缓缓控释制剂控释制剂 - pharm.jsmc.edu.cn

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药剂学药剂学

缓缓缓缓缓缓缓缓、、、、、、、、控释制剂控释制剂控释制剂控释制剂控释制剂控释制剂控释制剂控释制剂


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本章学习要求：本章学习要求：

��掌握缓掌握缓((控控))释制剂的概念和特点。释制剂的概念和特点。

��了解缓了解缓((控控))释制剂的释药原理及方法。释制剂的释药原理及方法。

��了解缓了解缓((控控))释制剂的处方和制备工艺。释制剂的处方和制备工艺。

��了解缓了解缓((控控))释制剂的处方设计和体内外评释制剂的处方设计和体内外评

价方法。价方法。


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一、有关缓释及控释制剂的概念一、有关缓释及控释制剂的概念 1、中国药典2005年版的定义

� 缓释制剂(sustained release preparations) ：指口服药物在规定

释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应

的普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。

� 控释制剂(controlled release preparation) ：指口服药物在规定

释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次

数与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次的制剂。

第一节第一节基本概况基本概况


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22、、 USP26USP26版对缓释制剂及控释制剂的定义版对缓释制剂及控释制剂的定义

�� 缓释缓释 (sustained release)(sustained release) 、、控释控释 (controlled (controlled

release)release) 、、长效长效 (prolonged release) (prolonged release) 等视同等视同延释延释

(extended release)(extended release)，，比普通速释制剂的给药次数至少减比普通速释制剂的给药次数至少减

少少1/21/2或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。

�� 调释调释 (modified release) (modified release) 制剂是药物释放时间或释放部制剂是药物释放时间或释放部

位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。

�� 调释制剂包括调释制剂包括延释制剂延释制剂或或迟释制剂迟释制剂(delayed release)(delayed release)，，

后者即通常意义上的肠溶制剂。后者即通常意义上的肠溶制剂。


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�� 二、缓释制剂二、缓释制剂

�� 为了延缓药物在胃肠的吸收，较早开发的是缓释制剂。为了延缓药物在胃肠的吸收，较早开发的是缓释制剂。

�� 缓释制剂虽然减少了服药次数，但是不能达到在服药间隔缓释制剂虽然减少了服药次数，但是不能达到在服药间隔

保持平稳的血药浓度，并且其药代动力学易受胃肠道环境保持平稳的血药浓度，并且其药代动力学易受胃肠道环境

((如胃肠道动力与排空速度，胃肠道如胃肠道动力与排空速度，胃肠道pHpH，，与食物共同服与食物共同服

用，患者年龄用，患者年龄))的影响，血药浓度的可预计性较差，胃肠的影响，血药浓度的可预计性较差，胃肠

道环境对缓释剂的血药浓度有非常大的影响。道环境对缓释剂的血药浓度有非常大的影响。


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�� 例如，食物可通过与药物直接的化学作用或通过影响胃肠道动力及例如，食物可通过与药物直接的化学作用或通过影响胃肠道动力及PHPH间接地影响缓释药物的吸收。间接地影响缓释药物的吸收。

�� 缓释剂与食物同服时有可能造成缓释剂与食物同服时有可能造成 ““药物倾泻药物倾泻””现象，即大幅度增加药物现象，即大幅度增加药物

吸收的速率，造成血药浓度的陡升，从而增加药物的副作用。因此，吸收的速率，造成血药浓度的陡升，从而增加药物的副作用。因此，

患者服用缓释剂时常会受到限制，如必须空腹服药等。患者服用缓释剂时常会受到限制，如必须空腹服药等。

�� 理想的缓释制剂应既有普通制剂奏效快的优点，又应有普通制剂不具理想的缓释制剂应既有普通制剂奏效快的优点，又应有普通制剂不具

备的药效持久的特点，因此缓释制剂应包括速释和缓释两个组成部分。备的药效持久的特点，因此缓释制剂应包括速释和缓释两个组成部分。

为克服缓释剂的这些缺点，控释制剂应运而生。为克服缓释剂的这些缺点，控释制剂应运而生。


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三、控释制剂三、控释制剂

�� 控释制剂在药物制剂的发展过程中属第三代，是目前控释控释制剂在药物制剂的发展过程中属第三代，是目前控释药物系统的领先主导剂型。药物系统的领先主导剂型。

�� 先进的控释给药系统完全可以替代静脉滴注给药，并以疗先进的控释给药系统完全可以替代静脉滴注给药，并以疗

效高、副作用小，安全方便很受医患者的欢迎。效高、副作用小，安全方便很受医患者的欢迎。

�� 控释制剂尽可能使药物释放接近控释制剂尽可能使药物释放接近 ““00”” 级药代动力学，即单级药代动力学，即单

位时间释放固定量的药物，同时使药物的释放更加具有可位时间释放固定量的药物，同时使药物的释放更加具有可

预见性，不受胃肠道动力，预见性，不受胃肠道动力，pHpH值，患者年龄以及是否与食值，患者年龄以及是否与食

物同服等因素的影响。物同服等因素的影响。


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四、普通剂型与缓释控释制剂的比较四、普通剂型与缓释控释制剂的比较

�� 缓释制剂是普通剂型与控释剂型之间的过渡形式，尽管缓缓释制剂是普通剂型与控释剂型之间的过渡形式，尽管缓

释制剂在普通制剂基础上，药物释放相对延缓，药释时间释制剂在普通制剂基础上，药物释放相对延缓，药释时间

相对延长，但是这种剂型药物延缓释放不稳定，药释时间相对延长，但是这种剂型药物延缓释放不稳定，药释时间

无严格控制，故与控释药物有本质的区别，二者的有效生无严格控制，故与控释药物有本质的区别，二者的有效生

物利用度的高低，药效的长短强弱，副作用的多少，大小物利用度的高低，药效的长短强弱，副作用的多少，大小

皆不相同。皆不相同。


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9911、控释制剂与普通制剂比较、控释制剂与普通制剂比较

项目普通剂型控释剂型临床疗效较低较高不良反应较大较小

治疗血药维持时间

短长

AUC 较大大血药峰值Cmax 高低血药谷值 Cmin 低高

药物载体淀粉、蔗糖等聚合物EC、EVA 等有效成份普通药物 t1/2短、 TI小、药效时间长

临床使用药量大，多次频繁给药、使用不便、

安全性低。药量小、给药次数少、使用方便、

安全性高。适用范围多用于短暂治疗普通应用于长期预防及治疗研究制造简单、粗糙复杂、精密


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22、控释制剂与缓释制剂的比较、控释制剂与缓释制剂的比较

1)1)控释制剂与缓释制剂不同。控释制剂与缓释制剂不同。 ��控释制剂控释制剂(CRDDS) Q=(CRDDS) Q=KKoott药释速率符合药释速率符合00级方程。级方程。

��缓释制剂缓释制剂(SRP/ERP) Q=K(SRP/ERP) Q=K1/21/2tt药释速率符合药释速率符合0.50.5级方级方

程，程， Q=KQ=KIITT药释速率符合一级速率。药释速率符合一级速率。

2)2)二种制剂体内吸收、分布、代谢排泄平衡及影响二种制剂体内吸收、分布、代谢排泄平衡及影响因素的假设条件不同。因素的假设条件不同。

��控释剂型更严格，更全面地针对体内诸多影响因控释剂型更严格，更全面地针对体内诸多影响因

素，故更符合药物充分利用规律。素，故更符合药物充分利用规律。


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3)3)缓释制剂缓释制剂(ERP(ERP或或SRP)SRP)控释制剂控释制剂(CRDDS)(CRDDS)药释规律药释规律

�� 缓释释药速率不稳定，释药过程服从一级速率方程或缓释释药速率不稳定，释药过程服从一级速率方程或

HiguchiHiguchi方程。方程。

�� 控释释药速率恒定，符合零级动力学方程或控释释药速率恒定，符合零级动力学方程或FickFick’’ss定律。定律。

4)4)主要目标主要目标

�� 缓释制剂主要是延缓释放，不包括使难溶药物释放加快。缓释制剂主要是延缓释放，不包括使难溶药物释放加快。

�� 控制制剂释放速率，包括使难溶药物释放加快。控制制剂释放速率，包括使难溶药物释放加快。

�� 药释精度：缓释对血药浓度和有效持续时间要求不严，比药释精度：缓释对血药浓度和有效持续时间要求不严，比

普通制剂稍好，为控释制剂的过渡产物。普通制剂稍好，为控释制剂的过渡产物。

�� 严格控制血药浓度和有效持续时间，属精密给药系统，血严格控制血药浓度和有效持续时间，属精密给药系统，血

药受给药系统控制，而不受吸收过程控制。药受给药系统控制，而不受吸收过程控制。


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��药释类型：缓释包括药剂广，多为不溶解骨架制药释类型：缓释包括药剂广，多为不溶解骨架制

剂和混杂基质溶解或蚀解型制剂。剂和混杂基质溶解或蚀解型制剂。

��控释对药剂要求严格，主要为均匀基质全分散控控释对药剂要求严格，主要为均匀基质全分散控

制溶解型制剂和膜控释，渗透压控释。制溶解型制剂和膜控释，渗透压控释。

��临床效果：缓释临床疗效低且不稳定，有效持续临床效果：缓释临床疗效低且不稳定，有效持续

时间较控释制剂短，且不稳定，不良反应较大。时间较控释制剂短，且不稳定，不良反应较大。

��控释制剂临床疗效高，有效持续时间长且稳定，控释制剂临床疗效高，有效持续时间长且稳定，

不良反应较小。不良反应较小。


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一、释药原理一、释药原理

��缓缓((控控))释制剂主要有骨架型和贮库型两种。释制剂主要有骨架型和贮库型两种。

��药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂。载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂。

��药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。缓、控释制剂。

��释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离

子交换。子交换。

第二节第二节缓缓((控控))释制剂的释药原理与处方设计释制剂的释药原理与处方设计


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((一一))溶出原理溶出原理

��假设固体表面药物浓度为饱和浓度假设固体表面药物浓度为饱和浓度CsCs，，溶液主体溶液主体中药物浓度为中药物浓度为CC，，药物从固体表面通过边界层扩散药物从固体表面通过边界层扩散进入溶液主体，药物的溶出速度进入溶液主体，药物的溶出速度dC/dtdC/dt用用Noyes-Noyes-WhitneyWhitney方程描述方程描述: :

dC/dtdC/dt=KS(Cs-C), =KS(Cs-C),

式中式中，，KK－－溶出常数溶出常数((K=D/VK=D/Vδδ))，，DD－－药物扩散系数，药物扩散系数， δδ－－扩散层边界厚度，扩散层边界厚度，VV－－溶出介质的量，溶出介质的量，SS－－溶出界面的面积。溶出界面的面积。

��在漏槽条件下，在漏槽条件下，CC→→00：：dC/dtdC/dt==KSCsKSCs


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根据根据Noyes-WhitneyNoyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物粒径，以降低药物的溶出速度溶解度，增大药物粒径，以降低药物的溶出速度达到长效作用，具体方法有：达到长效作用，具体方法有：

�� 11、制成溶解度小的盐或酯，如青霉素普鲁卡因盐、、制成溶解度小的盐或酯，如青霉素普鲁卡因盐、睾丸素丙酯。睾丸素丙酯。

�� 22、与高分子化合物生成难溶性盐，如鞣酸与生物、与高分子化合物生成难溶性盐，如鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐。碱类药物可形成难溶性盐。

�� 33、控制粒子大小，药物的表面积减小，溶出速度、控制粒子大小，药物的表面积减小，溶出速度

减慢。减慢。


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((二二))扩散原理扩散原理

�� 以扩散为主的缓、控制剂，药物首先溶解成溶液后再从制以扩散为主的缓、控制剂，药物首先溶解成溶液后再从制

剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率控制。剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率控制。

�� 药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：药物的释放以扩散为主的结构有以下几种： 11、水不溶性包衣膜、水不溶性包衣膜 �� 如如ECEC包制的微囊和小丸，其释放速度符合包制的微囊和小丸，其释放速度符合FickFick第一定律：第一定律：

dM/dtdM/dt=ADK=ADKΔΔC/L C/L �� 式中，式中， dM/dtdM/dt －释放速度，－释放速度， AA－面积，－面积，DD－药物扩散－药物扩散

系数，系数，KK－药物在膜和囊芯之间的分配系数，－药物在膜和囊芯之间的分配系数， ΔΔCC－膜内－膜内外浓度差，外浓度差，LL－包衣层厚度。－包衣层厚度。

�� 释放过程可接近零级过程释放过程可接近零级过程((若若AA、、DD、、KK、、ΔΔCC、、LL恒定恒定))或是或是非零级过程非零级过程((若若AA、、DD、、KK、、ΔΔCC、、LL中有一个或多个变化中有一个或多个变化) ) 。。


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22、含水性孔道的包衣膜、含水性孔道的包衣膜

�� 如如MCMC与与ECEC混合组成的膜材，其释放速度：混合组成的膜材，其释放速度：

dM/dtdM/dt=AD=ADΔΔC/L C/L

��释放过程可接近零级过程释放过程可接近零级过程((若若AA、、DD、、ΔΔCC、、LL恒定恒定))。。


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33、骨架型的药物扩散、骨架型的药物扩散

��骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合HiguchiHiguchi方方程：程：

Q=[DS(p Q=[DS(p λλ(2A-Sp)t](2A-Sp)t]1/2 1/2

式中，式中， QQ－－单位面积在单位面积在tt时间的释放量，时间的释放量，DD－－扩散系数，扩散系数，pp

－－骨架中的孔隙率，骨架中的孔隙率，SS－－药物在释放介质中的溶解度，－药物在释放介质中的溶解度，－

骨架中的弯曲因素，骨架中的弯曲因素，AA－－单位体积骨架中药物含量。单位体积骨架中药物含量。


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HiguchiHiguchi方程是基于：方程是基于：

��①①药物释放时保持伪稳态药物释放时保持伪稳态(pseudo steady (pseudo steady state)state)；；

��②②AA»» SS，，即存在过量的溶质；即存在过量的溶质； ��③③理想的漏槽状态理想的漏槽状态(sink condition)(sink condition)；； ��④④药物颗粒比骨架小得多；药物颗粒比骨架小得多；

��⑤⑤DD保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。

若若DD、、SS、、 pp、、 λλ、、AA保持恒定，保持恒定，

则则Q=kQ=kHHtt1/2 1/2

式中，式中，kkHH－常数，即药物的释放量与－常数，即药物的释放量与tt1/21/2成正比。成正比。

��骨架型结构中药物的释药特点是不呈零级释放。骨架型结构中药物的释药特点是不呈零级释放。


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利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：

�� (1)(1)包衣；包衣；

�� (2)(2)制成微囊；制成微囊；

�� (3)(3)制成不溶性骨架片剂；制成不溶性骨架片剂；

�� (4)(4)增加粘度以减少扩散速度；增加粘度以减少扩散速度；

�� (5)(5)制成植入剂；制成植入剂；

�� (6)(6)制成乳剂。制成乳剂。


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((三三))溶蚀与扩散、溶出结合溶蚀与扩散、溶出结合

((四四))渗透压原理渗透压原理

�� 利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更优越。物，比骨架型缓释制剂更优越。

�� 渗透泵型片剂结构：片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或渗透泵型片剂结构：片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物，如醋酸纤维素、其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯－醋酸乙烯共聚物等的包衣，成为半渗乙基纤维素或乙烯－醋酸乙烯共聚物等的包衣，成为半渗透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能。一端壳顶用适当方透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能。一端壳顶用适当方法法((如激光如激光))开一细孔。开一细孔。

�� 渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压。只要膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒的渗透压。只要膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物。定，即以零级速率释放药物。


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((五五))离子交换作用离子交换作用

��药物游离释放：药物游离释放：

��树脂树脂＋＋－药物－药物

--＋＋XX

--＝＝树脂树脂

＋＋＿＿XX

--＋＋药物药物

＋＋

��树脂树脂--－药物－药物

++＋＋YY

++＝＝树脂树脂

--＿＿YY

++＋＋药物药物

- -

�� XX--和和YY

++为消化道中的离子，交换后游离的药物从为消化道中的离子，交换后游离的药物从

树脂中扩散出来。树脂中扩散出来。


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二、缓、控释制剂的设计二、缓、控释制剂的设计

((一一))影响口服缓、控释制剂设计的因素影响口服缓、控释制剂设计的因素

11、理化因素、理化因素

�� (1) (1) 剂量大小；剂量大小；

�� (2) (2) pKapKa、、解离度和水溶性；解离度和水溶性；

�� (3) (3) 分配系数；分配系数；

�� (4) (4) 稳定性。稳定性。

22、生物因素、生物因素

�� (1) (1) 生物半衰期生物半衰期(t(t1/21/2>24h>24h，不采用缓释剂型；，不采用缓释剂型；tt1/21/2<1h<1h，不宜制成缓释，不宜制成缓释

剂型剂型))；；

�� (2) (2) 吸收速度吸收速度((释放速度必须比吸收速度慢释放速度必须比吸收速度慢))；；

�� (3) (3) 代谢代谢((大多数肠壁酶系统对药物的代谢作用具饱和性大多数肠壁酶系统对药物的代谢作用具饱和性))。。


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((二二))缓、控释制剂的设计缓、控释制剂的设计

11、药物的选择、药物的选择

�� ①①缓、控释制剂一般适用于半衰期短的药物缓、控释制剂一般适用于半衰期短的药物(t(t1/21/2为为2~8h)2~8h)；；

�� ②②tt1/21/2<1<1或或 tt1/21/2>12h>12h的药物，一般不宜制成缓、控释制剂；的药物，一般不宜制成缓、控释制剂；

个别例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成个别例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成2.6mg2.6mg的缓释的缓释

片，而地西泮半衰期长达片，而地西泮半衰期长达32h32h，，USPUSP收载有缓释制剂。收载有缓释制剂。

�� ③③剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物、剂量剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物、剂量

需精密调节的药物，一般不宜制成缓、控释制剂。需精密调节的药物，一般不宜制成缓、控释制剂。

�� ④④抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般

不宜制成缓、控释制剂。不宜制成缓、控释制剂。


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22、设计要求、设计要求

(1)(1)生物利用度生物利用度(bioavailability) (bioavailability)

��缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普遍制缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普遍制

剂的剂的80%~120%80%~120%的范围内。的范围内。

(2)(2)峰浓度与谷浓度之比峰浓度与谷浓度之比

��缓、控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应小于普通缓、控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应小于普通

制剂，也可用波动百分数表示。制剂，也可用波动百分数表示。


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(3)(3)缓、控制剂的剂量计算缓、控制剂的剂量计算

��关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制剂的关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制剂的用法用量，也可采用药动学方法计算。用法用量，也可采用药动学方法计算。

(4)(4)缓释、控释制剂的辅料缓释、控释制剂的辅料

��辅料是调节药物释放速度的重要物质。辅料是调节药物释放速度的重要物质。

��缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂 (retardants)(retardants)控制药物的释放速度。控制药物的释放速度。

��阻滞方式有骨架型，包衣膜型和增粘作用等。阻滞方式有骨架型，包衣膜型和增粘作用等。


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骨架型阻滞材料有：骨架型阻滞材料有：

�� ①①溶蚀性骨架材料，动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化溶蚀性骨架材料，动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化

植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油等，可延滞水溶性药物的植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油等，可延滞水溶性药物的

溶解、释放过程。溶解、释放过程。

�� ②②亲水性凝胶骨架材料，甲基纤维素亲水性凝胶骨架材料，甲基纤维素(MC)(MC)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素

钠钠(CMC-Na)(CMC-Na)、羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素(HPMC)(HPMC)、聚维酮、聚维酮(PVP)(PVP)、卡、卡

波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖((壳聚糖壳聚糖))等。等。

�� ③③不溶性骨架材料，乙基纤维素不溶性骨架材料，乙基纤维素(EC)(EC)、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯

((EuEu RS RS，，EuEu RL) RL)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯--醋酸乙醋酸乙

烯共聚物、硅橡胶等。烯共聚物、硅橡胶等。


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包衣膜阻滞材料：包衣膜阻滞材料：

�� ①①不溶性高分子材料，如不溶性高分子材料，如ECEC等。等。

�� ②②肠溶性高分子材料，如醋酸纤维素酞酸酯肠溶性高分子材料，如醋酸纤维素酞酸酯 (CAP)(CAP)、、LL和和SS

型丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯型丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)(HPMCP)、、醋酸羟丙醋酸羟丙

甲纤维素琥珀酸酯甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)(HPMCAS)等。等。

�� 主要利用其在肠液中的溶解特性，在适当部位溶解。主要利用其在肠液中的溶解特性，在适当部位溶解。

增稠剂：增稠剂：

�� 水溶性高分子材料，根据药物被动扩散吸收规律，增加粘水溶性高分子材料，根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。度可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。

�� 常用的有明胶、常用的有明胶、PVPPVP、、CMCCMC、、PVAPVA、右旋糖酐等。、右旋糖酐等。


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一、缓、控释剂型的药释类型一、缓、控释剂型的药释类型

((一一) ) 骨架型缓、控释制剂骨架型缓、控释制剂

11、骨架片、骨架片

�� (1)(1)亲水性凝胶骨架片亲水性凝胶骨架片

�� 骨架材料：骨架材料：HPMC-K4M (4000 HPMC-K4M (4000 cPacPa··ss))、、HPMC-K15M (15000 HPMC-K15M (15000

cPacPa··ss))、、MC (400 MC (400 cPacPa··ss，，4000 4000 cPacPa··ss))、、羟乙基纤维羟乙基纤维

素素(HEC)(HEC)、、CMC-NaCMC-Na、、海藻酸钠等。海藻酸钠等。

第三节第三节缓、控释剂型的药释类型缓、控释剂型的药释类型


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(2)(2)蜡质类骨架片蜡质类骨架片

�� 由水不溶但可水溶蚀由水不溶但可水溶蚀((erodibleerodible))的蜡质材料制成，如巴西的蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡棕榈蜡(carnauba wax)(carnauba wax)、、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。

�� 制备工艺：制备工艺：①①溶剂蒸发技术；溶剂蒸发技术；②②熔融技术；熔融技术；③③药物与十六药物与十六

醇在醇在6060℃℃混合，团块用玉米朊醇溶液制粒。混合，团块用玉米朊醇溶液制粒。

�� (3)(3)不溶性骨架片不溶性骨架片

�� 骨架材料：乙基纤维素骨架材料：乙基纤维素 (EC) (EC) 、聚乙烯、聚氯乙烯、甲基、聚乙烯、聚氯乙烯、甲基

丙烯酸丙烯酸 -- 丙烯酸甲酯共聚物丙烯酸甲酯共聚物 (methyl (methyl acrylate-acrylate-

methacrylatemethacrylate copolymer) copolymer) 等。等。


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�� 22、缓、控释颗粒、缓、控释颗粒((微囊微囊))压制片压制片

�� 33、胃内滞留片，又称胃漂浮片、胃内滞留片，又称胃漂浮片是一种不崩解的是一种不崩解的

亲水性凝胶骨架片，一般在胃内滞留亲水性凝胶骨架片，一般在胃内滞留5-6h5-6h。。

�� 44、生物粘附片、生物粘附片生物粘附高分子聚合物：卡波普生物粘附高分子聚合物：卡波普

((carbopolcarbopol))、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)(HPC)、、CMC-NaCMC-Na等。等。

�� 55、骨架型小丸工艺：旋转滚动制丸法、挤压、骨架型小丸工艺：旋转滚动制丸法、挤压--滚滚

圆制丸法和离心圆制丸法和离心--流化制丸法。流化制丸法。

Matrix Controlled-ReleaseMatrix Controlled-Release


33

Matrix-typeMatrix-type

�� (1) Naproxen((1) Naproxen(萘普生，抗炎解热镇痛药萘普生，抗炎解热镇痛药))

Naproxen Naproxen 　　750g 750g 　　 HPMC K4MHPMC K4M 　　 75g 75g

Mg Mg StearateStearate　　 8.4g 8.4g waterwater q.sq.s

(2) (2) NimodipineNimodipine SR tab. SR tab.

NimodipineNimodipine 10.5% 10.5% PVP60000 PVP60000 7% 7%

croscros-PVP -PVP 22.6% 22.6% lactose lactose 10% 10%

EudragitEudragit RS RS 10% 10% EudragitEudragit RL RL 29.5% 29.5%

Ca Ca stearatestearate 0.75%0.75%


34

((二二) ) 膜控型缓、控释制剂膜控型缓、控释制剂

�� 主要适用水溶性药物，通过包衣膜达到缓、控释目的。主要适用水溶性药物，通过包衣膜达到缓、控释目的。

�� 包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂或分散介质组成，根据包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂或分散介质组成，根据

膜的性质和需要可加入致孔剂、着色剂、抗粘剂和遮光剂膜的性质和需要可加入致孔剂、着色剂、抗粘剂和遮光剂

等。等。

�� 目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体：目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体：

�� ①①乙基纤维素乙基纤维素(EC)(EC)，商品名为，商品名为AquacoatAquacoat和和sureleasesurelease；；

�� ②② 聚丙烯酸树脂，商品名为聚丙烯酸树脂，商品名为 EudragitEudragit L 30D-55 L 30D-55 与与

EudragitEudragit RL 30D RL 30D。。


35

(1) (1) 微孔膜包衣片微孔膜包衣片

��通常用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸纤维素、通常用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸纤维素、

乙烯乙烯--醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等作为包衣醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等作为包衣

材料，包衣液中加入少量水溶性物质，如材料，包衣液中加入少量水溶性物质，如PEGPEG类、类、

PVPPVP、、PVAPVA、、十二烷基硫酸钠、糖和盐作致孔剂，十二烷基硫酸钠、糖和盐作致孔剂，

也可加入不溶性粉末，如也可加入不溶性粉末，如滑石粉、二氧化硅等。滑石粉、二氧化硅等。


36

(2) (2) 膜控释小片膜控释小片

�� 将药物与辅料按常规方法制粒，压成小片将药物与辅料按常规方法制粒，压成小片((minitabletminitablet))，，其直径约其直径约 2~3mm2~3mm，，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。

�� (3) (3) 肠溶膜控释片肠溶膜控释片

�� 膜材料：羟丙基纤维素酞酸酯膜材料：羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP)(HPMCP)、、ECEC等。等。

�� (4) (4) 膜控释小丸膜控释小丸

�� 由丸芯与控释薄膜衣两部分组成。丸芯含药物和稀释剂、由丸芯与控释薄膜衣两部分组成。丸芯含药物和稀释剂、

粘合剂等辅料，包衣膜有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微粘合剂等辅料，包衣膜有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微

孔膜衣和肠溶衣。孔膜衣和肠溶衣。


37

Membrane Controlled-ReleaseMembrane Controlled-Release


38

CartoprilCartopril SR tablet SR tablet

�� (1)core tablet(1)core tablet

cartoprilcartopril 50g HPMC K15M 123g 50g HPMC K15M 123g

PVP PVP 25g palm wax 25g 25g palm wax 25g

microsilicamicrosilica 5g Mg 5g Mg StearateStearate 20g 20g

water 25ml water 25ml

(2) Coating agent(2) Coating agent

HPMC 12g EC 18g HPMC 12g EC 18g

citric ester citric ester((柠檬酸酯柠檬酸酯) ) 1.5g 1.5g

EtOH-CH EtOH-CH22ClCl22(50:50)(50:50) 1000ml1000ml


39

((三三) ) 渗透泵片渗透泵片

�� 渗透泵片由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂渗透泵片由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成。组成。

�� 半透膜材料：醋酸纤维半透膜材料：醋酸纤维素素(CA)(CA)、、ECEC等。等。

�� 渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混

合物。合物。

�� 推动剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯推动剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯((分子量分子量33万万~500~500万万) ) 、、PVP (PVP (分子量分子量11万万~36~36万万))等。等。

�� 渗透泵片有单室和双室渗透泵片。渗透泵片有单室和双室渗透泵片。

�� 双室渗透泵片适用于制备水溶性过大或难溶于水的药物的双室渗透泵片适用于制备水溶性过大或难溶于水的药物的

渗透泵片。渗透泵片。


40

水

水


41

((四四) ) 植入剂植入剂

��按释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动按释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、释放型。主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。胰岛素、麻醉药拮抗剂等。


42

二、可制成缓释控释剂型药物二、可制成缓释控释剂型药物

��缓释控释制剂虽然具有疗效高，血药浓度稳定副缓释控释制剂虽然具有疗效高，血药浓度稳定副

作用小，安全方便的优点但不是所有的药物都可作用小，安全方便的优点但不是所有的药物都可

制成缓释控释制剂，口服缓释控释药物系统除须制成缓释控释制剂，口服缓释控释药物系统除须

符合一般控释给药系统的严格要求外，还要考虑符合一般控释给药系统的严格要求外，还要考虑

首过效应和胃肠环境剧烈变化及胃肠蠕动、食物、首过效应和胃肠环境剧烈变化及胃肠蠕动、食物、

PHPH的影响等。的影响等。


43

具体讲：具体讲：

(1)(1)药物的剂量要小，如毫克级。药物的剂量要小，如毫克级。

(2)(2)一定是水溶性药物。一定是水溶性药物。

(3)(3)药物在胃肠道中比较稳定。药物在胃肠道中比较稳定。

(4)(4)药物本身的分子量要适中，分子量过大或太小，均不适药物本身的分子量要适中，分子量过大或太小，均不适宜。宜。

(5)(5)药物能被机体均匀吸收，且代谢不能太快。药物能被机体均匀吸收，且代谢不能太快。

(6)(6)首过效应要低，或无首过效应。首过效应要低，或无首过效应。

(7)(7)药物的半衰期要短小。药物的半衰期要短小。

(8)(8)治疗指数、治疗范围要窄。治疗指数、治疗范围要窄。

能保持有效药物吸收、分布代谢、排泄平衡，维持长时间最能保持有效药物吸收、分布代谢、排泄平衡，维持长时间最理想的给药状态。理想的给药状态。


44

��值得注意的是由于控值得注意的是由于控((缓缓))释制剂所含药量大，制释制剂所含药量大，制剂工艺技术相对复杂，各种因素都可能对此产生剂工艺技术相对复杂，各种因素都可能对此产生严重的影响，甚至导致比普通制剂更严重的危严重的影响，甚至导致比普通制剂更严重的危险，故只有经过长期大量的临床考验的控险，故只有经过长期大量的临床考验的控((缓缓))制制剂，它的稳定性、可靠性、安全性才能被认可，剂，它的稳定性、可靠性、安全性才能被认可，才能提供临床使用。才能提供临床使用。


45

三、临床应用缓释控释制剂注意事项三、临床应用缓释控释制剂注意事项

11、先进的缓释控释技术带来更稳定的血药浓度，同、先进的缓释控释技术带来更稳定的血药浓度，同

时使药物的释放更加具有可预见性。但在临床应时使药物的释放更加具有可预见性。但在临床应

用中仍有要注意的问题：用中仍有要注意的问题：

�� (1)(1)要警惕药物突然释放。要警惕药物突然释放。 �� (2)(2)药物起效缓慢，不适于抢救病人或突击给药。药物起效缓慢，不适于抢救病人或突击给药。 �� (3)(3)注意剂型转换，如从普通剂型转换成控注意剂型转换，如从普通剂型转换成控((缓缓))剂剂型或从控缓剂型换成普通剂型要注意剂量问题。型或从控缓剂型换成普通剂型要注意剂量问题。

�� (4)(4)对腹泻病人不宜使用控对腹泻病人不宜使用控((缓缓))制剂。制剂。


46

病人在用药中病人在用药中

�� (1)(1)用药期间少吃或不吃脂肪性食物。用药期间少吃或不吃脂肪性食物。

�� (2)(2)用药期间不要饮酒。用药期间不要饮酒。

�� (3)(3)药片的骨架片基要从大便排出，这是正常现象。药片的骨架片基要从大便排出，这是正常现象。

�� (4)(4)服用任何控（缓）制剂的药物要吞服不要掰开，否则服用任何控（缓）制剂的药物要吞服不要掰开，否则

便失去控（释）剂型速缓慢释放药效的意义。甚至还要发便失去控（释）剂型速缓慢释放药效的意义。甚至还要发

生药物倾泻现象。生药物倾泻现象。

�� 目前缓释和控释制剂的品种、目前缓释和控释制剂的品种、剂型、种类和数量还不太剂型、种类和数量还不太多。但它的优越性，已逐渐为广大医药工作者所认识，所多。但它的优越性，已逐渐为广大医药工作者所认识，所以发展迅速。以发展迅速。


47

��在缓释制剂的评价中，一个基本的问题就是，要在缓释制剂的评价中，一个基本的问题就是，要保证所实施研究的剂型安全有效。保证所实施研究的剂型安全有效。

��在提供有关剂型释放特征的重要信息时，虽然体在提供有关剂型释放特征的重要信息时，虽然体外研究对于监控药物产品的稳定性及生产过程的外研究对于监控药物产品的稳定性及生产过程的控制是非常有用的。控制是非常有用的。

��但是只有通过观察药物体内药效动力学或药代动但是只有通过观察药物体内药效动力学或药代动力学，才可以正确评价其安全性和有效性。而力学，才可以正确评价其安全性和有效性。而且，当药物或活性代谢物的血浆浓度和临床反应且，当药物或活性代谢物的血浆浓度和临床反应（治疗作用和不良反应）之间的关系已经明确（治疗作用和不良反应）之间的关系已经明确时，就有可能仅利用血药浓度资料来作为将缓释时，就有可能仅利用血药浓度资料来作为将缓释制剂代替速释制剂的基础。制剂代替速释制剂的基础。

第四节第四节缓缓((控控))释制剂的体内外评价释制剂的体内外评价


48

一、一、原料药的评价原料药的评价

�� 11、理化性质、理化性质

�� 用于说明缓释制剂中原料药特性的理化资料一般不宜少于用于说明缓释制剂中原料药特性的理化资料一般不宜少于

速释制剂中的药物。而且还需要另外的理化信息，如多晶速释制剂中的药物。而且还需要另外的理化信息，如多晶

型，粒子大小的分布，溶解性，溶出速率，稳定性等，以型，粒子大小的分布，溶解性，溶出速率，稳定性等，以

及在不同生理环境条件下，控制活性药物释放的其他参数。及在不同生理环境条件下，控制活性药物释放的其他参数。

为此采用的为此采用的““活性药物活性药物””为法定药物。为法定药物。


49

22、药代学性质、药代学性质

�� 建议用快速发挥作用的制剂（静脉溶液或口服溶液或建议用快速发挥作用的制剂（静脉溶液或口服溶液或FDAFDA批准的有显批准的有显

著特征的速释制剂）来充分考察活性药物的吸收情况，并将其作为评著特征的速释制剂）来充分考察活性药物的吸收情况，并将其作为评

价缓释制剂吸收特征的参考。价缓释制剂吸收特征的参考。

�� 例如，活性药物若能饱和第一关卡肝代谢，降低吸收速率就会导致口例如，活性药物若能饱和第一关卡肝代谢，降低吸收速率就会导致口

服后全身利用度的减少。服后全身利用度的减少。

�� 在设计口服缓释制剂时，测定活性药物在肠胃道各段的吸收是有用在设计口服缓释制剂时，测定活性药物在肠胃道各段的吸收是有用

的，的，((尤其是结肠段，一些剂型可能在此释放尤其是结肠段，一些剂型可能在此释放))。食物的影响也很重。食物的影响也很重

要，应予研究。要，应予研究。


50

33、体内处置性质、体内处置性质

�� (1)(1)处置参数：清除率、分布容积、半衰期、平均滞留时间、或模型处置参数：清除率、分布容积、半衰期、平均滞留时间、或模型

依据的参数或非房室参数。依据的参数或非房室参数。

�� (2)(2)可能出现的剂量或浓度范围内的线性或非线性特征。可能出现的剂量或浓度范围内的线性或非线性特征。

�� (3)(3)积蓄性。积蓄性。

�� (4)(4)代谢特征及所依赖的排泄器官，特别注意活性代谢物及消旋混合代谢特征及所依赖的排泄器官，特别注意活性代谢物及消旋混合

物的活性异构体。物的活性异构体。

�� (5)(5)肠肝循环。肠肝循环。

�� (6)(6)蛋白结合参数及可渗析性。蛋白结合参数及可渗析性。

�� (7)(7)年龄，性别，种族及有关疾病的影响。年龄，性别，种族及有关疾病的影响。

�� (8)(8)血浆血浆//全血之比。全血之比。

�� (9)(9)以时间作为函数而显著变化的较窄的治疗指数或临床反应。以时间作为函数而显著变化的较窄的治疗指数或临床反应。


51

44、药效学性质、药效学性质

�� 浓度浓度--反应之间的关系应建立在一个较宽的剂量范围内，反应之间的关系应建立在一个较宽的剂量范围内，应包括重要的治疗作用与不良反应。应包括重要的治疗作用与不良反应。

�� 血浆浓度和效应之间的平衡时间的特征。血浆浓度和效应之间的平衡时间的特征。

�� 如果能出现缓释制剂的全效剂量如果能出现缓释制剂的全效剂量(Dose-dumping)(Dose-dumping)，这些浓，这些浓度度--反应关系应充分描述，以便于合理预测安全范围。反应关系应充分描述，以便于合理预测安全范围。

�� 如果药物或活性代谢物的血浆浓度及临床反应如果药物或活性代谢物的血浆浓度及临床反应((治疗和不治疗和不良反应良反应))之间的关系比较明确，就能够用血浆浓度之间的关系比较明确，就能够用血浆浓度--时间的时间的数据来表达新剂型的临床药效特征。数据来表达新剂型的临床药效特征。

�� 如果没有这些数据，缓释制剂的临床试验就应同时用药代如果没有这些数据，缓释制剂的临床试验就应同时用药代－药效学的方法来进行。－药效学的方法来进行。


52

二、剂型评价二、剂型评价

11、理化性质、理化性质

��用于标志存在于剂型中或在剂型中能识别的活性用于标志存在于剂型中或在剂型中能识别的活性药物理化性质的变量，应该与原料药相同。药物理化性质的变量，应该与原料药相同。

��溶出度及溶解性在相应的溶出度及溶解性在相应的pHpH范围内，通常在范围内，通常在pH1pH1到到pH7.4pH7.4之间能观察到，尤其特别注意之间能观察到，尤其特别注意((与活性药物与活性药物相比较相比较))配方的效应。配方的效应。

��在水中不溶的配方需要另外再加硫酸月桂酯钠或在水中不溶的配方需要另外再加硫酸月桂酯钠或

其它表面活性剂。其它表面活性剂。


53

22、药代学性质、药代学性质

�� 了解活性药物及其临床药代学和生物药剂学的性质，以及了解活性药物及其临床药代学和生物药剂学的性质，以及

此研究是否仅仅是出于产品的报批目的。至少要有：此研究是否仅仅是出于产品的报批目的。至少要有：

(1) (1) 对缓释制剂的每一浓度的单剂量的交叉研究。对缓释制剂的每一浓度的单剂量的交叉研究。

(2) (2) 要求用缓释制剂的最高剂量来进行多剂量稳态研究，以要求用缓释制剂的最高剂量来进行多剂量稳态研究，以

表达该产品的特征。表达该产品的特征。

�� 一些适当的单剂量交叉及多剂量稳态研究描述如下：一些适当的单剂量交叉及多剂量稳态研究描述如下：

�� 有些缓释胶囊制剂，剂量不同，只是由于每个胶囊所含同有些缓释胶囊制剂，剂量不同，只是由于每个胶囊所含同

样粒形物的量不一。在此情况下，用最高剂量的单剂量样粒形物的量不一。在此情况下，用最高剂量的单剂量

((交叉交叉))及多剂量稳态研究即可。至于其他剂量的特征，可及多剂量稳态研究即可。至于其他剂量的特征，可

根据对体外溶出数据所做的比较。根据对体外溶出数据所做的比较。


54

�� 对于大多数缓释制剂来说，以下药代学研究是需要的。对于大多数缓释制剂来说，以下药代学研究是需要的。 (1) (1) 单剂量的交叉研究应包括如下处置：禁食条件下摄入单剂量的交叉研究应包括如下处置：禁食条件下摄入的缓释剂型；禁食条件下可快速利用的剂型；高脂饮食的缓释剂型；禁食条件下可快速利用的剂型；高脂饮食((或能引起最大干扰的其他类型饮食或能引起最大干扰的其他类型饮食))同时摄入的缓释剂型。同时摄入的缓释剂型。

�� (2) (2) 食物影响的研究应包括服药时控制液体摄入食物影响的研究应包括服药时控制液体摄入((如如6~86~8盎盎司司))及温度及温度((如环境如环境))等。摄入制剂应在餐后等。摄入制剂应在餐后55分钟内。分钟内。

�� 如饮食对生物利用度的速度或程度如饮食对生物利用度的速度或程度(AUC(AUC、、CCmaxmax和和TTmaxmax))没有没有

显著影响，就不需要额外的食物效应研究。显著影响，就不需要额外的食物效应研究。


55

�� 如果发现生物利用度的显著性差异，就要确定食物如何影如果发现生物利用度的显著性差异，就要确定食物如何影

响缓释剂型，以及食－药与时间的关系。响缓释剂型，以及食－药与时间的关系。

�� 此类研究的目的有两个：首先，用来确定是否需要在标签此类研究的目的有两个：首先，用来确定是否需要在标签

的用法项中规定与饮食有关的服药特殊条件；其次，提供的用法项中规定与饮食有关的服药特殊条件；其次，提供

与速释制剂对比的缓释制剂吸收情况的有关信息。与速释制剂对比的缓释制剂吸收情况的有关信息。

�� 缓释制剂应确定药物的吸收功能，这有助于开发适当的体缓释制剂应确定药物的吸收功能，这有助于开发适当的体

外溶出度试验。对于变异很大的剂型，建议要重复研究外溶出度试验。对于变异很大的剂型，建议要重复研究。。


56

�� 要用如下指导原则来评价食物效应：要用如下指导原则来评价食物效应：

�� (1) (1) 如果没有一个好的对照研究预先确定高脂食物对于速如果没有一个好的对照研究预先确定高脂食物对于速

释制剂的作用，就应研究确定食物是否会影响与剂型有关释制剂的作用，就应研究确定食物是否会影响与剂型有关

的问题。即：与食物有关的药物释放变化，或与剂型无关的问题。即：与食物有关的药物释放变化，或与剂型无关

的食物作用。的食物作用。

�� 例如药物从胃肠道吸收的变化或与吸收无关的药物处置的例如药物从胃肠道吸收的变化或与吸收无关的药物处置的

变化变化((如：分布或消除如：分布或消除))。应在给食及禁食条件下，通过比。应在给食及禁食条件下，通过比

较用药物溶液较用药物溶液((或速释制剂或速释制剂))进行的单剂量交叉研究来确定进行的单剂量交叉研究来确定

食物影响的原因。食物影响的原因。

�� 如果食物没有作用，那么就可得出结论：剂型有问题。如果食物没有作用，那么就可得出结论：剂型有问题。

�� 如果食物有影响，就可得出结论：与剂型无关。如果食物有影响，就可得出结论：与剂型无关。


57

�� (2) (2) 服药时间对食服药时间对食——药效果的影响应由如下处置条件下的四种交叉研药效果的影响应由如下处置条件下的四种交叉研

究来确定：禁食、进高脂饮食、高脂饮食前一小时、高脂饮食后究来确定：禁食、进高脂饮食、高脂饮食前一小时、高脂饮食后22小小

时。时。

�� (3) (3) 如果食物对速释剂型的作用是由已溶出物的胃肠道吸收变化，或如果食物对速释剂型的作用是由已溶出物的胃肠道吸收变化，或

药物处置的变化而决定，应设计研究来确立药物剂量与食物之间的恰药物处置的变化而决定，应设计研究来确立药物剂量与食物之间的恰

当的关系。当的关系。

�� (4) (4) 如果申请者在标签上规定用药时摄入无脂饮食，可进行另外适当如果申请者在标签上规定用药时摄入无脂饮食，可进行另外适当

的研究。在这种情况下，应考虑另外的食物组成。的研究。在这种情况下，应考虑另外的食物组成。


58

�� (5) (5) 应该监控整个单剂量，缓释制剂的吸收情况。应该监控整个单剂量，缓释制剂的吸收情况。

�� 评价特殊药物及药物释放系统评价特殊药物及药物释放系统((如，在多剂量研究中如，在多剂量研究中))，应，应

在次日早饭后取血样，然后第二次给药。这种采样计划对在次日早饭后取血样，然后第二次给药。这种采样计划对

每天一次的制剂尤其重要。每天一次的制剂尤其重要。

�� (6) (6) 对于缓释对于缓释((肠溶肠溶))制剂，应该进行生物利用度研究，以制剂，应该进行生物利用度研究，以

便充分确定食物的作用及为标签上服药要求提供依据。便充分确定食物的作用及为标签上服药要求提供依据。


59

三、缓三、缓((控控))释制剂的体内外评价释制剂的体内外评价

11、释放度试验、释放度试验 Release test ( Dissolution test) Release test ( Dissolution test)

(1) (1) 释放度方法释放度方法

�� 仪器：仪器：CP.2005. I(basket), II(oar), III (small CP.2005. I(basket), II(oar), III (small

cup)cup)；；USP 24, III (reciprocating cylinder) USP 24, III (reciprocating cylinder)

�� 释放介质：释放介质： Release mediaRelease media ：： waterwater 、、 dilute dilute HClHCl

(pH1.2) (pH1.2) 、、 Buffer (pH 4.5, 6.8, 7.4.etc.,) and Buffer (pH 4.5, 6.8, 7.4.etc.,) and

special media, 150-1000ml special media, 150-1000ml

�� 转速：转速：50~150rpm50~150rpm


60

(2)(2)取样点的设计取样点的设计

�� 释药的全过程的时间不应低于给药时间间隔，且累积释放释药的全过程的时间不应低于给药时间间隔，且累积释放

率要求达到率要求达到90%90%以上。以上。

�� 释药速率曲线图中至少选取释药速率曲线图中至少选取33个取样点个取样点: :

�� 第一点为开始第一点为开始05~2h05~2h的取样时间点，累积释放率约的取样时间点，累积释放率约30%30%，用，用

于考察药物制剂是否有突释效应；于考察药物制剂是否有突释效应；

�� 第二点为中间的取样时间点，累积释放率约第二点为中间的取样时间点，累积释放率约50%50%，用于确，用于确

定释药特性；定释药特性；

�� 最后的取样时间点最后的取样时间点7~12h 7~12h ，，累积释放率累积释放率>75%>75%，用于考察释，用于考察释

药量是否基本完全。药量是否基本完全。

　此　此33点可用于表示体外释放度，释药数据可用点可用于表示体外释放度，释药数据可用33种常用的数种常用的数

学模型拟合，即零级方程、一级方程和学模型拟合，即零级方程、一级方程和HiguchiHiguchi方程。方程。


61

DISSOLUTION DISSOLUTION DISSOLUTION DISSOLUTION APPARATUSAPPARATUSAPPARATUSAPPARATUS

DISINTEGRATION DISINTEGRATION DISINTEGRATION DISINTEGRATION APPARATUSAPPARATUSAPPARATUSAPPARATUS

EquipmentEquipment


62

��释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及对药释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及对药

物的特征参数有较充分实验基础上才会有实际价物的特征参数有较充分实验基础上才会有实际价

值。进行充分的药动学和药效学关系实验研究，值。进行充分的药动学和药效学关系实验研究，

建立合理的体内外相关关系是全新的缓释控释制建立合理的体内外相关关系是全新的缓释控释制

剂的开发工作中的重要组成部分。剂的开发工作中的重要组成部分。


63

22、体内生物利用度和生物等效性试验、体内生物利用度和生物等效性试验

��生物利用度生物利用度::剂型中药物吸收进入体内人体血液循剂型中药物吸收进入体内人体血液循环的速度和程度。环的速度和程度。

��生物等效性生物等效性::一种药物的不同制剂在相同实验条件一种药物的不同制剂在相同实验条件

下，给相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显下，给相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显

差异。差异。


64

release�

%

�

0 2 6 8 t (hr) 0 2 6 8 t (hr) 0 2 6 8 t (hr) 0 2 6 8 t (hr) Release characteristicsRelease characteristicsRelease characteristicsRelease characteristics

33、体内外相关性的建立、体内外相关性的建立

(1)(1)建立体外累积释放率建立体外累积释放率--时间的释放曲线时间的释放曲线


65

(2)(2)建立体内吸收率建立体内吸收率--时间的释放曲线时间的释放曲线

�� ①①单室模型药物在体内任一时间内的药物吸收率单室模型药物在体内任一时间内的药物吸收率FaFa%%可按可按

Wagner-NelsonWagner-Nelson方程计算：方程计算：

FFaa=(C=(Ctt+kAUC+kAUC0~t0~t)/kAUC)/kAUC0~0~∞∞) ) ××100% 100%

式中，式中， CCtt ——tt时间的血药浓度；时间的血药浓度；kk——消除速度常数。消除速度常数。

�� ②②双室模型药物在体内任一时间内的药物吸收率双室模型药物在体内任一时间内的药物吸收率FaFa%%可按可按

Loo-ReigelmanLoo-Reigelman方程计算：方程计算：

FFaa=(C=(Ctt+k+k1010AUCAUC0~t0~t+(X+(Xpp))tt/V/Vcc)/kAUC)/kAUC0~t0~t) ) ××100% 100%

式中，式中， ((XXpp))tt/V/Vcc=(X=(Xpp))00/V/VccEXP(-kEXP(-k2121 ∆∆ t)+t)+(K(K1212CC00)/k)/k21 21 [1-EXP(-[1-EXP(-

kk2121∆∆t)]+t)]+KK1212((∆∆C/C/∆∆tt)()(∆∆tt))22/2/2；；CCtt ——tt时间的血药浓度；时间的血药浓度；

kk1010——消除速度常数。消除速度常数。


66

一、口服定时释药系统一、口服定时释药系统

�� oral oral chronopharmacologicchronopharmacologic drug delivery systems drug delivery systems，，择择

时释药系统时释药系统::根据人体的生物节律变化特点，按照生理和根据人体的生物节律变化特点，按照生理和

治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。亦称脉治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。亦称脉

冲释药冲释药 (pulsed/(pulsed/pulsatilepulsatile release) release) 、、定时钟定时钟 (time (time

clock)clock) 、、闹钟闹钟 (alarm clock)(alarm clock) 和时控和时控 --突释系统突释系统 (time (time

controlled explosive system)controlled explosive system)。。

�� 按制备技术不同，可将口服脉冲制剂分为渗透泵定时释药按制备技术不同，可将口服脉冲制剂分为渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统和柱塞型定时释药胶囊等。系统、包衣脉冲系统和柱塞型定时释药胶囊等。

第五节第五节口服定时和定位释药系统口服定时和定位释药系统


67

11、渗透泵定时释药系统、渗透泵定时释药系统

�� 渗透泵定时释药系统是利用渗透泵技术制备的定时释药制渗透泵定时释药系统是利用渗透泵技术制备的定时释药制剂。剂。

�� 如美国上市产品如美国上市产品CoveraCovera-HS-HS，，其主药是盐酸维拉帕米，片其主药是盐酸维拉帕米，片

芯药物层选用聚氧乙烯芯药物层选用聚氧乙烯((分子量分子量3030万万))、、PVP-KPVP-K29-3229-32等作促渗等作促渗

剂；渗透物质层则包括聚氧乙烯剂；渗透物质层则包括聚氧乙烯((分子量分子量700700万万))、氯化钠、氯化钠、、

HPMC-E5HPMC-E5等；外层包衣用酸酸纤维素等；外层包衣用酸酸纤维素、、HPMCHPMC和和PEG-3350PEG-3350；；

用激光在靠近药物层的半透膜上打释药小孔用激光在靠近药物层的半透膜上打释药小孔。。


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22、包衣脉冲系统、包衣脉冲系统

�� (1)(1)膜包衣技术膜包衣技术

��①①薄膜包衣片：可采用普通片包衣技术制成，如薄膜包衣片：可采用普通片包衣技术制成，如

硫酸沙丁胺醇定时释药系统。硫酸沙丁胺醇定时释药系统。

��②②膜包衣定时爆释系统：定时爆释系统膜包衣定时爆释系统：定时爆释系统(time-(time-

controlled explosion system)controlled explosion system)是利用外层膜和是利用外层膜和

膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而

胀破膜的时间来控制药物的释放时间。胀破膜的时间来控制药物的释放时间。


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(2) (2) 压制包衣技术压制包衣技术

�� 压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型。膨胀型。

�� 半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂。半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂。

�� 溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙基纤维素，如溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙基纤维素，如

HPMC E-5HPMC E-5、、HPMC E-3HPMC E-3、、HPMC E-50HPMC E-50等。等。

�� 膨胀型脉冲压制包衣片选用的材料是有高粘度的膨胀型脉冲压制包衣片选用的材料是有高粘度的HPMCHPMC、羟、羟乙基纤维素乙基纤维素 HECHEC等，但采用等，但采用HPMCK4MHPMCK4M或或K100MK100M作包衣材料的作包衣材料的压制片开始释药至释药完全需要的时间较长，呈零级释放压制片开始释药至释药完全需要的时间较长，呈零级释放过程，以过程，以HECHEC作包衣材料的压制片开始释药后能迅速释放作包衣材料的压制片开始释药后能迅速释放完全。完全。


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33、柱塞型定时释药胶囊、柱塞型定时释药胶囊

�� 主要组成：水不溶性胶囊壳体，药物储库，定时塞，水溶主要组成：水不溶性胶囊壳体，药物储库，定时塞，水溶

性胶囊帽。性胶囊帽。

�� 柱塞有膨胀型，溶蚀型和酶可降解型等。柱塞有膨胀型，溶蚀型和酶可降解型等。

�� 当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶性胶囊帽溶解，当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶性胶囊帽溶解，

定时塞遇水即膨胀，脱离胶囊体，或溶蚀，或在酶作用下定时塞遇水即膨胀，脱离胶囊体，或溶蚀，或在酶作用下

降解，使储库中药物快速释出降解，使储库中药物快速释出((呈脉冲式释出呈脉冲式释出))。。

�� 膨胀型柱塞由亲水性凝胶组成，可采用膨胀型柱塞由亲水性凝胶组成，可采用HPMCHPMC与聚氧乙烯与聚氧乙烯

(PEO)(PEO)，柱塞用柔性膜包衣，水可渗入，不影响膨胀，材，柱塞用柔性膜包衣，水可渗入，不影响膨胀，材

料可用料可用EudragitEudragit RS 100 RS 100、、RL100RL100、、NE30D, NE30D, 胶壳体由聚丙胶壳体由聚丙

烯组成，水中不溶，水也不能渗入。烯组成，水中不溶，水也不能渗入。


71

二、口服定位释药系统二、口服定位释药系统

oral site-specific drug delivery system :oral site-specific drug delivery system :口服后能将口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位，以速释或缓药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位，以速释或缓释释,,控释释放药物的剂型。目的：控释释放药物的剂型。目的：

�� (1)(1)改善药物在胃肠道的吸收，避免在胃肠生理环境下失改善药物在胃肠道的吸收，避免在胃肠生理环境下失活。如蛋白质，肽类药物制成结肠定位释药系统；活。如蛋白质，肽类药物制成结肠定位释药系统；

�� (2)(2)治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效，减少剂量，将治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效，减少剂量，将低全身性副作用；低全身性副作用；

�� (3)(3)改善缓释，控释制剂因受胃肠运动影响造成的药物吸改善缓释，控释制剂因受胃肠运动影响造成的药物吸收不完全，个体差异大等现象。收不完全，个体差异大等现象。

根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统，根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。


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((一一) ) 胃定位释药系统胃定位释药系统

�� 胃定位释药系统胃定位释药系统::主要是口服胃滞留给药系统主要是口服胃滞留给药系统(oral (oral

stomach-retained drug delivery systemstomach-retained drug delivery system，，OSDDS)OSDDS)，，对对

于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小

肠上部吸收率高的药物和治疗胃，十二指肠溃疡等疾病的肠上部吸收率高的药物和治疗胃，十二指肠溃疡等疾病的

药物适宜制成此类制剂。药物适宜制成此类制剂。

�� 具体有胃内滞留片和采用生物粘附材料制成的胃粘附微球具体有胃内滞留片和采用生物粘附材料制成的胃粘附微球

等。等。


73

�� 阿昔洛韦胃粘附微球阿昔洛韦胃粘附微球

[[处方处方] ] 阿昔洛韦阿昔洛韦 0.5-2.0g 0.5-2.0g

卡波姆卡波姆//乙基纤维素混合物乙基纤维素混合物(1:9) 3 g (1:9) 3 g

无水乙醇无水乙醇 50ml 50ml

司盘司盘80 10g 80 10g

�� 轻质液状石蜡轻质液状石蜡400ml400ml。。采用液中干燥法制得。微球直径采用液中干燥法制得。微球直径

300-500300-500μμmm，，载药量变载药量变15%15%，微球胃内滞留率，微球胃内滞留率58%58%，小肠上，小肠上

段约段约4%4%，小肠中段约，小肠中段约20%20%，下段约，下段约18%18%，同时具缓释作用，，同时具缓释作用，

使胃内有效浓度维持较长时间。使胃内有效浓度维持较长时间。


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((二二))口服小肠释药系统口服小肠释药系统

�� 为防止药物在胃内失活或对胃的刺激性。为防止药物在胃内失活或对胃的刺激性。

�� 此类释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能此类释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能

按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的，主要是包按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的，主要是包

肠溶衣的释药系统。肠溶衣的释药系统。

�� 可根据要求，选用适宜可根据要求，选用适宜 pHpH范围溶解的聚合物。范围溶解的聚合物。也可以采也可以采

用定时释药系统，通过改变释药系统的时滞的长短控制药用定时释药系统，通过改变释药系统的时滞的长短控制药

物释放的时间和位置。物释放的时间和位置。

�� 由于胃排空时间的影响，仅应用控制释药系统的时滞不一由于胃排空时间的影响，仅应用控制释药系统的时滞不一

定完全达到小肠定位释药的目的，可将控制释药时间的技定完全达到小肠定位释药的目的，可将控制释药时间的技

术和采用肠包衣技术结合，以保证药物只在小肠释放。术和采用肠包衣技术结合，以保证药物只在小肠释放。


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((三三))口服结肠定位释药系统口服结肠定位释药系统

�� 口服结肠定位释药系统口服结肠定位释药系统((简称简称 OCDDS)OCDDS)：是用适当方法，使：是用适当方法，使

药物口服后避免在胃，十二指肠，空肠和回肠前端释放药药物口服后避免在胃，十二指肠，空肠和回肠前端释放药

物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作

用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。

�� 近年来这种给药系统受到关注，人们逐渐认识到结肠在药近年来这种给药系统受到关注，人们逐渐认识到结肠在药

物吸收及局部治疗方面所体现的优势。物吸收及局部治疗方面所体现的优势。

�� 与胃和小肠的生理环境比较，结肠的转运时间较长，酶、与胃和小肠的生理环境比较，结肠的转运时间较长，酶、

的活性较低，因此药物的吸收增加，这种生理环境对结肠的活性较低，因此药物的吸收增加，这种生理环境对结肠

定位释药很有利，而且结肠定位释药可延迟药物吸收时定位释药很有利，而且结肠定位释药可延迟药物吸收时

间，对于受时间节律影响的疾病，如哮喘，高血压等有一间，对于受时间节律影响的疾病，如哮喘，高血压等有一

定意义。定意义。


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结肠定位释药系统的优点：结肠定位释药系统的优点：

�� (1)(1)提高结肠局部药物浓度，提高疗效，有利于治疗结肠提高结肠局部药物浓度，提高疗效，有利于治疗结肠

局部病变，如局部病变，如CrohnCrohn‘‘ss病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘

等；等；

�� (2)(2)结肠给药可避免首过效应；结肠给药可避免首过效应；

�� (3)(3)有利于多肽，蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类有利于多肽，蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类

药物、疫苗、生物技术类药物等；药物、疫苗、生物技术类药物等；

�� (4)(4)固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20-30h20-30h。。

　因此　因此OCDDSOCDDS的研究对缓、控释制剂，特别是日服一次制剂的研究对缓、控释制剂，特别是日服一次制剂

的开发具有指导意义。的开发具有指导意义。


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��根据释药原理可将根据释药原理可将OCDDSOCDDS分为以下几种类型：分为以下几种类型： �� (1)(1)时控型时控型OCDDSOCDDS：：

��根据制剂口服后到达结肠所需时间，用适当方法根据制剂口服后到达结肠所需时间，用适当方法

制备具有一定时滞的时间控制型制剂，即口服后制备具有一定时滞的时间控制型制剂，即口服后

5-12h5-12h开始释放药物，可达结肠靶向转运的目的。开始释放药物，可达结肠靶向转运的目的。

��大多数此类大多数此类 OCDDS OCDDS 由药物储库和外面包衣层或控由药物储库和外面包衣层或控制塞组成，此包衣层或控制塞可在一定时间后溶制塞组成，此包衣层或控制塞可在一定时间后溶解，溶蚀或破裂，使药物从储库内芯中迅速释放解，溶蚀或破裂，使药物从储库内芯中迅速释放发挥疗效。发挥疗效。


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(2)pH(2)pH敏感型敏感型OCDDSOCDDS：：

��利用在结肠较高利用在结肠较高 pHpH值环境下溶解的值环境下溶解的 pHpH依赖性高依赖性高分子聚合物，如聚丙烯酸树酯，醋酸纤维素酞酸分子聚合物，如聚丙烯酸树酯，醋酸纤维素酞酸酯等，使药物在结肠部位释放发挥疗效。酯等，使药物在结肠部位释放发挥疗效。

��有时可能因为结肠病变或细菌作用，其有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pHpH低于小低于小

肠，使药物在结肠不能充分释药，因此此类系统肠，使药物在结肠不能充分释药，因此此类系统

可和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的效可和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的效

果。果。


79

(3)(3)生物降解型生物降解型OCDDSOCDDS：：

�� 结肠中细菌的含量要比胃和小肠中多得多，生物降解型系结肠中细菌的含量要比胃和小肠中多得多，生物降解型系

统是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解统是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解

性能制成，可分为材料降解型和前体药物型。性能制成，可分为材料降解型和前体药物型。

�� 降解材料有合成的偶氮聚合物和天然的果胶、瓜尔胶、壳降解材料有合成的偶氮聚合物和天然的果胶、瓜尔胶、壳聚糖和聚糖和αα--淀粉等。淀粉等。

�� 前体药物主要是偶氮降解型的前体药物主要是偶氮降解型的5-5-氨基水杨酸前体药物，如氨基水杨酸前体药物，如

奥沙拉嗪奥沙拉嗪((OlsalazineOlsalazine))，巴柳氮，巴柳氮((BalsalazideBalsalazide))等。等。


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��(1)Metronidazole((1)Metronidazole(甲硝唑甲硝唑))tablettablet

MetronidazoleMetronidazole 25g 25g

CarbopolCarbopol 934p 934p 50g 50g

CMC-NaCMC-Na 50g 50g

Mg Mg stearatestearate 1.5g 1.5g

specific-site release : for oral cavity cohesionspecific-site release : for oral cavity cohesion


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(2)dexamethasone tablet(2)dexamethasone tablet

dexamethasonedexamethasone 2.34g 2.34g

HPMC 125g HPMC 125g

HPC HPC 100g 100g

micro-silica 3g micro-silica 3g

stearicstearic　　acid 6gacid 6g


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