苯丙酮尿症苯丙酮尿症PhenylketonuriaPhenylketonuria

概念概念

• 发病率：我国为 1/11 000 ，北方高于南方

• 遗传病：常染色体隐性遗传性疾病• 病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷• 危害：严重的智能发育障碍• 可治疾病：需早诊断，早治疗

苯丙酮尿症的历史苯丙酮尿症的历史 (1)(1)

• 1934 年挪威医师 Folling 用 FeCl3检查智力障碍小儿 , 发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。

• 1938 年 Folling 发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高。

• 1947年 Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸， PKU病人肝组织不能。

苯丙酮尿症的历史苯丙酮尿症的历史 (2)(2)

• 1953年德国医师 Bickel首先报道用低 Phe奶方治疗 PKU获得成功

• 1963年美国 Guthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查

• 1976 年 Leeming 发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏

• 1983 年美国 Woo克隆了 PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。

苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸代谢途径

苯丙氨酸 苯丙氨酸羟化酶 酪氨酸 BH4

对羟苯丙酮酸 多巴 甲状腺素

苯丙酮酸 苯乙酸 黑色素 多巴胺 苯乳酸 对羟苯乙酸 正羟苯乙酸

对羟苯乳酸 去甲肾上腺素

尿黑酸 肾上腺素

遗传方式遗传方式

• 常染色体隐性遗传病• 苯丙氨酸羟化酶基因位于第 12

号染色体长臂 2区 2-4 带• 患儿的父母是疾病的携带者• 子代发病的概率 25％

临床分类临床分类

• 经典型 PKU

• 暂时性高苯丙氨酸血症

• 四氢生物蝶呤 (BH4)缺乏

典型的典型的 PKUPKU 的临床特点的临床特点

• 毛发、皮肤颜色浅淡

• 尿、汗等分泌物有鼠臭味

• 智能发育落后

• 伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉

临床类型临床类型

经典型 PKU

• 苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活

性的 0～ 4%

• 具有经典型 PKU 的临床表现

• 尿 FeCl3、 DNPH 试验强阳性

• 血 Phe 浓度 >1200umol/l(20mg/dl)

暂时型 PKU

• 由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟

• 生后 3个月后可出现轻度 PKU 的症状

• 血 Phe 浓度在 2岁后下降至正常

• 生长及智能发育可正常。

四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤 (BH4)(BH4) 缺乏缺乏

• 四氢生物蝶呤（ BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基

• BH4缺乏症是一种特殊类型的 PKU，又称恶性 PKU.

• 常染色体隐性遗传• BH4缺乏症临床类似 PKU，易误诊• 预后比 PKU差，需特殊治疗

PKUPKU 的实验室诊断的实验室诊断

• 尿三氯化铁（ FeCl3）试验

• 2,4-二硝基苯肼 (DNPH)试验

• 血苯丙氨酸测定

• 尿蝶呤谱分析

头颅影像学诊断头颅影像学诊断

• PKU患儿头颅 CT或 MRI可无异常发现。

• MRI对脑白质各种病变显示明显优于 CT

• MRI的 T1加权图像上可显示脑室三角区

周围脑组织条形或斑片状高信号区

• 常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部

• 脑电图 约 80 ％病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。

• 智力测定

评估智能发育程度。

治疗治疗

治疗原则• 低苯丙氨酸饮食• 开始治疗的年龄越小，预后越好，• 发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常• 对已存在的脑组织损害无明显改善• Phe是一种必需氨基酸，应保持血 Phe浓度在 120至 360μmol/L

治疗方法治疗方法

• 一经诊断，停止哺乳• 给予低苯丙氨酸奶方治疗 ,控制血苯丙氨酸浓度

• 待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量添加天然饮食，首选母乳

• 进食后 2小时采血• 每次添加天然饮食或更换食谱后 3天 ,复查血苯丙氨酸

国产低国产低 (( 无无 )) 苯丙氨酸奶方苯丙氨酸奶方(( 华夏华夏 22 号号 )100)100 克干粉成份表克干粉成份表

----------------------------------------- 成份 低苯丙氨酸奶方 无苯丙氨酸奶方

-----------------------------------------蛋白质 蛋白水解去PHE 各种氨基酸组合

15.0克 15.0克 脂肪 8.0克 8.0克碳水化合物 68.0克 68.0克维生素 A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,烟酸 , 叶酸 , 胆酸 ,泛酸 .常量元素 钾,钠,钙,镁,磷,氯;微量元素 铁,锌,铜,锰,碘苯丙氨酸 < 100毫克 无-----------------------------------------

BH4BH4 缺乏症治疗方案缺乏症治疗方案

• 降低血Phe浓度 BH4BH4片片 11～～ 5mg/(kg·d)5mg/(kg·d)• 改善神经系统症状 L-DOPA L-DOPA 55～～ 15mg/(kg·d)15mg/(kg·d)

Carbidopa Carbidopa 11～～ 4mg/(kg·d)4mg/(kg·d)

5-HTP 5-HTP 55～～ 10mg/(kg·d)10mg/(kg·d)

• 监测血监测血 PhePhe浓度、体格、智能发育及症状浓度、体格、智能发育及症状

苯丙酮尿症的产前诊断步骤

智能落后 ↓ 诊断、鉴别诊断

↓ 其它病因 经典型 PKU BH4 缺乏

↓ 遗传咨询

↓家系 DNA分析 , 寻找基因突变 , 联锁分析（微卫星） ↓ 怀孕 , 绒毛膜或羊水细胞 DNA分析 ↓

结果分析与咨询

防病于未然

• 古人云：圣人不治已病治未病

• 西方谚语：在悬崖边设一道珊栏胜过在悬崖下建一所医院。

新生儿筛查新生儿筛查• 对一些危害严重的先天性、遗传性代谢病，在新生儿早期临床症状未表现之前，进行筛查，并及时治疗，以避免产生小儿智能不可逆损害和疾病性伤残的系统服务。

新生儿疾病筛查中心工作采血邮寄化验结果通知治疗

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