что трансплацентарный пассаж фетальных эритроцитов является триггером продукции антител против фетальных клеток и предложил для лечения ОЗПК (т.н. полная экзсангвинация).

В середине 1950 х – Chow подтвердил материнскую сенсибилизацию через трансплацентарный пассаж RhD+ крови

1961 год - Finn предложил анти-D антитела для профилактики ГБН

RhKell-23 антигена гены которых на 7

хромосоме, наиболее сильные К1 и К2, 91% людей Kell негативны, только у 5% появляются антиЭр антитела после переливания несовместимой крови

АВОDuffy, Diego, Kidd, MNSs, P, C, c, и E

Внутриутробная смерть и мацерация плода Отечная (Гемолитическая анемия с

водянкой)Анемическая (Гемолитическая анемия без

желтухи и водянки)Желтушная (Гемолитическая анемия с

желтухой)

ЛегкаяСредней тяжестиТяжелая

Не осложненнаяЯдерная желтухаСиндром сгущения желчиГеморрагический синдромПоражение почекПоражение надпочечниковГипогликемия и прочее.

В пуповинной крови 68 мкмоль/л и вышеПочасовой прирост за 4-8 часовой период 8,6

мкмоль/лПосуточный прирост 86 мкмоль/л и выше222-567 мкмоль/л у доношенного в любое

время 171 мкмоль/л и выше у недоношенного в

любое времяЖелтуха длиться более 10 дней у доношенного

и более 21 дня у недоношенного за исключением случаев получения грудного молока

Антигены системы Rh

кодируются генами 2

локализаций на хромосоме

1p36.13–1p34.3

D антиген – это

трансмембранный протеин

с несколькими

антигенными эпитопами

высоко гомологичными к

региону RhCcEe. Эта

система состоит из более

40 дискретных АГ, но

только 5 из них

клинически релевантны: D,

C, c, E и е. Большинство

аллелей групп крови

появились в результате

точечных мутаций (RhE/e),

но это не относится к D

негативным индивидуумам.

Отсутствие RhD

полипептида, полагают,

связано с делецией гена

ответственного за D

антиген

Генетика системы Rh

Слабый D – несмотря на присутствие большинства эпитопов, существует несколько антигенных сайтов обуславливающих слабую реакцию на D антиген, эти индивидуумы считаются Rh положительными и не подлежат профилактике

Частичный D – значительная генетическая вариабельность D антигена (DVI) включающий большинство эпитопов, они способны продуцировать АТ и их дети в основном гибнут от анемической формы, поэтому их необходимо идентифицировать т.к. строго подлежат профилактике

Позволяет определять частичный RhD статус. Гетерозиготы имеют 50% риск фетальной RhD негативности, тогда как гомозиготы имеют RhD позитивный статус и плод имеет риск ГБН.

Исследование рекомендуется проводить в первом триместре (амниоцентез), когда адекватно определяется риск

ГБН – гемолиз эритроцитов плода и новорожденного ребенка в результате присутствия антиD антител в крови больного

Изоиммунизация развивается вследствие попадания Rh+ эритроцитов плода в кровоток Rh –беременной женщины. Данный процесс может быть либо следствием трансфузии крови в ассоциации с беременностью или в результате аборта, или спонтанно при беременности через асимптоматический трансплацентарный пассаж Rh+ эритроцитов плода –фетоматеринская траснфузия, имеющая место в 7% в 1 триместре, в 16% во 2 триместре и в 29% в 3 триместре беременности. В интранатальном периоде отмечаются фетоматеринские геморрагии превышают 50% случаев.

Для антиD-изоиммунизации достаточно утечки 0,2 мл крови плода

Спонтанный аборт – 2%-3%Медицинский аборт – 4%-5%Эктопическая беременность – 2%-5%Биопсия ворсин хориона – 50%Амниоцентез – 10%Кордоцентез – 40%Отслойка/предлежание плацентыИнтранатальные кровотеченияТравмаПеринатальный период (28 недель гестации,

до 72 часа после родов) 7%-8% до 15%Роды 50%

Попадание Rh + эритроцитов плода в кровоток матери не всегда приводит к изосенсибилизации, в некоторых случаях это объясняется защитным действием одновременной несовместимости по АВО системе. В этих условиях гемолиз, активируемый АВО несовместимостью разрушает фетальные эритроциты в материнском кровотоке. В результате RhD антиген не распознается Rh системой и изосенсибилизации по Rh не происходит. С АВО несовместимостью риск Rh несовместимости снижается на 16%.

Триггеры продукции IgM обуславливают замедленную или слабую реакцию, так как не проникают через плаценту. Однако повторное воздействие RhD антигенов вызывает продукцию IgG, которые способны преодолевать гематоплацентарный барьер и легко проникают в фетальный кровоток.

Первый шаг – пиноцитоз IgGs в эндосомы и соединение их с Fc рецепторами высоко афинными связями. IgG- Fc комплекс транспортируется везикулами к базолатеральной поверхности плаценты.

Второй шаг – высвобождение IgG в кровоток плода

Как только IgG антитела оказываются в фетальном кровотоке, они сразу связываются с RhD антигенами на эритроцитарных мембранах и фетальные эритроциты облепленные антителами адгезируются к макрофагам, формируя розетки, немедленно лизируются и фагоцитируются макрофагами.

Рассмотренный патогенез изосенсибилизации. находится под воздействием ряда факторов

Наличие ингибиторных антител в сыворотке материВысокоспецифичные HLA-DR антитела, блокируя

рецепторы макрофагов, ингибируют моноцитолитическую активность против эритроцитов предотвращая гемолиз.

Модулирующие антитела. Например IgG3 обладают большей адгезивностью, фагоцитарной и литической активностью in vitro, чем IgG1

Тяжесть гемолиза зависит так же от концентрации антител, что находится в зависимости от материнского HLA фенотипа, например HLA-DQB1 аллель 0201 обнаруживается у женщин с высоким титром АТ

Hydrops Fetalis (критические значения Нв 70 г/л или Mе (для ГВ )*0,5 ; Ht<15%)

1. Перикардиальны

й и плевральный

выпот

2. Асцит

3. Подкожные

отеки

4. Гепатоспленомег

а-лия

5. Полигидрамнион

6. Утолщение

плаценты

Точный механизм неизвестенСнижение сердечного выбросаДисфункция печениФетальная гипоксемияАнемия Гемодинамический запрос

превышает сердечный резерв Сердечная недостаточность Венозный застой; Гипоксемия повреждение эндотелия экстракапиллярная утечка белков Отеки

Гемолиз развивается незадолго до родовБыстро повышается уровень непрямого

билирубина, что приводит к накоплению билирубина в липидных субстанциях тканей, в частности в подкорковых ядрах головного мозга

Увеличивается нагрузка на глюкуронилтрансферазу печени и повышается экскреция коньюгированного (прямого) билирубина, что приводит к синдрому сгущения желчи

Оклоплодные воды желтушно прокрашеныТак же отмечается желтушное

прокрашивание оболочек пуповины, первородной смазки

Желтуха преимущественно теплого желтого оттенка

Отмечают увеличение печени и селезенки

Легкая желтуха – появляется на 1-2 день жизни, содержание общего билирубина в пуповинной крови не превышает 51 мкмоль/л, почасовой прирост билирубина до 4-5 мкмоль/л, увеличение печени и селезенки умеренное –не более 2,5 см и 1 см соответственно

Среднетяжелая желтуха – заметна при рождении или в первые часы жизни, содержание билирубина в пуповинной крови превышает 68 мкмоль/л, почасовой прирост до 6-10 мкмоль/л, печень 2,5-3, селезенка1-1,5

Тяжелая – диагностируют внутриутробно по данным УЗИ плода, плаценты, ОПВ полученных амниоцентезом, гематокриту и содержанию гемоглобина пуповинной крови при кордоцентезе

Бледность кожных покрововВялостьПлохое сосаниеТахикардияПриглушенность тонов сердцаСистолический шумГепатоспленомегалияГБН анемия – макроцитарная, гиперрегенераторная,

с высоким уровнем эритропоэтина и ретикулоцитов; к 3 неделе она становится нормоцитарной и гипорегенераторной с низкими уровнями и эритропоэтина, и ретикулоцитов

Определение групп крови и резус принадлежности ПЦР (генетический анализ) – предимплантационное исследование или в первый

триместр беременности HLA типирование (выявление HLA-DQB1 allele 0201 ) Непрямая проба Кумбса в первый триместр беременности Анти-D титр 1:8 (если да, то ежемесячно); 1:16 – необходимость в инвазивном

исследовании. Методы: ИФА (ELISA), проточно-лазерная цитометрия, радиоиммуноанализ, AutoAnalyzer (Technicon Corporation, UK) - Антител-зависимая клеточная цитотоксичность

Амниоцентез или кордоцентез, если первая изосенсибилизационная беременность в 26-28 недель. Однако если отек плода развивается в 22 нед, то в это время может понадобится кордоцентез. Если титр 1:128, то кордоцентез следует выполнить в 20 – 24 недели гестации

АОК: Эр, Hb, Ht, ретикулоциты, нормобласты, лейкоциты Билирубин и его фракции, ЩФ, ГГТ, АСТ, АЛТ, глюкоза, белок и фракции (альбумин,

глобулины) Систолическая скорость кровотока средней мозговой артерии плода – Доплер Спектрофотометрия околоплодных вод Изучение продукции СО Транскутанная билирубинометрия

Супрессивная терапия – внутривенный иммуноглобулин человека, обратное ингибирования синтеза антител, блокировка ретикулоэндотелиальных Fc рецепторов, блок трансплацентарного транспорта АТ, может ограничить внутриутробные трансфузии

Внутриутробные трансфузии: показания – Ht<30%; цель – достигнуть гематокрита 40%. Переливают восстановленную кровь с гематокритом 90%. Посттрансфузионный гематокрит плода не должен превышать 55%.

Выбор времени для родов.

Начальные и реанимационные мероприятия по приказу 372

Прикладывание к груди и грудное вскармливание (индивидуально)

Очистительная клизма в первые 2 часа после рождения снижает риск и степень желтухи

Эффективность назначения энтеросорбентов не исследовалась

Иммуноглобулин Фототерапия ОЗПК Еритропоэтины Препараты железа

Раннее введение в первые 2 часа1 г/кг каждые 4 часа500 мг/кг каждые 2 часа800 мг/кг ежедневно в течении 3 дней

Интенсивная – доза 30 мкВт/см2/нмДомашняя – менее чем в два раза меньше

Снижение общего билирубина менее 220 мкмоль/л

Через сутки после прекращения провести контроль уровня билирубина в крови

Синдром бронзового ребенкаПурпураПоражения кожиФотодерматит у больных порфирией

Если Hb венозной крови <120 г/л, то раннее ОЗПК

Если выше, то вопрос о коррекции решается на основе динамического наблюдения

К 3 недели начинают использовать эритропоэтин (рекармон) 400 МЕД в сутки – 3 раза в неделю.

Если на фоне лечения эритропоэтином развивается микроцитарная анемия, то добавляют препараты железа по 2 мг/кг внутрь

ОБ > 342 мкмоль/л у доношенныхОБ пуповинной крови > 60 мкмоль/лПочасовой прирост 9 мкмоль/л/ч

171

257

119,4

84,6

309,2

Зона высокого риска

Зона низкого риска

промежуточного

Возраст в часах

Об

щи

й б

ил

ир

уб

ин

(м

кмо

ль

/л)

Главные факторы рискаОБС в зоне высокого рискаЖелтуха в первые 24 часа Изоиммунизация, другие гемолитические

болезни (дефицит Г6ФДГ), повышенная продукция СО

ГВ 35-36 недельПредыдущие сиблинги получали фототерапиюКефалогематомаИсключительное грудное вскармливание при

плохом уходе и избыточной потере массы телаВосточно азиатский этнос

ОБС в средней зоне рискаГВ 37-38 недельЖелтуха перед выпискойПредыдущие сиблинги с желтухойМакросомия от женщины больной СБВозраст женщины 25 и более летМужской пол

ОБС в зоне пониженного рискаГВ 41 и более недельИсключительно искусственное

вскармливаниеНегроидная расаВыписка после 72 часов

Транскутанная билирубинометрия – неинвазивный метод, транскутанная колориметрия

Два устройства: BiliChek (Respironics, Norcross, Ga.) и JM-103 Jaundice Meter (Minolta/ Hill-Rom Air-Shields, Hatboro, Pa.)

Портативное устройство CO-Stat End Tidal Breath Analyzer (Natus Medical, San Carlos, Calif.) позволяет определять СО у постели больного в автоматическом режиме

Билирубин сыворотки крови мкмоль/л = (ГВ ×10) – 100

Если уровень билирубина будет больше на 100, то ЗПК

Билирубин мг/дл /альбумин мг/дл

Не должно превышать 0,5

Категории рискаКатегории риска Отношение для принятия Отношение для принятия решения о ЗПКрешения о ЗПК

ОБ/А мг/длОБ/А мг/дл ОБ/А ОБ/А мкмоль/лмкмоль/л

38 недель и выше 0/7 38 недель и выше 0/7 недельнедель

8.08.0 0.940.94

35, 37 - норм, 38 35, 37 - норм, 38 нед, если высокий нед, если высокий риск или ГБН или риск или ГБН или дГ6ФДГдГ6ФДГ

7.27.2 0.840.84

35, 37 если 35, 37 если высокий риск или высокий риск или ГБН или дГ6ФДГГБН или дГ6ФДГ

6.86.8 0.800.80

Возрастрождение дничасы

Низкий риск

высокий

средний

нед Без риска

Об

щи

й б

ил

ир

уб

ин

ТромбоцитопенияТромбоз воротной веныЯзвенно-некротический энтероколитНарушения электролитного обменаИнфекции

Фенобарбитал угнетает окислительный метаболизм билирубина в нервных клетках и в результате этого усиливает нейротоксичность

Нейротоксичен, за счет узловой формы, способной связываться с фосфолипидами мембран нейронов

мембрана

Билирубин

АЦ цАМФ

ПКА

Na/K АТФаза мембрана

Билирубин

К+

Na+

АТФ

АДФ

О2Субстраты

Митохондрии

H+ ЛактатЭндоплазматически

е цистерны

Ca++Ca зависимые катепсины, протеиназы

ЛизосомыГидролазы

Некроз

Концентрация билирубина в плазмеpH кровиКонцентрация альбуминаСила связи альбумина с билирубиномМозговой кровотокЦелостность ГЭБ

Концентрация билирубина в мозгеДлительность воздействия билирубинаСпецифичность нейронов

Острая формаХроническая форма

Фаза 1 (первые 1-2 дня): вялое сосание, сонливость, угнетение, гипотония, гипорефлексия, судороги

Фаза 2 (середина первой недели): экстензорный гипертонус, опистотонус, кривошея, мозговой крик, выбухание большого родничка, симптом «заходящего солнца», нистагм, лихорадка

Фаза 3 (после первой недели): мышечная гипотония, мозговой крик, персистирующие шейнотонические рефлексы

Первый год жизни: мышечная гипотония, активные глубокие сухожильные рефлексы, персистирующие шейнотонические рефлексы, задержка моторного развития

Второй год жизни: двигательные нарушения (хореоатетоз, бализмы, тремор), направленный вверх взор, нейросенсорная тугоухость, нарушение синтеза зубной эмали

Ранние – эритроидная гипоплазия, повышенное миелоид/эритроидное отношение, позже обнаруживается эритроидная гиперплазия, которая имеет обратную корреляцию с уровнем гемоглобина. Гипорегенераторная анемия разрешается к 16 неделям постнатального возраста. Клинически у детей отмечаются низкие прибавки массы тела, вялость, сонливость или снижается уровень гемоглобина до критических цифр (60 мг/кг)

Нейросенсорная тугоухостьСпастическая гемиплегияНеврологические аномалии имеющие

отношение к церебральной ишемииЗПМРПерсистирующая брадикардия после ОЗПК

Формирование RhD АТ у беременной женщины может быть предотвращено назначением Rh IgG иммуноглобулин, точный механизм действия неизвестен: ингибирование антиген специфических В клеток через перекрестные гетерологичные рецепторы. Другой предполагаемый механизм вовлекает идиотип-антиидиотипические антитела.

Показания: не иммунизированные Rh негативные беременные женщины. Рутинно назначается IgG в 28 недель всем резус негативным женщинам и в первые 72 часа после родов, чей ребенок резу позитивен. В стандартной дозе 300 мкг на каждые 30 мл фетальной крови в кровотоке матери. Объем фетальной крови в кровотоке матери оценивается с помощью реакции Клэйхауэра-Бетке.

С целью снижения риска развиваются технологии моноклональных антиD антител: BRAD-3 (IgG3) и BRAD-5 (IgG1)

Анти D идиотип

Анти Анти D антиидиотип

D АГ

Элиминация

Гемолиз