РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ЭНДОКРИНОЛОГОВ (РАЭ ...pharm-spb.ru/docs/lit/Revmatologia_Rekomendazii po...14 ОСТЕОПОРОЗА И ДРУГИХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ

РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ЭНДОКРИНОЛОГОВ (РАЭ) 1

2

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ, ПРОФИЛАКТИКЕ И 3

ЛЕЧЕНИЮ ОСТЕОПОРОЗА. 4

5

I. ВВЕДЕНИЕ 6

Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи пациентам с 7

остеопорозом составлены в соответствии с требованиями о разработке клинических 8

рекомендаций медицинскими профессиональными некоммерческими организациями в 9

соответствии с частью 2 статьи 76 Федерального закона от 21.11.2011г. № 323-ФЗ «Об 10

основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» в соответствии с 11

методическими рекомендациями, опубликованными в результате совещания с 12

главными внештатными специалистами МЗ под председательством Первого 13

заместителя Министра здравоохранения Российской Федерации Каграманяна ИН, 14

состоявшегося 16.03.2016 в МЗ РФ. 15

Клинические рекомендации основаны на доказательном клиническом опыте, 16

описывающем действия врача, по диагностике, дифференциальной диагностике, 17

лечению, реабилитации и профилактике остеопороза у женщин в постменопаузе и у 18

мужчин старше 50 лет. 19

Клинические рекомендации предназначены для эндокринологов, а также могут 20

быть полезны ревматологам, ортопедам-травматологам, терапевтам и врачам общей 21

практики, нефрологам, гинекологам, неврологам/нейрохирургам и врачам других 22

специальностей, занимающихся диагностикой и ведением больных с остеопорозом. 23

Медицинским работникам следует придерживаться данных рекомендаций в процессе 24

принятия клинических решений. В то же время, рекомендации не заменяют личную 25

2

ответственность медицинских работников при принятии клинических решений с 1

учетом индивидуальных особенностей пациентов и их пожеланий. 2

Настоящие рекомендации учитывают накопленный Российский и 3

международный опыт ведения пациентов с остеопорозом и базируются на клинических 4

рекомендациях, опубликованных Российской Ассоциацией Остеопороза [1] 2010, 5

клинические рекомендации Американской Ассоциации клинических эндокринологов 6

2010 [2], Европейских клинических рекомендациях по диагностике и лечению 7

остеопороза у женщин в менопаузе, международного фонда остеопороза IOF 2013 [3] и 8

Клинических рекомендациях национального фонда остеопороза США, 2014 [4]. 9

10

3

Описание метода валидизации рекомендаций: 1

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы 2

независимыми экспертами. Экспертов просили прокомментировать, в том числе, 3

доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе 4

рекомендаций. 5

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и 6

обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и 7

вносимые в результате этого изменения регистрировались в рекомендациях. 8

9

Проект клинических рекомендаций был размещен на сайте ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ 10

и на сайте Российской ассоциации эндокринологов и представлен на обсуждение 11

широкому кругу специалистов 19.05.2016 в рамках Конгресса «ИННОВАЦИОННЫЕ 12

ТЕХНОЛОГИИ В ЭНДОКРИНОЛОГИИ: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ 13

ОСТЕОПОРОЗА И ДРУГИХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СКЕЛЕТА» на 14

базе ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, улица Дмитрия Ульянова, 11, Москва, 19-20 мая 2016 года. 15

Таким образом, проект клинических рекомендаций обсуждался среди специалистов 16

профессорско-преподавательского состава, организаторов здравоохранения в области 17

эндокринологии и практических врачей, занимающихся проблемами остеопороза 18

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: 19

доказательной базой для рекомендаций являлись публикации, вошедшие в 20

Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, e-library. Глубина 21

поиска составляла 10 лет ввиду наличия систематических обзоров литературы в рамках 22

предшествующих Российских и международных клинических рекомендаций. При 23

включении в клинические рекомендации конкретных медицинских методик 24

профилактики, диагностики, лечения и реабилитации указывался уровень 25

4

убедительности доказательств, целесообразности их применения с учетом 1

унифицированной шкалы оценки качества доказательств и силы рекомендаций 2

применения медицинских технологий GRADE (используется по рекомендации МЗ РФ 3

при сотрудничестве с Американским Колледжом врачей American College of Physicians: 4

уровень доказательств (A-D), сила рекомендаций (1,2).5

5

Уровни доказательности и классы рекомендации. 1

Уровень Источник доказательств

А

(высокий)

Крайне маловероятно, что будущие исследования изменят рекомендации

(Проспективные РКИ с достаточной статистической мощностью для искомого результата. Мета-анализы РКИ)

B

(средний)

Будущие исследования могут несколько изменить нашу уверенность в рекомендации, есть некоторая вероятность, что

рекомендация изменится вследствие дальнейших исследований (Проспективные рандомизированные исследования с

ограниченным количеством данных, мета-анализы исследований с небольшим количеством пациентов, хорошо

организованное проспективное исследование когорты. Проспективные диагностические исследования. Хорошо

организованные исследования «случай-контроль».

С

(низкий)

Будущие исследования с высокой вероятностью повлияют на рекомендацию или полностью изменят эффект

(Нерандомизированные контролируемые исследования. Исследования с недостаточным контролем. Ретроспективные или

наблюдательные исследования. Серия клинических наблюдений.)

D (очень

низкий)

Рекомендация очень ненадежна (Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально

подтвержденные и теоретически обоснованные)

2

6

Сила

рекомендации

Описание Расшифровка

1

Мы

рекомендуем

Рекомендация основана на высоком уровне

доказательности (как минимум 1 убедительная

публикация уровня доказательности А, показывающая

значительное превосходство пользы над риском).

Рекомендация основана на среднем уровне

доказательности (как минимум 1 убедительная

публикация B уровня доказательности, показывающая

значительное превосходство пользы над риском).

Метод/терапия первой линии;

Может быть рекомендована большинству пациентов

Метод/терапия второй линии;

Либо, при отказе, противопоказании, или

неэффективности стандартной методики/терапии.

Рекомендуется мониторирование побочных явлений.

2

Мы

предлагаем

Рекомендация основана на слабом уровне

доказательности (но как минимум 1 убедительная

публикация уровня доказательности C, показывающая

значительное превосходство пользы над риском) или

нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске

Отсутствие убедительных публикаций A, B или C уровня

Нет возражений против данного метода/терапии

или

Рекомендовано при отказе, противопоказании, или

неэффективности стандартной методики/терапии, при

условии отсутствия побочных эффектов.

Рекомендация основана на мнении экспертов, нуждается в

7

доказательности, показывающих значительное

превосходство пользы над риском,

проведении исследований.

8

Конфликт интересов: авторы, эксперты и рецензенты не имели конфликта 1

интересов при разработке клинических рекомендаций. 2

3

II. ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ 4

Термины и определения 5

Остеопороз – метаболическое заболевание скелета характеризующееся 6

снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани и как 7

следствие переломами при минимальной травме [5]. 8

Под минимальной травмой понимается падение с высоты собственного роста 9

на ту же поверхность или перелом произошедший еще при меньшей травме. [6, 7] 10

К остеопоротическим, или низкотравматичным переломам относятся 11

компрессионные переломы тел позвонков, переломы периферических костей скелета за 12

исключением переломов фалангов пальцев, костей черепа. Наиболее типичными 13

переломами вследствие остеопороза считаются переломы проксимального отдела 14

бедра, лучевой кости и переломы тел позвонков. 15

В России среди лиц в возрасте 50 лет и старше остеопороз выявляется у 34% 16

женщин и 27% мужчин, а частота остеопении составляет 43% и 44%, соответственно. 17

Частота остеопороза увеличивается с возрастом [8]. Это означает, что остеопорозом 18

страдают около 14 млн. человек и еще 20 млн. имеют остеопению [9]. Аналогичные 19

показатели распространенности остеопороза у женщин отмечены среди белого 20

населения Северной Америки и ряда стран Западной Европы. Одномоментное 21

эпидемиологическое исследование среди городского населения России показало, что 22

24% женщин и 13% мужчин в возрасте 50 лет и старше ранее уже имели, по крайней 23

мере, один клинически выраженный перелом, при этом наиболее распространены 24

переломы тел позвонков. Так, распространенность остеопоротических переломов 25

9

позвонков составляет около 10% у мужчин и 12,7% у женщин. Частота переломов 1

шейки бедренной кости, по данным эпидемиологического исследования, проведенного 2

в 16 городах России (общая численность населения в возрасте 50 лет и старше 3

составила 1 749 274 человек) в 1992-1997гг, составила 100,9/100 000 населения, при 4

этом достоверно чаще эти переломы зафиксированы среди женщин (115,5/100000) по 5

сравнению с мужчинами (77,0/100000), р <0,0001. Частота переломов была наиболее 6

низкой у лиц обоего пола в возрасте 50-54года и увеличивалась плавно до возраста 65 7

лет, а затем был отмечен ее экспоненциальный рост, особенно выраженный у женщин. 8

За 5-летний период регистрации переломов отмечалось увеличение частоты переломов 9

бедра как у женщин, так и мужчин [8]. Аналогичное исследование было проведено 10

через 11 лет (2008-2009гг.) в четырех городах России. Оно показало, что частота 11

переломов проксимального отдела бедра уже составляла 239 случаев на 100 000 12

населения (276 и 175 случаев у женщин и мужчин, соответственно). При этом у 13

мужчин в возрасте 50-64 года она была в 2 раза выше, чем у женщин, а в возрасте 75 14

лет и старше эта тенденция была диаметрально противоположной [10]. 15

Перелом дистального отдела предплечья – один из наиболее распространенных 16

переломов при падении с высоты собственного роста. По данным 17

эпидемиологического исследования в России частота его составляла 426/100000 18

населения, превышая частоту перелома бедра в 3-7 раз у мужчин и 4-8 раз у женщин и 19

достоверно превалируя у женщин. При этом за 5-летний период отмечалось 20

достоверное увеличение частоты переломов и этой локализации [8]. 21

III. КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТЕОПОРОЗА. 22

Первичный остеопороз занимает 95% в структуре остеопороза у женщин 23

(постменопаузальный остеопороз) и 80% в структуре остеопороза у мужчин (в 24

основном лиц старше 50 лет). К первичному остеопорозу также относится 25

10

идиопатический остеопороз и ювенильный остеопороз, которые развиваются у женщин 1

до менопаузы, молодых мужчин и детей. Идиопатические и ювенильные формы 2

остеопороза крайне редки. 3

Вторичный остеопороз развивается вследствие различных заболеваний или состояний, 4

а также приема лекарственных средств, то есть имеется конкретная причина, 5

приводящая к остеопорозу (Табл. 1). В структуре остеопороза вторичный остеопороз 6

занимает 5% у женщин и 20% у мужчин. 7

ТАБЛИЦА 1. Состояния, заболевания и препараты, способные приводить к 8

развитию остеопороза и переломов [4] 9

Факторы образа жизни

Алкоголизм Выраженный дефицит массы

тела, резкая потеря массы тела

Нарушения питания:

избыток витамина A

низкое потребление

кальция

дефицит витамина D

Переизбыток соли в

рационе

Иммобилизация

Генетические заболевания

Муковисцидоз Синдром Элерса-Данло Болезнь Гоше

Болезни накопления

гликогена

Гемохроматоз Гомоцистинурия

Гипофосфатазия Синдром Марфана Болезнь «стальных волос»

(болезнь Менкеса)

*Несовершенный

остеогенез

Семейная дизавтономия

(синдром Рейли-Дея)

Порфирия

Гипогонадные состояния

Нечувствительность к

андрогенам

Нервная анорексия Аменорея атлетов

Гиперпролактинемия Пангипопитуитаризм Преждевременная

менопауза (<40 лет)

Синдромы Тернера и Клайнфельтера

Эндокринные нарушения

Акромегалия Эндогенный гиперкортицизм Сахарный диабет 1 и 2

типа

*Гиперпаратиреоз Тиреотоксикоз

Желудочно-кишечные нарушения

Целиакия Желудочный шунт Хирургические

вмешательства на ЖКТ

Воспалительные

заболевания кишечника

Мальабсорбция Панкреатит

11

(болезнь Крона и

неспецифический

язвенный колит (НЯК))

Первичный билиарный цирроз

Гематологические нарушения

Гемофилия Лейкемия и лимфомы Моноклональные

гаммапатии

*Множественная

миелома

Серповидноклеточная анемия Системный мастоцитоз

Талассемия

Ревматологические и аутоиммунные заболевания

Анкилозирующий

спондилит

Другие ревматические и аутоиммунные заболевания

Ревматоидный артрит Системная красная волчанка

Неврологические и костно-мышечные факторы риска

Эпилепсия Множественный склероз Мышечная дистрофия

Болезнь Паркинсона Повреждение спинного мозга Инсульт

Другие состояния и заболевания

СПИД/ВИЧ-инфекция Хроническая обструктивная

болезнь легких

Амилоидоз

Хронический

метаболический ацидоз

Застойная сердечная

недостаточность

Депрессия Терминальная почечная

недостаточность

Гиперкальциурия

Идиопатический сколиоз Посттрансплантационная

костная болезнь

Саркоидоз

Лекарственные средства

Алюминий (в составе

антацидов)

Антикоагулянты (гепарин) Антиконвульсанты

Ингибиторы ароматазы Барбитураты Противоопухолевые

препараты

Депо-

медроксипрогестерон

(пременопаузальная

контрацепция)

Глюкокортикоиды (≥5 мг/сут

преднизолона или

эквивалентной дозы в течение

≥3 месяца)

Агонисты ГнРГ

(гонадотропин-рилизинг

гормона)

Литий, Циклоспорин А и

Такролимус

Метотрексат Парентеральное питание

Ингибиторы протонной

помпы

Селективные ингибиторы повторного захвата серотонина

Тамоксифен

(использование в

пременопаузе)

Тиазолидиндионы (такие как

Актос или Авандиа)

Тиреоидные гормоны (в

супрессивных дозах и

длительном применении)

1

*В некоторых руководствах несовершенный остеогенез, гиперпаратиреоз, миеломная 2

болезнь рассматриваются как причины вторичного остеопороза. Однако эти 3

заболевания скорее относятся к метаболическим заболеваниям с преимущественным 4

12

поражением скелета и поэтому они рассматриваются в разделе посвященном 1

дифференциальной диагностике. Метаболические болезни костей, помимо 2

остеопороза, такие как гиперпаратиреоз или остеомаляция, могут быть ассоциированы 3

с низкой минеральной плотностью кости (МПК). При многих из них применяется 4

специфическая терапия или хирургическое лечение. Поэтому крайне важно изучить 5

анамнез и физикальное состояние пациента до установки диагноза остеопороза на 6

основании только лишь МПК. У пациентов с подозрением на вторичную, 7

поддающуюся лечению, причину остеопороза (Таблица 1), до начала терапии 8

необходимо провести соответствующие исследования, и выявленная вторичная 9

причина остеопороза, по возможности, должна быть скорректирована. 10

Тяжесть остеопороза определяется наличием или отсутствием перелома в 11

анамнезе. Тяжелым считается остеопороз с уже имеющимся в анамнезе переломом при 12

минимальной травме тела позвонка(ов), переломом бедра или множественных 13

переломах. 14

По рекомендации ВОЗ 1994 года также рекомендовано исследовать МПК с 15

определением степени снижения до -2.5 по Т-критерию. Однако ввиду низкой 16

чувствительности денситометрии и эмпирическом подходе к определению, на 17

сегодняшний день, наличие переломов тел позвонка, бедер и других крупных костей 18

скелета достаточно для определения тяжести заболевания, но не исключает проведение 19

дифференциально-диагностического поиска. Классификация остеопороза, 20

предложенная ВОЗ в 1994 году по степени снижения МПК приведена в Таблице 2. 21

Однако ввиду низкой чувствительности денситометрии, наличие низкотравматичного 22

перелома теле позвонка, бедра или множественных переломов даже при отсутствия 23

снижения МПК до -2.5 и ниже предлагается расценивать как тяжелый остеопороз (при 24

исключении других причин низкотравматичных переломов) 25

13

Таблица 2. Классификация остеопороза согласно критериям ВОЗ [11] для женщин 1

в постменопаузе и мужчин старше 50 лет 2

Определение остеопороза на основании МПК (ВОЗ)

Классификация МПК T-критерий

Норма В пределах 1 стандартного

отклонения (SD) от среднего

значения у молодых

представителей здоровой

популяции

T-критерий -1,0 и выше

Остеопения От 1,0 до 2,5 SD ниже среднего

значения у молодых


популяции

T-критерий от -1,0 до -2,5

Остеопороз 2,5 SD или больше ниже

среднего значения у молодых


популяции

T-критерий -2,5 и ниже

Тяжелый остеопороз 2,5 SD или больше ниже

среднего значения у молодых


популяции

T-критерий -2,5 и ниже с

наличием одного или

более переломов

3

4

IV. ГРУППА ДИАГНОЗОВ В СООТВЕТСТВИИ С МЕЖДУНАРОДНОЙ 5

КЛАССИФИКАЦИЕЙ БОЛЕЗНЕЙ ДЕСЯТОГО ПЕРЕСМОТРА (МКБ-10) 6

M80.0 Постменопаузный остеопороз с патологическим переломом 7

M80.1 Остеопороз с патологическим переломом после удаления яичников 8

M80.2 Остеопороз с патологическим переломом, вызванный обездвиженностью 9

M80.3 Постхирургический остеопороз с патологическим переломом, вызванный 10

нарушением всасывания в кишечнике 11

M80.4 Лекарственный остеопороз с патологическим переломом 12

M80.5 Идиопатический остеопороз с патологическим переломом 13

M80.8 Другой остеопороз с патологическим переломом 14

M80.9 Остеопороз с патологическим переломом неуточненный 15

14

M82.1* Остеопороз при эндокринных нарушениях (E00-E34+) 1

M81.0 Постменопаузный остеопороз 2

M81.1 Остеопороз после удаления яичников 3

M81.2 Остеопороз, вызванный обездвиженностью 4

M81.3 Постхирургический остеопороз, вызванный нарушением всасывания 5

M81.4 Лекарственный остеопороз 6

M81.5 Идиопатический остеопороз 7

M81.8 Другие остеопорозы 8

M81.9 Остеопороз неуточненный 9

Для идентификации лекарственного средства используют дополнительный код 10

внешних причин (класс XX). 11

12

V. ВИДЫ, ФОРМЫ, УСЛОВИЯ ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ 13

ПАЦИЕНТУ С ОСТЕОПОРОЗОМ 14

Вид медицинской помощи: специализированная медицинская помощь 15

Условия оказания медицинской помощи: стационарно, в дневном стационаре, 16

амбулаторно 17

Форма оказания медицинской помощи: плановая 18

19

15

VI. ГРАФИЧЕСКОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ (СХЕМА ПРОЦЕССА) ВЕДЕНИЯ 1

ПАЦИЕНТА С ДАННЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ. 2

3

4

VII. ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ 5

Согласно международным рекомендациям 1997 года, диагноз остеопороза 6

устанавливается при снижении минеральной плотности кости (МПК) до – 2.5 7

стандартных отклонений, измеренной методом двухэнергетической рентгеновской 8

абсорбциометрии (DXA) у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет [12]. 9

Однако чувствительность метода DXA оказалась не достаточно высокой, так как 10

до 50% пациентов с низкотравматичными переломами при обследовании не 11

достигали критического снижения МПК [5,13,14]. Кроме того, ввиду высокой 12

стоимости рентгеновских денситометров для исследования МПК аксиального скелета 13

16

(поясничные позвонки и бедро), что является единственным диагностически 1

значимым, этот метод не в полной мере доступен населению целого ряда стран [5]. 2

Таким образом, массовый скрининг населения с помощи DXA нецелесообразен 3

ввиду, в первую очередь, низкой чувствительности, а также высокой стоимости. 4

Для улучшения диагностики пациентов, склонных к низкотравматичным 5

переломам, в 2008 году ВОЗ одобрила алгоритм оценки индивидуальной 10-летней 6

вероятности основных низкотравматичных переломов (бедра, клинически значимые 7

переломы тел позвонков, переломы плеча и луча) и 10-летней вероятности переломов 8

бедра – FRAX [5]. 9

Факторы риска для основных остеопоротических переломов и для перелома 10

бедра, включенные в алгоритм FRAX, были выявлены по результатам 12 11

проспективных когортных исследований во многих географических регионах с 12

использованием первичных баз данных. Когорты включали в себя Европейское 13

исследование остеопороза позвоночника на территории всей Европы (the European 14

Vertebral Osteoporosis Study (Pan-European)), исследование Даббо Остеопороз (the 15

Dubbo Osteoporosis study) (Австралия), многоцентровое исследование в Канаде (the 16

Canadian Multicentre Osteoporosis study), Рочестер (Rochester) в США, Шеффилд 17

(Sheffield) в Великобритании, Роттердам (Rotterdam) в Голандии, Куопио (Kuopio) в 18

Финляндии, Хиросима (Hiroshima) в Японии, the OFELY (L’os des femmes de Lyon) 19

когорты из Лиона и многоцентрового EPIDOS (Epidémiologie де l'osteoporose) когорты 20

из Франции и двух когорт из Гетеборга (Швеция). Участники когорт имели 21

задокументированную базовую оценку клинических факторов риска переломов. 22

Примерно у 75% также было известно МПК бедра, измеренное методом 23

двухэнергетической рентгеновской денситометрии. Наблюдение составило 24

17

приблизительно 250 000 пациенто-лет среди 60 000 мужчин и женщин, в ходе 1

которых было зарегистрировано более 5000 переломов. 2

FRAX (https://www.shef.ac.uk/FRAX/?lang=rs) доступен для бесплатного 3

пользования как интернет ресурс. Риск переломов рассчитывается исходя из возраста, 4

индекса массы тела, наличия или отсутствия предшествующих переломов, переломов 5

бедра у родителей, курения в настоящий момент, использования глюкокортикоидов в 6

течение жизни человека три месяца и более, ревматоидного артрита, злоупотребления 7

алкоголем, а также спектра заболеваний приводящих к вторичному остеопорозу 8

(нелеченный гипогонадизм у мужчин и женщин, в том числе ранняя менопауза и все 9

заболевания, приводящие к гипогонадизму, воспалительные заболевания кишечника 10

(НЯК, болезнь Крона), длительная иммобилизация, трансплантация органов, 11

сахарный диабет 1 типа, тиреотоксикоз, хронические обструктивные заболевания 12

легких) [2,3]. В алгоритм FRAX можно включить и показатель денситометрии в 13

области шейки бедра, а также учесть состояние поясничных позвонков с введением 14

трабекулярного костного индекса. 15

Таким образом диагноз остеопороза может быть установлен на основании трех 16

независимых критериев [3,4]: 17

1) клинически при наличии у пациента низкотравматичного перелома. При этом 18

важно уточнить характер травмы и соотнести ее с локализацией перелома. Так 19

переломы тела позвонка, бедра, крупных трубчатых костей и костей таза, 20

возникшие без травматического воздействия или при падении с высоты 21

собственного роста являются достаточным основанием для установления 22

диагноза остеопороз, но исключаются переломы костей черепа и фаланги 23

пальцев, а также переломы, связанные с падением с высоты выше роста 24

пациента. Наличие у пациента переломов тел позвонков, перелома бедра или 25

https://www.shef.ac.uk/FRAX/?lang=rs

18

множественных переломов при минимальной травме позволяют установить 1

диагноз тяжелый остеопороз. 2

2) инструментально при снижении минеральной плотности кости в позвонках, 3

шейке бедра или в целом бедре и в некоторых случаях в лучевой кости, 4

измеренной DXA, до -2,5 по Т-критерию у женщин в постменопаузе и у мужчин 5

старше 50 лет 6

3) при высоком значении FRAX, которое эквивалентно вероятности перелома у 7

людей такого же возраста с низкотравматичным переломом в анамнезе (для лиц 8

старше 40 лет). 9

Так как алгоритм FRAX включает в себя оценку всех наиболее значимых доказанных 10

факторов риска переломов, в том числе наличие переломов в анамнезе, а также 11

измерение роста пациента, что косвенно дает информацию о наличии компрессионных 12

переломов тел позвонков, наиболее оправдано, при первом обращении пациента 13

начинать именно с оценки его FRAX. 14

Наиболее значимым фактором риска последующих переломов является наличие 15

низкотравматичного перелома в анамнезе. Кроме того, необходимо оценить 16

клинические проявления низкотравматичных переломов тел позвонков и при 17

необходимости выполнить боковую рентгенографию позвоночника для выявления 18

переломов, о которых пациент мог не знать. Наконец, проведение денситометрии 19

вполне может быть рекомендовано всем пациентам с факторами риска переломов и 20

остеопороза, если этот метод доступен. Если применение денситометрии ограничено, 21

то на исследование следует направлять пациентов со средним риском переломов. 22

Алгоритм суммирован на Схеме 1. 23

При впервые выявленном остеопорозе на основании любого из трех методов или 24

их совокупности необходимо проводить дифференциальный диагноз первичного и 25

19

вторичного остеопороза, а также исключать другие метаболические заболевания костей, 1

при которых синдром низкой МПК и/или низкотравматичные переломы являются 2

основным проявлением (гиперпаратиреоз, онкопатология, миеломная болезнь, болезнь 3

Педжета, ренальные остеодистрофии, остеомаляция и т.д.) 4

5

РЕКОМЕНДАЦИЯ 6

Ввиду высокой распространенности остеопороза и низкотравматичных переломов, 7

скрининг для выявления групп с высокой вероятностью переломов с 8

использованием алгоритма FRAX оправдан среди женщин в постменопаузе и 9

мужчины старше 50 лет 10

Уровень А1 11

12

При выявлении в ходе оценки факторов риска переломов (FRAX) в анамнезе 13

пациента низкотравматичных переломов крупных костей скелета (тела 14

позвонков, бедра, множественных переломах) пациенту может быть 15

рекомендовано лечение остеопороза после исключения других причин 16

повышенной хрупкости скелета 17

Уровень B1 18

19

При выявлении в ходе расчета индекса массы тела (для FRAX) снижения роста на 20

4см и более за всю жизнь и 2 см за последнее время пациенту должна быть 21

рекомендована боковая рентгенография позвоночника (Th4-L5) для выявления 22

компрессионных деформаций тел позвонков 23


25

20

Пациентам без переломов тел позвонков и других переломов производится оценка 1

FRAX, на основании которой принимается решение о дальнейшей необходимости 2

проведения рентгеновской денситометрии и тактике терапии. 3

Уровень С1 4

5

VIII. ОЦЕНКА ФАКТОРОВ РИСКА НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ИСХОДОВ, 6

ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ ТАКТИКУ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ 7

Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями – 8

переломами позвонков и костей периферического скелета, приводя к большим 9

материальным затратам в области здравоохранения и обусловливающими высокий 10

уровень нетрудоспособности, включая инвалидность, и смертность. 11

Показатели смертности в течение первого года после перелома бедра составляли 12

от 12 до 40%, причем данный показатель был выше у мужчин. Особенно высока 13

летальность в течение первых 6 месяцев после перелома, которая на 5-20% выше по 14

сравнению с этим показателем у лиц того же возраста без переломов, а в некоторых 15

городах России летальность в 8 раз превышала общегородские показатели смертности 16

у лиц того же возраста [15]. 17

У больных, перенесших остеопоротические переломы, достоверно снижается 18

качество жизни, которое лишь частично восстанавливается в среднем через 12-24 19

месяца в зависимости от локализации перелома [17]. Так, среди лиц, выживших после 20

перелома бедра, каждый третий утрачивает способность к самообслуживанию и 21

нуждается в длительном постоянном уходе. Восстановление качества жизни у 22

выживших пациентов, перенесших перелом проксимального отдела бедра, происходит 23

в среднем через 2 года и зависит от того было ли проведенно оперативное лечение. 24

21

Усредненная стоимость 1 года лечения остеопороза, осложненного переломом, 1

составляла 61151 рублей, при этом наиболее дорогостоящим было лечение больных с 2

переломом проксимального отдела бедра, а наименее затратным – при переломе 3

дистального отдела предплечья. С учетом эпидемиологических данных о частоте 4

остеопоротических переломов пересчет на население России в возрасте 50 лет и старше 5

показал, что только прямые медицинские затраты на лечение остеопоротических 6

переломов пяти основных локализаций за один год могут достигать около 25 млрд. 7

рублей, при этом затраты на лечение больных с переломами позвоночника, которые в 8

популяции встречаются примерно у 10% населения в возрасте 50 лет и старше, почти в 9

два раза превышают стоимость лечения больных с переломом бедра в масштабах 10

страны [17]. 11

Сравнительное исследование социальных и экономических последствий 12

перелома шейки бедра и инфаркта миокарда [18] показало, что при одинаковых 13

затратах на лечение этих двух заболеваний пациенты с переломом имеют существенно 14

более низкое качество жизни, обусловленное, в первую очередь, отсутствием 15

оперативного лечения или плохой реабилитацией, и, как следствие – хроническим 16

болевым синдромом и двигательными нарушениями. 17

С учетом прогнозируемого роста продолжительности жизни в России в 18

ближайшие годы будет наблюдаться рост случаев остеопоротических переломов. Так, 19

например, к 2035 году у мужчин число случаев перелома проксимального отдела 20

бедренной кости вырастет на 36%, у женщин – на 43% [19]. 21

Таким образом, высокая и постоянно растущая распространенность остеопороза, 22

значительная стоимость лечения как самого заболевания, так и его прямых осложнений 23

– переломов, развитие болевого синдрома, деформаций и потери трудоспособности, 24

определяют важность данной проблемы для здравоохранения Российской Федерации. 25

22

IX. МОДЕЛИ ПАЦИЕНТА 1

1. Модель пациента: 2

Нозологическая единица: остеопороз с патологическим переломом, 3

Постменопаузный остеопороз с патологическим переломом, Остеопороз с 4

патологическим переломом после удаления яичников, Лекарственный остеопороз 5

с патологическим переломом, Идиопатический остеопороз с патологическим 6

переломом, Остеопороз без патологического перелома, Постменопаузный 7

остеопороз, Остеопороз после удаления яичников, Остеопороз, вызванный 8

обездвиженностью, Лекарственный остеопороз, Идиопатический остеопороз, 9

Остеопороз при эндокринных нарушениях (Е00-Е34) 10

Код по МКБ-10: М80, М80.0, М80.1, М80.4, М80.5, M81, M81.0, M81.1, M81.2, M81.4, 11

M81.5, M82.1* 12

Категория возрастная: взрослые 13

Стадия заболевания: все стадии 14

Фаза заболевания: хроническая 15

Осложнения: вне зависимости от осложнений 16

Вид медицинской помощи: специализированная 17

Условия оказания: стационар, дневной стационар 18


20

23

2. Модель пациента: 1

Нозологическая единица: остеопороз с патологическим переломом, 2

Постменопаузный остеопороз с патологическим переломом, Остеопороз с 3

патологическим переломом после удаления яичников, Лекарственный остеопороз 4

с патологическим переломом, Идиопатический остеопороз с патологическим 5

переломом, Остеопороз без патологического перелома, Постменопаузный 6

остеопороз, Остеопороз после удаления яичников, Остеопороз, вызванный 7

обездвиженностью, Лекарственный остеопороз, Идиопатический остеопороз, 8

Остеопороз при эндокринных нарушениях (Е00-Е34) 9

Код по МКБ-10: М80, М80.0, М80.1, М80.4, М80.5, M81, M81.0, M81.1, M81.2, M81.4, 10

M81.5, M82.1* 11

Категория возрастная: взрослые 12

Стадия заболевания: все стадии 13

Фаза заболевания: хроническая 14

Осложнения: вне зависимости от осложнений 15

Вид медицинской помощи: специализированная 16

Условия оказания: амбулаторно-поликлиническая 17


19

24

X. МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ОСТЕОПОРОЗА С УКАЗАНИЕМ 1

ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЦЕННОСТИ МЕТОДОВ; ЛЕЧЕНИЯ С ОЦЕНКОЙ ИХ 2

РЕЗУЛЬТАТИВНОСТИ; РЕАБИЛИТАЦИОННЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ; МЕРЫ ПО 3

ПРОФИЛАКТИКЕ ОСТЕОПОРОЗА. 4

5

Диагностика низкотравматичного перелома 6

Cнижение минеральной плотности костной ткани и нарушение костной 7

микроархитектоники скелета, как правило, не имеет клинических симптомов, что 8

определяет активную позицию врача по выявлению факторов риска переломов и групп 9

пациентов, нуждающихся в лечении, до развития низкотравматичного перелома. 10

Перелом сопряжен с болью, нарушением функции, осложнениями и обычно 11

диагностируется рентгенологически врачом-травматологом, который в зависимости от 12

характера предшествующей травмы может заподозрить остеопороз. Отдельного 13

внимания заслуживают клинические проявления низкотравматичных переломов тел 14

позвонков, которые длительно могут оставаться недиагностироваными. 15

Компрессионные переломы тел позвонков сопровождаются болью или чувством 16

усталости в спине, снижением роста, а также в случае развития множественных 17

компрессионных деформаций целым рядом клинических проявлений, представленных 18

на Рисунке 1. 19

20

25

Рисунок 1. Клинические проявления множественных компрессионных 1

деформаций тел позвонков 2

3

4

5

6

Применение рентгенологических методов визуализации позвоночника 7

Переломы тел позвонков могут быть бессимптомны, и даже в случае развития 8

болевого синдрома часто остаются недиагностированными в течение многих лет. 9

Единственным способом диагностики компрессионных переломов тел позвонков 10

является применение методов визуализации позвоночника [20]. Независимо от МПК, 11

возраста и других клинических факторов риска, рентгенологически подтвержденные 12

переломы позвонков (даже если они совершенно бессимптомны) являются признаком 13

изменения структуры и снижения прочности кости, и значимым предиктором новых 14

переломов тел позвонков и других костей скелета. Наличие единственного перелома 15

26

позвонка повышает риск последующих переломов позвонков в 3-5 раз, а риск 1

переломов бедра и другой локализации в 2-3 раза. [21] 2

Основной рентгенологический симптом остеопороза – повышение 3

рентгенопрозрачности костной ткани неспецифичен и в значительной степени зависит 4

от технических условий съёмки и качества проявления рентгенограмм [22]. 5

Выявление компрессионного перелома позвонка является показанием к 6

медикаментозному лечению остеопороза с целью уменьшения риска последующих 7

переломов. [11, 23]. 8

Оценка состояния позвоночника проводится с использованием рентгенографии 9

грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции или с применением 10

опции оценки переломов позвонков VFA (vertebral fracture assessment), доступной на 11

большинстве современных денситометрических аппаратов. VFA может быть с 12

легкостью проведена одновременно с оценкой МПК. Данная методика представляет 13

потенциальную альтернативу рентгенографии и показывает хорошие результаты в 14

диагностике переломов, с меньшего дозой облучения и большим удобством пациента, 15

однако переломы слабой степени выраженности, зачастую, не выявляются по причине 16

не высокого качества изображения. Для выполнения рентгенографии требуется 17

применение стандартного рентгенологического оборудования. Получение боковых 18

рентгенограмм грудного (Th4–Th12) и поясничного (L1–L4) отделов позвоночника 19

требует соблюдения ряда требований [24,25]: 20

положение больного на левом боку; 21

обязательное выпрямление сколиотического искривления позвоночника 22

специальными поролоновыми валиками так, чтобы линия, проведённая по 23

остистым отросткам, шла параллельно столу; 24

27

использование при рентгенографии грудного отдела позвоночника 1

специального режима дыхания; снимок поясничного отдела делается при 2

задержке дыхания; 3

желательно использование рентгеновских кассет со специальными 4

выравнивающими экранами для рентгенографии позвоночника. 5

Показания к выполнению рентгенографии позвоночника 6

Вследствие того, что переломы позвонков распространены, преимущественно, у 7

пожилых лиц и часто не сопровождаются острой симптоматикой, рентгенологические 8

методы визуализации позвоночника рекомендуются к проведению у лиц, 9

перечисленных в Таблице 3. После проведения первого исследования, динамический 10

контроль необходимо проводить лишь в случаях документально подтвержденного 11

проспективного снижения роста или при возникновении/возобновлении боли в спине 12

или изменения осанки. [26,27] Повторное исследование позвоночника также 13

рекомендовано у пациентов при принятии решения об отменене медикаментозного 14

лечения остеопороза, так как у пациентов со свежими переломами позвонков 15

прекращение приема препаратов нежелательно. 16

ТАБЛИЦА 3. Показания к рентгенологическому исследованию 17

позвоночника 18

Рентгенологическое исследование позвоночника рекомендована к

проведению у следующих лиц*:

Все женщины в возрасте 70 лет и старше и все мужчины в возрасте 80 лет и

старше, если T-критерий при измерении МПК в позвоночнике, проксимальном отделе

бедра и шейке бедра ≤-1,0 ??? мне кажется, что здесь надо дать ссылку

Женщины в возрасте 65-69 лет и мужчины в возрасте 70-79 лет, если T-критерий

при измерении МПК в позвоночнике, проксимальном отделе бедра и шейке бедра ≤-1,5

Женщины в постменопаузе и мужчины в возрасте 50 лет и старше со

специфическими факторами риска:

Переломы при незначительной травме в зрелом возрасте (50 лет)

Снижение роста в анамнезе на 4 см и больше**

Проспективное снижение роста на 2 см и больше***

Недавнее или непрерывное длительное лечение глюкокортикоидами

28

*Если исследование МПК не возможно, рентгенография позвоночника может 1

быть рекомендована лишь на основании возраста 2

**Текущий рост в сравнении с максимальным в молодом возрасте 3

***Совокупное снижение роста, измеренное в ходе нескольких медицинских 4

обследований 5

6

Рентгенологическая картина компрессионных переломов тел позвонков 7

Патологические переломы тел позвонков – наиболее достоверные, но поздние 8

признаки остеопороза позвоночника. Для остеопороза позвоночника характерны 9

определённые виды деформаций тел позвонков: 10

передняя клиновидная деформация — наибольшее уменьшение передней 11

высоты, в меньшей степени средней высоты и неизменённая задняя высота тела 12

позвонка; 13

задняя клиновидная деформация — наибольшее снижение задней высоты, в 14

меньшей степени выраженности средней высоты и небольшое снижение (или 15

его отсутствие) передней высоты тела позвонка; 16

односторонняя вогнутая деформация тела позвонка (пролапс верхней или 17

нижней опорной площадки внутрь тела позвонка) — уменьшена средняя высота 18

и небольшое снижение или отсутствие снижения передней и задней высоты 19

исследуемого тела позвонка; 20

двояковогнутая деформация или деформация тела позвонка по типу «рыбьего» 21

— значительно уменьшена средняя высота и небольшое снижение или 22

отсутствие снижения передней и задней высоты исследуемого тела позвонка; 23

компрессионная деформация — равномерное или неравномерное снижение всех 24

высот тела позвонка. 25

29

Методы оценки переломов тел позвонков: 1

Оценка переломов позвонков на рентгенограмме осуществляется с помощью 2

полуколичественного или количественного методов. Полуколичественный визуальный 3

метод основан на классификации переломов позвонков, при количественном методе 4

производятся измерения размеров тела позвонков. 5

1. Полуколичественный визуальный анализ 6

С помощью данного метода позвонки классифицируются при визуальном осмотре на 7

боковой рентгенограмме, без непосредственного измерения высоты позвонка: 8

норма (0 степень); 9

слабая деформация (1 степень, снижение высоты в передних, средних и/или 10

задних отделах на 20-25% и уменьшения площади на 10-20%); 11

умеренная деформация (2 степень, снижение высоты позвонка на 25-40% и 12

уменьшение площади на 20-40%); 13

выраженная деформация (3 степень, снижение высоты и площади на 40% и 14

больше). 15

Кроме того, выделяют класс 0,5 для обозначения минимальной деформации позвонка. 16

[28]. 17

Классификация переломов 0, 1, 2 и 3 степени схематически показаны в Таблице 2 18

19

2. Количественный анализ 20

Количественный анализ включает измерение высоты тел позвонка на боковой 21

рентгенограмме в передней, средней и задней части позвонка и вычисление индексов 22

тел позвонков: 23

Передне-задний индекс (соотношение передней и задней высоты тела позвонка); 24

30

Средне-задний индекс (отношение средней высоты тела позвонка к задней 1

высоте); 2

Заднее-задний индекс (отношение задней высоты тела исследуемого позвонка к 3

задним высотам одного-двух вышележащих и одного-двух нижележащих тел 4

позвонков) [28]. 5

Поскольку в настоящее время нет утвержденного «золотого стандарта» в 6

диагностике переломов позвонков, наиболее оправдано использовать 7

комбинированный подход, включающий как визуальный и морфометрический методы 8

оценки позвонков при остеопорозе (Таблица 4). 9

Таблица 4 Метод оценки компрессионных деформаций тел позвонков 10

Норма

(0 степень)

Клиновидная

деформация

Двояковогнутая


Компрессионная


Слабая деформация

(1 степень)

Умеренная деформация

(2 степень)

Выраженная


(3 степень)

11

31

Дифференциальная диагностика переломов позвонков при остеопорозе 1

Диагноз перелома позвонка не вызывает затруднений при выраженных 2

клиновидных, вдавленных или компрессионных деформациях. Проблема возникает 3

там, где существующие изменения находятся на границе нормы и патологии, так как 4

переломы тел позвонков при остеопорозе редко развиваются моментально, как при 5

травме. Для остеопороза более характерны медленно прогрессирующие деформации 6

тел позвонков на протяжении длительного периода времени. Поэтому диагноз 7

перелома тела позвонка во многих случаях затруднителен. [24]. При остеопорозе 8

признаки перелома, как правило, соседствуют с аналогичного характера, но менее 9

выраженными деформациями. Изменённые позвонки часто чередуются с 10

малоизменёнными или неизменёнными позвонками (симптом «клавиш») или 11

располагаются среди тел позвонков с близкими по значению линейными размерами их 12

передних краёв (симптом «выравнивания») [29]. Для остеопоротических переломов не 13

характерно расплющивание тела позвонка («плоский позвонок»). Остеопоротические 14

деформации могут быть обнаружены на фоне выраженных вторичных дистрофических 15

изменений позвоночника в виде остеохондроза и спондилёза. При первичном 16

остеопорозе никогда не наблюдается деструктивных изменений, внутрикостных 17

уплотнений, прерывов контуров или увеличения в объёме тел позвонков, выраженных 18

сужений межпозвонковых дисков. В отдельных случаях, при однократном 19

обследовании нельзя точно дать оценку той или иной деформации, что требует 20

динамического наблюдения за пациентом или более детального исследования области 21

перелома с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной 22

томографии (МРТ). [30,31] Мультиспиральная компьютерная томография с высокой 23

разрешающей способностью (МСКТ), количественная компьютерная томография 24

(ККТ) открывают новые возможности визуализации, с применением 3D моделирования 25

http://www.dikul.net/units/diagnostic/kt/

32

позвоночника и оценки структуры кости. [32-34] При этом упор должен быть сделан на 1

оптимизацию протоколов сканирования для снижения дозы лучевой нагрузки и 2

сохранения высокого качества постпроцессорной обработки изображений. 3

Низкодозовые протоколы позволяют снизить лучевую нагрузку на пациентов до 1 - 3 4

мЗв и позволяют свести к минимуму связанные с исследованием риски для здоровья. 5

[35]. 6

РЕКОМЕНДАЦИИ 7

При наличии остеопоротических деформаций позвонков подтверждение диагноза 8

остеопороза с помощью рентгеновской остеоденситометрии не обязательно, т.к. 9

переломы позвонков являются показанием к медикаментозному лечению 10

остеопороза независимо от показателей МПК. DXA показана для последующего 11

мониторирования эффективности проводимой терапии остеопороза 12


Для диагностики компрессионных переломов позвонков следует проводить 14

стандартное рентгенологическое исследование позвоночника в боковой проекции 15


Рентгенография костей не является методом диагностики первичного 17

остеопороза, если не выявляются типичные для него деформации и 18

компрессионные переломы тел позвонков. При выявлении на рентгенограммах 19

симптомов остеопороза следует дополнительно проводить денситометрию для 20

измерения МПК. 21

Уровень С 2 22

Для рентгенологической диагностики остеопоротических деформаций тел 23

позвонков и определения динамики изменений следует использовать 24

33

комбинированный подход, включающий как визуальный, так и 1

морфометрический методы 2

Уровень D2 3

Для дифференциальной диагностики остеопороза, в сложных случаях, для более 4

детальной визуализации компрессионных переломов, необходимо 5

проведение МСКТ 6

Уровень D2 7

Повторные рентгенологические исследования необходимо проводить лишь в 8

случаях документально подтвержденного проспективного снижения роста или 9

при возникновении/возобновлении боли в спине или изменения осанки, а также у 10

пациентов с перерывом терапии остеопороза 11


13

FRAX как инструмент выбора пациентов, нуждающихся в терапии остеопороза 14

FRAX был разработан под эгидой ВОЗ для повышения чувствительности 15

рентгеновской остеоденситометрии, а также для выделения пациентов с высоким 16

риском переломов там, где дорогостоящая денситометрия недоступна. [3]. 17

Каждый, включенный в алгоритм фактор риска повышает вероятность 18

переломов независимо от МПК и может быть совмещен с измерением МПК для оценки 19

индивидуальной вероятности переломов в будущем у индивидуального пациента. 20

Практическому врачу удобно оценить факторы риска переломов сразу используя 21

электронную версию алгоритма https://www.shef.ac.uk/FRAX/?lang=rs, выбрав среди 22

европейских стран Россию. Ключевые факторы риска низкотравматичных переломов, 23

доказавшие свой независимый вклад, сведены в Таблице 5. 24

25

https://www.shef.ac.uk/FRAX/?lang=rs

34

Таблица 5. Факторы риска, включенные в модель расчета риска переломов ВОЗ 1

[3] 2

Клинические факторы риска, включенные в инструмент FRAX

Возраст Ревматоидный артрит

Пол Вторичные причины остеопороза: СД 1 типа,

несовершенный остеогенез взрослых,

длительно нелеченый тиреотоксикоз,

гипогонадизм или преждевременная

менопауза (<40 лет), хроническое недоедание

или мальабсорбция и хроническая болезнь

печени

Предшествующий остеопоротический

перелом (включая переломы

позвонков с клинической картиной и

без нее)

Переломы бедра у родителей в анамнезе

МПК шейки бедра Курение (на данный момент)

Низкий индекс массы тела (ИМТ,

кг/м2)

Приём алкоголя (3 или более порций/сут)

Пероральный приём глюкокортикоидов ≥5 мг/сут в эквиваленте преднизолона в

течение >3 месяцев (вне зависимости от давности)

Из: Технического Доклада ВОЗ. 3

4

Расчет основан на возможности развития остеопороза и риска переломов вследствие 5

наличия факторов риска и состояний, описанных в Таблицах 1 и 3. 6

35

Вероятность низкотравматичного перелома заметно различается в разных регионах 1

мира [36], поэтому FRAX откалиброван для тех стран, где эпидемиология 2

низкотравматичных переломов бедра и смертности известна. В алгоритме FRAX также 3

учитывается вероятность летального исхода от других причин. 4

Общая картина остеопоротических переломов во многом схожа в разных странах. 5

Поскольку обширные эпидемиологические данные существуют по всему миру для 6

перелома бедра именно эти данные были положены в основе стратификации стран по 7

риску. Отдельные модели были построены для стран с очень высоким риском 8

(например, в Скандинавии), высоким риском (например, Западной Европе), умеренным 9

риском (например, южной Европы) и низким риском (развивающиеся страны с 10

молодым населением). Модели были подтверждены в независимых когортах, которые 11

не участвовали в конструкции модели [37]. 12

Порог терапевтического вмешательства, то есть та индивидуальная вероятность 13

перелома, при которой оправдано начинать лечение остается предметом дискусий и 14

разночтений во многих странах. Этот вопрос, в том числе, зависит от материальных 15

возможностей страны и доли валового внутреннего продукта, который расходуется на 16

здравоохранение, а также на лечение и предупреждение переломов. 17

Например, в США 10-летняя вероятность 3% для переломов бедра и 20% для 18

основных остеопоротических переломов (лучевая кость, плечо, бедро и клинически 19

значимые переломы тел позвонков) считается экономически оправданной для начала 20

терапии [2]. 21

До появления FRAX, многие клинические рекомендации в Европе, Северной 22

Америке, а также в других странах рекомендовали начинать лечение даже при 23

отсутствии информации о МПК у пациентов с низкотравматичным переломом, 24

особенно если это перелом тела позвонка или перелом бедра [3,13,38]. 25

36

По этой причине, порог вмешательства у женщин без перелома может быть 1

установлен эквивалентным вероятности перелома у женщин с предшествующим 2

низкотравматичным переломом [39-41] и, следовательно, повышается с возрастом. 3

Другими словами, порог вмешательства устанавливается от "порога перелома." Такой 4

подход, впервые принятый Великобританией [40] был впоследствии принят во 5

Франции, Швейцарии, Румынии и Финляндии и в настоящее время используется более 6

чем в 20 странах по всему миру. Такой же порог вмешательтсва был применен у 7

мужчин, так как клиническая и экономическая эффективность вмешательства у 8

мужчин в аналогична таковой у женщин при эквивалентном риске перелома. [3]. В 9

алгоритме FRAX заложена 10-летняя вероятность летального исхода пациента от 10

других причин, которая основана на популяционных данных о продолжительности 11

жизни. Порог вмешательства варьирует в различных странах, так как риск переломов и 12

продолжительность жизни отличается. Разница между странами наиболее очевидна в 13

более молодом возрасте (сразу после менопаузы) и постепенно становится все меньше 14

среди самой старшей возрастной группы. 15

В Европейских клинических рекомендациях по диагностике и лечению 16

остеопороза у женщин в постменопаузе совокупный порог вмешательства был 17

построен на основании популяционных данных о переломах и средней 18

продолжительности жизни в пяти странах (Испания, Франция, Германия, Италия, 19

Великобритания). Средняя вероятность основных остеопоротичных переломов была 20

взвешена на размер популяции в каждом возрастном интервале в каждой стране. 21

Вероятность переломов увеличивается с возрастом, что может быть принято в 22

качестве порогового значения вмешательства [3]. Выбор порога вмешательства зависит 23

от доступности денситометрии. Для тех стран, где количество денситометров меньше, 24

чем 1 на миллион населения можно говорить о недостаточном количестве 25

37

денситометров. В этом случае целесообразно выделить группу пациентов со средним 1

риском, которую оптимально направлять на денситометрию, в то время как лиц с 2

низким или заведомо высоким риском переломов направлять на денситометрию не 3

нужно. Таким образом, появляется понятие точки вмешательства и нижнего и верхнего 4

порога вмешательства. Пациенты, которые попадают выше верхнего порога 5

вмешательства должны быть направлены на лечение, а те лица, у которых вероятность 6

перелома ниже нижнего порога вмешательства в лечении не нуждаются. Те пациенты, 7

у которых вероятность переломов находится между нижним и верхним порогом 8

вмешательства направляются на рентгеновскую остеоденситометрию, и их вероятность 9

перелома переоценивается в зависимости от результата денситометрии в шейке бедра. 10

Европейская точка вмешательства, нижний порог вмешательства и верхний порог 11

вмешательства сведены в Таблице 5. 12

Таблица 5. Точка вмешательства FRAX по 10-летней вероятности (в процентах) 13

основных остеопоротических переломов эквивалентных вероятности переломов у 14

женщин с низкотравматичным переломом в анамнезе без других факторов риска 15

(ИМТ = 24 кг/м2), без данных по МПК 16

17

Возраст (годы) 10-летнияя вероятность переломов (%)

*Точка терапевтического

вмешательства

**Низкая вероятность

переломов

***Высокая вероятность

переломов

40-44 5,2 2,3 6,2

45-49 5,4 2,4 6,5

50-54 6,3 2,9 7,6

55-59 7,6 3,6 9,1

60-64 9,9 4,9 11,9

38

Возраст (годы) 10-летнияя вероятность переломов (%)

*Точка терапевтического

вмешательства

**Низкая вероятность

переломов

***Высокая вероятность

переломов

65-69 13,4 6,9 16,1

70-74 17,6 9,7 21,5

75-79 23,0 13,7 27,6

80-84 29,1 18,7 34,9

85-89 31,8 20,9 38,2

90-94 31,7 20.8 38,0

95-99 32,2 21,1 38,6

100+ 32,5 21,3 39,0

*Точка терапевтического вмешательства – значение индивидуальной 10-летней 1 вероятности основных остеопоротических переломов, при котором пациенту 2 соотвествующего возраста, на основании совокупности факторов риска показано 3 начинать терапию остеопороза. (Остеоденситометрия может быть проведена 4 только для динамической оценки эффективности лечения). 5 **Низкая вероятность переломов - значение индивидуальной 10-летней вероятности 6 основных остеопоротических переломов, при котором (и при более низких значениях) 7 пациенту соотвествующего возраста на основании совокупности факторов риска не 8 показано проведение рентгеновской остеоденситометрии и пациент не нуждается в 9 лечении остеопороза. 10 ***Высокая вероятность переломов - значение индивидуальной 10-летней 11 вероятности основных остеопоротических переломов, при котором (и при более 12 высоких значениях) пациенту соотвествующего возраста на основании совокупности 13 факторов риска не показано проведение рентгеновской остеоденситометрии и 14 пациент однозначно нуждается в лечении остеопороза. 15

При значении FRAX, находящимся между низкой и высокой вероятностью 16

переломов пациента оптимально направить на рентгеновскую остеоденситометрию 17

особенно при показателе ниже точки терапевтического вмешательства. 18

Точка вмешательства была предложена Российской ассоциацией по остеопорозу на 19

основе статистических данных, полученных из травматологических клиник в 20

Ярославле и Первоуральске [42], который затем был доработан с предложением 21

39

нижней и верхней границ точки вмешательства (Рисунок 3). Однако чувствительность 1

этой точки вмешательства уступает рентгеновской денситометрии (-2.5 Т-критерий). 2

По данным Российского исследования, чувствительность Российской точки 3

вмешательства (FRAX) не превышает 30% и, таким образом, значительно уступает 4

чувствительностио остеоденситометрии, что нивелирует цели внедрения FRAX. [43] 5

Рисунок 3. Точка вмешательства FRAX, расчитанная для Российской 6

популяции по данным исследований в травматологических клиниках (ИМТ 7

24кг/м2) без данных по МПК 8

Однако, предложенный Российский порог вмешательства не идентифицирует 9

российских женщин в постменопаузе в любом возрасте с ранее предлагаемой точкой 10

вмешательства для МПК -2.5 Т-критерий в шейке бедренной кости как 11

рекомендованных к терапии, в том числе, при попадании в зону исследования МПК. 12

Следовательно, данный порог вмешательства не реализует идею повышения 13

чувствительности метода для выявления популяции высокого риска переломов. 14

Недостаточная чувствительность предложенного порога вмешательства (30%) также 15

была продемонстрирована в 10-летнем проспективном исследовании в Российской 16

популяции [43]. 17

лечение

Без лечения

Порог вмешательства

возраст

10-летняя вероятность перелома

%

40

В соответствии с общепринятыми правилами для диагностической оценки 1

общего заболевания, наиболее чувствительный тест следует использовать в первую 2

очередь. Следовательно, Российской ассоциацией по остеопорозу предложен алгоритм, 3

в котором измерение МПК должно проводиться для всех пациентов с факторами риска 4

развития остеопороза, в то время как рассчет FRAX должен быть зарезервирован для 5

тех, у кого есть остеопения (DXA), или если исследование МПК не доступно [42]. 6

Учитывая, что, на сегодняшний день, не существует популяционных достоверных 7

эпидемиологических данных о переломах бедра в России (имеющиеся данные 8

включают информацию о единичных территориях внутри отдельных регионов), высока 9

веротяность ошибки при выборе параметров, специфичных для страны. Возможно, 10

применение усредненной Европейской точки вмешательства было бы более 11

оправданным и более чувствительным, в том числе в Российской популяции. Это 12

также позволило бы использовать первичную оценку индивидуальной 10-летней 13

вероятности переломов в качестве первой линии диагностического поиска, удешивив 14

скрининг. 15

FRAX имеет целый ряд ограничений. Необходимо учитывать, что FRAX® 16

предназначен для использования у женщин в постменопаузе и мужчин в возрасте 50 17

лет и старше; не показан для использования у молодых людей и детей. Инструмент 18

FRAX® не был валидизирован у пациентов, ранее получавших или получающих сейчас 19

фармакотерапию по поводу остеопороза. Пациенты, прекратившие прием препаратов 20

1-2 и более лет назад, могут считаться нелечеными. [44] FRAX® может быть рассчитан 21

с включением как МПК в шейке бедра, так и МПК в проксимальном отделе бедра в 22

целом, но, если это возможно, предпочтительно все же использование шейки бедра. 23

ВОЗ определила, что для многих вторичных причин остеопороза риск переломов был 24

обусловлен, прежде всего, влиянием основного заболевания на МПК. [45] По этой 25

41

причине при включении МПК в шейке бедра в онлайн-расчет FRAX® отмеченные 1

значения «вторичные причины остеопороза» автоматически инактивируются. 2

Алгоритм оценки 10-летней вероятности переломов имеет ограничения, требующее 3

клинического суждения врача. Так, при наличии у пациента множественных переломов 4

риск последующих переломов будет занижен инструментом FRAX. Таким пациентам 5

лечение остеопороза назначается независимо от показателя FRAX. FRAX не учитывает 6

дозу глюкокортикоидов, количество сигарет и количество алкоголя, а также показатели 7

МПК других отделов скелета. Перерасчет индивидуальной 10-летней вероятности 8

переломов в зависимости от дозы глюкокортикоидов сведен в Таблице 6. 9

Таблица 6. Средний перерасчет 10-летней вероятности перелома бедра и основных 10

остеопоретических переломов у женщин в постменопаузе и у мужчин в 11

зависимости от дозы глюкокортикоидов в перерасчете на преднизолон. 12

Доза Доза в перерасчете на

преднизолон (мг/день)

Средний перерасчет на

любой возраст

Переломы бедра

Низкие дозы <2.5 0.65

Средние дозы 2.5-7.5 Без перерасчета

Высокие дозы ≥ 7.5 1.20 (увеличение на 20%)

Основные остеопоротические переломы (плечо, луч, клинически значимые переломы

тел позвонков, переломы бедра)

Низкие дозы <2.5 0.8

Средние дозы 2.5-7.5 Без перерасчета

Высокие дозы ≥ 7.5 1.15 (увеличение на 15%)

13

42

FRAX не включает некоторых вторичных причин остеопороза, например, сахарного 1

диабета 2 типа, а также риска падений. 2

3


Пациенты с установленным низкотравматичным переломом тела позвонка, 5

бедра, множественных переломов не нуждаются в оценке индивидуальной 10-6

летней вероятности переломов (FRAX) и могут быть направлены на лечение. 7

Уровень B1 8

У женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 без переломов в анамнезе должна 9

оцениваться индивидуальная 10-летняя вероятность основных 10

низкотравматичных переломов, в том числе без учета МПК. 11


Ввиду отсутствия популяционных данных по риску переломов бедра в РФ и 13

сниженной чувствительности предложенной точки вмешательства (Рисунок 3) по 14

сранению с точкой вмешательства DXA (T-критерий -2.5), рекомендуется 15

индивидуальный подход к пациенту, в том числе с оценкой усредненного 16

Европейского порога вмешательства (Табл. 5). Пациенты, попавшие в зону между 17

минимальным и максимальным порогом вмешательства должны быть 18

направлены на денситометрию и их вероятность перелома должна быть 19

переоценена (FRAX) 20

Уровень D2 21

22

Измерение МПК методом двухэнергетической рентгеновской денситометрии 23

(DXA) 24

Денситометрия бедра и позвоночника может быть использована для следующих целей: 25

43

1) Для установки или подтверждения диагноза остеопороза, согласно 1

рекомендациям ВОЗ 1994 года (Таблица 2) 2

2) прогнозирования/расчета риска переломов в зависимости от степени снижения 3

МПК 4

3) наблюдения за динамикой состояния пациентов на фоне терапии или без 5

лечения. 6

Основными показателями минерализации костной ткани при обследовании методом 7

DXA являются: 8

Костный минеральный компонент (bone mineral content, BMC) - показывает 9

количество минерализованной ткани (г) при сканировании костей, обычно 10

определяется длиной сканирующего пути (г/cм). 11

МПК (или bone mineral density, BMD) - оценивается количество минерализованной 12

костной ткани в сканируемой площади - (г/cм2). 13

Трехпространственное измерение минеральной плотности костной ткани, 14

производимое при количественной компьютерной томографии, определяет количество 15

минерализованной костной ткани на объем кости (г/см3), и теоретически должно быть 16

лучше двухпространственного (плоскостного) определения минеральной плотности 17

кости, однако, согласно клиническим данным, его преимущества незначительны. 18

Наиболее приемлемые показатели для клинической практики основываются на 19

двухпространственном определении минеральной плотности кости (г/cм2). 20

В современной клинической практике индивидуальная МПК сравнивается с 21

референсной базой данных. Из-за разницы в методах измерения МПК в зависимости от 22

различий в диагностическом оборудовании, наиболее приемлемым методом оценки 23

МПК является использование Т- и Z- критериев [46]. 24

44

Т-критерий представляет собой стандартное отклонение выше или ниже 1

среднего показателя от пика костной массы молодых мужчин и женщин в возрасте 25 – 2

30 лет. Т-критерий уменьшается параллельно с постепенным снижением костной 3

массы при увеличении возраста обследуемых лиц. 4

Z-критерий представляет собой стандартное отклонение выше или ниже 5

среднего показателя МПК у здоровых мужчин и женщин аналогичного возраста. 6

Классификация ВОЗ по денситометрической диагностике остеопороза, предложенная в 7

1994 году, не пересмотрена до настоящего времени, [48], последние изменения и 8

дополнения были внесены в 2013 году [49]. У женщин до менопаузы, мужчин моложе 9

50 лет и детей диагностическая классификация по МПК ВОЗ не может быть 10

применима. В этих группах диагностика остеопороза не должна проводиться лишь на 11

основании денситометрических критериев. Международное общество по клинической 12

денситометрии (ISCD) рекомендует вместо T-критериев использовать 13

скорректированные по этническому и расовому признаку Z-критерии, при значениях 14

которых -2,0 и менее следует давать определение «низкая минеральная плотность 15

кости для хронологического возраста» или «ниже ожидаемых по возрасту значений», а 16

выше -2,0 – «в пределах ожидаемых по возрасту значений». [49,50]. 17

Ранее существовал широкий спектр показаний для проведения DXA аксиального 18

скелета. Однако, в настоящее время, ключевые факторы риска переломов сведены в 19

алгоритм FRAX и могут быть оценены через ресурс доступный в интернете. 20

Денситометрия может проводиться всем пациентам с факторами риска переломов, если 21

исследование доступно или только выделенной группе пациентов, назначение лечения 22

которым сомнительно по результатам оценки FRAX. 23

Скрининг всех женщин, находящихся в периоде постменопаузы, экономически 24

нецелесообразен, поскольку в 2-10 раз превышает стоимость лечения всех 25

45

остеопоротических переломов, поэтому единственной разумной стратегией является 1

селективный скрининг в группах риска [47]. При выборе терапии необходимо помимо 2

МПК учитывать клинические и лабораторные показатели пациента. DXA является 3

наиболее точным методом мониторинга терапии [51]. Мониторинг терапии и оценку 4

динамики МПК в различных отделах скелета рекомендуется проводить не чаще 1 раза 5

в год. 6

В настоящее время, для части денситометров разработано программное обеспечение: 7

трабекулярный костный индекс (ТКИ или TBS), который позволяет получить 8

косвенную информацию о качестве костной ткани. По результатам мета-анализа ТКИ 9

показало независимый вклад в предсказание риска переломов и, на сегодняшний день, 10

этот показатель введен во FRAX для коррекции результата при наличии у пациентов 11

результата денситометрии поясничного отдела позвоночника [52]. 12

ТКИ – тканевой показатель, оценивающий пиксельные отклонения по шкале 13

градаций серого на денситометрических изображениях поясничного отдела 14

позвоночника, другими словами – непрямой показатель трабекулярной 15

микроархитектоники. ТКИ рассчитывается как угол наклона линии, полученной при 16

логарифмическом преобразовании двухмерной вариограммы, где наклон характеризует 17

частоту отклонений амплитуды по шкале градаций серого [53]. Крутой наклон 18

вариограммы с высоким показателем ТКИ ассоциирован с лучшей, более плотной 19

структурой кости, в то время как низкие значения ТКИ указывают на ухудшение 20

костной структуры, ее разрежение. Отдельной точки вмешательства в отличие от DXA 21

для этого показателя не существует. Однако введение параметра позволяет улучшить 22

чувствительность FRAX и учитывает недостающие данные МПК поясничного отдела 23

позвоночника. 24

25

46

Дополнительные остеоденситометрические технологии 1

Приведенные ниже в Таблице 7 технологии измерения костной массы позволяют 2

прогнозировать риск и местных/локальных, и генерализованных переломов. 3

Проведенные в соответствии с принятыми стандартами, эти денситометрические 4

техники точны и высоко воспроизводимы. [49] Так или иначе, T-критерии, получаемые 5

при применении этих технологий, не могут быть использованы в целях 6

диагностической классификации, так как они не эквивалентны T-критериям, 7

извлекаемым при DXA. 8

ТАБЛИЦА 7. Дополнительные остеоденситометрические технологии 9

КТ-абсорбциометрия. ККТ измеряет общую объемную костную плотность, а также

плотность трабекулярной и кортикальной кости в позвоночнике и бедре и может быть

использована для определения силы/прочности кости, в то время как периферическая

ККТ (пККТ, pQCT) измеряет то же самое в предплечье или большеберцовой кости;

пККТ высокого разрешения (пККТ-ВР, HR-pQCT) в лучевой и большеберцовой костях

обеспечивает измерение объемной плотности, костной структуры и

микроархитектоники. У женщин в постменопаузе измерение трабекулярной МПК в

позвоночнике при ККТ может применяться для прогнозирования переломов позвонков,

в то время как пККТ предплечья в дистальной трети лучевой кости пригодно для

прогнозирования переломов бедра, но не позвонков. Недостаточно доказательств

прогностической способности в отношении переломов у мужчин. ККТ и пККТ

ассоциированы с большим количеством лучевой нагрузки, чем центральная или

периферическая денситометрия.

Следующие технологии часто используются в скрининговых программах из-за

портативности оборудования. Результаты не эквивалентны DXA, отклонения от нормы

47

должны быть подтверждены физикальным обследованием, оценкой риска и

центральной денситометрией.

Периферическая DXA (pDXA) измеряет МПК предплечья, пальца или пяточной

кости. Измерение валидизированными pDXA-приборами может быть использовано для

оценки риска переломов позвонков и в целом у женщин в постменопаузе.

Недостаточно доказательств прогностической способности в отношении переломов у

мужчин. pDXA ассоциирована с незначительной лучевой нагрузкой. pDXA не

является подходящим методом мониторинга МПК после лечения.

Количественная ультразвуковая денситометрия (КУЗД, QUS) не измеряет

напрямую МПК, определяя скорость звука (SOS) и/или широкополосное ослабление

ультразвука (BUA) в пяточной кости, большеберцовой кости, надколеннике и других

периферических локусах скелета. Сложносоставные параметры, включающие в себя

SOS и BUA, могут быть использованы в клинической практике. Валидизированные

КУЗД-приборы для пяточной кости позволяют прогнозировать переломы у женщин в

постменопаузе (риск переломов позвонков, бедра и генерализованный) и у мужчин в

возрасте 65 лет и старше (переломы бедра и внепозвоночные). QUS не ассоциирована с

какой-либо лучевой нагрузкой.

1

Рекомендация: 2

Снижение минеральной плотности кости, измеренной двухэнергетической 3

рентгеновской денситометрией до -2,5 по Т-критерию и хуже в шейке бедра, в 4

целом в бедре и в поясничных позвонках должно служить основанием для 5

терапевтического вмешательства. 6

Уровень A1 7

48

Двухэнергетическая рентгеновская денситометрия является методом оценки 1

эффективности проводимой терапии, а также динамики состояния МПК у лиц без 2

терапии. Рекомендуется использование одного аппарата с обследованием не чаще 3

одного раза в год 4

Уровень A1 5

Оценка трабекулярного костного индекса в ходе стандартной рентгеновской 6

денситометрии следует проводить для одномоментного включения в алгоритм 7

оценки FRAX с целью повышения чувствительности метода. 8

Уровень B1 9

10

Лабораторная диагностика 11

Метаболические болезни костей, помимо остеопороза, такие как гиперпаратиреоз или 12

остеомаляция, могут быть ассоциированы с низкой МПК. При многих из этих 13

заболеваний применяется специфическая терапия, и поэтому крайне важно изучить 14

анамнез и общее состояние пациента до установки диагноза остеопороза на основании 15

только МПК или перелома или совокупности факторов риска. Пациенты со свежими 16

переломами, множественными переломами или крайне низкой МПК должны быть 17

обследованы на предмет поиска причины вторичного остеопороза. Среди мужчин 18

чаще, чем у женщин удается выявить причину вторичного остеопороза. 19

В целом дифференциально-диагностический поиск для исключения других причин 20

повышенной хрупкости скелета необходимо проводить всем пациентам с впервые 21

установленным диагнозом, а также при неэффективности назначенной терапии. 22

Для дифференциально-диагностического поиска используются лабораторные методы, 23

которые сведены в Таблице 8. 24

25

49

ТАБЛИЦА 8. Исключение вторичных причин остеопороза 1

Проведение следующих диагностических исследований для исключения

вторичных причин остеопороза

Плазма или сыворотка

Полный общеклинический анализ крови

Биохимический анализ (кальций, креатинин, подсчет СКФ, мочевина, фосфор, магний,

щелочная фосфатаза, печеночные ферменты)

Тиреотропный гормон (ТТГ) +/- свободный Т4

25(OH)-витамин D

Паратиреоидный гормон (ПТГ)

Общий тестостерон и гонадотропины у молодых мужчин

Проведение у отдельных групп пациентов:

- Электрофорез белков в сыворотке крови (SPEP), иммунофиксация белков

сыворотки крови, определение свободных легких цепей иммуноглобулинов

- Антитела к тканевой трансглютаминазе (IgA и IgG)

- Железо и ферритин

- Гомоцистеин

- Пролактин

- Триптаза

Моча (при условии скорости клубочковой фильтрации выше 60мл/мин)

Проведение у отдельных групп пациентов:

- Электрофорез белков (UPEP)

Определение кальция, фосфора в суточной или разовой порции мочи (с

коррекцией по креатинину)

50

- Свободный кортизол в суточной моче

- Гистамин в моче

1

Биохимические маркеры костного обмена 2

Костное ремоделирование происходит в течение всей жизни человека с целью 3

адаптации костной ткани, репарации повреждений, а также для поддержания 4

минерального гомеостаза. Основные биохимические маркеры костного 5

ремоделирования, которые наиболее оправдано определять в клинической практике, 6

сведены в Таблице 10. 7

Таблица 10. Биохимические маркеры костного ремоделирвоания 8

Маркеры костеобразования Маркеры костной резорбции

Костно-специфическая щелочная

фосфатаза

Остеокальцин

*N-концевой проколлаген 1 типа (P1NP)

Пиридинолин и дезоксипиридинолин

*С- и N-концевые телопептиды коллагена

1 типа (СТХ, NTX)

* N-концевой проколлаген 1 типа и С-концевой телопептид коллагена 1 типа 9

считаается наиболее стабильными и рекомендуются для определения большинству 10

пациентов. 11

Ввиду биологической вариабильности оптимально исследовать маркеры костного 12

ремоделирования в одно и тоже время на одинаковом анализаторе. 13

Маркеры костного ремоделирования исследовались по целому ряду направлений, 14

изучался достаточно широкий спектр их применения [54]: 15

Использование для прогнозирования риска переломов независимо от костной 16

плотности у нелеченых пациентов. 17

51

Использование для прогнозирования скорости потери костной массы у 1

нелеченых пациентов. 2

Применение для прогнозирования степени уменьшения риска переломов при 3

контроле спустя 3-6 месяцев медикаментозного лечения. 4

Применение для прогнозирования величины подъема МПК на фоне 5

медикаментозного лечения. 6

Помощь при определении адекватности приверженности пациента к 7

медикаментозному лечению. 8

Помощь при оценке длительности перерывов в медикаментозном лечении, а 9

также времени и необходимости возобновления приема препарата (данные по 10

последнему пункту достаточно ограниченны, но проводятся соответствующие 11

исследования). 12

Повышение маркеров костной резорбции в постменопаузе может варьировать 0-150%, 13

а маркеров костеобразования 0-100%. Имеются убедительные доказательства, что 14

высокие показатели маркеров костного ремоделирования предсказывают более 15

быструю потерю костной ткани [55-59]. Вместе с тем, не существует отрезной точки, а 16

также достаточного количества доказательств для применения маркеров костного 17

ремоделирования у индивидуального пациента с целью прогнозирования перелома. Не 18

существует также убедительных доказательств о том, чтобы выбор терапии 19

осуществлялся на основании уровня маркеров костного ремоделирования [60]. По 20

результатам исследований не было выявлено зависимости между уровнем маркеров 21

костного ремоделирования исходно и степенью эффективности алендроната для 22

предупреждения переломов или прибавки МПК [61]. Близкий результат был получен в 23

исследовании ризедроната [62]. С другой стороны, фармакоэкономическое 24

исследование с применением модели Маркова показало, что лечение алендронатом у 25

52

женщин с остеопенией с уровнем маркеров костного ремоделирования в верхней 1

четверти референтного интервала экономически эффективно [63]. 2

Сниежение маркеров костной резорбции у пациентов, получающих бисфосфонаты 3

(БФ), коррелировало с прибавкой МПК и в ряде случае независимо определяло риск 4

переломов [64-69]. Также повышение P1NP в ответ на терапию терипаратидом является 5

предиктором прироста МПК [70]. Исследование маркеров в ходе терапии позволяет 6

отследить приверженности к лечению. Мета-анализ 171063 пациентов, которые 7

наблюдались в течение 1-2,5 лет показал 46% снижение риска у пациентов с хорошей 8

комплаэнтностью по сравнению с теми, кто не в полной мере выполнял рекомендацию 9

врача [71]. Оправдано исследовать уровень маркеров костного ремоделирования 10

исходно и затем через 3 месяца терапия, ожидая как минимум 30% изменение. 11

Некоторые специалисты считают оправданным использовать маркеры для мониторинга 12

состояния пациента после отмены терапии. Это имеет очевидное биологическое 13

обоснование присутствия препарата в костной ткани и его влияния на 14

ремоделирование. Однако наблюдение пациентов после отмены алендроната, 15

ризедроната и золедроната не выявило зависимости между повышением маркеров 16

ремоделирования и повышением риска переломов [72-74]. По-видимому, мониторинг 17

маркеров костного ремоделирования после отмены терапии дает представление только 18

о присутствии терапевтического агента в костной ткани, механизме его действия. 19

Однако доказательств взаимосвязи между уровнем маркеров и клиническим эффектом 20

отмены терапии (развитием перелома) выявлено не было. 21

Рекомендации: 22

Нет оснований использовать определение уровня маркеров костного 23

ремоделирования для предсказания риска переломов у индивидуального 24

53

пациента, а также для выбора терапии у пациентов с установленным 1

остеопорозом 2

Уровень B1 3

У лиц с остеопенией уровень маркеров костного ремоделирования в верхней 4

четверти рефрентного интервала может быть дополнительным основанием 5

(экономически оправданным) для начала профилактической антирезорбтивной 6

терапии 7


Исследование маркеров костного ремоделирования (резорбции при назначении 9

антирезорбтивной терапии и костеобразования при назначении анаболической 10

терапии) позволяет получить раннюю информацию об эффективности лечения и 11

приверженности к терапии 12


Исследование маркеров костного разрушения после отмены БФ дает 14

информацию о степени выведения препарата из костной ткани. Однако нет 15

оснований прогнозировать риск перелома на основании уровня маркеров 16

костного ремоделирования после отмены терапии. 17


19

МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ С ОЦЕНКОЙ ИХ РЕЗУЛЬТАТИВНОСТИ 20

Препараты для лечения остеопороза можно условно разделить на антирезорбтивные, 21

которые преимущественно подавляют костную резорбцию, действуя на остеокласт и, 22

так называемые, анаболические, которые преимущественно усиливают 23

костеобразование. Ввиду сопряженности костного обмена, как правило, при 24

уменьшении костного разрушения снижается и костеобразование, а при увеличении 25

54

костеобразования постепенно увеличивается костная резорбция. Клиническая 1

эффективность медикаментозной терапии остеопороза оценивается по снижению 2

количества переломов и косвенно по ряду суррогатных критериев таких как изменение 3

МПК или маркеров костного ремоделирования. Основные эффекты препаратов, 4

разделенные по популяциям с различным риском низкотравматичного перелома, для 5

лечения остеопороза сведены в Таблице 11. 6

Таблица 11. Подробные данные исследований и эффективность в отношении 7

профилактики переломов (относительный риск [ОР] и 95% доверительный 8

интервал (ДИ)) основных лекарственных препаратов, используемых при 9

постменопаузальном остеопорозе совместно с кальцием и витамином D; основано 10

на РКИ. 11

Препарат Иссле

до-

вание

(ссылк

а)

Показания Средний

возраст

(лет)

Число

включен-

ных паци-

ентов в

условиях

рандомиза

ции

Частота

переломов (%

через 3 года)*

ОР

(95%

ДИ)

Плаце

бо

Лекарс

тво

Переломы позвонков (популяция высокого риска)

Алендрон

ат, 5-10 мг

[75] Переломы

позвонков,

МПК ≤0,68

г/м2

71 2027 15,0 8,0 0,53

(0,41

–

0,68)

Ризедрона

т, 5 мг

[76] Переломы 2

позвонков

или перелом

1 позвонка с

T-критерием

≤-2,0

69 2458 16,3 11,3 0,59

(0,43

–

0,82)

Ризедрона

т, 5 мг

[77] Переломы 2

и более

позвонков

без указания

МПК

71 1226 29,0 18,0 0,51

(0,36

–

0,73)

Ралоксифе

н, 60 мг


позвонков

без указания

МПК

66 7705 21,2 14,7 0,70

(0,60

–

0,90)

55

Терипарат

ид, 20

мкг***


позвонков и

T-критерий в

L1-L4 или

Neck ≤-1,

если меньше

2 умеренных

переломов

69 1637 14,0 5,0 0,35

(0,22

–

0,55)

Ибандрон

ат, 2,5 мг



L1-L4 T-

критерий в

от -2,0 до -5

69 2946 9,6 4,7 0,38

(0,25

–

0,59)

Ибандрон

ат, 20 мг



T-критерий в

L1-L4 от -2,0

до -5

70 708 9,6 4,9 0,50

(0,34

–

0,74)

Стронция

ранелат, 2

г


позвонков,

МПК в L1-L4

≤0,840 г/м2

69 1649 32,8 20,9 0,59

(0,48

–

0,73)

Золедроно

вая

кислота, 5

мг

[82] T-критерий в

ШБ ≤-2,5 ±

переломы

позвонков

или T-

критерий ≤-

1,5 и не

менее 2

мягких или 1

умеренный

перелом

позвонков

73 7765 10,9 3,3 0,30

(0,24

–

0,38)

Переломы позвонков (популяция низкого риска)

Алендрон

ат, 5-10 мг


Neck ≤-2

68 4432 3,8 2,1 0,56

(0,39

–

0,80)

Алендрон

ат, 5-10 мг

[83] Подгруппа

женщин, T-

критерий ≤ -

2,5

Данные

отсутству

ют

(недоступ

ны)

1631 4,0 2,0 0,50

(0,31

–

0,82)

Ралоксифе

н, 60 мг


L1-L4 или

Neck ≤-2,5 ±

переломы

позвонков

66 7705 4,5 2,3 0,50

(0,40

–

0,80)

56

Деносума

б, 60 мг


L1-L4 или

бедро от -2,5

до -4; 60-90

лет

72 7868 7,2 2,3 0,32

(0,26

–

0,41)

Переломы бедра

Алендрон

ат, 5-10 мг


позвонков с

МПК ≤0,68

г/м2

71 2027 2,2 1,1 0,49

(0,23

–

0,99)

Алендрон

ат, 5-10

мг****


ШБ ≤-2**

68 4432 0,8 0,7 0,79

(0,43

–

1,44)

Алендрон

ат, 5-10

мг****


ШБ ≤-2,5**

(анализ в

подгруппе)

Данные

отсутству

ют

(недоступ

ны)

1631 1,6 0,7 0,44

(0,18

–

1,97)

Ризедрона

т, 2,5 и 5

мг

[85] T-критерий

≤-3** или ≤-

2** и ≥1

внекостного

фактора

риска для

переломов

бедра

(анализируем

ые в

подгруппе

пациенты с

остеопорозом

70-79 лет)

77 9331 3,2 1,9 0,60

(0,40

–

0,90)

Ралоксифе

н, 60 и

120 мг


ПОП или ШБ

≤-2,5 ±

переломы

позвонков

66 7705 0,7 0,8 1,10

(0,60

–

1,90)

Стронция

ранелат, 2

г

[86] Остеопороз

(T-критерий

<-2,5) с или

без

предшествую

щих

переломов

77 4932 3,4 2,9 0,85

(0,61

–

1,19)

Стронция

ранелат, 2

г

[86] Возраст ≥74

лет с T-

критерием ≤-

2,4** (анализ

80 1977 6,4 4,3 0,64

(0,41

2–

0,997

57

в подгруппе) )

Золедроно

вая

кислота, 5

мг


Neck ≤-2,5

или менее ±

переломы

позвонков

или T-

критерий ≤-

1,5 и не

менее 2

мягких или 1

умеренный

перелом

позвонков

73 7765 1,4 2,5 0,59

(0,42

–

0,83)

Деносума

б, 60 мг


L1-L4 или

бедре от -2,5

до -4; 60-90

лет

72 7868 1,2 0,7 0,60

(0,37

–

0,97)

1

L1-L4 – поясничный отдел позвоночника, Neck – шейка бедра, бедро – проксимальный 2

отдел бедра 3

* – кроме случаев, оговоренных/указанных в столбце 1 4

** – МПК скорректирована по популяции NHANES 5

*** – 20-месячное исследование 6

**** – 4,2-летнее исследование 7

БИСФОСФОНАТЫ 8

Механизм действия 9

БФ представляют собой аналоги неорганических пирофосфатов, в которых атом 10

кислорода заменён на атом углерода, что делает молекулу более стабильной. 11

Химическая связь P-C-P не разлагается энзиматически, вследствие чего в организме 12

человека не образуется промежуточных метаболитов, молекула выводится 13

неизмененной и это обеспечивает дополнительную безопасность. Основная клетка-14

мишень для воздействия БФ – остеокласт. При костной резорбции создаётся кислая 15

58

среда, что значительно увеличивает диссоциацию БФ из гидроксиапатита. Остеокласт 1

захватывает БФ (наиболее вероятно вместе с кальцием и костным матриксом). Сначала 2

БФ находится во внутриклеточных везикулах остеокласта, затем попадает в цитозоль и 3

пероксисомы, где он оказывает своё биохимическое воздействие [87]. Основная точка 4

приложения БФ внутри клетки – мевалонатный путь. Нитроген-содержащий БФ 5

связывается с ферментом фарнезилпирофосфат-синтазой, что блокирует синтез 6

фарнезилдифосфата, необходимого для образования гераннил-геранил-дифосфата. 7

Вследствие этого останавливается модификация сигнальных белков важных для 8

нормальной функции остеокласта. Таким образом, ухудшается работа остеокласта, 9

уменьшается резорбтивная поверхность, что в дальнейшем может приводить к 10

апоптозу, хотя апоптоз не является обязательным компонетом для оказания 11

антирезорбтивного эффекта БФ [88, 89]. 12

Режим назначения 13

Алендронат – 70мг 1 таблетка для приема внутрь 1 раз в неделю; Алендронат + 14

колекальциферол (алендронат 70 мг + 2800 МЕ колекальциферол и алендронат 70мг + 15

5600 МЕ колекальциферола) 1 таблетка для приема внутрь 1 раз в неделю 16

Ризедронат – 35мг 1 таблетка для приема внутрь 1 раз неделю; 17

Алендронат и ризедронат должны быть приняты утром натощак за 30 мин до еды, их 18

необходимо запивать полным стаканом простой воды. После приема таблетки важно 19

сохранять вертикальное положение тела в течение 30-40 минут для предупреждения 20

гастроэзофагеального рефлюкса, нельзя принимать пищу или жидкость кроме простой 21

воды 22

Ибадронат – 150мг 1 таблетка для приема внутрь 1 раз в месяц; 3мг (3мл) для в/в 23

струйного введения 1 раз в 3 месяца; 24

59

Таблетированный ибандронат следует принимать утром натощак, запивая стаканом 1

простой воды. После приема препарата необходимо сохранять вертикальное 2

положение тела и воздержаться от приема пищи и других лекарственных препаратов в 3

течение 60 мин. Ибандронат в форме 3 мг в 3 мл шприце вводится внутривенно в 4

течение 15-30 секунд с частотой 1 раза в 3 месяца. Перед очередной инъекцией 5

необходимо контролировать уровень креатинина крови. 6

Золедронат – 5мг для в/в капельного введения 1 раз в год. 7

Золедронавая кислота, 5 мг в 100 мл, вводится путем внутривенной инфузии в течение 8

не менее 15 мин с частотой 1 раз в один год или 1 раз в два года (для профилактики 9

остеопороза). Перед введением препарата необходимо обеспечить адекватную 10

гидратацию организма, проверять уровень кальция и креатинина. Побочные явления 11

после инфузии – артралгия, головная боль, миалгия, лихорадка наблюдаются в 32% 12

случаев после первого введения препарата, в 7% после второго и в 2% после третьего 13

введения. Данные симптомы исчезают спустя 3 дня после введения золендроновой 14

кислоты. 15

Доказанная эффективность БФ 16

Детальные результаты регистрационных исследований сведены в Таблице 11. В целом, 17

aлендронат снижает частоту переломов позвонков и бедра на 50% в течение 3-х лет 18

лечения у пациентов с предшествующим переломом позвонков или у пациентов с 19

остеопорозом в области бедренной кости. [75,83] У пациентов без предшествующего 20

переломов тел позвонков частота развития переломов позвонков за три года лечения 21

снижается на 48%. Алендронат также одобрен для лечения остеопороза у мужчин и 22

глюкокортикоидного остеопороза (ГКО) у женщин и мужчин. [90,91]. Ризедронат 23

снижает частоту переломов позвонков на 41-49%, а внепозвоночные переломы на 36% 24

в течение 3-х лет, значительное снижение риска повторных переломов происходит в 25

60

течение 1 года у пациентов с предшествующим переломом в позвоночнике. Ризедронат 1

натрия также одобрен для лечения остеопороза у мужчин и для профилактики и 2

лечения ГКО у мужчин и женщин [92]. 3

Ибандронат снижает частоту развития переломов позвонков примерно на 50% в 4

течение 3-х лет, но не влияет на снижение риска возникновения внепозвоночных 5

переломов при первичном анализе данных исследования BONE [84]. Ибандроновая 6

кислота 150 мг 1 раз в месяц была эффективна также для профилактики ГКО у 7

пациентов с ревматическими заболеваниями (n = 140; Ткритерий > -2,0) на фоне 8

терапии глюкокортикоидами в дозе 5-15 мг в перерасчете на преднизолон. На фоне 9

терапии ибандронатом наблюдалась статистически значимая прибавка МПК +2,6% за 6 10

месяцев и + 3,2% за год лечения по сравнению с плацебо (p<0,001) и большее 11

подавление маркеров костного разрушения [93]. Ежемесячный ибандронат 12

испытывался у мужчин (n=132) с низкой МПК (Т критерий ≤ -2,0 в шейке бедра) в 13

ходе многоцентрового рандомизированного плацебо контролируемого исследования с 14

рандомизацией 2:1. Ибандронат 150 мг 1 раз в месяц продемонстрировал статистически 15

значимую прибавку МПК во всех отделах скелета по сравнению с плацебо, достоверно 16

снижал маркеры костного обмена и хорошо переносился пациентами мужского пола 17

[94]. Однако официально эти показания не зарегистрированы. Эффективность 18

ибандроната для предупреждения внепозвоночных переломов была доказана 19

математически по данным мета-анализов [95,96]. 20

Золедроновая кислота снижает частоту переломов позвонков на 70% (со значительным 21

снижением риска за 1 год лечения), переломов бедра на 41% и внепозвоночных 22

переломов на 25% в течение 3-х лет у пациентов с предшествующим переломом в 23

позвоночнике или снижением МПК в области бедра, соответствующее остеопорозу 24

[82]. Препарат также продемонстрировал противопереломную эффективность для 25

61

лечения остеопороза у мужчин [97], а также для повышения МПК при 1

глюкортикоидном остеопорозе [98]. Золедроновая кислота была эффективна для 2

предупреждения переломов у пациентов после перелома бедра, в том числе для лучшей 3

выживаемости пациентов [99]. 4

Кроме того, золедроновая кислота может быть использована для профилактики 5

остеопороза у женщин с остеопенией в режиме 1 инфузии 5 мг на 2 года терапии [100]. 6

Безопасность лечения БФ 7

Побочные эффекты со стороны желудочного тракта (трудности при глотании, эзофагит 8

и гастрит) присущи всем пероральным препаратам из группы БФ. 9

Все БФ влияют на функцию почек и противопоказаны пациентам с СКФ ниже 30-35 10

мл/мин. Золедроновая кислота противопоказана пациентам с клиренсом креатинина 11

менее 35мл/мин или с признаками острой почечной недостаточности. Для выявления 12

пациентов групы риска специалистам здравоохранения необходимо контролировать 13

уровень креатинина крови перед каждым введением препарата. [101]. 14

На фоне длительного применения БФ для лечения остеопороза было зарегистрировано 15

несколько случаев остеонекроза челюсти. Данное осложнение более распространено 16

при лечении онкологических заболеваний при введении высоких доз БФ. Риск развития 17

остеонекроза челюсти при лечении остеопороза увеличивается, если 18

продолжительность терапии БФ составляет более пяти лет. [102]. 19

К редким осложнениям при длительном лечении БФ (более пяти лет) относятся 20

низкотравматичные атипичные переломы бедренной кости. Часто таким переломам 21

предшествует боль в области бедра и паха, которая может быть двусторонней. 22

Пациенты с риском атипичных переломов должны тщательно опрашиваться врачами 23

на предмет выявления болевых ощущений в области бедер. При подозрении на 24

атипичный перелом бедра необходимо выполнить рентгенографическое исследование 25

62

обеих бедренных костей, при необходимости МРТ и радиологическое исследование 1

области бедер. [103] В некоторых случаях при атипичном переломе бедренной кости 2

требуется хирургическое вмешательство, но чаще придерживаются консервативной 3

тактики. При возникновении таких переломов необходимо прекратить лечение БФ. 4

Противопоказания и ограничения 5

Гипокальциемия, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 35 6

мл/мин), тяжелые нарушения минерального обмена, беременность, лактация, дети и 7

подростки до 18 лет; 8

для пероральных БФ: 9

- стриктуры или ахалазии пищевода и другие состояния, затрудняющие проходимость 10

пищевода, 11

- неспособность больного находиться в вертикальном положении (сидеть или стоять) в 12

течение 30 минут. 13

- с осторожностью следует применять при заболеваниях желудочно-кишечного тракта 14

в фазе обострения (дисфагия, эзофагит, гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и 15

двенадцатиперстной кишки), желудочно-кишечном 16

Длительность непрерывного применения, мониторинг 17

Максимальный период применения БФ в условиях клинических исследований 18

составляет 10 лет (алендронат). БФ накапливаются в костной ткани, что позволяет 19

сохранить их терапевтический эффект. На основании систематического анализа 20

доказательных данных, Американское общество исследований костей и минералов 21

(American Society for Bone and Mineral Research) [104] рекомендовало следующий 22

алгоритм действия при назначении БФ 23

24

25

63

Схема 2. Назначение терапии БФ: 1

2

БФ - бисфосфонаты 3

Таким образом, средняя продолжительность непрерывного лечения БФ составляет 3-5 4

лет, возможна смена терапии или лечение БФ до 10 лет. Нет достаточных данных, 5

позволяющих найти зависимость между повышением маркеров костного 6

ремоделирирования и развитием переломов после отмены терапии БФ [73,74]. Вместе с 7

тем, многие исследователи используют этот критерий для оценки присутствия БФ в 8

костной ткани, что также коррелирует со снижением МПК. Снижение МПК до -2.5 Т-9

критерий является традиционным основанием для начала терапии остеопороза, и этот 10

показатель сохраняется для возобновления терапии БФ или начале альтернативной 11

терапии. Терапия может быть возобновлена при появлении нового принципиального 12

фактора риска. 13

14

15

16

64

РЕКОМЕНДАЦИИ: 1

БФ рекомендованы для предупреждения переломов и повышения МПК у 2

пациентов с постменопаузальным остеопорозом (алендронат, ризедронад, 3

ибандронат, золедронат), остеопорозом у мужчин (алендронат, ризедронат, 4

золедронат), глюкокортикоиднм остеопорозом (алендронат, ризедронат, 5

золедронат), в том числе у пациентов с переломами в анамнезе и различной 6

степенью снижения МПК, а также у лиц без переломов с остеопорозом. 7

Уровень А1. 8

БФ (алендронат, золедронат) могут быть рекомендованы для профилактики 9

остеопороза у лиц с остеопенией в постменопаузе 10


Средняя продолжительность лечения БФ 3 года для внутривенных БФ и 5 лет для 12

таблетированных форм препаратов. Переоценка эффективности терапии и 13

приверженности к лечению 1 раз в 1-2 года (маркеры костного ремоделирования 14

через 3 месяца, МПК не чаще 1 раза в год). 15


Терапию БФ рекомендуется прекратить при неэффективности лечения с заменой 17

на альтернативную терапию остеопороза или через 3-5 лет непрерывного лечения 18

в случае достижения целевых показателей МПК (до -2 Т-критерий) у лиц без 19

низкотравматичных переломов тел позвонков в анамнезе 20


В случае прекращения терапии БФ лица должны находится под наблюдением 22

врача с ежегодной оценкой МПК, уровня маркеров костного ремоделирования и 23

мониторинга появления новых факторов риска переломов и возобновлением 24

терапии при повышении риска переломов 25

65

Уровень C2 1

2

Моноклональное антитело к рецептору лиганда ядерного фактора капа-бета 3

(RANKL) - деносумаб 4


Деносумаб – человеческое антитело к RANKL. Препарат обладает высоким 6

сродством к RANKL и высокой специфичностью, т.е. не связывается с родственными 7

молекулами (напр. фактором некроза опухоли альфа и бета, апоптоз-вызывающий 8

лиганд зависимый от фактора некроза опухоли, СD40L). [105]. Препарат вмешивается в 9

механизм привлечения активного остеокласта действуя по аналогии с 10

остеопротегерином, который в естественных условиях блокируя RANKL, препятствует 11

их взаимодействию с RANK и, таким образом, уменьшает привлечение зрелых 12

остеокластов. 13

Антитело к RANKL имеет значительно больший период жизни и, 14

соотвественно, реже дозируется в отличие от быстроразрушающегося 15

остеопротегерина [106]. В отличие от других антирезорбтивных препаратов – БФ – 16

деносумаб уменьшает образование остеокластов, а не нарушает функцию зрелых 17

клеток. Кроме того, будучи биологическим препаратом деносумаб не накапливается в 18

костной ткани и не оказывает отсроченного влияния с полным обратным развитием 19

эффекта после отмены лечения [107]. Распределение деносумаба в костной ткани в 20

отличие от БФ не зависит от активности костного ремоделирования, что позволяет 21

добиться сопоставимой концентрации препарата в трабекулярной и кортикальной 22

кости. 23

24

25

66

Эффективность терапии деносумабом 1

В регистрационном исследовании эффективности деносумаба было 2

продемонстрировано снижение риска переломов тел позвонков на 68% (ОР 0.32 (95% 3

ДИ 0.26-0.41), бедра на 40% (ОР 0,6 (95% ДИ 0,37 – 0,97)) и внепозвоночных 4

переломов на 20% [84]. В ходе исследования была обнаружена дополнительная польза 5

препарата для предупреждения падений: 175 (4,5%) в группе лечения по сравнению с 6

219 (5,7%) в группе плацебо p=0,02 и видимо как следствие уменьшение случаев 7

ушибов 1 - в группе лечения (<1%) и 11 (0,3%) в группе плацебо. Повышение МПК, 8

сходное с полученным у женщин, наблюдалось у мужчин со сниженной костной 9

массой с повышением МПК +5,7% в поясничных позвонках за первый год лечения и 10

+8% за второй год терапии, а также на 3,4% в шейке бедра за 2 года лечения [108]. 11

Деносумаб был эффективен для предупреждения переломов у мужчин, получающих 12

андроген-депривационную терапию по поводу рака предстательной железы в течение 13

36 месяцев без метастатического поражения костей скелета (ОР 0,38 (95%ДИ 0,19-0,78) 14

[109]. Кроме того, деносумаб позволял предупредить новые переломы тел позвонков у 15

женщин, получающих терапию по поводу гормонально-зависимого рака молочной 16

железы без метастатического поражения скелета [110]. 17

Деносумаб был более эффективен для прироста МПК при прямом сравнении 18

со всеми БФ [111] и эффективно повышал МПК будучи назначенный как после БФ 19

[112], так и после терипаратида [113]. 20


Для лечения остеопороза деносумаб вводится подкожно в дозе 60 мг каждые 6 22

месяцев. Препарат выпускается в шприце с предварительно набранной дозой 23

Нежелательные явления 24

67

По результатам трёхлетнего исследования с участием 7868 человек препарат 1

продемонстрировал хороший профиль безопасности. Статистически значимо чаще у 2

больных, получавших деносумаб, наблюдалась экзема (118чел - 3% по сравнению с 65 3

чел – 1,7% в группе плацебо), метеоризм (84 чел – 2,2% по сравнению с 53чел 1,4% 4

плацебо), воспаление подкожной жировой клетчатки (в том числе рожистое 5

воспалении) 12 человек (0,3%) по сравнению 1 человеком (<0,1%) в группе плацебо 6

[84]. Деносумаб может способствовать развитию гипокальцемии, поэтому важно 7

компенсировать дефицит витамина D до начала лечения и обеспечить достаточное 8

поступление кальция 9

Остеонекроз нижней челюсти на фоне терапии деносумабом развивается 10

крайне редко и встречается при лечении пациентов, страдающих онкологическими 11

заболеваниями с метастатическим поражением скелета (при более высоких дозах 12

препарата). Атипичные переломы бедра редко ассоциированы с применением 13

деносумаба. 14

Польза от лечения деносумабом значимо превосходит риски редких 15

нежелательных эффектов 16


Гипокальциемия, повышенная чувствительность к препарату 18

Длительность неперывного применения, мониторинг 19

Противопереломная эффективность исследовалась в течение трёх лет. Однако 20

имеются данные об эффективном и безопасном применении деносумаба в течение 10 21

лет [114]. При отмене препарата через 1-3 года лечения, маркёры костного обмена и 22

МПК возвращается к исходному состоянию через 12 месяцев, а при возобновлении 23

лечения прибавка МПК и подавление маркёров восстанавливается вновь. После 24

окончания лечения деносумабом МПК может быстро снижаться, поэтому для 25

68

поддержания МПК рекомендуется рассматривать альтернативные препараты. Вместе с 1

тем, данные о повышении риска переломов после отмены деносумаба противоречивы. 2

С одной стороны, при наблюдении пациентов в течение 2-х лет после отмены 3

деносумаба не наблюдалось повышения количества переломов по сравнению с группой 4

ранее леченных плацебо [115]. C другой стороны, был описан клинический случай 5

спонтанных переломов тел позвонков у онкологической пациентки после отмены 6

деносумаба [116]. Есть основания полагать, что назначения БФ после длительного 7

применения деносумаба позволяет невелировать нежелательные эффекты [117]. 8

9


Деносумаб 60 мг 1 раз в 6 месяцев оправдано назначать женщинам в 11

постменопаузе, мужчинам с остеопорозом, а также мужчинам и женщинам с 12

онкологической патологией без метастазов в кости скелета, получающим терапию 13

подавляющую функцию половых желез для предупреждения низкотравматичных 14

переломов и прибавки МПК 15


Деносумаб позволяет добиться лучшей прибавки МПК по сравнению с БФ и 17

может назначаться, в том числе лицам не достигшим желаемого прироста МПК 18

на фоне лечения БФ 19


После отмены деносумаба пациенты нуждаются в мониторинге и, наиболее 21

вероятно, в назначении БФ для сохранения терапевтического эффекта деносумаба 22

в отношении прироста МПК 23

Уровень С2. 24

25

69

Терипаратид 1


Анаболический эффект фрагмента паратгормона (1-34ПТГ) - терипаратида реализуется 3

через повышение продолжительности жизни остеобластов, уменьшением частоты их 4

апоптоза увеличение дифференцировки мезенхимальной стволовой клетки по 5

направлению к остеобласту (через Wnt сигнал), и, таким образом усиление 6

костеобразования в каждом цикле костного ремоделирования, а также активации 7

моделирования в отдельных участках скелета [118,119] 8

Эффективность: 9

В регистрационном исследовании терипаратида у женщин с 10

постменопаузальным остеопорозом (переломами тел позвонков не зависимо от 11

снижения МПК) риск возникновения переломов позвоночника у пациентов, 12

получавших 20 мкг терипаратида, был снижен на 65%. Риск внепозвоночных 13

переломов был снижен на 53% в по сравнению с плацебо. Лечение терипаратидом 14

позволило уменьшить риск тяжёлых переломов позвонков на 90% [79]. Риск переломов 15

позвонков статистически значимо снижался независимо от наличия предшествующих 16

переломов и степени их тяжести [120]. Эффективность терапии не зависела от возраста, 17

снижения МПК и количества предшествующих переломов [121]. 18

Терипаратид был более эффективен для прибавки МПК по сравнению с БФ, в 19

том числе для снижения болевого синдрома в спине [122-124]. 20

Рандомизированное плацебо контролируемое исследование эффективности 21

терипаратида для лечения остеопороза у мужчин продолжалось 11 месяцев, с участием 22

437 мужчин в возрасте 30-85 лет с Т-критерием ≤ -2 стандартных отклонения [125]. То 23

есть в отличие от исследования у женщин, ориентировались в первую очередь на 24

снижение МПК. Средний возраст, включенных пациентов, составил 59±13 лет, средний 25

70

Т-критерий в шейке бедра -2,7; в целом в бедре -1,9 и в позвонках -2,4. В исследовании 1

было показано дозозависимое увеличение МПК, измеренное методом DXA. МПК в 2

позвоночнике увеличилась на 5,9 % у пациентов, которые получали 20 мкг/сут, и на 3

9,0% у больных, которым вводили 40 мкг/сут терипаратида. МПК бедренной кости 4

увеличилась на 1,5% и 2,9% соответственно. Не было выявлено изменений МПК в 5

лучевой кости. Наблюдалось дозозависимое увеличение маркёров как 6

костеобразования, так и костной резорбции, однако увеличение маркёров 7

костеобразования было достоверно выше [125]. Увеличение МПК и изменения 8

костного обмена у мужчин соответствовали увеличению МПК и изменениям маркёров 9

костного метаболизма у женщин, что позволяет предположить аналогичное влияние 10

терипаратида на снижение риска переломов у мужчин. 11

Наиболее серьезное исследование эффективности терипаратида для лечения 12

ГКО было проведено с участием 428 женщин и мужчин в возрасте от 22 до 89 лет 13

[126]. Критерии включения: прием глюкокортикоидов в дозе 5 мг в перерасчете на 14

преднизолон в течение минимум 3-х месяцев в сочетании со снижением МПК до -2 15

стандартных отклонения или низкотравматичным переломом позвонка и снижением 16

МПК от -1 стандартного отклонения по Т-критерию. Средний возраст пациетов 17

составил 57 лет, большинство (80%) были женщины, средняя доза ГК в перерасчете на 18

преднизолон – 7,8 мг, до 30% больных имели переломы позвонков и 20% 19

низкотравматичные внепозвоночные переломы; среднее снижение МПК -2,5 в 20

позвонках и -2,0 в шейке бедра по Т-критерию. Пациенты были рандомизированы на 21

тех, кто принимал терипаратид в дозе 20 мкг (n=214) и алендронат 70 мг (n=214). 22

Лечение терипаратидом в течение 18 месяцев оказалось более эффективным для 23

предупреждения переломов позвонков по сравнению с алендронатом (0,6% новых 24

переломов позвонков в группе терипаратида по сравнению с 6,1% в группе 25

71

алендроната p=0,004). Лучший прирост МПК был зарегистрирован на фоне 1

применения терипаратида по сравнению с алендронатом (+7,2% терипаратид vs +3,4% 2

алендронат в позвонках p<0,001; +3,8% терипаратид vs +2,4 % алендронат p=0,005 в 3

целом в бедра). Применение терипаратида при ГКО было пролонгировано на 3 года, 4

что продемонстрировало хорошую эффективность и безопасность при более 5

длительном использовании [127]. 6

По ряду причин, прежде всего экономического характера назначение 7

терипаратида ограничено для лиц с тяжелым остеопорозом (уже имеющимися 8

переломами, независимо от степени снижения МПК), пациентам, у которых 9

предшествующее лечение другими препаратами было неэффективно, а также лицам с 10

высоким риском переломов и непереносимостью альтернативной терапии [119]. 11


Подкожные иньекции в дозе 20 мкг 1 раз в сутки, ежедневно. Терипаратид выпускается 13

в стеклянном картридже, который укреплён в одноразовую ручку, рассчитанную для 14

введения 28 доз. Хранить препарат необходимо в холодильнике, однако в течение 15

несколько часов, возможно, пребывание при комнатной температуре. 16


Наиболее частые побочные эффекты (менее 10% испытуемых) были 18

головокружение (ортостатическая гипотензия, которая обычно не требовала прерывать 19

лечение, случалась в течение первых доз терипаратида при вводе лёжа) и судороги в 20

ногах [128, 129]. Тошнота и головная боль носили дозозависимый характер и 21

достоверно чаще встречались у пациентов, получавших 40 мкг терипаратида. 22

Умеренная транзиторная гиперкальциемия (менее 2,8ммоль/л) была зарегистрирована у 23

2% группы контроля после иньекции, 11% - у пациентов получавших 20 мкг 24

терипаратида и 28% - 40 мкг терипаратида [79]. Транзиторная гиперкальциемия 25

72

встречалась обычно в первые 6 месяцев лечения терипаратидом. Увеличение уровня 1

кальция обычно наблюдалось через 4-6 часов после инъекции и полностью 2

нормализовалось через 24 часа. Увеличение кальциурии отличалось недостоверно от 3

группы контроля и не ассоциировалось с увеличением риска мочекаменной болезни. 4

Аллергические реакции были редки. Антитела к териапаратиду были обнаружены у 3-5

8% женщин, но со временем их содержание уменьшилось, и они не оказали никакого 6

эффекта на МПК или уровень кальция. 7

Применение терипаратида у пациентов с умеренным снижением скорости 8

клубочковой фильтрации (30-49 мл/мин) приводило к увеличению мочевой кислоты в 9

сыворотке крови, особенно при применении 40 мкг терипаратида в день, но это не 10

сочеталось с увеличением риска подагры, артралгией или камнеобразования в почках 11

[130]. 12

13


Гиперкальциемия, болезнь Педжета, необъяснимое повышение щелочной фосфатазы, 15

остеогенная саркома, незакрытые зоны роста, облучение скелета в анамнезе, 16

беременность или кормление грудью, рак кости или метастазы рака в кости, 17

аллергическая реакция к терипаратиду или компонентам растворителя 18

19

Длительность непрерывного применения, мониторинг 20

Рекомендуемая продолжительность лечения 18-24 месяцев. После окончания терапии 21

терипаратидом обязательно назначение антирезорбтивной терапии. 22

23


73

Терипаратид может быть рекомендован для предупреждения переломов тел 1

позвонков и внепозвоночных переломов у женщин с постменопаузальным 2

остепорозом, а также преперат рекомендуется для лечения остеопорозоа у мужчин 3

и более эффективен для предупреждения переломов при глюкокортикоидном 4

остеопорозе, чем алендронат. 5

Уровень B1 6

Терипаратид рекомендуется использовать у лиц с тяжелым остеопорозом, с уже 7

имеющимися переломами тел позвонков в анамнезе, у лиц с крайне высоким 8

риском низкотравматичных переломов, пациентов с неэффективностью 9

предшествующей терапии, а также непереносимостью альтернативного лечения. 10

Уровень C1 11

Максимальная продолжительность лечения терипаратидом 24 месяца с 12

последующим назначением антирезорбтивной терапии 13


15

Стронция ранелат 16

В одном из регистрационных исследований было выявлено незначительное 17

изменение маркеров костеобразования в сторону повышения (+10-15%) и снижение 18

маркеров костного разрушения (-20%), что позволило предположить некий двойной 19

эффект стронция ранелата в дозе 2 грамма ежедневно [81]. В дальнейшем по аналогии 20

с большими дозами кальция стронций ранелат демонстрировал слабый 21

антирезорбтивный эффект: снижение маркера костеобразования (аминотерминального 22

пропептида коллагена первого типа - P1NP) на - 14% (p=0,005) за 3 месяца; на 18,8% за 23

6 месяцев и общее снижение маркера костного разрушения на – 11% (p=0,013) [131]. 24

74

Уплотнение и утяжеление кости за счет содержания стронция было предложено в 1

качестве объяснения механизма действия препарата [132, 133]. 2

В 2012, 2013 гг. Европейским Медицинским Агенством были введены 3

ограничения на применение стронция ранелата. Этот препарат не рекомендован 4

пациентам с ИБС, цереброваскулярной болезнью, патологией периферических артерий, 5

плохо контролируемой гипертензией и должен быть отменен при развитии сердечно-6

сосудистой патологии [134], что обусловлено повышением риска нежелательных 7

явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (ОР 1,6 95% ДИ 1,07-2,38). Кроме 8

того, стронций ранелат противопоказан у пациентов с тромбозами и тромбоэмболиями, 9

в том числе в анамнезе, а также у пациентов с факторами риска тромбообразования, в 10

частности, постоянной или временной иммобилизацией; не рекомендуется применения 11

стронция ранелата у пациентов старше 80 лет, так как в этой возрастной группе риск 12

тромбозов и тромбоэмболий значительно возрастает [135]. 13

Кроме того, в связи с редкими, но тяжелыми реакциями гиперчувствительности, в 14

некоторых случаях с летальным исходом, связь которых была установлена с 15

применением стронция ранелата [136] (DRESS –синдром (сыпь с эозинофилией и 16

системными реакциями: лихорадкой, отеком лица и поражением печени), токсический 17

эпидермальный некролиз и синдром Стивена-Джонсона (тяжелая форма многоформной 18

эритемы)) необходимо осматривать кожные покровы пациентов и отменять стронций 19

ранелат при появлении сыпи [137,138]. Среднее время от начала лечения стронцием 20

ранелатом до развития кожных реакций по данным 325 описанных случаев составляло 21

33,5 дней [139]. 22

РЕКОМЕНДАЦИЯ: 23

Стронций ранелат может быть рекомендован крайне ограниченной когорте 24

пациентов с тяжелым остеопорозом, когда ни один другой препарат для лечения 25

75

остеопороза не может быть назначен. До начала терапии необходимо исключить 1

сердечно-сосудистую патологию, в том числе поражение периферических артерий, 2

плохо-контролируемую гипертензию, исключить риски тромбоза и 3

тромбоэмболии. В случае выбора стронция ранелата для терапии остеопороза у 4

женщин в постменопаузе или мужчин необходимо контролировать риск сердечно-5

сосудистых осложнений в течение всего времени терапии, отменять препарат в 6

случае их развития, а также проводить мониторинг кожных покровов и отменять 7

стронций ранелат при появлении любых кожных реакций. 8

9

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНАЯ И КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ 10

ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА 11

Последовательный переход от анаболической терапии к антирезорбтивной является 12

наиболее предпочтительным. Комбинированную терапию терапиратидом и 13

антирезорбтивным препаратом возможно рассматривать при тяжелом остеопорозе и 14

значительной потерей МПК. Единственный антирезорбтивный препарат, который 15

продемонстрировал лучшую прибавку МПК в комбинации с терипаратидом по 16

сравнению с терипаратидом в монотерапии был деносумаб [113]. 17

Возможна комбинация сильного антирезорбтивного препарата с более слабыми, если 18

мы ожидаем от них дополнительную пользу. Например, назначение терапии 19

эстрогенами у женщин с остеопорозом и приливами или комбинация с ралоксифеном 20

для профилактики рака молочной железы. Кроме того, в ряде случае возможно 21

кратковременное назначение кальцитонина лосося с целью обезболивания в сочетании 22

с препаратами для лечения остеопороза. Самостоятельно кальцитонин лосося для 23

лечения остеопороза не рекомендуется. 24

76

Все препараты для лечения остеопороза должны назначаться в сочетании с 1

препаратами кальция (1000мг в сутки) и витамина D (минимум 800 МЕ в сутки), так 2

как доказанная эффективность по результатам РКИ была продемонстрирована именно 3

в такой комбинации. Имеются небольшие исследования, доказывающие, что вместо 4

нативного витамина D в комбинации с БФ можно использовать альфакальцидол в дозе 5

1 мкг, и это позволяет добиться положительного эффекта даже при предшествующей 6

потере до 3% МПК при терапии в сочетании с нативным витамином D [148]. Вместе с 7

тем, это единичные исследования. 8

9

РЕКОМЕНДАЦИЯ: 10

Назначение препаратов для лечения остеопороза всегда должно проводиться в 11

сочетании с препаратами кальция и витамина D 12


14

МОНИТОРИНГ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ 15

Важно обсуждать с пациентом регулярность приема препаратов, поощрять 16

продолжение терапии и соблюдение всех рекомендаций для эффективного лечения 17

остеопороза и снижения риска переломов. В процессе лечения необходимо 18

пересматривать факторы риска переломов, продолжать терапию препаратами кальция 19

и витамина D, принимать немедикаментозные меры по профилактике переломов – 20

лечебно-профилактическая физкультура, изменение образа жизни и др. Рекомендуется 21

ежегодно рассматривать необходимость изменения терапии остеопороза. 22

Продолжительность лечения должна быть индивидуальна в каждом конкретном 23

случае. Существует возможность временного прекращения лечения остеопороза из-за 24

77

особенностей фармакокинетики БФ. После прекращения лечения рекомендуется 1

продолжить наблюдение за состоянием пациента. 2

Исследование МПК 3

Измерение минеральной плотности костной ткани с помощью DXA является важным 4

компонентом в оценке эффективности лечения остеопороза. Рентгеновская 5

денситометрия должна проводится как минимум один раз в 2 года, и по показаниям 6

один раз в год. Проведение рентгеновской денситометрии рекомендуется на одном и 7

том же оборудовании с учетом погрешности прибора. 8

Маркеры костного ремоделирования 9

Подавление маркеров резорбции костной ткани через 3-6 месяцев лечения 10

антирезорбтивными препаратами, а также повышение маркеров костеобразования 11

через 1-3 месяца анаболической терапии более 30% от исходного, свидетельствует о 12

высокой эффективности терапии, влиянии препаратов на МПК, а в некоторых случаях 13

и снижении риска переломов в крупных РКИ. Биохимические изменения маркеров у 14

конкретного пациента должно превышать погрешность лабораторного оборудования, 15

чтобы быть клинически значимыми. Биологическая изменчивость может быть 16

минимизирована при взятии образцов крови ранним утром после ночного голодания. 17

Динамическое исследование уровня биомаркеров рекомендуется проводить в одной и 18

той же лаборатории. 19

Рентгенографическое исследование позвоночника 20

Первое рентгенографическое исследование позвоночника выполняется для 21

диагностического поиска компрессионных переломов тел позвонков, повторные 22

исследования следует проводить для выявления новых переломов позвонков, если есть 23

изменения в состоянии пациента, в том числе потеря веса пациентом, не 24

диагностируемая боль в спине, постуральные изменения, выявление новых 25

78

позвоночных деформаций при рентгенографии грудной клетки. Если рассматривается 1

вопрос об окончании лекарственной терапии остеопороза, то рекомендуется повторить 2

рентгенографию позвоночника для исключения новых компрессионных переломов тел 3

позвонков. Выявление нового перелома позвонка у пациента, получающего 4

антиостеопоротическое лечение, указывает на необходимость более интенсивного и 5

непрерывного лечения. 6

7

КРИТЕРИИ НЕЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА 8

Согласно последнему консенсусу международного фонда остеопороза 9

неэффективным можно считать лечение, если у пациента есть хотя бы один пункт из 10

следующих 1) за время лечения произошло 2 и более низкотравматичных перелома; 2) 11

потеря МПК составила 4% в бедре и 5% в позвонках за два последовательных 12

измерения МПК; 3) нет снижения маркеров костного разрушения хотя бы на 30% при 13

терапии антирезорбтивными препаратами или повышения на 30% при анаболической 14

терапии в сочетании с потерей МПК [149]. 15

В случае исключения вторичных причин остеопороза, тяжелого дефицита 16

витамина D, низкой приверженности пациента к лечению, оправдан перевод пациента с 17

антирезорбтивной терапии на анаболическую терапию терипаратидом [149]. 18

19

20

Препараты на III фазе клинических исследований (Ознакомительная 21

информация) 22

Оданакатиб 23


79

Оданакатиб осуществляет антирезорбтивное действие на костную ткань за счет 1

селективного ингибирования цистеин-протеазы катепсина К – основного 2

протеолитического фермента остеокластов. Катепсин К участвует в деградации 3

коллагена I типа и других белков костного матрикса. [140] Ингибирование катепсина К 4

снижает резорбции костной ткани, не влияя на скорость костеобразования, что 5

приводит к увеличению МПК ткани и повышению прочности костей. 6


Препарат для перорального приема в дозе 50 мг 1 раз в неделю. 8

Доказанная эффективность 9

Оданакатиб в дозе 50 мг/нед способствует к увеличению МПК по сравнению с 10

контролем на 5,7% в поясничном отделе позвоночника, на 4,1% в бедре в целом и на 11

4,7% в шейке бедренной кости, на 2,9% в лучевой кости, у женщин с 12

постменопаузальным остеопорозом (Т-критерий в поясничных позвонках или шейки 13

бедренной кости от -3,5 до -2) [141] Снижение маркера костной резорбции CTX в 14

сыворотке крови наблюдается в течение первых 3-х недель, и он остается сниженным 15

на протяжении всего периода лечения. Отмечается снижение уровня маркеров 16

костеообразования после начала терапии Оданакатибом, однако их уровень 17

восстанавливается и даже несколько повышается по сравнению с исходным в 18

дальнейшем. [142] 19


Частота развития нежелательных явлений на фоне лечения оданакатибом была 21

соотносима с плацебо – 72% по сравнению с 77% плацебо. Наиболее 22

распространёнными из них были возникновение сыпи на кожных покровах и инфекции 23

верхних дыхательных путей. На фоне лечения оданакатибом были зафиксированы 24

тяжелые нежелательные явления, которые включали в себя развитие хронической 25

80

почечной недостаточности, папиллярный рак щитовидной железы и саркому. Однако 1

это были единичные случаи, которые не повторялись при продолжении лечения 2

препаратом и вероятнее всего не были связаны с началом терапии оданакатибом. [143]. 3

В настоящее время продолжается анализ результатов 3 фазы исследования и 4

оценивается долговременная безопасность препарата после его отмены 5

Ромосозумаб 6


Действие Ромосозумаба основано на блокировании склеростина за счет содержащихся 8

в составе моноклональных антител. Склеростин – наиболее специфичен для костной 9

ткани и преимущественно секретируется остеоцитами. [144,145] Являясь антагонистом 10

Wnt-сигнального пути, он способствуют замедлению костного ремоделирования. 11

Ромосозумаб избирательно блокирует склеростин, приводя к повышению 12

костеобразования, несколько снижая при этом скорость костной резорбции. [146.] 13

Кроме непосредственного увеличения минеральной плотности костной ткани, лечение 14

Ромосозумабом приводит к улучшению микроархитектоники кости, что также влияет 15

на прочность скелета. 16


Препарат вводится подкожно в дозе 210 мг раз в месяц. 18

Доказанная эффективность 19

Ромосозумаб в дозе 210 мг ежемесячно способствовал приросту МПК во всех участках 20

скелета – 11,3% в позвоночнике, на 4,1% в бедре и 3,7% в шейке бедра, у женщин с 21

постменопаузальным остеопорозом (Т-критерий в поясничных позвонках или шейки 22

бедренной кости от -3,5 до -2). [147] Увеличение маркеров костеобразования 23

наблюдалось с первой недели лечения, достигая максимума через 1 месяц, снижение их 24

уровня до исходного или ниже происходило в промежутке между вторым и девятым 25

81

месяцем. Маркер костной резорбции CTX в сыворотке крови значительно снизился в 1

течение первой недели и оставался низким в течение всех 12 месяцев лечения. 2


В клинических испытаниях Ромосозумаб показал хороший профиль безопасности. 4

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты включали в себя местные реакции в 5

месте инъекции, боли в спине, головную боль, головокружение, боли в суставах и 6

обстипацию. При этом частота их развития была соотносима с плацебо – 60% по 7

сравнению с 64% для плацебо. 8

Частота серьезных нежелательных явления была также ниже, чем в группе плацебо – 9

10% против 14%. В пяти случаях были зафиксированы рак молочной железы, 10

хроническая обструктивная болезнь легких, некардиологческие боли в грудной клетке, 11

перелом лучевой и локтевой кости, рак почки. По результатам исследования данные 12

события не были связаны с лечением Ромосозумабом. [147] 13

В настоящее время препарат находится в III фазе клинических исследований, где 14

клинический эффект ромозосумаба на снижение риска переломов костей оценивается в 15

рамках контролируемого исследования по сравнению с алендронатом у женщин с 16

постменопаузальным остеопорозом. 17

18

XI. РЕАБИЛИТАЦИОННЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ ПОСЛЕ 19

НИЗКОТРАВМАТИЧНЫХ ПЕРЕЛОМОВ 20

Серьезной проблемой, с которой сталкиваются врачи, занимающиеся ортопедией и 21

травматологией пожилого возраста (ортогериатрией)- это тяжелый преморбидный фон 22

пациентов с переломами на фоне остеопороза. Отмечено, что у больных с переломами 23

проксимального отдела бедра диагностируется не менее 2 сопутствующих 24

82

заболеваний, и прогноз на выживаемость после перелома обратно пропорционален их 1

количеству [150]. 2

Классификация и диагностика 3

Группу переломов проксимального отдела бедра принято делить на 2 подгруппы: 4

внутри-и внекапсульные переломы [151]. 5

Внутрикапсульные переломы или медиальные переломы шейки бедра кодируются по 6

классификации AO/OTA(3) на 3 субгруппы по тяжести перелома и по прогнозу его 7

лечения: 31В1, 31В2, 31В3 (см рис 4) 8

Рисунок 4 9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

31В1 31 В2 31В3 20

21

Наиболее благоприятными в плане прогноза лечения являются переломы типа 31В1 22

(вколоченные переломы), наиболее тяжелыми- 31В3. 23

Внекапсульные (чрезвертельные) переломы также подразделяются на 3 субгруппы- 24

31А1, 31А2, 31А3 (см рис. 5) 25

83

1

Рисунок 5. 2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

31А1 31А2 31А3 14

Рис. 5 не проявился 15

Аналогично переломам шейки бедра, самым простым в плане лечения и прогноза 16

считается перелом типа 31А1, самым тяжелым- тип 31А3. 17

Диагностика перелома проксимального отдела бедра не сложна. В анамнезе, как 18

правило, имеется указание на падение пациента с высоты собственного роста. При 19

объективном обследовании отмечается выраженный болевой синдром в области 20

тазобедренного сустава, укорочение и наружная ротация нижней конечности и 21

положительный симптом «прилипшей пятки»- невозможность оторвать от постели 22

выпрямленную в коленном суставе ногу. Как правило достаточно рентгенографии 23

тазобедренного сустава в 2 проекциях. Однако, в сомнительных случаях при неясной 24

рентгенологической картине рекомендуется делать компьютерную томографию 25

84

проксимального отдела бедренной кости. Это необходимо, если у больного 1

сохраняются жалобы на боли в тазобедренном суставе, несмотря на “отсутствие” 2

перелома на рентгенограммах. 3

Необходимо отметить, что подозрение на перелом проксимального отдела бедра у 4

пожилого человека является абсолютным показанием для его госпитализации в 5

травматологический стационар. 6

Лечение и «командный подход» (co-managed care) [4] 7

Единственной возможностью для пожилого пациента вернуться к прежнему уровню 8

активности после перелома в области тазобедренного сустава является его оперативное 9

лечение. Причем наиболее эфеективным считается операция, выполненная не позднее 10

36-48 часов с момента травмы [152,153]. Для оказания полноценной 11

специализированной помощи данной группе больных необходимо руководствоваться 12

следующими принципами [154,155]. 13

1. Все пациенты с переломом проксимального отдела бедра должны быть 14

госпитализированы в специализированное отделение не позднее 4 часов с 15

момента поступления в стационар 16

2. Все пациенты с переломом проксимального отдела бедра должны быть 17

оперированы в течение 48 часов с поступления в рабочее время 18

3. Все пациенты с переломом проксимального отдела бедра должны получать 19

соответствующий уход для профилактики образования пролежней 20

4. Все пациенты с переломом бедра на фоне остеопороза должны быть осмотрены 21

гериатром (терапевтом) с момента поступления 22

5. Все пациенты с переломом бедра на фоне остеопороза должны быть оценены с 23

позиции необходимости назначения специфической терапии остеопороза 24

85

6. Все пациенты с переломом бедра на фоне остеопороза должны быть оценены с 1

позиции профилактики последующих падений 2

Как реализуются данные принципы в реальных условиях городского стационара г. 3

Москвы.(см рис.6) 4

Рисунок 6 5

6

7

8

В приемном отделении в течении 2 часов с поступления больным производится 9

рентгенография органов грудной клетки и поврежденного тазобедренного сустава, 10

выполняется ЭКГ, УЗИ глубоких вен нижних конечностей и УЗИ органов брюшной 11

полости, в обязательном порядке все пациенты данной группы осматриваются 12

терапевтом, который при необходимости вызывает для дополнительной консультации 13

других специалистов (эндокринолога или невролога и тд). Не позднее 4 часов от 14

момента поступления пожилой больной госпитализируется в отделение интенсивной 15

терапии или травматологии (при отсутствии специализированного 16

травматологического отделения реанимации и интенсивной терапии - ОРИТ), где 17

проводится весь спектр лабораторных исследований - в протоколе обязательным 18

должны быть общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с 19

электролитами, коагулограмма, группа крови и резус-фактор. Дополнительные 20

86

инструментальные обследования, такие, как ЭХО-КГ или ЭГДС, должны проводиться 1

строго по показаниям (наличие порока сердца или нарушения ритма, наличие язвенной 2

болезни в анамнезе) и никак не должны удлинять время предоперационной подготовки. 3

Клиника должна иметь возможность осуществлять весь вышеперечисленный спектр 4

обследования круглосуточно. 5

Хирургическое лечение 6

Переломы проксимального отдела бедренной кости у лиц пожилого и старческого 7

возраста являются абсолютным показанием для оперативного их лечения. Больной 8

должен быть прооперирован не позднее 72 часов с момента поступления в рабочее 9

время. 10

Все операции у данной категории пациентов должны проводиться в срочном порядке 11

по жизненным показаниям, что должно быть отражено в предоперационном эпикризе. 12

Противопоказаниями к проведению срочного хирургического лечения (остеосинтеза 13

перелома или артропластики) являются [155]: 14

1. Острый инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения 15

2. Пневмония с необходимостью перевода больного на ИВЛ 16

3. Острое хирургическое заболевание, требующее немедленного хирургического 17

лечения 18

4. Сахарный диабет в стадии декомпенсации???? 19

5. Кома любой этиологии 20

6. Хроническая или острая гнойная инфекция в зоне предполагаемого разреза 21

7. Терминальная стадия заболевания, приведшая к невозможности передвигаться 22

больному еще до перелома 23

8. Выраженные когнитивные нарушения или психическое заболевание больного, 24

приведшее к невозможности передвигаться до наступления перелома 25

87

Все остальные сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации могут 1

расцениваться как противопоказания только в том случае, если их невозможно 2

перевести в стадию субкомпенсации в течение 24-48 часов интенсивной терапии. Отказ 3

от операции в обязательном порядке должен быть оформлен консилиумом в составе 4

травматолога, анестезиолога и терапевта. В случае однозначного отказа от операции 5

больного целесообразно перевести в соматическое отделение для лечения заболевания, 6

по поводу которого было решение консилиума. Тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних 7

конечностей не является абсолютным противопоказанием для проведения операции по 8

поводу перелома проксимального отдела бедра. В случае флотации тромба после 9

консультации с сосудистым хирургом целесообразно перевести больного в 10

ангиохирургический стационар или отделение (при его наличии в клинике) для 11

хирургической профилактики тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) с 12

последующим скорым переводом в отделение травматологии для фиксации перелома 13

или артропластики (при переломе шейки бедра). В любом случае ТГВ должен быть в 14

срочном порядке консультирован ангиохирургом для выбора соответствующей 15

тактики. [156]. 16

Предоперационная стабилизация больного и вопросы анестезиологического пособия в 17

данной статье не рассматриваются. Следует отметить, что подготовка к операции 18

больных этой возрастной категории не должна быть направлена на восстановление 19

«нормальных» физиологических показателей. Подготовка должна быть максимально 20

быстрой и должна вести к оптимизации больного для проведения срочного 21

оперативного пособия по жизненным показаниям. Основным в этом плане является 22

восстановление водно-электролитного баланса пациента. 23

Профилактика ТЭЛА у больных с переломом проксимального отдела бедра важный 24

аспект в лечении больных данной группы. По данным литературы частота ТЭЛА 25

88

остается высокой [157]. Профилактика должна включать в себя как 1

немедикаментозные методы (антитромботический трикотаж, аппараты переменной 2

компрессии нижних конечностей или миостимуляции), так и медикаментозную 3

терапию, включающую адекватную водную нагрузку и различные антикоагулянты. 4

Золотым стандартом антикоагулянтной терапии остаются низкомолекулярные 5

гепарины (НМГ), которые назначаются как до, так и после операции. Следует помнить, 6

что последняя инъекция НМГ должна проводиться за 12 часов до операции, а первая 7

послеоперационная инъекция не ранее 12 часов после окончания операции 8

(достижения адекватного гемостаза). В любом случае необходимо следовать 9

инструкции по введению препарата. В последнее время популярными становятся 10

оральные антикоагулянты в послеоперационном периоде. 11

Отдельно следует отметить больных с переломом бедренной кости, уже находящихся 12

на антитромботической терапии. Так, пациентам получающим «варфарин», 13

обязательным является анализ на МНО (международное нормализованное отношение). 14

Оперативное пособие таким больным возможно только при МНО менее 2. 15

Остеосинтез или эндопротезирование (артропластика) 16

Выбор метода хирургического лечения зависит от множества факторов. Это и характер 17

перелома (внутри- или внекапсульный), и время, прошедшее с момента перелома, 18

возраст и сопутствующие заболевания больного. Для переломов типа 31А 19

(внекапсульные) предпочтителен тот или иной остеосинтез (фиксация перелома 20

металлоконструкциями), так как в их лечении превалирует механическая 21

составляющая: адекватная фиксация перелома при хорошей васкуляризации этой зоны 22

как правило ведет к успешному сращению перелома. В отличие от внекапсульных 23

переломов в лечении переломов типа 31В (внутрикапсульные) важнее биологическая 24

составляющая. Так как кровоснабжение головки бедра преимущественно идет через 25

89

сосуды шейки бедренной кости, то перелом шейки со смещением ведет к 1

немедленному прекращению кровоснабжения и в последующем к асептическому 2

некрозу головки бедра. Таким образом для фиксации переломов этого типа подходят 3

только стабильные 31В1 переломы, все остальные у пожилых пациентов 4

бесперспективны для фиксации и для лечения предпочтительна артропластика 5

(эндопротезирование). [158]. 6

Послеоперационный период 7

Перевод больного из отделения ОРИТ должен осуществляться на 1-2 сутки после 8

операции по стабилизации его состояния. Основным условием успешного лечения 9

пожилых пациентов с переломами проксимального отдела бедра является максимально 10

ранняя их активизация. Причем оперативное пособие должно быть выполнено так, 11

чтобы пожилой пациент смог с первых шагов нагружать оперированную ногу в полном 12

объеме, опираясь на дополнительную опору («ходунки»). В послеоперационном 13

периоде необходим тот же самый командный подход (co-managed care), как и в 14

предоперационном периоде. Важная роль в этой команде принадлежит эрготерапевту 15

(специалисту ЛФК), от активности которого во многом зависит успех всего 16

предыдущего лечения. Мочевой катетер, установленный интраоперационно для 17

контроля диуреза, должен быть удален как можно раньше для профилактики 18

восходящей мочевой инфекции. Должна быть продолжена антикоагулянтная терапия 19

до восстановления минимальной активности пациента (как правило до 2-3 недель с 20

операции). Важная роль в послеоперацинном ведении больного отводится 21

родственникам пожилого пациента. Часто сопровождающий пожилого 22

травмированного больного сенильный делирий быстрее купируется при наличии рядом 23

родных. Идеальным считается выписка больного в реабилитационный центр на 5-7 24

день после операции и активизации больного при помощи дополнительных средств 25

90

опоры. При отсутствии такой возможности правильным будет выписать пожилого 1

больного после снятия послеоперационных швов на 12-14 день после операции. 2

Основным критерием для выписки может считаться активизация больного в пределах 3

палаты с опорой на “ходунки”. 4

Профилактика повторных переломов и падений 5

Обязательным в программе лечения пожилых больных с низкоэнергетическими 6

переломами проксимального отдела бедра является профилактика повторных 7

переломов и оценка риска падений. Профилактика повторных переломов заключается в 8

лечении остеопороза патогенетическими препаратами в сочетании с препаратами 9

кальция и витамина D в 100% случаев. Выбор препарата для лечения остеопороза после 10

низкотравматичного перелома осуществляется индивидуально среди 11

зарегистрированных препаратов (деносумаб, терипаратид, БФ) в соответствие с 12

инструкцией по препарату. Назначение антирезорбтивных препаратов не влияет на 13

сращение перелома, достоверно не ухудшает образование костной мозоли, что 14

отслеживалось во всех регистрационных исследования. В экспериментальных 15

исследованиях было отмечено, что назначение терипаратида ведет к значительному 16

улучшению формирования костной мозоли и положительно влияет на сращение 17

перелома [159,160]. Терапевтическое лечение остеопороза сложно совмещать с 18

хирургическое активностью травматолога, поэтому следует разъяснить пациенту и его 19

родственникам необходимость получения специализированной помощи по этому 20

вопросу и внести рекомендации по консультации эндокринолога или ревматолога, 21

специализирующегося в помощи таким пациентам. Рекомендация о наблюдении у 22

эндокринолога по поводу остеопороза должна быть внесена в выписной эпикриз 23

пожилого пациента, перенесшего низкоэнергетический перелом проксимального 24

отдела бедра. 25

91

Оценка пациента с позиции риска падений еще одно направление профилактики 1

повторных переломов. Необходимо проводить разъяснительные беседы с 2

родственниками пожилого пациента о создании комфортных бытовых условий для 3

этой группы больных, регулярные осмотры терапевтом с целью коррекции 4

гипотензивной терапии, подбор очков и слуховых аппаратов при необходимости. 5

Факторы риска падений сведены в Таблице 12 6

ТАБЛИЦА 12. Факторы риска падений 7

Медицинские факторы риска Старческий возраст

Плохое зрение

Саркопения

Тревога и возбуждение

Ортостатическая гипотензия

Аритмии

Прием некоторых лекарственных препаратов

(наркотические анальгетики, анитиконвульсаны,

психотропные средства, антигипертензивные

препараты)

Депрессия

Падения в анамнезе

Плохое питание

Дефицит витамина D

Стрессовое недержание мочи

Неврологические Энцефалопатия

Болезнь Паркинсона

92

Кифоз

Нарушения баланса

Головокружения

Снижение чувствительности ног

Эпилепсия

Двигательные нарушения (перенесенный инсульт,

мышечные заболевания и др.)

Факторы окружающей среды Отсутствие удобных поручней/держателей в ванных

комнатах, туалетных комнатах

Отсутствие помощи при ходьбе (ходунки, палки)

Скользкий пол

Половики и другие препятствия на полу

Плохое освещение

Протянуты провода

1

Из: Руководства для медицинских работников по реабилитации пациентов с 2

остеопорозом [161]. 3

Всем пациентам с остеопорозом должен быть оценен риск падений и даны 4

рекомендации по его снижению По возможности, необходимо влиять на 5

модифицируемые факторы риска, такие как коррекция сниженной остроты зрения, 6

уменьшение потребления лекарственных препаратов, которые снижают концентрацию 7

внимания и негативно влияют на равновесие, а также повышение безопасности 8

домашней обстановки (устранение скользких полов, препятствий, недостаточного 9

освещения, неудобных/отсутствующих поручней) [162,163]. 10

11

93


Всем пациентам с переломами должна быть оказана травматологическая помощь, 2

в том числе хирургическая при переломе крупных костей скелета, в частности в 3

течение 48 часов при переломе бедра с последующей активацией пациента. 4


Мультидисциплинарный подход в ведении пожилого пациента с переломом 6

должен учитывать коморбидность пациента, необходимость установления 7

причины низкотравматичного перелома и обязательного лечения заболевания 8

скелета вследствие которого произошел низкотравматичный перелом для 9

предупреждения новых переломов 10


Вторичная профилактика переломов должна включать лечение патологии 12

скелета и мероприятия направленные на предупреждение падений. 13


15

XII. МЕРЫ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ ОСТЕОПОРОЗА 16

Физические нагрузки 17

Физическая нагрузка играет важную роль в 18

формировании/поддержании/восстановлении плотности и качества костной ткани в 19

период набора пика костной массы. Механическая нагрузка стимулирует 20

анаболические процессы, характеризуемые повышением активности остеобластов и 21

снижением костной резорбции остеокластами [164,165]. 22

Недостаток физической активности, а также избыточная физическая нагрузка в 23

подростковом возрасте приводят к более низкому набору пиковой костной массы [166]. 24

94

Дети и молодые люди, ведущие активный образ жизни, имеющие более высокие 1

показатели мышечной силы, достигают более высокого пика костной массы [167,168]. 2

Исследования с участием женщин c ранней постменопаузой показали, что силовые 3

тренировки приводили к небольшим, но значимым изменениям МПК. Мета-анализ 16 4

исследований и 699 испытуемых показал улучшение на 2% МПК в поясничном отделе 5

позвоночника в группе, где осуществлялись силовые упражнения, по сравнению с 6

группой без значимой физической активности [169]. 7

Среди пожилых пациентов благоприятное влияние упражнений на МПК меньше, чем у 8

молодых, но значимо улучшаются другие важные показатели, такие как равновесие и 9

мышечная сила, что в конечном итоге может сказываться на уменьшение риска 10

падений, которое способно само по себе позволяет снизить вероятность переломов. 11

[170,171]. 12

Иммобилизация является важной причиной потери костной массы. При 13

обездвиженности пациенты могут потерять больше костной массы в неделю, чем за год 14

при обычной физической активности [172]. Точное количество физической нагрузки, 15

которое является оптимальным для здоровья костной системы и для пациентов с 16

остеопорозом, не известно, но физическая активность безусловно является важной и 17

неотъемлемой его составляющей. 18

Для снижения риска падений и переломов рекомендуются регулярные физические 19

упражнения: упражнения с нагрузкой весом (в которых кости и мышцы работают 20

против силы тяжести, как ноги и ноги несут вес тела) включают в себя ходьбу, бег 21

трусцой, тай-чи, хождение по лестнице, танцы и теннис. Кроме того, для укрепления 22

мышц можно включать силовые тренировки и другие упражнения с сопротивлением, 23

такие как йога, пилатес, плавание. Физиотерапия, например электромиостимуляция, 24

также может являться важным компонентом реабилитации после перелома. [173]. 25

95

Пациентам с тяжелой формой остеопороза следует избегать сгибаний туловища вперед 1

и вбок, поднятия тяжелого веса, а также выполнения упражнений, оказывающих 2

силовое воздействие на позвонки, и способное таким образом привести к 3

компрессионному перелому. У пациентов пожилого возраста с тяжелым кифозом, 4

дискомфортом в спине, и нестабильностью походки, план физической реабилитации 5

должен фокусироваться на упражнениях без дополнительного отягощения, укрепления 6

мышечного корсета спины и тренировки равновесия. Важным также может быть 7

использование ортопедических приспособлений, что способно уменьшить дискомфорт, 8

предотвратить падения и переломы, а также повысить качество жизни [174, 175, 176, 9

177]. Перед тем, как человек с остеопорозом инициирует новую программу 10

упражнений, с более высокой активностью, чем исходная, оценка ее безопасности 11

клиницистом является целесообразной. Наиболее оптимальным являются занятия под 12

контролем опытного специалиста по лечебной физкультуре. 13

14


Физические упражнения с осевыми нагрузками (бег, танцы, подвижные игры) 16

необходимы для оптимального набора пика костной массы в юности и 17

поддержания МПК в пожилом возрасте. 18


Умеренные силовые тренировки (пилатес, тай-чи, плавание и т.д.) позволяют 20

укрепить мышечный корсет в любом возрасте, улучшить координацию и 21

предупредить падения у пожилых пациентов 22


Пациентам с компрессионными переломами тел позвонков следует избегать 24

сгибаний туловища вперед и вбок, поднятия тяжелого веса, а также выполнения 25

96

упражнений, оказывающих силовое воздействие на позвонки. Новые 1

тренировочные программы для пожилых пациентов должны оцениваться 2

врачом-специалистом 3


5

Витамин D и кальций. 6

Витамин D наряду с кальцием необходим для профилактики и лечения остеопороза. 7

Витамин D важен для абсорбции кальция в кишечнике и для минерализации костной 8

ткани. 9

Основным источником витамина D в организме является его синтез в коже под 10

действием ультрафиолетового облучения. Получение данного витамина из пищи в 11

необходимом объеме затруднительно в виду ограниченного числа продуктов, которые 12

еще содержат в значимом количестве (Таб. 11). [179-181]. 13

Таблица 11. Содержание витамина D в некоторых продуктах питания 14

Естественные пищевые источники МЕ витамина D (D2 или D3)

Дикий лосось 600-1000 МЕ на 100 г

Лосось, выращенный на ферме 100-250 МЕ на 100 г

Сельдь 294-1676 МЕ на 100 г

Сом 500 МЕ на 100 г

Консервированные сардины 300-600 МЕ на 100 г

Консервированная макрель 250 МЕ на 100 г

Консервированный тунец 236 МЕ на 100 г

97

Естественные пищевые источники МЕ витамина D (D2 или D3)

Рыбий жир 400-1000 МЕ на 1 ст. Ложку

Грибы, облученные УФ 446 МЕ на 100 г

Грибы, не облученные УФ 10-100 МЕ на 100 г

Сливочное масло 52 МЕ на 100 г

Молоко 2 МЕ на 100 г

Молоко, обогащенное витамином D 80-100 МЕ на стакан

Сметана 50 МЕ на 100 г

Яичный желток 20 МЕ в 1 шт

Сыр 44 МЕ на 100 г

Говяжья печень 45-15 МЕ на 100 г

1

При этом исследования также показывают, что особенности образа жизни с 2

ограничением пребывания на солнце и использование активной защиты от его 3

излучения (солнцезащитные крема), являются одной из важных причин высокой 4

мировой распространенности дефицита витамина D у населения. В то же время 5

имеются дополнительные факторы риска развития дефицита данного витамина у 6

человека, которые представлены в Таблице 13. [183,183] 7

8

9

10

98

Таблица 13. Группы лиц с высоким риском тяжелого дефицита витамина D. 1

2

Заболевания костей

Рахит

Остеомаляция

Остеопороз

Гиперпаратиреоз

Пожилые лица (>60 лет)

Падение в анамнезе

Низкоэнергетический перелом в анамнезе

Ожирение

Взрослые с ИМТ 30 кг/м2 и более

Пациенты после бариатрических операций

Беременные и кормящие женщины,

имеющие факторы риска или не

желающие принимать

профилактически препараты

витамина D

Беременные женщины с темной кожей,

ожирением, гестационным сахарным

диабетом, минимальным нахождением на

солнце, беременные женщины, не

получающие добавки витамина D

Дети и взрослые с темным

оттенком кожи

Жители или выходцы из Азии, Индии,

Африки

Хроническая болезнь почек СКФ <60 мл/мин

Печеночная недостаточность стадии II-IV

Синдромы мальабсорбции

Воспалительные заболевания кишечника

(болезнь Крона, неспецифический

язвенный колит, целиакия)

99

Бариатрические операции

Радиационный энтерит

Муковисцидоз

Гранулематозные заболевания

Саркоидоз

Туберкулез

Гистоплазмоз

Бериллиоз

Коккцидиомикоз

Прием лекарственных препаратов

Глюкокортикоиды

Антиретровирусные препараты

Противогрибковые препараты

Холестирамин

Противоэпилептические препараты

1

Длительно существующие низкие уровни витамина D могут приводить к 2

субоптимальной абсорбции кальция в кишечнике, в результате чего вероятно развитие 3

вторичного гиперпаратиреоза с повышением мобилизации кальция из костей, 4

снижением МПК и развитием остеопороза. Витамин D поддерживает формирование и 5

обменные процессы в мышечной ткани, особенно на уровне быстрых мышечных 6

волокон, что обуславливает предрасположенность к падениям лиц с дефицитом этого 7

витамина [184,185]. Рекомендуемые дневные дозы витамина D сведены в Таблице 14. 8

9

10

11

100

Таблица 14. Рекомендуемые дневные нормы потребления витамина D [179, 186] 1

Возраст Доза витамина D, МЕ/сут

0-12 месяцев 400

1-17 лет 600

19-50 лет 600-800

Беременность/лактация 800-1200

старше 50 лет 800-1000

2

Концентрация 25(ОН)D в сыворотке крови является лучшим индикатором для 3

мониторинга статуса витамина D, ввиду того, что это основная форма витамина D в 4

циркуляции, имеет длительное время полужизни порядка 2-3 недель, отражает как 5

поступление витамина D с пищей, приемом нативных препаратов витамина D, так и 6

синтезированного в коже под воздействием УФ облучения. Оба производных витамина 7

D (D2+D3) являются отражением количества этого витамина в организме, но отражают 8

различные источники его происхождения: D2 – с растительной пищей, D3 – с пищей 9

животного происхождения или эндогенный синтез в коже под действием УФ 10

излучения. [187,188] 11

Таблица 15. Интерпретация концентраций 25(OH)D, принятая РАЭ. 12

Классификация Уровни 25(OH)D в

крови нг/мл (нмоль/л)

Клинические проявления

Выраженный

дефицит витамина D

< 10 нг/мл

(< 25 нмоль/л)

Повышенный риск рахита, остеомаляции,

вторичного гиперпаратиреоза, миопатии,

падений и переломов

101

Классификация Уровни 25(OH)D в

крови нг/мл (нмоль/л)

Клинические проявления

Дефицит витамина D < 20 нг/мл

(< 50 нмоль/л)

Повышенный риск потери костной ткани,

вторичного гиперпаратиреоза, падений и

переломов

Недостаточность

витамина D

≥ 20 и <30 нг/мл

(≥50 и <75 нмоль/л)

Низкий риск потери костной ткани и

вторичного гиперпаратиреоза,

нейтральный эффект на падения и

переломы

Адекватные уровни

витамина D

≥30 нг/мл*

(≥75 нмоль/л)

Оптимальное подавление

паратиреоидного гормона и потери

костной ткани, снижение падение и

переломов на 20%

Уровни с возможным

проявлением

токсичности

витамина D

>150 нг/мл

(>375 нмоль/л)

Гиперкальциемия, гиперкальциурия,

нефрокальциноз, кальцифилаксия

1

В связи с меньшей метаболической деградацией колекальциферола (D3) он 2

общепризнан препаратом выбора при коррекции низких уровней витамина D [189]. 3

При выявлении недостаточности/дефицита витамина D у пациентов с 4

остеопорозом, рекомендуется назначение лечебных доз колекальциферола по 5

102

предложенным РАЭ схемам, представленным в таблице 15. (Уровень 1

доказательности В1). [186] 2

Таблица 16 . Схемы лечения дефицита и недостаточности витамина D. 3

Доза колекальциферола Примеры схем лечения*

Дефицит витамина D (25(OH)D менее 20 нг/мл) – суммарная насыщающая доза

колекальциферола – 400 000 МЕ

1 50 000 МЕ еженедельно в

течение 8 недель внутрь

Вигантол или Аквадетрим: 100 капель в неделю или

по 50 капель 2 раза в неделю – 8 недель

2 200 000 МЕ ежемесячно в

течение 2 месяцев внутрь

Вигантол: 10 мл (1 флакон) внутрь 1 раз в месяц - 2

месяца

3 150 000 МЕ ежемесячно в

течение 3 месяцев внутрь

Аквадетрим: 10 мл (1 флакон) внутрь 1 раз в месяц

- 3 месяца

4 7 000 МЕ в день - 8 недель

внутрь

Вигантол или Аквадетрим: 14 капель в день – 8

недель

Недостаточность витамина D (25(OH)D от 20 до 30 нг/мл) – суммарная насыщающая

доза колекальциферола – 200 000 МЕ

1 50 000 МЕ еженедельно в

течение 4 недель внутрь

Вигантол или Аквадетрим: 100 капель в неделю или

по 50 капель 2 раза в неделю – 4 недели

2 200 000 МЕ однократно

внутрь

Вигантол: 10 мл (1 флакон) внутрь однократно

103

1

Дозы для поддержания уровня 25(ОН)D более 30 нг/мл, у лиц с ранее 2

диагностированными низкими уровнями витамина D, как правило, выше 3

профилактических и составляют не менее 1500-2000 МЕ колекальциферола в сутки. 4

Очевидно, что витамин D способен активировать абсорбцию кальция в кишечнике и 5

минерализацию скелета только при наличии адекватного поступления самого кальция. 6

При низком потреблении кальция, или его потреблении с продуктами, снижающими 7

его биодоступность кальция для всасывания (различные крупы), для максимальной 8

активации абсорбции кальция в кишечнике, повышается превращение 25(OH)D в его 9

активную форму 1,25(ОН)2D, что усиливает дефицит витамина D. Назначение 10

антирезорбтивной терапии может резко повысить потребность в кальции, 11

требующегося для восстановления косной ткани, поэтому очень важно для 12

профилактики/лечения патологии костной системы наряду с заблаговременной 13

коррекцией уровней витамина D обеспечить адекватное поступление кальция с пищей, 14

3 150 000 МЕ однократно

внутрь

Аквадетрим: 10 мл (1 флакон) внутрь однократно

4 7 000 МЕ в день - 4 недель

внутрь

Вигантол или Аквадетрим: 14 капель в день – 4

недели

Поддержание уровней витамина D > 30 нг/мл

1 1000-2000 МЕ ежедневно

внутрь

Вигантол или Аквадетрим: 2-4 капли в сутки

2 7000-14 000 МЕ однократно в

неделю внутрь

Вигантол или Аквадетрим 14-28 капель однократно

в неделю

104

что может играть роль в необходимости менее высоких поддерживающих доз витамина 1

D для поддержания его адекватных уровней в сыворотке крови и снизить вероятность 2

развития таких возможных нежелательных эффектов лечения, как гипокальциемия, 3

повысить эффективность терапии [190]. 4

Содержание кальция в продуктах питания сведено в Таблице 17. 5

Таблица 17. Содержание кальция в молочных продуктах на 100 г 6

Продукт Кальций (мг

Молоко и кисломолочные продукты

Молоко 1,5% - 3,5% 120

Молоко топленое 4% 124

Сливки 90

Кефир 1%- 3,2% 120

Ацидофилин 126

Напиток «Снежок», «Плодово-ягодный» 109

Простокваша 1% - 3,2% 118

Ряженка 1% - 6% 124

Варенец 2,5% 118

Йогурт 124

Творог нежирный,2% 120

Творог 9% 164

Творог 18% 150

Сыр домашний нежирный 166

Масса творожная «Московская» 135

Масса творожная «Особая» 120

105

Сырок ванильный глазированный 105

Сметана 90

Мороженое пломбир 156

Сыры

Сусанинский, Костромской, Латвийский, Российский 900

Пошехонский, Углический, Голландский, Чеддер,

Советский, Швейцарский

1000

Адыгейский, Камамбер 520

Брынза, сулугуни, колбасный (копченый) 630

Сыры плавленые 300

1

Нормы потребления кальция для различных возрастных групп сведены в Таблице 18. 2

Таблица 18. Возрастные нормы потребления кальция [191]. 3

Возрастная группа

Норма потребления

кальция (мг)

Дети до 3 лет 700

Дети от 4 до 10 лет 1000

Дети от 10 до 13 лет 1300

Подростки от 13 до16 лет 1300

Лица старше 16 лет и до 50 1000

Женщины в менопаузе или старше 50 лет 1000-1200

Беременные и кормящие грудью женщины 1000-1300

4

В многочисленных исследованиях доказана эффективность кальция при 5

использовании в комбинации с витамином Д для профилактики и лечения 6

106

остеопороза [192,193]. Кальций, обладая слабым антирезорбтивным действием, 1

потенцирует эффект основных препаратов для лечения остеопороза, предотвращает 2

гипокальциемию и рекомендуется при любых терапевтических режимах и схемах. 3

Положительный эффект наиболее заметен при длительном ежедневном приеме 4

1000-1200 мг кальция в сочетании с 800 МЕ витамина D3. 5

В некоторых странах проводится фортификация часто используемых 6

продуктов кальцием (круп, соков, хлеба). Однако в России подобная практика не 7

распространена. Достаточное суточное потребление кальция с продуктами, не менее 8

трех порций в день, способствует сохранению костной массы. К одной порции 9

можно отнести 30г. сыра, 100г. творог, 150г. йогурта, 200 мл молока [191,194]. 10

Использование пищевых добавок кальция рекомендуется в случаях, когда 11

невозможно достичь необходимого потребления кальция с пищевыми продуктами. 12

В мета-анализе 17 исследований, продолжавшихся до 3-х лет, более 50 000 13

пациентов получали один кальций или в сочетании с витамином D. В результате 14

изолированного приема кальция было отмечено снижение риска переломов разных 15

локализаций, включая позвонки, бедренную кость и предплечье, на 12% (ОР-16

0,88,95%ДИ, 0,83-0,95). Добавление витамина D не приводило к существенному 17

снижению риска переломов: на фоне приема кальция риск снижался на 10%, в 18

комбинации с витамином D – на 13%. Примечательно, что в исследованиях с 19

хорошим комплаенсом (>80%) отмечалось наибольшее снижение риска переломов, 20

достигающее 24% [195]. Другой объединенный анализ 68 500 пациентов, 21

получавших только витамин D, не показал снижения риска переломов. Но 22

комбинация кальция с витамином D снижала риск переломов на 12% (p=0,025) всех 23

переломов и переломов бедра – на 26% (p=0,005) [196]. 24

107

Исследования по влиянию витамина D на риск переломов более 3 лет не 1

проводились. Только одно исследование, где кальций в дозе 1200 мг.в сутки 2

использовался без витамина D, продолжалось в течение 5 лет. В РКИ препаратов 3

кальция было включено 1460 женщин в постменопаузе и показано достоверное 4

снижение риска переломов на 13%, по сравнению с плацебо (ОШ – 0,87, 95%ДИ, 5

0,67-1,12) [197]. Однако в данном исследовании эффективное снижение риска 6

переломов отмечалось только у 57% пациентов, которые достигли комплаенса > 7

80%, в связи с чем, авторы сделали вывод, что плохая приверженность и 8

нерегулярный прием пациентами препаратов кальция приводят к неэффективности 9

их в снижении риска переломов. 10

В ряде исследований была продемонстрирована польза от приема 11

комбинированных добавок кальция и витамина D на фоне основных препаратов для 12

лечения остеопороза. Так у пожилых пациентов, принимающих БФ был показан 13

дополнительный положительный эффект кальция и витамина D на минеральную 14

плотность кости в позвоночнике [198]. Недавно были получены данные о роли 15

кальция и витамина D, как важных компонентов терапии остеопороза в 16

многоцентровом наблюдательном исследовании ICARO [199]. В задачи 17

исследования входил анализ факторов риска «неадекватного клинического ответа» 18

на антиостеопоротическую терапию (т.е. развитие позвоночных или периферических 19

переломов) у постменопаузальных женщин в реальной клинической практике. В 20

качестве основной терапии пациенты получали алендронат, ризедронат или 21

ралоксифен длительностью не менее года, учитывался комплаенс более 50%. У 880 22

женщин, получающих антирезорбтивные препараты в среднем в течение 2-х лет, 23

частота переломов была выше, чем в ключевых РКИ. Основными факторами риска 24

108

«неадекватного клинического ответа» на терапию были низкий комплаенс 1

антирезорбтивных препаратов и отсутствие добавок кальция и витамина D. 2

В заключении можно констатировать, что использование кальция и витамина 3

D как в пищевых продуктах, так и виде добавок, должно рассматриваться как 4

основная мера профилактики и неотъемлемый компонент лечения остеопороза, 5

дополняющий эффекты антирезорбтивных и анаболических препаратов. 6

В ряде случаев возникают вопросы об использовании активных метаболитов 7

витамина D. 8

Активные метаболиты витамина D (альфакальцидол, кальцитриол) и их аналоги 9

(парикальцитол) - это по сути активная форма витамина D – так называемый D-10

гормон. Они незаменимы при нарушении активации эндогенного витамина D, 11

например, при терминальной хронической почечной недостаточности, гипопаратиреозе 12

и других состояниях (Таб. 19)., что определяет абсолютные показания применения 13

препаратов этой группы. 14

Вместе с тем, необходимо помнить, что активные метаболиты витамина D и их аналоги 15

не определяются в значимых количествах при исследовании концентрации витамина D 16

в сыворотке крови в виду их структурных отличий от колекальциферола, а также их 17

быстрой деградации. Поэтому для контроля эффективности назначаемых доз активных 18

метаболитов витамина D и их аналогов необходимо использовать концентрацию 19

общего и/или ионизированного кальция, паратгормона в крови. Эти препараты в виду 20

потенциальной возможности развития гиперкальциемии/гиперкальциурии могут 21

назначаться только под врачебным контролем уровней кальция в крови и в ряде случав 22

в моче (при нормальной скорости клубочковой фильтрации). С осторожностью также 23

следует назначать активные метаболиты витамина D и их аналоги одновременно с 24

109

препаратами нативного витамина D, содержащими дозу колекальциферола выше 1

профилактической (более 800-1000 МЕ в сутки). 2

Таблица 19. Абсолютные и относительные показания для назначения активных 3

метаболитов витамина D. [181,191,200]. 4

Абсолютные Относительные

Терминальная хроническая

почечная недостаточность

Гипопаратиреоз

Псевдогипопаратиреоз

Выраженная гипокальциемия

Хроническая болезнь почек с СКФ менее 60

мл/мин

Возраст старше 65 лет

Высокий риск падений у пожилых пациентов

Прием препаратов, нарушающих метаболизм

витамина D

В комбинированной терапии остеопороза, если

предшествующее лечение антирезорбтивным

препаратом в сочетании с нативными формами

витамина D не было достаточно эффективным

5

В ряде исследований активные метаболиты витамина D и их аналоги 6

продемонстрировали большую эффективность по сравнению с нативным витамином 7

D для снижения риска падений, особенно у пациентов со сниженной скоростью 8

клубочковой фильтрации [201]. Вместе с тем, при установленном дефиците 9

25(OH)D, компенсация дефицита нативного витамина D является обязательным 10

этапом лечения и проводится, в том числе, пациентам с терминальной стадией 11

почечной недостаточности [202], и диабетической нефропатией [203]. 12

13

14

110

1


Профилактика дефицита витамина D должна проводиться у лиц всех возрастов с 3

применением нативных форм витамина D, колекальциферола (D3) и 4

эргокальциферола (D2), согласно установленным возрастным потребностям (Таб 5

14). 6

Уровень доказательности А I 7

При заболеваниях/состояниях, сопровождающихся нарушением всасывания или 8

повышенным разрушением витамина D (Таб 15. ), рекомендуется прием витамина 9

D в дозах в 2-3 раза превышающих суточную потребность возрастной группы. 10

Уровень доказательности B I 11

Оценка статуса витамина D должна проводиться путем определения уровня 12

общего 25(ОН)D (D2+D3) в сыворотке крови методами 13

электрохемилюминисцентного анализа или иммуноферментного анализа, так как 14

для этих методов отработаны нормальные значения у лиц с факторами риска 15

дефицита витамина D (Таб 16.). 16

Уровень доказательности B 1 17

Оценку уровней витамина D следует определять, согласно рекомендациям РАЭ по 18

витамину D: дефицит - концентрация 25(ОН)D <20 нг/мл (50 нмоль/л), 19

недостаточность - концентрация 25(ОН)D от 20 до 30 нг/мл (от 50 до 75 нмоль/л), 20

адекватные уровни - более 30 нг/мл (75 нмоль/л). Рекомендуемые целевые 21

значения 25(ОН)D при коррекции дефицита витамина D - 30-60 нг/мл (75-150 22

нмоль/л). 23

Уровень доказательности B I 24

111

Компенсация дефицита и недостаточности витамина D должна проводиться всем 1

пациентам, в том числе перед началом терапии остеопороза, с применением 2

колекальциферола (D3) в лечебных дозах 3

Уровень доказательности B1 4

Всем лицам рекомендуется адекватное возрасту потребление кальция с пищей. 5

При недостаточном потреблении кальция с продуктами питания необходимо 6

применение добавок кальция для обеспечения суточной потребности в этом 7

элементе. 8

Уровень доказательности А I 9

Мы рекомендуем применение активных метаболитов витамина D и их аналогов у 10

пациентов с установленным нарушением метаболизма витамина D только при 11

наличии абсолютных или относительных показаний (Таб. 18). 12

Уровень доказательности В I 13

Препараты кальция и витамина D являются обязательной составляющей терапии 14

остеопороза 15

Уровень доказательности А1 16

17

Менопаузальная гормональная терапия 18

Эффективность: 19

Оригинальные препараты: Climara®, Estrace®, Estraderm®, Estratab®, Ogen®, 20

Premarin®, Vivelle®; HT brand names: e.g. Activella®, Femhrt®, Premphase®, Prempro. 21

Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) одобрена для профилактики 22

постменопаузального остеопороза, облегчения вазомоторных симптомов и 23

вульвовагинальной атрофии, ассоциированных с менопаузой. [204]. Женщины, у 24

которых не было гистерэктомии, нуждаются в менопаузальной гормональной терапии, 25

112

содержащей прогестагены для защиты эндометрия. Доказательства профилактики 1

переломов при назначении МГТ ограничены данными по пероральному применению 2

стандартных доз конъюгированных эквинных эстрогенов (КЭЭ) и 3

медроксипрогестерона ацетата (МПА). В РКИ The Woman’s Health Initiative (WHI) 4

выявили, что применение МГТ в течение 5-ти лет снижает риск развития позвоночных 5

переломов и переломов бедра на 34%, а внепозвоночных переломов на 23%. [205]. 6

Имеются фактические данные о предотвращении потери МПК при пероральном (КЭЭ 7

и 17β-эстрадиол) и (17β- эстрадиол) трансдермальном применении доз, которые ниже 8

стандартных [206]. Тиболон, синтетический препарат, метаболизирующийся до 9

молекул, которые имеют сродство к рецепторам эстрогенов, прогестерона и 10

андрогенов, в ходе РКИ предотвращал переломы позвонков и других локализаций 11

[207]. 12

МГТ снижает частоту возникновения всех видов переломов, включая переломы 13

позвонков и бедра, даже у женщин, не имеющих высокого риска переломов. МГТ - 14

единственный вид терапии с доказанной эффективностью в отношении снижения 15

частоты переломов у пациентов с остеопенией. 16

Хотя МГТ предотвращает переломы в любом возрасте после наступления 17

менопаузы, важен возраст начала МГТ. В возрасте 50-60 лет, или в течение 10 лет 18

после наступления менопаузы, преимущества МГТ с наибольшей вероятностью 19

перевешивают какой-либо риск, МГТ может рассматриваться в качестве терапии 20

первой линии. Не следует начинать МГТ в возрасте после 60 лет. Отсутствуют 21

обязательные ограничения продолжительности применения МГТ при условии, что она 22

соответствует целям лечения. Это важно, поскольку протективное действие МГТ на 23

МПК уменьшается после отмены терапии с непредсказуемой скоростью, хотя в 24

некоторой степени защита от переломов может сохраняться после отмены МГТ. 25

113

Поэтому при продолжении МГТ с единственной целью - профилактика переломов - 1

следует принимать во внимание риск переломов и другие возможные отдаленные 2

риски. Доказательства профилактики переломов при назначении МГТ ограничены 3

данными по пероральному применению стандартных доз КЭЭ и МПА. Имеются 4

фактические данные о предотвращении потери МПК при пероральном (КЭЭ и 17β-5

эстрадиол) и (17β- эстрадиол) трансдермальном применении доз, которые ниже 6

стандартных. 7

У женщин с сохраненной маткой стимулирующее влияние КЭЭ на эндометрий может 8

быть нивелировано селективным модулятором эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 9

базедоксифеном. Было показано, что данная комбинация, также известная как тканевой 10

селективный эстрогенный комплекс, предотвращает потерю костной ткани, связанную 11

с менопаузой, но влияние на снижение частоты переломов не было изучено. МГТ 12

является наиболее подходящим видом терапии для профилактики переломов в ранней 13

постменопаузе. [204]. 14

Основные эффекты препаратов МГТ на костную ткань сведены в Таблице 19. 15

Таблица 19. Основные эффекты менопаузальной терапии на костную ткань. 16

Исследование Критерии

Включения

Вид МГТ Период

исследования,

конечные

точки

Результат

Insogna K,

Concato J,

Henrich J.

«Effects of

hormone therapy

on bone mineral

density. Results

from the

postmenopausal

estrogen/progestin

interventions

(PEPI) trial».

N=875

Возраст

женщин от 45

до 64 лет

1) CEЕ 0.625 мг;

2) CEE 0.625 мг

+ MPA 10 мг; 3)

CEE 0.625 мг +

MPA, 2.5 мг; 4)

CEE 0.625 МГ+

MP 200 мг; 5)

плацебо.

МПК исходно,

через 12 и 36

мес. Терапии

Среднее ↑ МПК

на фоне МГТ в

ПОП на 3-5%, в

ШБ на 1,7%.

В группе

плацебо: ↓ МПК

в ПОП на 1,8%,

в ШБ на 1,7%

p<0,05

114

«Women's Health

Initiative»

N=16608

Возраст


до 79 лет

СЕЕ 0.625 мг

+2,5 мг МРА

1993-2002 гг. ↑МПК ПОП на

4,5% , ШБ на

3,7%.

p<0,05

Wells G, Tugwell

P. «Meta-analyses

of therapies for

postmenopausal

osteoporosis. V.

Meta-analysis of

the efficacy of

hormone

replacement

therapy in treating

and preventing

osteoporosis in

postmenopausal

women».

57 исследований

Женщины в

постменопаузе

Различные

режимы МГТ

1966-1999 гг. ↑МПК ПОП на

6,76% , в ШБ на

4,12%, в

предплечье на

4,53%.

p<0,05

Haines C.J., Yim

S.F. «A

prospective,

randomized,

placebo-controlled

study of the dose

effect of oral

estradiol on bone

mineral density in

postmenopausal

Chinese women».

N=152 пациентки

после

гистерэктомии

Китайские

женщины с

хирургической

менопаузой

(после

гитерэктомии)

>45 лет

1 и 2 мг

эстрадиола

12 мес. Плацебо ↓ МПК

ПОП и ШБ на

2%; 1 мг Е2-

↑МПК ПОП на

2%, в ШБ на

1%; 2 мг Е2-

↑МПК ПОП на

3%, в ШБ на 1%.

p<0,05

Notelovitz M.,

John V.A.

«Effectiveness of

Alora estradiol

matrix transdermal

delivery system in

improving lumbar

bone mineral

density in healthy,

postmenopausal

women».

N=355 пациентки

после

гистерэктомии

Женщины с

хирургической

менопаузой

с/без

овариоэктомии.

через 12

месяцев после

операции

0,025, 0,05, или

0,075 мг

эстрадиола,

трансдермально


через 12 и 24

мес. Терапии

Е2 в дозе 0,25

мг для

профилактики

потерь МПК не

эффективен.

P<0,05

Ettinger B.,

Ensrud K.

Возраст


0,014 мг

эстрадиола,


через 24 мес.

МГТ ↑ МПК

ПОП на 2,6%, в

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wells%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12202468

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tugwell%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12202468

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tugwell%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12202468

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ettinger%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15339752

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ensrud%20KE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15339752

115

«Effects of

ultralow-dose

transdermal

estradiol on bone

mineral density: a

randomized

clinical trial».

N=417 (60-80

лет)

до 80 лет трансдермально ШБ на 0,4%. Без

риска развития

гиперплазии

эндометрия.

P<0,05

Gambacciani M.,

Cappagli B. «Ultra

low-dose hormone

replacement

therapy and bone

protection in

postmenopausal

women».

N=нет данных

Здоровые

женщины в

постменопаузе

1 мг эстрадиола

+ 0,5 мг

норэтистерона

ацетат или 0,5 мг

17бета-

эстрадиола+0,25

мг

норэтистерона

ацетата

МПК исходно

и через 24 мес.

1)Низкие дозы

МГТ: прибавка

МПК ПОП на

5,2% и в ШБ на

2,8%;

2)Ультранизкие

дозы МГТ:

прибавка МПК

ПОП на 2,0%, в

ШБ на 1,8%.

P<0,05

1

Способ применения лекарственного препарата: 2

МГТ выпускается в форме пероральных и трансдермальных препаратов. Соотношение 3

гормонов в препаратах различно, выделяют эстроген-содержащие, прогестаген-4

содержащие и эстроген-гестагенные препараты. Используются циклические и 5

непрерывные режимы дозирования. В перименопаузе – назначают МГТ в циклическом 6

режиме, в постменопаузе – в непрерывном. В настоящее время используются 7

стандартные, низкие и ультранизкие дозы гормональных препаратов. После 8

прекращения МГТ минеральная плотность костной ткани стремительно снижается. 9

Поэтому при продолжении МГТ с единственной целью - профилактика переломов - 10

следует принимать во внимание риск переломов и другие возможные отдаленные 11

риски. 12

13

14

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gambacciani%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18063490

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cappagli%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18063490

116

Безопасность применения препарата: 1

WHI продемонстрировало повышение риска развития инфаркта миокарда, инсульта, 2

инвазивного рака молочной железы, ТЭЛА и тромбоза глубоких вен нижних 3

конечностей в течение 5-ти лет лечения эстроген-содержащими препаратами и МПА. 4

[205] Однако последующий анализ этих данных не показал увеличения сердечно-5

сосудистых заболеваний у женщин в возрасте до 60 лет, начавших лечение в течение 6

10 лет после наступления менопаузы. [208]. В подгруппе женщин после гистерэктомии, 7

получавших монотерапию КЭЭ в дозе 0,625 мг в сутки в WHI, не было отмечено 8

повышения риска рака молочной железы (РМЖ) в течение 7.1 лет лечения. Другие 9

дозы и комбинации эстрогена и прогестагена не изучались, поэтому их риски следует 10

считать сопоставимыми. Учитывая вышеперечисленные риски развития заболеваний, 11

МГТ следует использовать минимально эффективных дозах. При назначении МГТ 12

следует учитывать «окно терапевтических возможностей»: оптимальное время для 13

назначения МГТ – возраст до 60 лет длительность менопаузы не более 10 лет, 14

длительность лечения не ограничена. Главный принцип - по мере увеличения возраста 15

женщины снижение дозы гормонального препарата и ежегодно оценка соотношения 16

польза/риск в каждом конкретном случае. [204]. После окончания МГТ снижение МПК 17

может быть стремительным, поэтому необходимо рассмотреть альтернативные 18

препараты для поддержания МПК. 19

20

Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов 21

СМЭР - это химические соединения, обладающие избирательным как эстроген-22

агонистическим, так и эстроген-антагонистическим воздействием на различные органы 23

и ткани. Эти вещества по химическому строению не относятся к эстрогенам. Однако 24

благодаря особенностям структуры они способны взаимодействовать с эстрогеновыми 25

117

рецепторами, которые оказывают положительное влияние на костную ткань и 1

сердечно-сосудистую систему и не влияют на ткань молочной железы и эндометрий 2

[209]. 3

Эффективность лекарственного препарата: 4

Оригинальный препарат Ралоксифен. Ралоксифен одобрен FDA для профилактики и 5

лечения постменопаузального остеопороза. 6

Ралоксифен снижает риск позвоночных переломов примерно на 30% у пациентов с 7

предшествующим переломом в позвоночнике и примерно на 55% у пациентов без 8

переломов в течение 3-х лет. Снижение риска внепозвоночных переломов на фоне 9

приема ралоксифена не зарегистрировано. Ралоксифен также снижает риск развития 10

инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе. [210-213] Ралоксифен 11

не снижает риск развития ишемической болезни сердца. 12

13

Базедоксифен – СЭРМ третьего поколения, который обладает эстроген-14

антагонистическим воздействием. Его применение предотвращает потерю костной 15

ткани в позвоночнике и бедре у здоровых женщин в постменопаузе без остеопороза, но 16

не увеличивает МПК выше основного значения [214]. У женщин с 17

постменопаузальным остеопорозом базедоксифен снижает риск позвоночных 18

переломов примерно на 42% в течение 3-х лет [215]. Снижение риска внепозвоночных 19

переломов на фоне приема базедоксифена зарегистрировано у 50% женщин в группе 20

высокого риска переломов. При применении базедоксифена не выявлены рак молочной 21

железы, сердечно-сосудистые осложнения и гиперплазия эндометрия, но возможны 22

тромбоэмболические осложнения [215-219]. 23

Основные эффекты селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов на метаболизм 24

костной ткани сведены в Таблице 20. 25

118

Таблица 20. Эффекты селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов на 1

метаболизм костной ткани. 2

Ралоксифен

Критерии включения: Женщины в постменопаузе с

остеопорозом, женщины в

постменопаузе с сердечными

заболеваниями

Базедоксифен

Критерии включения:

Здоровые женщины в

постменопаузе в возрасте

от 55-85 лет с

остеопорозом в течение 3х

лет.

MORE (n=7705)

CORE (n=4011)

MORE (=7492)

CORE(=4216)

60 mg 120mg 20 mg 40 mg

Снижение

риска

вертебральных

переломов

3 года

30% (RR 0,7;

95%

CI 0,5 - 0,8)

50% (RR 0,5;

95%

CI 0,4 - 0,7)

31% † (HR

0,69;

95% CI 0,55 -

0,87)

RR 37%

** (HR

0,63; 95%

CI 0,42 -

0,96)

5 лет _ _ 35%(HR 0,65;

95% CI 0.46-

0.91)

_

Снижение

риска

непозвоночных

переломов (%)

*

3 года

10% (RR 0,9; 95% CI 0,8 - 1,1

для населения

40% ** (HR 0,60; 95% ДИ

0,37 - 0,95 для

комбинированного

Базедоксифена 20/40 мг в

Post hoc анализ субъектов

c повышенным риском

перелома)

5 лет _ _ 31% (HR 0,69; 95% СI 0,42

- 1,13 для


Базедоксифена 20/40 мг в

Post hoc анализ субъектов

c повышенным риском

перелома)

8 лет 0% (RR 1,0; 95% CI 0,8 - 1,2

для комбинированного

ралоксифена

60/120 мг)

_ _

119

Среднее

изменение от

базовой линии

в поясничного

отдел

позвоночника

МПК (%)

3 года 2,6% 2,7% 2,2% 2,4%

5 лет _ _ 2,1% для


Базедоксифена 20/40 мг

7 лет 4.3%

Среднее

изменение от

базовой линии

в мочевом C-

телопептидом

(%)

1 год

_ _ -37% -39%

1

Рекомендации: 2

Менопаузальная гормональная терапия и селективные модуляторы эстрогеновых 3

рецепторов могут быть рекомендованы для профилактики остеопороза при 4

наличие дополнительных показаний для их назначений 5

Уровень B1 6

7

8

120

1

XIII. КРИТЕРИИ (ИНДИКАТОРЫ) ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА МЕДИЦИНСКОЙ 2

ПОМОЩИ, ОКАЗАННОЙ ПАЦИЕНТУ С ОСТЕОПОРОЗОМ 3

4

Событийные критерии оценки качества: 5

- проводился ли у пациентов сбор анамнеза о наличие низкотравматичных 6

переломов и оценка факторов риска переломов (FRAX) 7

- оценивался ли рост и масса тела пациента, рассчитывался ли индекс массы тела 8

- при наличии болевого синдрома в спине или снижении роста на 2 см и более за 9

год или на 4см за жизнь проводилась ли боковая рентгенография позвоночника 10

Th4-L5 для исключения компрессионных деформаций тел позвонков (или КТ, 11

МРТ этих отделов позвоночника при наличие их на руках у пациента со сроком 12

давности до 12 месяцев, при отсутствии болевого синдрома) 13

- при отсутствии у пациентов переломов тел позвонков и переломов бедра 14

проводился ли расчет FRAX 15

- проводилась ли оценка МПК в поясничных позвонках, шейке бедра и в целом в 16

бедре методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии или 17

приведено обоснование нецелесообразности ее проведения в настоящий момент, 18

в том числе в одном из отделов (была проведена менее года назад, 19

эндопротезирование, вертебропластика и т.д.) 20

- проводился ли клинический анализ крови 21

- проводился ли биохимический анализ крови с оценкой уровней кальция, 22

фосфора, креатинина, щелочной фосфатазы, глюкозы, АлТ и/или АсТ 23

121

- проводилось ли определение уровня витамина D или назначение препаратов 1

витамина D, если его уровень неизвестен перед началом медикаментозного 2

лечения остеопороза 3

- назначено ли патогенетическое лечение остеопороза (БФ или деносумаб 60 мг 4

подкожно 1 раз в 6 месяцев или терипаратид 20 мкг подкожно ежедневно или, 5

возможно, вновь зарегистрированный препарат для лечения остеопороза и 6

предупреждения новых переломов) всем лицам с доказанным 7

низкотравматичным переломом бедра или тела позвонка 8

- назначено ли патогенетическое лечение остеопороза (БФ или деносумаб 60 мг 9

подкожно 1 раз в 6 месяцев или терипаратид 20 мкг подкожно ежедневно или, 10

возможно, вновь зарегистрированный препарат для лечения остеопороза и 11

предупреждения новых переломов) всем лицам с высоким FRAX и/или МПК в 12

поясничных позвонках и/или шейке бедра или в целом в бедре до -2.5 Т-13

критерий у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет 14

- назначены ли препараты кальция (500-1000мг) и витамина D (от 800 МЕ в сутки 15

и больше) всем пациентам получающим патогенетическую терапию остеопороза 16

(да, нет) 17

- проведено ли исследование маркеров костного метаболизма до начала лечения 18

(маркеров костного разрушения при назначении таблетированных 19

антирезорбтивных препаратов или маркеров костеобразования при назначении 20

анаболической терапии остеопороза) и/или рентгеновской остеоденситометрии 21

L1-L4, бедро 22

- назначено ли симптоматическое обезболивающее лечение при выраженном 23

болевом синдроме 24

Временные критерии оценки качества: 25

122

- для амбулаторных пациентов проводилось ли повторное исследование уровня 1

кальция, креатинина через 3 месяца и далее через 12 месяцев от начала терапии 2

- *для амбулаторных пациентов проводилось ли исследование маркера костного 3

разрушения через 3 месяца лечения таблетированными антирезорбтивными 4

препаратами или маркера костеобразования через 3 месяца от начала 5

анаболической терапии 6

- *для амбулаторных пациентов проводилось ли исследование МПК (DXA) в 7

поясничных позвонках и бедре через 12 месяцев терапии 8

* возможно использование только одного метода оценки эффективности (например, 9

маркер костного ремоделирования и исследование МПК через 24 месяца или 10

исследование МПК через 12 месяцев без оценки маркера ремоделирования. Однако 11

наиболее оправдано применение обоих методов) 12

Результативные критерии оценки качества: 13

- снижение болевого синдрома 14

- снижение маркера костного разрушения как минимум на 30-40% при 15

назначении антирезорбтивной терапии или повышение маркера 16

костеобразования на 30% при назначении анаболической терапии через 3 месяца 17

терапии 18

- отсутствие снижения МПК до -4% в бедре и -5% в позвонках за год терапии 19

- отсутствие двух новых низкотравматичных переломов в течение года от начала 20

терапии 21

22

23

XIV. ПОРЯДОК ОБНОВЛЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ 24

123

Планируется обновление клинических рекомендаций каждые три года, следующее 1

плановое обновление клинических рекомендаций запланировано на 2018 год 2

3

XV. РАЗРАБОТЧИКИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ 4

5

РУКОВОДИТЕЛИ: 6

1Мельниченко Г.А., профессор, академик РАН Москва 7

1Дедов И.И., профессор, академик РАН Москва 8

ИСПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕДАКТОРЫ: 9

1Белая Ж.Е., д.м.н., Москва 10

1Рожинская Л.Я., д.м.н., профессор, Москва 11

ЭКСПЕРТЫ РАЗРАБОТЧИКИ: 12

1Белая Ж.Е., д.м.н., Москва 13

1Рожинская Л.Я., д.м.н., профессор, Москва 14

1Пигарова Е.А., к.м.н., Москва 15

2Торопцова Н.В., д.м.н., Москва 16

Крюкова ИВ, к.м.н., Москва 17

1Гребенникова Т.А., Москва 18

Юренева СВ, д.м.н., Москва 19

Тарбаева НВ, к.м.н., Москва 20

1Чернова Т.О., к.м.н., Москва 21

Скрипникова ИА, д.м.н, Москва 22

Фарба Л.Я., Москва 23

Загородний НВ, д.м.н, Москва 24

1Ильин А.В., Москва 25

124

2Никитинская О.А., Москва 1

1Дзеранова Л.К., д.м.н., Москва 2

Родионова СС, д.м.н., Москва 3

Лесняк ОМ, д.м.н., Санкт-Петербург 4

Бирюкова ЕВ., д.м.н., Москва 5

Илюхина ОБ, Оренбург 6

7

РАБОЧАЯ ГРУППА СИСТЕМАТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ДАННЫХ: 8

1Луценко А.С., Москва 9

1Тарасова Т.С., Москва 10

1Цориев Т.Т., Москва 11

Якушевская О.В., Москва 12

РЕЦЕНЗЕНТЫ: 13

Алексеева Л.И., д.м.н., Москва 14

Древаль А.В., д.м.н., профессор, Москва 15

1ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва 16

2ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им В.А. Насоновой» 17

РАМН, Москва, Россия 18

Рабочая группа, принявшая участие в обсуждении проекта 19

Коллектив, посетивший конференцию 19-20 мая 2016 20

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОРГАНИЗАЦИИ 21

22

Клинические рекомендации разработаны под эгидой РАЭ с включением 23

представителей других ассоциаций: Российской Ассоциации остеопороза, Российской 24

125

Ассоциации Ревматологов, Российской Ассоциации Травматологов-Ортопедов, 1

общества 2

3

4

5

6

7

126

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 1 2 BMC – Костный минеральный компонент 3

BUA - Широкополосное ослабление ультразвука 4

CTX - С-терминальный телопептид коллагена I типа 5

DXA - Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия 6

FRAX – Индивидуальная 10-летняя вероятность переломов 7

ISCD - Международное общество по клинической денситометрии 8

P1NP – Аминотерминальный пропептид коллагена первого типа 9

pDXA – Периферическая двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия 10

QUS - Количественная ультразвуковая денситометрия 11

RANKL - Рецептор лиганда ядерного фактора капа-бета 12

SOS - Скорость ультразвука 13

SPEP - Электрофорез белков в сыворотке крови 14

UPEP - Электрофорез белков 15

VFA - Vertebral fracture assessment 16

WHI - The Woman’s Health Initiative 17

БФ – Бисфосфонаты 18

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения 19

ГКО - Глюкокортикоидный остеопороз 20

ГнРГ - Гонадотропин-рилизинг гормон 21

ДИ – Доверительный интервал 22

ККТ - Количественная компьютерная томография 23

КТ - Компьютерная томография 24

КЭЭ - Конъюгированные эквинные эстрогены 25

МГТ - Менопаузальная гормональная терапия 26

127

МНО – Международное нормализованное отношение 1

МПА - Медроксипрогестерона ацетат 2

МПК - Минеральная плотность кости 3

МРТ - Магнитно-резонансная томография 4

МСКТ - Мультиспиральная компьютерная томография 5

НМГ - Низкомолекулярные гепарины 6

НЯК – Неспецифический язвенный колит 7

ОР – Относительный риск 8

ОРИТ – Отделение реанимации и интенсивной терапии 9

ПТГ - Паратиреоидный гормон 10

РАЭ – Российская ассоциация эндокринологов 11

РКИ – Рандомизированное клиническое исследование 12

РМЖ - Рака молочной железы 13

СМЭР - Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов 14

ТГВ - Тромбоз глубоких вен 15

ТКИ - Трабекулярный костный индекс 16

ТТГ – Тиреотропный гормон 17

ТЭЛА – Тромбоэмболия легочной артерии 18

19 20

128

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ: 1

1. Евстигнеева Л.П., Солодовников А.Г., Ершова О.Б., Белова К.Ю., Зоткин 2

Е.Г.,Чернова Т.О., Смирнов А.В., Скрипникова И.А., Поддубская Е.А., 3

Косматова О.В., Новиков В.Е., Смирнов А.В., Ермакова И.П., Пронченко И.А., 4

Зоткин Е.Г., Торопцова Н.В., Баранова И.А., Аникин С.Г., Марченкова Л.А., 5

Крюкова ИВ, Зазерская ИЕ, Коновалова ВН, Кузнецова ЛВ, Сметник ВП, 6

Юренева СВ, Белая ЖЕ, Рожинская ЛЯ, Баранова ИА, Дыдыкина ИС, Лесняк 7

ОМ, Беневоленская ЛИ. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение 8

Москва, 2010, Клинические рекомендации (Второе издание, переработанное и 9

дополненное). 10

2. Watts NB, Bilezikian JP, Camacho PM, Greenspan SL, Harris ST, Hodgson SF, 11

Kleerekoper M, Luckey MM, McClung MR, Pollack RP, Petak SM.: American 12

Association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the 13

diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocrine Practice. 14

2010;16(3):1-37. 15

3. Kanis J, McCloskey E, Johansson H, Cooper C, Rizzoli R, Reginster J. European 16

guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal 17

women. Osteoporosis International. 2012;24(1):23-57. doi:10.1007/s00198-012-18

2074-y. 19

4. Cosman F, de Beur S, LeBoff M et al. Clinician’s Guide to Prevention and Treatment 20

of Osteoporosis. Osteoporosis International. 2014;25(10):2359-2381. 21

doi:10.1007/s00198-014-2794-2. 22

5. Kanis JA, on behalf of the WHO Scientific Group. Assessment of osteoporosis at the 23

primary health-care level. Technical Report. WHO Collaboraiting Centre, University 24

of Sheffield, UK, 2008 25

129

6. Raman-Wilms L. Book Review: Guidelines for Preclinical Evaluation and Clinical 1

Trials in Osteoporosis. Annals of Pharmacotherapy. 1999;33(12):1377-1378. 2

doi:10.1177/106002809903301207. 3

7. American Association of Orthopedic Surgeon Position Statement, 1159, December 4

2009 5

8. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Руководство по остеопорозу. М.: БИНОМ. 6

Лаборатория знаний; 2003. 7

9. Лесняк О.М., Ершова О.Б. Аудит состояния проблемы остеопороза в странах 8

Восточной Европы и Центральной Азии 2010. Naturaprint; 2011 9

10. Ершова О.Б., Белова К.Ю., Белов М.В., Ганерт О.А., Гладкова Е.Н., Ходырев 10

В.Н., Лесняк О.М., Давтян В.Г., Пилюкова Р.И., Романова М.А., Синицина О.С 11

Эпидемиология переломов проксимального отдела бедренной кости у 12

городского населения Российской Федерации: результаты многоцентрового 13

исследования. Форум остеопороза, 23-25 сентября, 2012; Санкт-Петербург. 14

Материалы научно-практической конференции «Остеопороз – важнейшая 15

мультидисциплинарная проблема здравоохранения XXI века»; 23–27. 16

11. Kanis J, Melton L, Christiansen C, Johnston C, Khaltaev N. The diagnosis of 17

osteoporosis. J Bone Miner Res. 2009;9(8):1137-1141. doi:10.1002/jbmr.5650090802. 18

12. Kanis J, Delmas P, Burckhardt P, Cooper C, Torgerson D. Guidelines for diagnosis 19

and management of osteoporosis. Osteoporosis Int. 1997;7(4):390-406. 20

doi:10.1007/bf01623782. 21

13. Kanis J, Burlet N, Cooper C et al. European guidance for the diagnosis and 22

management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporosis International. 23

2008;19(7):1103-1104. doi:10.1007/s00198-008-0599-x. 24

130

14. Kanis J. Diagnosis of osteoporosis and assessment of fracture risk. The Lancet. 1

2002;359(9321):1929-1936. doi:10.1016/s0140-6736(02)08761-5. 2

15. Меньшикова Л.В., Храмцова Н.А., Ершова О.Б. Ближайшие и отдаленные 3

исходы переломов проксимального отдела бедра у лиц пожилого возраста и их 4

медико-социальные последствия (по данным многоцентрового исследования). 5

Остеопороз и остеопатии. 2002;1:8-11. 6

16. Добровольская О.В., Торопцова Н.В. Постменопаузальный остеопороз: качество 7

жизни пациенток после переломов. Эффективная фармакотерапия. 8

Эндокринология. 2015;46:8–12. 9

17. Добровольская О.В. Осложненный остеопороз: минеральная плотность костной 10

ткани различных отделов скелета, качество жизни, приверженность терапии и 11

затраты на лечение. Дисс. канд. наук. Москва; 2016 – защита в июне, а статья 12

будет напечатана не раньше 13

18. Бахтиярова С.А., Бортник С.Б., Лесняк О.М., Кузнецова Н.Л. Сравнительная 14

оценка социальных последствий перелома проксимального отдела бедра и 15

инфаркта миокарда у пациентов старшего возраста. Остеопороз и остеопатии. 16

2003; Приложение. Научная программа и тезисы Росс. Конгресса по 17

остеопорозу, Москва, 20-22 октября 2003 г.- С.45 18

19. Lesnyak O, Ershova O, Belova K et al. Epidemiology of fracture in the Russian 19

Federation and the development of a FRAX model. Arch Osteoporos. 2012;7(1-2):67-20

73. doi:10.1007/s11657-012-0082-3. 21

20. Lenchik L, Rogers L, Delmas P, Genant H. Diagnosis of Osteoporotic Vertebral 22

Fractures: Importance of Recognition and Description by Radiologists. American 23

Journal of Roentgenology. 2004;183(4):949-958. doi:10.2214/ajr.183.4.1830949. 24

131

21. Ross P. Pre-Existing Fractures and Bone Mass Predict Vertebral Fracture Incidence in 1

Women. Annals of Internal Medicine. 1991;114(11):919. doi:10.7326/0003-4819-2

114-11-919. 3

22. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. Остеопороз. 2-е изд., перераб. и доп. М.: 4

ГЭОТАР-Медиа;2009. 5

23. Melton L, Chrischilles E, Cooper C, Lane A, Riggs B. How Many Women Have 6

Osteoporosis?. J Bone Miner Res. 2005;20(5):886-892. 7

doi:10.1359/jbmr.2005.20.5.886. 8

24. Genant H.K., Jergas M. Assessment of prevalent and incident vertebral fractures in 9

osteoporosis research. Osteoporosis Int. 2003;14(3):43–55. 10

25. Grigoryan M, Guermazi A, Roemer F, Delmas P, Genant H. Recognizing and 11

reporting osteoporotic vertebral fractures. European Spine Journal. 2003;12(0):S104-12

S112. doi:10.1007/s00586-003-0613-0. 13

26. Society A, Society G, Of A, On Falls Prevention O. Guideline for the Prevention of 14

Falls in Older Persons. Journal of the American Geriatrics Society. 2001;49(5):664-15

672. doi:10.1046/j.1532-5415.2001.49115.x. 16

27. Schousboe J, Ensrud K, Nyman J, Kane R, Melton L. Potential cost-effective use of 17

spine radiographs to detect vertebral deformity and select osteopenic post-menopausal 18

women for amino-bisphosphonate therapy. Osteoporosis International. 19

2005;16(12):1883-1893. doi:10.1007/s00198-005-1956-7. 20

28. Genant H, Wu C, van Kuijk C, Nevitt M. Vertebral fracture assessment using a 21

semiquantitative technique. J Bone Miner Res. 2009;8(9):1137-1148. 22

doi:10.1002/jbmr.5650080915. 23

132

29. Белосельский Н.Н. Рентгеноморфометрия в диагностике остеопоротических 1

переломов тел позвонков. Тезисы лекций и докладов 2-го Российского 2

симпозиума по остеопорозу. Екатеринбург;1997:29–31. 3

30. Kazawa N. T2WI MRI and MRI-MDCT correlations of the osteoporotic vertebral 4

compressive fractures. European Journal of Radiology. 2012;81(7):1630-1636. 5

doi:10.1016/j.ejrad.2011.04.052. 6

31. Baum T, Karampinos D, Liebl H, Rummeny E, Waldt S, Bauer J. High-Resolution 7

Bone Imaging for Osteoporosis Diagnostics and Therapy Monitoring Using Clinical 8

MDCT and MRI. CMC. 2013;20(38):4844-4852. 9

doi:10.2174/09298673113206660279. 10

32. Papadakis A, Karantanas A, Papadokostakis G, Petinellis E, Damilakis J. Can 11

abdominal multi-detector CT diagnose spinal osteoporosis?. Eur Radiol. 12

2008;19(1):172-176. doi:10.1007/s00330-008-1099-2. 13

33. Papadakis A, Karantanas A, Papadokostakis G, Damilakis J. Assessment of the 14

morpho-densitometric parameters of the lumbar pedicles in osteoporotic and control 15

women undergoing routine abdominal MDCT examinations. J Bone Miner Metab. 16

2010;29(3):352-358. doi:10.1007/s00774-010-0227-7. 17

34. Baum T, Grande Garcia E, Burgkart R et al. Osteoporosis imaging: effects of bone 18

preservation on MDCT-based trabecular bone microstructure parameters and finite 19

element models. BMC Medical Imaging. 2015;15(1). doi:10.1186/s12880-015-0066-z. 20

35. Damilakis J, Adams J, Guglielmi G, Link T. Radiation exposure in X-ray-based 21

imaging techniques used in osteoporosis. Eur Radiol. 2010;20(11):2707-2714. 22

doi:10.1007/s00330-010-1845-0. 23

36. Moayyeri A. Comment on Kanis et al.: The use of clinical risk factors enhances the 24

performance of BMD in the prediction of hip and osteoporotic fractures in men and 25

133

women. Osteoporosis International. 2007;19(4):591-592. doi:10.1007/s00198-007-1

0528-4. 2

37. Kanis JA, Johnell O, De Laet C, Jonsson B, Oden A, Ogelsby AK (2002) International 3

variations in hip fracture probabilities: implications for risk assessment. J Bone Miner 4

Res 17:1237–1244 5

38. Kanis J, Johnell O, De Laet C, Jonsson B, Oden A, Ogelsby A. International 6

Variations in Hip Fracture Probabilities: Implications for Risk Assessment. J Bone 7

Miner Res. 2002;17(7):1237-1244. doi:10.1359/jbmr.2002.17.7.1237. 8

39. De Laet C, Van Hout B, Burger H, Weel A, Hofman A, Pols H. Hip Fracture 9

Prediction in Elderly Men and Women: Validation in the Rotterdam Study. J Bone 10


40. Kanis J, Bianchi G, Bilezikian J et al. Towards a diagnostic and therapeutic consensus 12

in male osteoporosis. Osteoporosis International. 2011;22(11):2789-2798. 13

doi:10.1007/s00198-011-1632-z. 14

41. Lewiecki E, Watts N, McClung M et al. Official Positions of the International Society 15

for Clinical Densitometry. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 16

2004;89(8):3651-3655. doi:10.1210/jc.2004-0124. 17

42. Алексеева ЛИ, Баранова ИА, Белова КЮ, Ершова ОБ, Зазерская ИЕ, Зоткин ЕГ, 18

Лесняк ОМ, Никитинская ОА, Рожинская ЛЯ, Скрипникова ИА, Смирнов АВ, 19

Щеплягина ЛА.: Клинические рекомендации по профилактике и ведению 20

больных с остеопорозом. Литера;2012:23. 21

43. Никитинская О.А., Торопцова Н.В. Оценка риска переломов с использованием 22

модели FRAX® (ретроспективное десятилетнее исследование) Альманах 23

клинической медицины. 2014;43:50-55. 24

134

44. National Osteoporosis Foundation (NOF) and International Society for Clinical 1

Densitometry (ISCD). Recommendations to DXA Manufacturers for FRAX® 2

Implementation. Available 3

http://www.nof.org/files/nof/public/content/resource/862/files/392.pdf. Accessed 4

January 28, 2013 5

45. Kanis J, Johnell O, Oden A, Johansson H, McCloskey E. FRAX™ and the assessment 6

of fracture probability in men and women from the UK. Osteoporosis International. 7

2008;19(4):385-397. doi:10.1007/s00198-007-0543-5. 8

46. ISCD positions. Journal of Clinical Densitometry. 2004;7(1). 9

47. Bonnick S. Bone Densitometry in Clinical Practice. Humana Press Inc. 2004:411. 10

48. Official Positions of the International Society for Clinical Densitometry. Copyright 11

ISCD, October 2007. 12

49. International Society for Clinical Densitometry. 2013 Official Positions - Adult. 13

http://www.iscd.org/ official-positions/2013-iscd-official-positions-adult. Ссылка 14

активна на 05.05.2016. 15

50. Nelson HD, Haney EM, Chou R, Dana T, Fu R, Bougatsos C. Screening for 16

Osteoporosis: Systematic Review to Update the 2002 US Preventive Services Task 17

Force Recommendation. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and 18

Quality (US); 2010 Jul. Report No.: 10-05145-EF-1. 19

51. Management of postmenopausal osteoporosis: position statement of The North 20

American Menopause Society. Menopause. 2002:84-101. doi:10.1097/00042192-21

200203000-00003. 22

52. McCloskey E, Odén A, Harvey N et al. A meta-analysis of trabecular bone score in 23

fracture risk prediction and its relationship to FRAX. J Bone Miner Res. 2015:n/a-n/a. 24

doi:10.1002/jbmr.2734. 25

135

53. Bousson V, Bergot C, Sutter B, Levitz P, Cortet B. Trabecular bone score (TBS): 1

available knowledge, clinical relevance, and future prospects. Osteoporosis 2

International. 2011;23(5):1489-1501. doi:10.1007/s00198-011-1824-6. 3

54. Burch J, Rice S, Yang H et al. Systematic review of the use of bone turnover markers 4

for monitoring the response to osteoporosis treatment: the secondary prevention of 5

fractures, and primary prevention of fractures in high-risk groups. Health Technology 6

Assessment. 2014;18(11). doi:10.3310/hta18110. 7

55. Dresner-Pollak R, Parker R, Poku M, Thompson J, Seibel M, Greenspan S. 8

Biochemical Markers of Bone Turnover Reflect Femoral Bone Loss in Elderly 9

Women. Calcified Tissue International. 1996;59(5):328-333. 10

doi:10.1007/s002239900135. 11

56. Ross PKnowlton W. Rapid Bone Loss Is Associated with Increased Levels of 12

Biochemical Markers. J Bone Miner Res. 1998;13(2):297-302. 13

doi:10.1359/jbmr.1998.13.2.297. 14

57. Hansen MA, Overgaard K, Riis BJ et al. Role of peak bone mass and bone loss in 15

postmenopausal osteoporosis: 12 year study. BMJ 1991; 303: 961–4 16

58. Garnero P, Sornay-Rendu E, Duboeuf F, Delmas P. Markers of Bone Turnover 17

Predict Postmenopausal Forearm Bone Loss Over 4 Years: The OFELY Study. J Bone 18


59. Boonen S, Body J, Boutsen Y et al. Evidence-based guidelines for the treatment of 20

postmenopausal osteoporosis: a consensus document of the Belgian Bone Club. 21

Osteoporosis International. 2005;16(3):239-254. doi:10.1007/s00198-004-1812-1. 22

60. Bergmann P, Body J, Boonen S et al. Evidence-based guidelines for the use of 23

biochemical markers of bone turnover in the selection and monitoring of 24

bisphosphonate treatment in osteoporosis: a consensus document of the Belgian Bone 25

136

Club. International Journal of Clinical Practice. 2009;63(1):19-26. 1

doi:10.1111/j.1742-1241.2008.01911.x. 2

61. Bauer D, Garnero P, Hochberg M et al. Pretreatment Levels of Bone Turnover and the 3

Antifracture Efficacy of Alendronate: The Fracture Intervention Trial. J Bone Miner 4

Res. 2005;21(2):292-299. doi:10.1359/jbmr.051018. 5

62. Seibel M, Naganathan V, Barton I, Grauer A. Relationship Between Pretreatment 6

Bone Resorption and Vertebral Fracture Incidence in Postmenopausal Osteoporotic 7

Women Treated With Risedronate. J Bone Miner Res. 2003;19(2):323-329. 8

doi:10.1359/jbmr.0301231. 9

63. Schousboe J, Bauer D, Nyman J, Kane R, Melton L, Ensrud K. Potential for bone 10

turnover markers to cost-effectively identify and select post-menopausal osteopenic 11

women at high risk of fracture for bisphosphonate therapy. Osteoporosis 12


64. Ravn P, Hosking D, Thompson D et al. Monitoring of Alendronate Treatment and 14

Prediction of Effect on Bone Mass by Biochemical Markers in the Early 15

Postmenopausal Intervention Cohort Study1. The Journal of Clinical Endocrinology 16

& Metabolism. 1999;84(7):2363-2368. doi:10.1210/jcem.84.7.5847. 17

65. Fink E, Cormier C, Steinmetz P, Kindermans C, Le Bouc Y, Souberbielle J. 18

Differences in the Capacity of Several Biochemical Bone Markers to Assess High 19

Bone Turnover in Early Menopause and Response to Alendronate Therapy. 20

Osteoporosis International. 2000;11(4):295-303. doi:10.1007/pl00004183. 21

66. Bauer D, Black D, Garnero P et al. Change in Bone Turnover and Hip, Non-Spine, 22

and Vertebral Fracture in Alendronate-Treated Women: The Fracture Intervention 23

Trial. J Bone Miner Res. 2004;19(8):1250-1258. doi:10.1359/jbmr.040512. 24

137

67. Eastell R, Barton I, Hannon R, Chines A, Garnero P, Delmas P. Relationship of Early 1

Changes in Bone Resorption to the Reduction in Fracture Risk With Risedronate. J 2

Bone Miner Res. 2003;18(6):1051-1056. doi:10.1359/jbmr.2003.18.6.1051. 3

68. Delmas P, Recker R, Chesnut C et al. Daily and intermittent oral ibandronate 4

normalize bone turnover and provide significant reduction in vertebral fracture risk: 5

results from the BONE study. Osteoporosis International. 2004;15(10). 6

doi:10.1007/s00198-004-1602-9. 7

69. Reginster JGieschke R. Clinical Utility of a Pharmacostatistical Model for 8

Ibandronate in Postmenopausal Osteoporosis. CDM. 2006;7(7):827-836. 9

doi:10.2174/138920006778520624. 10

70. Krege J, Lane N, Harris J, Miller P. PINP as a biological response marker during 11

teriparatide treatment for osteoporosis. Osteoporosis International. 2014;25(9):2159-12

2171. doi:10.1007/s00198-014-2646-0. 13

71. Imaz I, Zegarra P, González-Enríquez J, Rubio B, Alcazar R, Amate J. Poor 14

bisphosphonate adherence for treatment of osteoporosis increases fracture risk: 15

systematic review and meta-analysis. Osteoporosis International. 2009;21(11):1943-16

1951. doi:10.1007/s00198-009-1134-4. 17

72. McNabb B, Vittinghoff E, Schwartz A et al. BMD changes and predictors of 18

increased bone loss in postmenopausal women after a 5-year course of alendronate. J 19

Bone Miner Res. 2013;28(6):1319-1327. doi:10.1002/jbmr.1864. 20

73. Bauer D, Schwartz A, Palermo L et al. Fracture Prediction After Discontinuation of 4 21

to 5 Years of Alendronate Therapy. JAMA Internal Medicine. 2014;174(7):1126. 22

74. Cosman F, Cauley J, Eastell R et al. Reassessment of Fracture Risk in Women After 3 23

Years of Treatment With Zoledronic Acid: When is it Reasonable to Discontinue 24

138

Treatment?. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2014;99(12):4546-1

4554. doi:10.1210/jc.2014-1971. 2

75. Black DM, Cummings SR, Karpf DB et al. Randomised trial of effect of alendronate 3

on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention 4

Trial Research Group. Lancet. 1996; 348:1535–1541. 5

76. Harris ST, Watts NB, Genant HK et al. Effects of risedronate treatment on vertebral 6

and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized 7

controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. 8

JAMA. 1999; 282:1344–1352. 9

77. Reginster J, Minne H, Sorensen O et al. Randomized Trial of the Effects of 10

Risedronate on Vertebral Fractures in Women with Established Postmenopausal 11

Osteoporosis. Osteoporosis International. 2000;11(1):83-91. 12

doi:10.1007/s001980050010. 13

78. Ettinger B, Black D, Mitlak B et al. Reduction of Vertebral Fracture Risk in 14

Postmenopausal Women With Osteoporosis Treated With Raloxifene: Results From a 15

3-Year Randomized Clinical Trial. Obstetrical & Gynecological Survey. 16

2000;55(1):39. doi:10.1097/00006254-200001000-00021. 17

79. Neer R, Arnaud C, Zanchetta J et al. Effect of Parathyroid Hormone (1-34) on 18

Fractures and Bone Mineral Density in Postmenopausal Women With Osteoporosis. 19

Obstetrical and Gynecological Survey. 2001;56(10):623-624. doi:10.1097/00006254-20

200110000-00018. 21

80. Chesnut C, Skag A, Christiansen C et al. Effects of Oral Ibandronate Administered 22

Daily or Intermittently on Fracture Risk in Postmenopausal Osteoporosis. J Bone 23

Miner Res. 2004;19(8):1241-1249. doi:10.1359/jbmr.040325. 24

139

81. Meunier P, Roux C, Seeman E et al. The Effects of Strontium Ranelate on the Risk of 1

Vertebral Fracture in Women With Postmenopausal Osteoporosis. Obstetrical & 2

Gynecological Survey. 2004;59(7):526-527. doi:10.1097/00006254-200407000-3

00021. 4

82. Black D, Delmas P, Eastell R et al. Once-Yearly Zoledronic Acid for Treatment of 5

Postmenopausal Osteoporosis. Obstetrical & Gynecological Survey. 2007;62(8):526-6

527. doi:10.1097/01.ogx.0000275406.83713.0f. 7

83. Cummings SR, Black DM, Thompson DE et al. Effect of alendronate on risk of 8

fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from 9

the Fracture Intervention Trial. JAMA. 1998; 280:2077–2082. 10

doi:10.1001/jama.280.24.2077. 11

84. Cummings S, Martin J, McClung M et al. Denosumab for Prevention of Fractures in 12

Postmenopausal Women With Osteoporosis. Obstetrical & Gynecological Survey. 13

2009;64(12):805-807. doi:10.1097/01.ogx.0000363236.41902.96. 14

85. McClung MR, Geusens P, Miller PD et al. Effect of risedronate on the risk of hip 15

fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med. 16

2001; 344:333–340. 17

86. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC et al. Strontium ranelate reduces the risk 18

of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of 19

Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:2816–20

2822. 21

87. Thompson K. Cytosolic Entry of Bisphosphonate Drugs Requires Acidification of 22

Vesicles after Fluid-Phase Endocytosis. Molecular Pharmacology. 2006;69(5):1624-23

1632. doi:10.1124/mol.105.020776. 24

140

88. Dunford J, Rogers M, Ebetino F, Phipps R, Coxon F. Inhibition of Protein Prenylation 1

by Bisphosphonates Causes Sustained Activation of Rac, Cdc42, and Rho GTPases. J 2

Bone Miner Res. 2006;21(5):684-694. doi:10.1359/jbmr.060118. 3

89. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Бисфосфонаты в терапии постменопаузального 4

остеопороза Доктор Ру. 2010;58(7):29-38. 5

90. Saag K, Emkey R, Schnitzer T et al. Alendronate for the Prevention and Treatment of 6

Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Obstetrical & Gynecological Survey. 7

1999;54(1):39-40. doi:10.1097/00006254-199901000-00021. 8

91. Boonen S, Orwoll E, Wenderoth D, Stoner K, Eusebio R, Delmas P. Once-Weekly 9

Risedronate in Men With Osteoporosis: Results of a 2-Year, Placebo-Controlled, 10

Double-Blind, Multicenter Study. Journal of Bone and Mineral Research. 11

2009;24(4):719-725. doi:10.1359/jbmr.081214. 12

92. Eastell R, Devogelaer J, Peel N et al. Prevention of Bone Loss with Risedronate in 13

Glucocorticoid-Treated Rheumatoid Arthritis Patients. Osteoporosis International. 14

2000;11(4):331-337. doi:10.1007/s001980070122. 15

93. Hakala M, Kröger H, Valleala H et al. Once-monthly oral ibandronate provides 16

significant improvement in bone mineral density in postmenopausal women treated 17

with glucocorticoids for inflammatory rheumatic diseases: a 12-month, randomized, 18

double-blind, placebo-controlled trial. Scandinavian Journal of Rheumatology. 19

2012;41(4):260-266. doi:10.3109/03009742.2012.664647. 20

94. Orwoll E, Binkley N, Lewiecki E, Gruntmanis U, Fries M, Dasic G. Efficacy and 21

safety of monthly ibandronate in men with low bone density. Bone. 2010;46(4):970-22

976. doi:10.1016/j.bone.2009.12.034. 23

141

95. Cranney A, Wells G, Yetisir E et al. Ibandronate for the prevention of nonvertebral 1

fractures: a pooled analysis of individual patient data. Osteoporosis International. 2

2008;20(2):291-297. doi:10.1007/s00198-008-0653-8. 3

96. Harris S, Blumentals W, Miller P. Ibandronate and the risk of non-vertebral and 4

clinical fractures in women with postmenopausal osteoporosis: results of a meta-5

analysis of phase III studies. Current Medical Research and Opinion. 2007;24(1):237-6

245. doi:10.1185/030079908x253717. 7

97. Boonen S, Reginster J, Kaufman J et al. Fracture Risk and Zoledronic Acid Therapy 8

in Men with Osteoporosis. New England Journal of Medicine. 2012;367(18):1714-9

1723. 10

98. Reid D, Devogelaer J, Saag K et al. Zoledronic acid and risedronate in the prevention 11

and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis (HORIZON): a multicentre, 12

double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. The Lancet. 13

2009;373(9671):1253-1263. doi:10.1016/s0140-6736(09)60250-6. 14

99. Kenneth W. Lyles, M.D., Cathleen S. Colón-Emeric, M.D., M.H.Sc., Jay S. 15

Magaziner, Ph.D., Jonathan D. Adachi, M.D., Carl F. Pieper, D.P.H., Carlos 16

Mautalen, M.D., Lars Hyldstrup, M.D., D.M.Sc., Chris Recknor, M.D., Lars 17

Nordsletten, M.D., Ph.D., Kathy A. Moore, R.N., Catherine Lavecchia, M.S., Jie 18

Zhang, Ph.D., Peter Mesenbrink, Ph.D., Patricia K. Hodgson, B.A., Ken Abrams, 19

M.D., John J. Orloff, M.D., Zebulun Horowitz, M.D., Erik Fink Eriksen, M.D., 20

D.M.Sc., and Steven Boonen, M.D., Ph.D., for the HORIZON Recurrent Fracture 21

Trial* Zoledronic Acid and Clinical Fractures and Mortality after Hip Fracture. N 22

Engl J Med. 2007;357:1799-1809. 23

100. McClung M, Miller P, Recknor C, Mesenbrink P, Bucci-Rechtweg C, 24

Benhamou C. Zoledronic Acid for the Prevention of Bone Loss in Postmenopausal 25

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa074941#FN1

142

Women With Low Bone Mass. Obstetrics & Gynecology. 2009;114(5):999-1007. 1

doi:10.1097/aog.0b013e3181bdce0a. 2

101. U.S. Food and Drug Administration. Reclast (zoledronic acid): Drug Safety 3

Communication - New Contraindication and Updated Warning on Kidney 4

Impairment. Posted 09/01/2011. Доступно по 5

http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ 6

SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm270464.htm. Ссылка активна на 7

05.05.2016. 8

102. Khosla S, Burr D, Cauley J et al. Bisphosphonate-Associated Osteonecrosis of 9

the Jaw: Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral 10

Research. J Bone Miner Res. 2007;22(10):1479-1491. doi:10.1359/jbmr.0707onj. 11

103. Shane E, Burr D, Abrahamsen B et al. Atypical Subtrochanteric and 12

Diaphyseal Femoral Fractures: Second Report of a Task Force of the American 13

Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2013;29(1):1-23. 14

doi:10.1002/jbmr.1998. 15

104. Adler R, El-Hajj Fuleihan G, Bauer D et al. Managing Osteoporosis in Patients 16

on Long-Term Bisphosphonate Treatment: Report of a Task Force of the American 17

Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2016;31(1):16-35. 18

doi:10.1002/jbmr.2708. 19

105. McClung M. Inhibition of RANKL as a treatment for osteoporosis: Preclinical 20

and early clinical studies. Current Osteoporosis Reports. 2006;4(1):28-33. 21

doi:10.1007/s11914-006-0012-7. 22

106. Miller P, Bolognese M, Lewiecki E et al. Effect of denosumab on bone density 23

and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term 24

143

continued, discontinued, and restarting of therapy: A randomized blinded phase 2 1

clinical trial. Bone. 2008;43(2):222-229. doi:10.1016/j.bone.2008.04.007. 2

107. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Новые направления в терапии остеопороза – 3

применение моноклональных человеческих антител к RANKL (Деносумаб). 4

Остеопороз и Остеопатии. 2011;2:19-22. 5

108. Langdahl B, Teglbjærg C, Ho P et al. A 24-Month Study Evaluating the 6

Efficacy and Safety of Denosumab for the Treatment of Men With Low Bone Mineral 7

Density: Results From the ADAMO Trial. The Journal of Clinical Endocrinology & 8

Metabolism. 2015;100(4):1335-1342. doi:10.1210/jc.2014-4079. 9

109. Orwoll E, Teglbjærg C, Langdahl B et al. A Randomized, Placebo-Controlled 10

Study of the Effects of Denosumab for the Treatment of Men with Low Bone Mineral 11

Density. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2012;97(9):3161-12

3169. doi:10.1210/jc.2012-1569. 13

110. Gnant M, Pfeiler G, Dubsky P et al. Adjuvant denosumab in breast cancer 14

(ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The 15

Lancet. 2015;386(9992):433-443. doi:10.1016/s0140-6736(15)60995-3. 16

111. Brown J, Prince R, Deal C et al. Comparison of the Effect of Denosumab and 17

Alendronate on BMD and Biochemical Markers of Bone Turnover in Postmenopausal 18

Women With Low Bone Mass: A Randomized, Blinded, Phase 3 Trial*. Journal of 19

Bone and Mineral Research. 2009;24(1):153-161. doi:10.1359/jbmr.0809010. 20

112. Kendler D, Roux C, Benhamou C et al. Effects of denosumab on bone mineral 21

density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate 22

therapy. J Bone Miner Res. 2009;25(1):72-81. doi:10.1359/jbmr.090716. 23

113. Tsai J, Uihlein A, Burnett-Bowie S et al. Comparative Effects of Teriparatide, 24

Denosumab, and Combination Therapy on Peripheral Compartmental Bone Density, 25

144

Microarchitecture, and Estimated Strength: the DATA-HRpQCT Study. J Bone Miner 1

Res. 2014;30(1):39-45. doi:10.1002/jbmr.2315. 2

114. Bone HG, Brandi ML, Brown JP, Chapurlat R, Cummings SR, Czerwinski E, 3

Fahrleitner-Pammer A, Kendler DL, Lippuner K, Reginster J-Y, Roux C, Vittinghoff 4

E, Daizadeh NS, Wang A, Dakin P, Wagman RB, Papapoulos S. Ten Years of 5

Denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the 6

FREEDOM extension trial. ASBMR 2015 Abstract (Pub ID: 057237) 7

115. Brown J, Roux C, Törring O et al. Discontinuation of denosumab and 8

associated fracture incidence: Analysis from the Fracture Reduction Evaluation of 9

Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months (FREEDOM) Trial. J Bone Miner Res. 10

2013;28(4):746-752. doi:10.1002/jbmr.1808. 11

116. Popp A, Zysset P, Lippuner K. Rebound-associated vertebral fractures after 12

discontinuation of denosumab—from clinic and biomechanics. Osteoporosis 13


117. Koldkjær Sølling A, Harsløf T, Kaal A, Rejnmark L, Langdahl B. 15

Hypercalcemia after discontinuation of long-term denosumab treatment. Osteoporosis 16

International. 2016. doi:10.1007/s00198-016-3535-5. 17

118. Marie P. Signaling Pathways Affecting Skeletal Health. Current Osteoporosis 18

Reports. 2012;10(3):190-198. doi:10.1007/s11914-012-0109-0. 19

119. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Анаболическая терапия остеопороза. 20

Терипаратид: эффективность, безопасность и область применения. Остеопороз 21

и остеопатии. 2013;2:32-40. 22

120. Gallagher J, Genant H, Crans G, Vargas S, Krege J. Teriparatide Reduces the 23

Fracture Risk Associated with Increasing Number and Severity of Osteoporotic 24

145

Fractures. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005;90(3):1583-1

1587. doi:10.1210/jc.2004-0826. 2

121. Marcus R, Wang O, Satterwhite J, Mitlak B. The Skeletal Response to 3

Teriparatide Is Largely Independent of Age, Initial Bone Mineral Density, and 4

Prevalent Vertebral Fractures in Postmenopausal Women With Osteoporosis. J Bone 5


122. Body J, Gaich G, Scheele W et al. A Randomized Double-Blind Trial to 7

Compare the Efficacy of Teriparatide [Recombinant Human Parathyroid Hormone (1–8

34)] with Alendronate in Postmenopausal Women with Osteoporosis. The Journal of 9

Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002;87(10):4528-4535. doi:10.1210/jc.2002-10

020334. 11

123. Hadji P, Zanchetta J, Russo L et al. Effect of teriparatide compared with 12

risedronate on back pain and incident vertebral fractures in postmenopausal women 13

with osteoporotic vertebral fractures. Bone. 2011;48:S82-S83. 14

doi:10.1016/j.bone.2011.03.108. 15

124. Miller PD, Shergy WJ, Body J, Chen P, Rohe ME, Krege JH.: Longterm 16

reduction of back pain risk in women with osteoporosis treated with teriparatide 17

compared with alendronate. J Rheumatology. 2005;32:1556-1562. 18

125. Orwoll E, Scheele W, Paul S et al. The Effect of Teriparatide [Human 19

Parathyroid Hormone (1-34)] Therapy on Bone Density in Men With Osteoporosis. J 20

Bone Miner Res. 2003;18(1):9-17. doi:10.1359/jbmr.2003.18.1.9. 21

126. Saag K, Shane E, Boonen S et al. Teriparatide or Alendronate in 22

Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Obstetrical & Gynecological Survey. 23

2008;63(4):232-233. doi:10.1097/01.ogx.0000310357.43258.f1. 24

146

127. Saag K, Zanchetta J, Devogelaer J et al. Effects of teriparatide versus 1

alendronate for treating glucocorticoid-induced osteoporosis: Thirty-six-month results 2

of a randomized, double-blind, controlled trial. Arthritis & Rheumatism. 3

2009;60(11):3346-3355. doi:10.1002/art.24879. 4

128. Tashjian AChabner B. Commentary on Clinical Safety of Recombinant Human 5

Parathyroid Hormone 1-34 in the Treatment of Osteoporosis in Men and 6

Postmenopausal Women. J Bone Miner Res. 2002;17(7):1151-1161. 7

doi:10.1359/jbmr.2002.17.7.1151. 8

129. Vahle J, Sato M, Long G et al. Skeletal Changes in Rats Given Daily 9

Subcutaneous Injections of Recombinant Human Parathyroid Hormone (1-34) for 2 10

Years and Relevance to Human Safety. Toxicologic Pathology. 2002;30(3):312-321. 11

doi:10.1080/01926230252929882. 12

130. Miller P, Schwartz E, Chen P, Misurski D, Krege J. Teriparatide in 13

postmenopausal women with osteoporosis and mild or moderate renal impairment. 14


131. Recker R, Marin F, Ish-Shalom S et al. Comparative Effects of Teriparatide 16

and Strontium Ranelate on Bone Biopsies and Biochemical Markers of Bone 17

Turnover in Postmenopausal Women With Osteoporosis*. Journal of Bone and 18

Mineral Research. 2009;24(8):1358-1368. doi:10.1359/jbmr.090315. 19

132. Nielsen S, Slosman D, Sørensen O et al. Influence of Strontium on Bone 20

Mineral Density and Bone Mineral Content Measurements by Dual X-Ray 21

Absorptiometry. Journal of Clinical Densitometry. 1999;2(4):371-379. 22

doi:10.1016/s1094-6950(06)60402-2. 23

147

133. Blake G, Compston J, Fogelman I. Could Strontium Ranelate Have a 1

Synergistic Role in the Treatment of Osteoporosis?. Journal of Bone and Mineral 2

Research. 2009;24(8):1354-1357. doi:10.1359/jbmr.090601. 3

134. European Medicines Agency.: Recommendation to restrict the use of 4

Protelos/Osseor (strontium ranelate) 25 April 2013 EMA/258269/2013 5

135. European Medicines Agency: Questions and answers on the review of Protelos 6

and Osseor (strontium ranelate) 15 March 2012 EMA/18304/2012 7

136. European Medicines Agency Press Office. EMEA recommends changes in the 8

product Information for Protelos/Osseor due to the risk of severe hypersensitivity 9

reactions. EMEA/417458/2007 10

137. Lee H, Lie D, Lim K, Thirumoorthy T, Pang S. Strontium ranelate-induced 11

toxic epidermal necrolysis in a patient with post-menopausal osteoporosis. 12


138. Tan K-W, Wang Y-S, Tay Y-K.: Stevens-Johnson syndrome due to strontium 14

ranelate. Annals Academy of Medicine. 2011(40):10-11. 15

139. Cacoub P, Descamps V, Meyer O, Speirs C, Belissa-Mathiot P, Musette P. 16

Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) in patients receiving 17

strontium ranelate. Osteoporosis International. 2013;24(5):1751-1757. 18

doi:10.1007/s00198-013-2265-1. 19

140. Costa AG, Cusano NE, Silva BC, Cremers S, Bilezikian JP. Cathepsin K: its 20

skeletal actions and role as a therapeutic target in osteoporosis. Nat Rev Rheumatol. 21

2011;7(1):447–456. doi: 10.1038/nrrheum.2011.77 22

141. Bone HG, McClung MR, Roux C, Recker RR, Eisman JA, Verbruggen N, 23

Hustad CM, DaSilva C, Santora AC, Ince BA. Odanacatib, a cathepsin-K inhibitor for 24

https://clinicaltrials.gov/ct2/bye/rQoPWwoRrXS9-i-wudNgpQDxudhWudNzlXNiZip9Ei7ym67VZRC5OgFVaKCJA6h9Ei4L3BUgWwNG0it.


148

osteoporosis: a two-year study in postmenopausal women with low bone density. J 1

Bone Miner Res. 2010 May;25(5):937-47. doi: 10.1359/jbmr.091035. 2

142. Langdahl B, Binkley N, Bone H, Gilchrist N, Resch H, Rodriguez Portales J, 3

Denker A, Lombardi A, Le Bailly De Tilleghem C, Dasilva C, Rosenberg E, Leung A. 4

Odanacatib in the treatment of postmenopausal women with low bone mineral 5

density: five years of continued therapy in a phase 2 study. J Bone Miner Res. 6

2012;27(11):2251-8. doi: 10.1002/jbmr.1695. 7

143. Rizzoli R, Benhamou C, Halse J et al. Continuous treatment with odanacatib 8

for up to 8 years in postmenopausal women with low bone mineral density: a phase 2 9

study. Osteoporosis International. 2016. doi:10.1007/s00198-016-3503-0. 10

144. Krause C, Korchynskyi O, de Rooij K, Weidauer SE, de Gorter DJ, van 11

Bezooijen RL, Hatsell S, Economides AN, Mueller TD, Löwik CW, ten Dijke P. 12

Distinct modes of inhibition by sclerostin on bone morphogenetic protein and Wnt 13

signaling pathways. J Biol Chem. 2010 285(53):41614-26. doi: 14

10.1074/jbc.M110.153890 15

145. van Bezooijen R, Roelen B, Visser A et al. Sclerostin Is an Osteocyte-16

expressed Negative Regulator of Bone Formation, But Not a Classical BMP 17

Antagonist. The Journal of Experimental Medicine. 2004;199(6):805-814. 18

doi:10.1084/jem.20031454. 19

146. Larsson S. Anti-sclerostin – is there an indication?. Injury. 2016;47:S31-S35. 20

doi:10.1016/s0020-1383(16)30008-0. 21

147. McClung MR, Grauer A, Boonen S, Bolognese MA, Brown JP, Diez-Perez A, 22

Langdahl BL, Reginster JY, Zanchetta JR, Wasserman SM, Katz L, Maddox J, Yang 23

YC, Libanati C, Bone HG. Romosozumab in postmenopausal women with low bone 24

mineral density. N Engl J Med. 2014;370(5):412-20. doi: 10.1056/NEJMoa1305224. 25



https://clinicaltrials.gov/ct2/bye/rQoPWwoRrXS9-i-wudNgpQDxudhWudNzlXNiZip9Ei7ym67VZR0n-gFwOg08A6h9Ei4L3BUgWwNG0it.





http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Krause%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20952383

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Korchynskyi%20O%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20952383

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=de%20Rooij%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20952383

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Weidauer%20SE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20952383

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=de%20Gorter%20DJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20952383

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=van%20Bezooijen%20RL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20952383

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=van%20Bezooijen%20RL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20952383

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Hatsell%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20952383

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Economides%20AN%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20952383

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Mueller%20TD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20952383

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=L%C3%B6wik%20CW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20952383

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=ten%20Dijke%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20952383

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=20952383

https://clinicaltrials.gov/ct2/bye/rQoPWwoRrXS9-i-wudNgpQDxudhWudNzlXNiZip9Ei7ym67VZR0VFK4nER4nA6h9Ei4L3BUgWwNG0it.




149

148. Gaál J, Bender T, Varga J et al. Overcoming resistance to bisphosphonates 1

through the administration of alfacalcidol: results of a 1-year, open follow-up study. 2

Rheumatol Int. 2009;30(1):25-31. doi:10.1007/s00296-009-0892-9. 3

149. Diez-Perez A, Adachi JD, Agnusdei D, Bilezikian JP, Compston JE, 4

Cummings SR, Eastell R, Eriksen EF, Gonzales-Macies J, Liberman UA, Wahl DA, 5

Seeman E, Kanis JA, Cooper C.: Treatment failure in osteoporosis. Osteoporosis Int. 6

2012;(23):2769-2774. 7

150. Roche J. Effect of comorbidities and postoperative complications on mortality 8

after hip fracture in elderly people: prospective observational cohort study. BMJ. 9

2005;331(7529):1374-0. doi:10.1136/bmj.38643.663843.55. 10

151. Muller ME, Nazarian S, Koch P, Classification AO des fractures. Berlin, 11

Springer Verlag, 1987. 12

152. Kates S, Mendelson D, Friedman S. Co-managed care for fragility hip 13

fractures (Rochester model). Osteoporosis International. 2010;21(S4):621-625. 14

doi:10.1007/s00198-010-1417-9. 15

153. Yosef D, Tauber C, Cohen D, Gdalevich M. Morbidity and mortality after hip 16

fracture: the impact of operative delay. Archives of Orthopaedic and Trauma Surgery. 17

2004;124(5):334-340. doi:10.1007/s00402-004-0662-9. 18

154. British Orthopaedic Association and British Geriatrics Society. The care of 19

patients with fragility fracture. 2007:15-50. 20

155. Griffiths R, Alper J, Beckingsale A et al. Management of proximal femoral 21

fractures 2011. Anaesthesia. 2011;67(1):85-98. doi:10.1111/j.1365-22

2044.2011.06957.x. 23

150

156. Загородний Н.В., Голухов Г.Н., Волна А.А. и др. Диагностика и лечение 1

переломов проксимального отдела бедра у лиц пожилого и старческого 2

возраста. Метод. Рекомендации. Москва, РУДН, 2012. 3

157. Agnelli G. Prevention of Venous Thromboembolism in Surgical Patients. 4

Circulation. 2004;110(24_suppl_1):IV-4-IV-12. 5

doi:10.1161/01.cir.0000150639.98514.6c. 6

158. Leonardsson O, Rolfson O, Hommel A, Garellick G, Åkesson K, Rogmark C. 7

Patient-Reported Outcome After Displaced Femoral Neck Fracture. The Journal of 8

Bone and Joint Surgery (American). 2013;95(18):1693. doi:10.2106/jbjs.l.00836. 9

159. Goldhahn J, Féron J, Kanis J et al. Implications for Fracture Healing of Current 10

and New Osteoporosis Treatments: An ESCEO Consensus Paper. Calcified Tissue 11


160. Larsson SFazzalari N. Anti-osteoporosis therapy and fracture healing. Arch 13

Orthop Trauma Surg. 2012;134(2):291-297. doi:10.1007/s00402-012-1558-8. 14

161. National Osteoporosis Foundation. Health Professional’s Guide to 15

Rehabilitation of the Patient with Osteoporosis. Washington, DC: National 16

Osteoporosis Foundation; 2003 17

162. Michael Y, Whitlock E, Lin J, Fu R, O'Connor E, Gold R. Primary Care–18

Relevant Interventions to Prevent Falling in Older Adults: A Systematic Evidence 19

Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Annals of Internal Medicine. 20

2010;153(12):815. doi:10.7326/0003-4819-153-12-201012210-00008. 21

163. Oliver D, Connelly J, Victor C et al. Strategies to prevent falls and fractures in 22

hospitals and care homes and effect of cognitive impairment: systematic review and 23

meta-analyses. BMJ. 2007;334(7584):82-82. doi:10.1136/bmj.39049.706493.55. 24

151

164. Impact of mechanical stretch on the cell behaviors of bone and surrounding 1

tissues. J Tissue Eng. 2016;7:2041731415618342. doi: 10.1177/2041731415618342. 2

165. Tang L, Lin Z, Li Y. Effects of different magnitudes of mechanical strain on 3

Osteoblasts in vitro. Biochemical and Biophysical Research Communications. 4

2006;344(1):122-128. doi:10.1016/j.bbrc.2006.03.123. 5

166. Maïmoun L, Georgopoulos NA, Sultan C. Endocrine disorders in adolescent 6

and young female athletes: impact on growth, menstrual cycles, and bone mass 7

acquisition. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(11):4037-50. doi: 10.1210/jc.2013-8

3030 9

167. Snow-Harter C, Bouxsein ML, Lewis BT, Carter DR, Marcus R. Effects of 10

resistance and endurance exercise on bone mineral status of young women: a 11

randomized exercise intervention trial. J Bone Miner Res. 1992; 7: 761-769 12

168. Vainionpää A, Korpelainen R, Leppäluoto J, Jämsä T. Effects of high-impact 13

exercise on bone mineral density: a randomized controlled trial in premenopausal 14

women. Osteoporos Int. 2005;16(2):191-7 15

169. Kelley G, Kelley K, Tran Z. Exercise and Lumbar Spine Bone Mineral Density 16

in Postmenopausal Women: A Meta-Analysis of Individual Patient Data. The Journals 17

of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 18

2002;57(9):M599-M604. doi:10.1093/gerona/57.9.m599. 19

170. Gardner M, Robertson M, McGee R, Campbell A. Application of a Falls 20

Prevention Program for Older People to Primary Health Care Practice. Preventive 21

Medicine. 2002;34(5):546-553. doi:10.1006/pmed.2002.1017. 22

171. Robertson M, Campbell A, Gardner M, Devlin N. Preventing Injuries in Older 23

People by Preventing Falls: A Meta-Analysis of Individual-Level Data. Journal of the 24

152

American Geriatrics Society. 2002;50(5):905-911. doi:10.1046/j.1532-1

5415.2002.50218.x. 2

172. Smith É, Carroll Á. Bone mineral density in adults disabled through acquired 3

neurological conditions: a review. J Clin Densitom. 2011;14(2):85-94. doi: 4

10.1016/j.jocd.2010.12.002 5

173. Sherrington C, Whitney J, Lord S, Herbert R, Cumming R, Close J. Effective 6

Exercise for the Prevention of Falls: A Systematic Review and Meta-Analysis. 7

Journal of the American Geriatrics Society. 2008;56(12):2234-2243. 8

doi:10.1111/j.1532-5415.2008.02014.x. 9

174. Bonaiuti D, Shea B, Iovine R, Negrini S, Robinson V, Kemper HC, Wells G, 10

Tugwell P, Cranney A. Exercise for preventing and treating osteoporosis in 11

postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(3):CD000333. 12

175. Howe TE, Rochester L, Neil F, Skelton DA, Ballinger C (2011) Exercise for 13

improving balance in older people. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Nov 14

9;(11):CD004963. doi: 10.1002/14651858.CD004963.pub3. 15

176. Howe TE, Shea B, Dawson LJ, Downie F, Murray A, Ross C, Harbour RT, 16

Caldwell LM, Creed G (2011) Exercise for preventing and treating osteoporosis in 17

postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(7):CD000333. doi: 18

10.1002/14651858.CD000333.pub2. 19

177. Myers A, Young Y, Langlois J. Prevention of falls in the elderly. Bone. 20

1996;18(1):S87-S101. doi:10.1016/8756-3282(95)00384-3. 21

178. Li W, Chen Y, Yang R, Tsauo J. Effects of exercise programmes on quality of 22

life in osteoporotic and osteopenic postmenopausal women: a systematic review and 23

meta-analysis. Clinical Rehabilitation. 2009;23(10):888-896. 24

doi:10.1177/0269215509339002. 25

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12137611



153

179. Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour J et al. IOF position statement: vitamin 1

D recommendations for older adults. Osteoporosis International. 2010;21(7):1151-2

1154. doi:10.1007/s00198-010-1285-3. 3

180. Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes for 4

Calcium and Vitamin D. Washington, DC: National Academy Press, 2010 5

181. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, 6

Heaney RP, Murad MH, Weaver CM; Endocrine Society. Evaluation, treatment, and 7

prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J 8

Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911-30. doi: 10.1210/jc.2011-0385 9

182. Mithal A, Wahl D, Bonjour J et al. Global vitamin D status and determinants 10

of hypovitaminosis D. Osteoporosis International. 2009;20(11):1821-1821. 11

doi:10.1007/s00198-009-1030-y. 12

183. Wacker M, Holick MF. Sunlight and Vitamin D: A global perspective for 13

health. Dermatoendocrinol. 2013;5(1):51-108. doi: 10.4161/derm.24494.] 14

184. Broe K, Chen T, Weinberg J, Bischoff-Ferrari H, Holick M, Kiel D. A Higher 15

Dose of Vitamin D Reduces the Risk of Falls in Nursing Home Residents: A 16

Randomized, Multiple-Dose Study. Journal of the American Geriatrics Society. 17

2007;55(2):234-239. doi:10.1111/j.1532-5415.2007.01048.x. 18

185. Пигарова Е. А., Плещева А. В., Мокрышева Н. Г., Дзеранова Л. К. Роль 19

витамина D в мышечной ткани. Практикующий врач сегодня. 2014;(2-3):11-14. 20

186. Российская ассоциация эндокринологов. Федеральные клинические 21

рекомендации. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и 22

профилактика. Москва, 2015. 23

187. Плещева А.В., Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К. Витамин D и метаболизм: 24

факты, мифы и предубеждения. Ожирение и метаболизм. 2012;2:33-42. 25

154

188. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Витамин D в терапии остеопороза: его роль в 1

комбинации с препаратами для лечения остеопороза, внескелетные эффекты. 2

Эффективная Фармакотерапия. 2013;2:14-29. 3

189. Heaney RP, Davies KM, Chen TC, Holick MF, Barger-Lux MJ: Human serum 4

25-hydroxychole-calciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am 5

J Clin Nutr. 2003;77(1):204-10. 6

190. Brincat M, Gambin J, Brincat M, Calleja-Agius J. The role of vitamin D in 7

osteoporosis. Maturitas. 2015;80(3):329-32. doi: 10.1016/j.maturitas.2014.12.018. 8

191. Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes for 9

Calcium and Vitamin D. Washington, DC: National Academy Press, 2010. Доступно 10

по:www.iom.edu/ vitamin. Ссылка активна на 05.05.2016 11

192. Boonen S, Bischoff-Ferrari H, Cooper C et al. Addressing the Musculoskeletal 12

Components of Fracture Risk with Calcium and Vitamin D: A Review of the 13

Evidence. Calcified Tissue International. 2006;78(5):257-270. doi:10.1007/s00223-14

005-0009-8. 15

193. Body J, Bergmann P, Boonen S et al. Evidence-based guidelines for the 16

pharmacological treatment of postmenopausal osteoporosis: a consensus document by 17

the Belgian Bone Club. Osteoporosis International. 2010;21(10):1657-1680. 18

doi:10.1007/s00198-010-1223-4. 19

194. Химический состав пищевых продуктов, используемых в Российской 20

Федерации доступен по ссылке: http://web.ion.ru. Ссылка активна на 05.05.2016 21

195. Tang BM., Eslick CD., Nowson C., et al. Use of calcium or calcium in 22

combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in 23

people aged 50 years and older; a meta-analysis. Lancet. 2007; 370:657-66. 24

http://web.ion.ru/

155

196. The DIPART Group. Patient level pooled analysis of 68500 patients from 1

seven major vitamin D fracture prevention in US and Europe. BMJ. 2010;340:b5463 2

197. Prince RL., Devine A., Dhaliwall SS., et al. Effects of calcium 3

supplementation on clinical fractures and bone structure: results of 5-year, double-4

blind, placebo-controlled trial in elderly women. Arch Intern Med. 2006;166:869-75. 5

198. Rizolli R., Boonen S., Brandy ML., et al. The role of calcium and vitamin D in 6

the management of osteoporosis. Bone. 2008;42:246-9. 7

199. Adami S., Isaia G., Luietto G., Minisola S., Sinigaglia L., Gentitela R., 8

Agnusdei D., Lori N., Nuti R. Fracture incidence and characterization in patients on 9

osteoporosis treatment: the ICARO study. J Bone Miner Res. 2006;21:1565-1570 10

200. Davidson ZE, Walker KZ, Truby H. Clinical review: Do glucocorticosteroids 11

alter vitamin D status? A systematic review with meta-analyses of observational 12

studies. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):738-44. doi: 10.1210/jc.2011-2757 13

201. Richy F, Dukas L, Schacht E. Differential Effects of D-Hormone Analogs and 14

Native Vitamin D on the Risk of Falls: A Comparative Meta-Analysis. Calcified 15

Tissue International. 2008;82(2):102-107. doi:10.1007/s00223-008-9102-0. 16

202. Del Valle E, Negri AL, Fradinger E, Canalis M, Bevione P, Curcelegui M, 17

Bravo M, Puddu M, Marini A, Ryba J, Peri P, Rosa Diez G, Sintado L, Gottlieb 18

E.Weekly high-dose ergocalciferol to correct vitamin D deficiency/insufficiency in 19

hemodialysis patients: A pilot trial. Hemodial Int. 2014. doi: 10.1111/hdi.12209 20

203. Mager DR, Jackson ST, Hoffmann MR, Jindal K, Senior PA."Vitamin D 21

supplementation and bone health in adults with diabetic nephropathy: the protocol for 22

a randomized controlled trial". BMC Endocr Disord. 2014;14:66. doi: 10.1186/1472-23

6823-14-66 24

156

204. Baber R, Panay N, Fenton A. 2016 IMS Recommendations on women’s 1

midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016;19(2):109-150. 2

doi:10.3109/13697137.2015.1129166. 3

205. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Writing Group for the 4

Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin 5

in healthy postmenopausal women: principle results from the Women’s Health 6

Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321-333. 7

206. Ettinger B, Ensrud K, Wallace R et al. Effects of Ultralow-Dose Transdermal 8

Estradiol on Bone Mineral Density: A Randomized Clinical Trial. Obstetrics & 9

Gynecology. 2004;104(3):443-451. doi:10.1097/01.aog.0000137833.43248.79. 10

207. Cummings S, Ettinger B, Delmas P et al. The Effects of Tibolone in Older 11

Postmenopausal Women. New England Journal of Medicine. 2008;359(7):697-708. 12

doi:10.1056/nejmoa0800743. 13

208. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, et al. Estrogen Therapy and Coronary-14

Artery Calcification. N Engl J Med. 2007:356:2591–2602. 15

209. Kagan R, Williams R, Pan K, Mirkin S, Pickar J. A randomized, placebo- and 16

active-controlled trial of bazedoxifene/conjugated estrogens for treatment of moderate 17

to severe vulvar/vaginal atrophy in postmenopausal women. Menopause. 18

2010;17(2):281-289. doi:10.1097/gme.0b013e3181b7c65f. 19

210. Cauley JA, Norton L, Lippman ME, et al. Continued breast cancer risk 20

reduction in postmenopausal women treated with raloxifene: 4-year results from the 21

MORE trial. Multiple outcomes of raloxifene evaluation. Breast Cancer Res Treat. 22

2001:65(2):125-134. 23

211. Martino S, Cauley, JA, Barrett-Connor E, et al. CORE Investigators. 24

Continuing outcomes relevant to Evista: breast cancer incidence in postmenopausal 25

157

osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst. 1

2004;96(23):1751-1761. 2

212. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. National Surgical Adjuvent 3

Breast and Bowel Project (NSABP). Effects of tamoxifen vs. raloxifene on the risk of 4

developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of 5

Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA. 2006;295(23):2727-2741. 6

213. Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al. Raloxifene Use for The Heart 7

(RUTH) Trial Investigators. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast 8

cancer in postmenopausal women. N Engl J Med. 2006;355(2):125-137.) 9

214. Miller P, Chines A, Christiansen C et al. Effects of Bazedoxifene on BMD and 10

Bone Turnover in Postmenopausal Women: 2-Yr Results of a Randomized, Double-11

Blind, Placebo-, and Active-Controlled Study. J Bone Miner Res. 2007;23(4):525-12

535. doi:10.1359/jbmr.071206. 13

215. Silverman S, Christiansen C, Genant H et al. Efficacy of Bazedoxifene in 14

Reducing New Vertebral Fracture Risk in Postmenopausal Women With 15

Osteoporosis: Results From a 3-Year, Randomized, Placebo-, and Active-Controlled 16

Clinical Trial*. Journal of Bone and Mineral Research. 2008;23(12):1923-1934. 17

doi:10.1359/jbmr.080710. 18

216. Silverman S, Chines A, Kendler D et al. Sustained efficacy and safety of 19

bazedoxifene in preventing fractures in postmenopausal women with osteoporosis: 20

results of a 5-year, randomized, placebo-controlled study. Osteoporosis International. 21

2011;23(1):351-363. doi:10.1007/s00198-011-1691-1. 22

217. Palacios S, Silverman S, de Villiers T et al. A 7-year randomized, placebo-23

controlled trial assessing the long-term efficacy and safety of bazedoxifene in 24

158

postmenopausal women with osteoporosis. Menopause. 2015;22(8):806-813. 1

doi:10.1097/gme.0000000000000419. 2

218. Christiansen C, Chesnut III C, Adachi J et al. Safety of bazedoxifene in a 3

randomized, double-blind, placebo- and active-controlled phase 3 study of 4

postmenopausal women with osteoporosis. BMC Musculoskeletal Disorders. 5

2010;11(1):130. doi:10.1186/1471-2474-11-130. 6

219. de Villiers T, Chines A, Palacios S et al. Safety and tolerability of 7

bazedoxifene in postmenopausal women with osteoporosis: results of a 5-year, 8

randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Osteoporosis International. 9

2010;22(2):567-576. doi:10.1007/s00198-010-1302-6. 10

11

АВТОРЫ: Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я, Пигарова Е.А., 12

Торопцова Н.В., Крюкова ИВ, Гребенникова Т.А., Юренева СВ, Тарбаева НВ, Чернова 13

Т.О., Скрипникова ИА, Фарба Л.Я., Загородний НВ, Ильин А.В., Никитинская О.А., 14

Дзеранова Л.К., Родионова СС, Лесняк ОМ, Бирюкова ЕВ., Мкрутумян АМ., Маркина 15

НВ., Илюхина ОБ, Луценко А.С., Тарасова Т.С., Цориев Т.Т., Якушевская О.В., 16

Алексеева Л.И., Древаль А.В. 17

18

Белая Ж.Е. ________________________ (согласовано с коллективом авторов) 19

Documents

РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ЭНДОКРИНОЛОГОВ (РАЭ ...pharm-spb.ru/docs/lit/Revmatologia_Rekomendazii po...14 ОСТЕОПОРОЗА И ДРУГИХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ