Эндокринные аспекты ранних потерь беременности

Калинченко С.Ю.Д.м.н., профессор, зав.кафедрой эндокринологии ФПКМР РУДН (Москва)

РАРЧ, Дагомыс, 2015

2

Мы живем в ВЕК ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА! Горожанин – диагноз!

Количество лабораторных исследований витамина D в Москве?

Витамин D, инсулинорезистентностьи дефицит половых гормонов

Клинические проявления саркопении

До начала ХХ века рахитически суженный таз у женщин часто приводил к осложнениям в родах. Распространение рахита и высокая частота гибели женщин в родах рассматривается как одна из причин вымирания первой волны европейских

переселенцев в Гренландию в начале XV в.

Рахит – наиболее известное проявление D-гиповитаминоза

Узкий таз

1. Choi DP et al. Serum 25-hydroxyvitamin d and insulin resistance in apparently healthy adolescents. PLoS One. 2014

2. Maestro B et al. Identification of a Vitamin D response element in the human insulin receptor gene promoter. J Steroid Biochem Mol

Biol. 2003

3. Reis JP et al. Vitamin D, parathyroid hormone levels, and the prevalence of metabolic syndrome in community-dwelling older adults.

Diabetes Care. 2007

4.Nimptsch K et al. Association between plasma 25-OH vitamin D and testosterone levels in men. Clin Endocrinol (Oxf) 2012

• Витамин D стимулирует экспрессию

инсулинового рецептора в тканях2

• При дефиците витамина D повышается

сывороточная концентрация паратгормона

(ПТГ), который, в свою очередь, может

подавлять чувствительность инсулинового

рецептора3

• витамин D находится в тесной взаимосвязи

с половыми стероидами, которые также

влияют на экспрессию генов инсулинового

рецептора и его чувствительность4

Витамин D, инсулинорезистентность1

и дефицит половых гормонов

Профилактика дефицита витамина D в СССР

СССР стал первой страной, где рыбий жир широко

применяли как дети, так и взрослые вплоть до

середины 70-х годов.

Ph- Кислая-( после лечения)

PH – баланс

Экспресс метод диагностики дефицита эстрогенов

Реалии современного мира…

ITC-CMC-GXR-SKO-29.Dec.2014

Полипрагмазия – основная проблема терапии СД 2 типа (10 -20 препаратов)

Утро День Вечер На ночь

Метформин

Глибенкламид

Аторвастатин

Бисопролол

Рамиприл

Фелодипин

Аспирин

Мононитрат

Амитриптилин

Силденафил

Пример суточной терапии пациента с СД 2 типа

60%-75% пациентов с СД 2 типа в исследованиях ACCORD, ADVANCE, PROactive и RECORD принимали 5 препаратов в сутки1-4

1. ACCORD study group. N Engl J Med 2008;358:2545-59 2. ADVANCE collaborative group. N Engl J Med 2008;358:2560-72 3. Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279-89 4. Home PD et al. N Engl J Med 2007;357:28-38

Яркие симптомыКогда мы начинаем обращать

внимание на печень?

*- генетические, анатомические причины - исключение

Окислительный стресс сперматозоидов

Стеатоз и стеатогепатит - недодиагносцируемые причины окислительного стресса (бесплодия и ранних потерь)

Инфекции половых желез

Курение

Радиация

Медикаменты

Факторы внешней среды

Стаз сперматозоидов в придатке или яичке

Ненормальные сперматозоиды

Системные заболевания

Сахарный диабет

Рак

Системные инфекции

•Повреждение мембран сперматозоидов

•Окислительное повреждение ДНК (фрагментация ДНК)

•Апоптоз сперматозоидов

•Нарушение морфологии и подвижности сперматозоидов

•Нарушение акросомальной реакции

•Нарушение капацитации

•Снижение эффективности ЭКО

ДИСФУНКЦИЯ СПЕРМАТОЗОИДОВ

БЕСПЛОДИЕ

Добежит – недобежит?!

Мужской фактор, как причина ранних потерь

2000 2015 годы

2000 год 2015 год

- Отсутствие препаратов для

лечения бесплодия

- Отсутствие опыта применения

ингибиторов ФДЭ-5 типа

- Представления об отсутствие

влияния возраста отца на

негативные исходы

беременности

1. СОЦИАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ:

- Более поздний возраст рождения детей

- Финансовый кризизс

- Увеличение процента женщин, получающих

образование

- Увеличение процента работающих женщин

2. МЕДИЦИНСКИЕ ФАКТОРЫ:

- Рост бесплодия

- Активное внедрение методов контрацепции

- Появление спермато-токсичных препаратов

(антибиотики, НПВС и т.д.)

вчера сегодня завтра

2000 2015 годы10 лет назад не было:

Никто не знал:

Изменение рождаемости в зависимости от возраста матери

Gideon A. Sartorius, and Eberhard Nieschlag Hum. Reprod. Update 2010;16:65-79

© The Author 2009. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction

and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oxfordjournals.org

Расчет на 1000 женщин в определенных возрастных группах матерей

Рождаемость нанесены на логарифмической шкале

(с разрешения Мартин и др., CDC / НЦСЗ, 2007)

США, 1990–2005

Великие зрелые отцы

Метусалем

родил Ноя в

187 лет

Майкл Дуглас

стал отцом в 62 года

Флавио Бриаторе

стал отцом

в 54 года

Олег Табаков

стал отцом

в 72 года

Параметры репродуктивной функции

Влияет ли мужской возраст?

Влияние старения отца

на репродуктивную систему

Уровень гормонов ДА Уровень ФСГ ↑, уровень тестостерона ↓

Сексуальная активность ДА ЭД↑, сексуальная функция ↓

Морфология яичек ДА

Клетки Сертоли ↓, клетки Лейдига ↓, зародышевые клетки ↓, толщина базальной мембраны семенных

канальцев ↑, размер яичек: без изменений (до 80 лет)

Показатели эякулята ДАКонцентрация: подвижность ↓, морфология: нормальные формы ↓, объем ↓, уровень фруктозы ↓,

уровень α-глюкозидазы ↓, уровень цинка ↓

Сосудистые заболевания ДА Васкуляризация паренхимы яичек ↓

Генетика: анеуплоидия спермы

ДАХромосомы 3,6,7,8,10,11,12,13,14,17: без изменений;

1,19,18,21, X, Y: противоречивые результаты

* - Copyright © 2015 European Society of Human Reproduction and Embryology

Влияние мужского возраста на репродуктивную функцию*:

•Hum Reprod Update January 1, 2010 vol. 16 no. 1 65-79

Параметры репродуктивной функции

Влияет ли мужской возраст?

Влияние старения отца

на репродуктивную систему

Генетика: анеуплоидий в потомстве

ДА Трисомии 21 ↑, Трисомии 13 ↑

Фертильность ДА Фертильность ↓(возраст мужчины > 35 лет)

Выкидыш ДА Риск выкидышей ↑ (возраст мужчины > 35 лет)

Кесарево сечение ДА Риск Кесарева сечения ↑

Преэклампсия ДА Риск увеличен у отцов моложе 25 и старше 35

Преждевременные роды ДАРиск увеличен у отцов-подростков, у отцов более

старшего возраста результаты противоречивы

Неблагоприятный исход для потомства

ДАРиск увеличен (особенно явно для определенных

заболеваний)

Влияние мужского возраста на репродуктивную функцию*:

Возраст мужчины на момент зачатия

Возраст мужчины в начале попытки достижения беременности

Оценка 2112 беременных женщин последовательно, посещающих дородовые клиники в Англии. Результаты остаются неизменными после поправки на различные сопутствующие факторы, включая возраст матери*

Изменение рождаемостив зависимости от возраста отца

Gideon A. Sartorius, and Eberhard Nieschlag Hum. Reprod. Update 2010;16:65-79

© The Author 2009. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction

and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oxfordjournals.org

* - с разрешения от Hassan and Killick, 2003

Увеличение количества выкидышейв зависимости от возраста отца

Gideon A. Sartorius, and Eberhard Nieschlag Hum. Reprod. Update 2010;16:65-79

© The Author 2009. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction

and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oxfordjournals.org

Влияние отцовского возраста на риск увеличения спонтанных выкидышей между 6 и 20 недель, согласно данным проспективного

исследования у 5121

За 13 лет начиная с 2000 года частота врожденных пороков и хромосомных аномалий в России выросла почти вдвое – на 75,5%

Влияние возраста отцов наувеличение риска врожденных дефектов у плода

Gideon A. Sartorius, and Eberhard Nieschlag Hum. Reprod. Update 2010;16:65-79

© The Author 2009. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction

and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oxfordjournals.org

Ретроспективный анализ 5 213 248 субъектов в США

показал, что возраст мужчины при зачатии повышает риск

сердечно-сосудистых нарушений, нарушений

респираторной системы, увеличения числа

диафрагмальных грыж, свищей трахеи и пищевода, нарушений

опорно-двигательного аппарата плода

Yang Q, Wen SW, Leader A, Chen XK, Lipson J, Walker M. Paternal age and birth defects: how strong is the association? Hum Reprod 2007;22:696-701

Болезнь Альцгеймера

Стенокардия ДГПЖ Катаракта

Болезнь ПаркинсонаСистемная

красная волчанка Ревматоидный артритБесплодие

Болезнь Альцгеймера

Стенокардия ДГПЖ Катаракта

Болезнь ПаркинсонаСистемная

красная волчанка Ревматоидный артритБесплодиеЧто объединяет этих людей?

Source: NIST, National Institute of Standards and Technology. www.oxidativestressresource.org.

Cвободно-радикальная теория старения

1916 - 2014

Теория эпигенетического окислительно-восстановительного сдвига

Cвободно-радикальная теория старения

+влияние на инсулиновую передачу сигнала

Age-related transcriptional changes in gene expression in different organs of mice support the metabolic stability theory of aging. Brink TC1, Demetrius L, Lehrach H, Adjaye J.

мужскОе беСплодиеженскОе беСплодие

Квинтет Репродукции

Витамин D

Ацетил L-карнитин +

L-карнитинСПЕРМАКТИН

Омега 3 ПНЖК Половые гормоны

Андрогель, ХГФемостон 2.10 –ИНТУИТИВНО,

-липоевая кислота

Витамин D Тиоктовая

кислота ФЕМОСТОН 2/10 Омега 3 ПНЖК

Женское бесплодие. Антистресс Квинтет

Редуксин-Мет

Метформин

мужскОе беСплодие Квинтет Репродукции

Витамин D

Ацетил L-карнитин +

L-карнитин не <3000 мг

Омега 3 ПНЖК

Половые гормоныАндрогель, ХГ

-липоевая кислота

Сравнение содержания L-карнитина дозировка в сутки, согласно инструкции производителей

СпермАктин Андродоз Профертил Спематон Спермаплант

L-Карнитина 2000 мг 240 мг 440 мг 750 мг 300 мг

Ацетил-L-карнитин

1000 мг

Фруктоза 4000 мг 2130 мг

Лимонная к-та 1000 мг 150 мг

Длительность терапии

3-6 мес 1 мес 1 мес 1 мес 1-3 мес

Угроза прерывания – антистресс квартет

1. Дюфастон (интуитивное назначение)

2. Витамин Д

3. Омакор

4. Фолиевая кислота

Игнорируя дефицит витамина D и мужской фактор -

Вы можете лишить семью счастья!