ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 52, SUPLEMENTO 1, 2000

MESA REDONDA: SIGLO XXI

Bases fisiolgicas, moleculares,diagnsticas y teraputicas del crecimiento

J. Argente

Profesor Titular de Pediatra. Universidad Autnoma de Madrid. Jefe de la Seccin de Endocrinologa Peditrica.Hospital Universitario Nio Jess. Madrid.

(An Esp Pediatr 2000; 52 (Supl 1): 34-38)

Correspondencia: Dr. J. Argente. Hospital Nio Jess. Avda. Menndez Pelayo, 65. 28009 Madrid.Telfono: 91 503 59 15/91 503 59 12. Fax: 91 503 59 15/91 574 46 69. E-mail: argenteFEN@teleline.es

INTRODUCCINLos grandes avances efectuados en los ltimos diez aos

en los conocimientos fisiolgicos y diagnstico-teraputicosen la disciplina del crecimiento humano normal y patol-gico son de tal envergadura que hacen predecir un futuroprximo optimista. Los prximos aos en la investigacindel crecimiento humano estarn presididos por el incre-mento en nuestros conocimientos fisiolgicos, moleculares,diagnsticos y teraputicos. El incremento en los conoci-mientos moleculares desarrollar, sin duda, nuevas estrate-gias dirigidas tanto al diagnstico como al tratamiento de lapatologa del crecimiento humano1.

El crecimiento humano, entendido como un procesobiolgico determinado genticamente y modulado por fac-tores ambientales, consistente en el aumento de la masacorporal, la diferenciacin y la maduracin morfolgica,puede alterarse por defecto (hipocrecimiento) o por exce-so (hipercrecimiento), aun cuando el hipocrecimiento deorigen hormonal haya posedo una mayor atencin2.

ELEMENTOS FISIOLGICOSLos conocimientos fisiolgicos se desarrollarn en dife-

rentes vertientes. Por una parte, el reciente descubrimien-to del pptido Ghrelin3, molcula endgena de 28 amino-cidos especfica para el receptor de secretagogos de lahormona de crecimiento (GH) identificada en el estmagode la rata, plantea la existencia de un mecanismo de regu-lacin de la liberacin de GH distinto al de la hormona hi-potalmica estimulante de GH (GHRH). El hecho de quedicho pptido est presente en el ser humano y en la rata,indica que la liberacin de GH desde la hipfisis puede es-tar regulada no slo por GHRH, sino tambin por ghrelin.Junto a ello, es presumible un mejor conocimiento de lasfunciones de las protenas de transporte de los factores decrecimiento semejantes a la insulina (IGFBP1-6)4, de lospptidos relacionados con estas IGFBPs (IGFBPr), de la sub-

unidad cido lbil (ALS) y de las protenas de transporte dela hormona de crecimiento (GHBP).

ELEMENTOS MOLECULARESLos conocimientos moleculares en la interpretacin de

la patologa del hipocrecimiento (armnico, disarmnico,primordial con retraso de crecimiento intrauterino e hipo-crecimiento posnatal) y del hipercrecimiento se ampliarnconsiderablemente.

En efecto, junto a las anomalas moleculares conocidascausantes del hipocrecimiento armnico (tabla 1), se in-tensificar la bsqueda de nuevos genes involucrados enel desarrollo hipofisario5,6 que puedan ser causantes de de-ficiencia de GH, as como posibles mutaciones en los fac-tores de transcripcin que intervienen en la sealizacinintracelular del receptor de GH (JAK2, STAT5, MAPK)6, dela protena IGFBP-3 y del receptor de IGF-I (tabla 2).

Se intensificar la bsqueda de anomalas en genes lo-calizados en los gonosomas, tanto en el X como en el Y,una vez que ya se han detectado casos aislados de muta-ciones en alguno de ellos que se asocian con talla baja.En particular, anomalas del gen SHOX7 cartografiado enla regin seudoautosmica, de los cromosomas X e Y,cuya presencia o ausencia tiene un efecto significativo so-bre la estatura. Se han descrito resultados preliminaressobre el efecto de la hormona de crecimiento biosintti-ca en pacientes con anomalas del gen SHOX8. Se inves-tigarn mutaciones en el gen BTK (Xq21.3-q22)9, implica-das como nica causa de inmunodeficiencia y dficitaislado de GH (tipo 3). Adems, ciertos casos de talla bajay delecin del brazo largo del cromosoma Y (46, XYq-),que apoyan la hiptesis de la presencia de uno o msgenes relacionados con el crecimiento en el brazo largodel cromosoma Y, generar una amplia investigacin. Dehecho, se ha cartografiado en su porcin proximal, cer-cano al centrmero, un gen especfico de crecimiento

34

ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 52, SUPLEMENTO 1, 2000 35

Bases fisiolgicas, moleculares, diagnsticas y teraputicas del crecimiento

(GCY-growth control in the Y)10, que deber requerirms atencin.

Las bases moleculares del hipocrecimiento primordial,que acompaa retraso del crecimiento intrauterino con hi-pocrecimiento posnatal, se han establecido en al menos el10% de los casos, siendo debidas a alteraciones de uno o

varios genes localizados en el cromosoma 7 y que estnsometidos a impronta gamtica11,12. El futuro inmediatoaportar ms datos al respecto.

Las bases moleculares del hipocrecimiento disarmnicodebido a displasias esquelticas, ya con alteraciones pri-marias del hueso (osteodisplasias) capaces de producir os-

TABLA 1. Bases genticas establecidas del hipocrecimiento armnico

Fenotipo Herencia

Deficiencia aislada de GHGH1 (17q22-24) GH, Tipo IA ARGH1 (17q22-24) GH, Tipo IB ARGH1 (17q22-24) GH, Tipo II ADBTK (Xq21.3-q22) GH, Tipo III XrGHRH(7p14) GH AR

Deficiencia combinada de hormonas hipofisariasPit1 (3p11) GH, TSH, Prl AR, ADProp1 (5q) GH, TSH, Prl, FSH, LH AR, AD

Malformaciones embriolgicasHesx1 (3p21.1-21.2) Displasia septoptica AR o EspZIC2 (13q32) Holoprosencefalia AD o ARSonic Hedgehog (7q36) Holoprosencefalia AD o ARRIEG1 (4q25-q26), RIEG2 (13q14) Sndrome de Rieger AD EEC1 (7q11.2-q21.3) y EEC2 Sndrome EEC AD, AR3p22-26 (D) Anemia de Fanconi AR15q26.1 Sndrome de Bloom AR

Insensibilidad a la GHrGH (5p13-p12) Dominio extracelular (GHBP o N) ARrGH (5p13-p12) Dominio transmembrana (GHBP ) ARrGH (5p13-p12) Dominio intracelular (GHBP o N) AD

Deficiencia primaria de IGF-IIGF-I (12) Deficiencia de IGF-I AR

TABLA 2. Bases genticas posibles de deficiencia de IGF-I

Posible anomala Posible fenotipo

Deficiencia aislada de GH por disfuncin hipotalmicaTEBP Anomala de hipfisis y otros rganos DCHHGSH1 Desarrollo anmalo de la hipfisis DCHHDAT1 Desarrollo anmalo de la hipfisis GHRHGHRH (20q11.2) Secrecin anmala de GH GH

Deficiencia aislada de GH por disfuncin hipofisariaPitx1 Anomala de hipfisis y otros rganos DCHH

S. Treacher-CollinsOtx1 Activacin anomal de transcripcin GH, FSH, LHLhx3 Anomala de la hipfisis y otros rganos DCHHLhx4 Anomala de la hipfisis y otros rganos DCHHZn15 Activacin anormal de transcripcin Prop1Krox24 Anomala de hipfisis y ovarios GH y LH

Insensibilidad a la GHJAK2/STAT5/MAPK Anomalas en sealizacin IC del rGH IGF-I

Defectos primarios del transporte de IGFIGFBP Defecto transporte IGF-I Resistencia IGF

aclaramiento IGFResistencia a IGF

rIGF-I Defecto del rIGF-I Resistencia IGF

DAT1: transportador de dopamina; DCHH: deficiencia combinada de hormonas hipofisarias; JAK2: Quinasa Janus; MAPK: Quinasa activada mitgena;STAT5: transductor de seal y activador de transcripcin 5.

MESA REDONDA: SIGLO XXI. Argente J.

36 ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 52, SUPLEMENTO 1, 2000

teopenia u osteosclerosis, ya del cartlago (condrodispla-sias) con tronco corto o extremidades pequeas, son ex-traordinariamente complejas. Pese a haberse descrito unamplio nmero de alteraciones monognicas, an resta porconocer las bases moleculares de muchas de estas enfer-medades1 (tabla 3).

Las bases moleculares del hipercrecimiento han sufridoun gran avance en la ltima dcada. La tabla 4 representalas bases moleculares conocidas y posibles del hipercreci-miento humano. Se espera que en los prximos aos po-damos acceder al conocimiento de las bases genticas hoydesconocidas13,14.

ELEMENTOS DIAGNSTICOSLos conocimientos diagnsticos se ampliarn en varios

sentidos. Por una parte, la metodologa auxolgica permi-tir predecir mejor el pronstico de talla adulta de los pa-cientes; se enfocarn de forma ms adecuada los criteriosdiagnsticos de la deficiencia de GH. Es presumible que

abandonemos el empleo de las clsicas pruebas farmaco-lgicas de estimulacin de GH15. Es posible que el empleode la molcula ghrelin3, as como de nuevos secretagogos,sean de utilidad en el diagnstico bioqumico de la defi-ciencia de GH.

El diagnstico de deficiencia aislada de GH o deficien-cia combinada de hormonas hipofisarias cambiar sustan-cialmente. En efecto, en pocos aos el proyecto genomahumano nos informar sobre la localizacin de todos losgenes implicados en el crecimiento humano. El empleo,mediante tcnica de PCR, de microchips a los que se in-corporarn las secuencias de todos los genes conocidos in-volucrados en el crecimiento, nos informar de la expre-sin o no de un determinado gen y de la presencia o node mutaciones en el mismo. Este proceder diagnstico serrpido, fiable y sensible, obviando la realizacin de gelesms o menos farragosos y del empleo de la tcnica deSouthern blot.

Las tcnicas de imagen, en particular la resonancia mag-ntica nuclear16, ofrecern una definicin cada vez mayor,que nos permitir objetivar con ms precisin la existenciade anomalas en el rea hipotlamo-hipofisaria, demos-trando con mayor nitidez alteraciones en la forma y es-tructura de la hipfisis (aplasia, hipoplasia, agenesia), des-conexin hipotlamo-hipofisaria, neurohipfisis ectpica,alteraciones anatmicas de la lnea media (agenesia delcuerpo calloso y septum pellucidum), procesos tumorales,lesiones seas y lesiones traumticas, entre otras, asocia-das a deficiencias hormonales de la adenohipfisis.

La metodologa de determinacin de la densitometrasea ha contribuido a filiar la existencia de procesos de os-teopenia u osteoporosis en pacientes con deficiencia deIGF-I, tanto en el momento del diagnstico, como tras eltratamiento con hormona de crecimiento biosinttica. Eldiagnstico de estas anomalas y su seguimiento clnicoser de relevancia. La realizacin de estudios de densito-metra grasa permitir conocer mejor la distribucin de lamasa grasa en pacientes con deficiencia de GH, tanto enel momento del diagnstico, como tras el tratamiento.

ELEMENTOS TERAPUTICOSLos conocimientos teraputicos presumiblemente cam-

biarn la forma de actuacin ante la deficiencia de GH y, talvez, ante la resistencia a la accin de la misma. Aun cuandolos resultados son preliminares, es posible que la adminis-tracin de hormona de crecimiento biosinttica en presen-tacin depot ocupe un lugar destacado en el futuro inme-diato. Sabremos ms, sin duda, del hipottico papel de lossecretagogos administrados por va oral. Conoceremos lasrespuestas a algunas preguntas an no contestadas de formauniversal: dosis ptima de GH durante la pubertad, talla fi-nal en pacientes con deficiencia de GH y en pacientes contalla baja sin deficiencia de GH tratados con esta hormona,beneficio real a largo plazo del tratamiento con GH en pa-cientes con sndrome de Turner, beneficio del tratamiento

TABLA 3. Bases genticas conocidas de las displasiasesquelticas

Anomalas cualitativas/cuantitativas de las protenas del cartlagoAnomalas colgeno I:

Osteognesis imperfecta:Tipo I (COL1A1, 17q21)Tipo II (COL1A1, 17q21 y COL1A2, 7q22.1)Tipo III (COL1A1 y COL1A2)Tipo IV (COL1A1 y COL1A2)

Anomalas colgeno II: Displasias espondiloepifisarias (COL2A1, 12q13.1-q13.3)

Anomalas colgeno IX (COL9A2, 6p21.3)Anomalas colgeno X (COL10A1)Anomalas colgeno XI (COL11A2, 6p21.3)Anomalas de la protena matriz oligomrica del cartlago

(COMP, 19p12-13.1)

Errores innatos del metabolismo del cartlagoDisplasia diastrfica por anomalas del gen transportador

del sulfato (DTDST, 5q32-q33)Anomalas en el gen de la arilsulfatasa (ARSE, Xq22.32)Anomalas de enzimas lisosomales:

Mucopoliscaridosis y mucolipidosisAlteraciones en los reguladores locales del cartlago

de crecimientoDisplasias tanatofricas, acondroplasia e hipoacondroplasia

(FGFR3, 4p16.3)Displasia tipo Jansen (PTHRP, 3p22-p21.1)

Alteraciones sistmicas que influencian el desarrollo del cartlagoAnomalas en la funcin peroxisomal:

Forma rizomlica de condrodisplasia punctata (PEX7, 4p16-p14)

Sndrome de Zellweger (PEX1, 7q11.23; PEX6, 6p21.1; PEX2, 8q21.1 y PEX5, 12)

Deficiencia de adenosn-deaminasa (ADA, 20q13.11)

Anomalas en las que el gen ha sido identificado, pero an se ignora su mecanismo patognicoDisplasia campomlica (SOX9-factor de transcripcin

relacionado con el gen determinante del sexo del cromosoma Y, SRY-, 17q24.1-q25.1)

Exstosis mltiples y sndromes tricorrinofalngicos (EXT1,8q23-q24.1; EXT2, 11p12-p11, EXT3, 19p)

ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 52, SUPLEMENTO 1, 2000 37

Bases fisiolgicas, moleculares, diagnsticas y teraputicas del crecimiento

con GH en pacientes con retraso de crecimiento intrauteri-no, beneficio del tratamiento con GH en pacientes con hi-poacondroplasias, riesgos del tratamiento con GH a largoplazo, entre otras17. Tal vez algn tipo de displasias meno-res puedan beneficiarse del tratamiento con hormona de cre-cimiento. No obstante, la mayora de estos pacientes se be-neficiarn, al menos inicialmente, del desarrollo de lastcnicas quirrgicas. El nmero reducido de pacientes en elmundo con resistencia a la accin de GH o con deficienciaprimaria de IGF-I o resistencia a ste, limitar la investigaciny el desarrollo de nuevas drogas con utilidad teraputica. Enefecto, aunque el IGF-I recombinante es una realidad que noofrece dificultades tcnicas18, el nmero potencial de enfer-

mos, de no encontrarse otras indicaciones, ser pequeo y,por ende, de menor inters para su comercializacin. Noobstante, la comunidad cientfica deber responder afirmati-va o negativamente a su empleo19 para forzar la existenciadel mismo en beneficio de los pacientes afectados.

El futuro a medio plazo que todos deseamos es el de laterapia gnica. Aunque su aplicacin, tanto prenatal comoposnatal, es la gran esperanza para todos los pacientesafectados de anomalas genticas, el grado de desarrollotecnolgico presente, las dificultades metodolgicas, las li-mitaciones presupuestarias incluso de los pases privile-giados y, en fin, los problemas ticos, no permiten preverque su instauracin ser inmediata20.

TABLA 4. Bases moleculares, establecidas o posibles del hipercrecimiento

Patogenia y base molecular

Genes extra de crecimientoKlinefelter (47,XXY) Gen SHOX extra Extra XTrisoma X (47,XXX) Gen SHOX extra Extra XSndrome 47,XYY Genes GCY y SHOX extra Extra Y

Secrecin de GH (Tumores hipofisarios)Espordico

Gigantismo/Acromegalia Activacin de protena Gs Mutaciones somticas gen GNAS20q12-q13.2

Prdida allica en 11q13q 11q13Sobreexpresin de PTTG

Sndrome de McCune-Albright Activacin de protena Gs Mutaciones somticas gen GNAS20q12-q13.2

FamiliarMEN-1 y prdida allica en 11q.13 Mutaciones en gen MEN-1 11q13

Factores de crecimiento extraIGF-II

Beckwith-Wiedemann Sobreexpresin de IGF-II Duplicaciones o disomas 11p15.5, metilacin alterada de IGF-II o H19

Simpson-Golabi-Behmel Modulacin anormal de IGF-II? Mutaciones en gen GPC3 (Xq26)IGF-I InsulinaObesidad Hiperinsulinismo-IGF-I libreLipodistrofia HiperinsulinismoHijo de madre diabtica HiperinsulinismoNios gigantes Hiperinsulinismo

Receptores de factores de crecimiento extraPartington Sealizacin anormal Duplicacin 4p16.3 (Gen extra

FGFR-3?

Deficiencia de factores necesarios para detener el crecimientoDeficiencia de aromatasa Deficiencia de estrgenos Mutaciones gen CYP19 15q21.1Deficiencia receptor estrognico Deficiencia de estrgenos Mutaciones gen receptor de

estrgenos 6q25.1Hipogonadismo Deficiencia de estrgenos

Deficiencia de factores necesarios para prevenir el alargamiento seoMarfan Fibrilina anormal Mutaciones del gen FBN1 15q21.1Beals (CCA) Fibrilina anormal Mutaciones del gen FBN2 5q23-31Homocistinuria Colgeno anormal Mutaciones del gen CBS 21q21

Alteraciones de genes supresores tumorales relacionados con la regulacin de ciclo celular y crecimientoNeurofibromatosis tipo 1 Disregulacin de la proliferacin celular Mutaciones del gen NF1 17q11.2Sndromes de Cowden y Bannayan-Riley-Ruvalcaba Disregulacin de la proliferacin celular Mutaciones del gen PTEN 10q2

MESA REDONDA: SIGLO XXI. Argente J.

38 ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 52, SUPLEMENTO 1, 2000

A pesar de ello, el gran reto de este nuevo siglo ser elde resolver o mitigar los problemas derivados de la falta deuna nutricin adecuada para una gran parte de la pobla-cin mundial. El esfuerzo y la investigacin en nuevas for-mas de obtencin de nutrientes aplicables a pases menosfavorecidos, deber presidir el futuro inmediato.

BIBLIOGRAFA1. Beitins IZ. Opportunities and challenges in pediatric clinical re-

search. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4302-4306.

2. Argente J, Prez-Jurado LA, Sotos JF. Bases moleculares de la pa-tologa del crecimiento. Rev Esp Ped 2000 (en prensa).

3. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, KangawaK. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide fromstomach. Nature 1999; 402: 656-660.

4. Le Roith D, Butler AA. Insulin-like growth factors in pediatrichealth and disease. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4355-4361.

5. Parks JS, Brown MR, Hurley DL, Phelps CJ, Wajnrajch MP. Heri-table disorders of pituitary development. J Clin Endocrinol Me-tab 1999; 84: 4362-4370.

6. Lpez-Bermejo A, Buckway CK, Rosenfeld RG. Genetic defectsof the growth hormone-insulin-like growth factor axis. TEM2000; 11: 39-49.

7. Rao E, Weiss B, Takami M, y cols. Pseudoautosomal deletionsencompassing a novel homeobox gene cause growth failure inidiopathic short stature and Turner syndrome. Nauture Genet1997; 16: 54-62.

8. Binder G, Schwarze CP, Ranke MB. Identification of short statu-re caused by SHOX defects and therapeutic effect of recombi-nant human growth hormone. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:245-249.

9. Conley ME, Burks AW, Herrog HG, Puck JM. Molecular analysisof X-linked agammaglobulinemia with growth hormone defi-ciency. J Pediatr 1992; 119: 392-397.

10. Ogata T, Tomita K, Hida A, Matsuo N, Nakahori Y, NakagomeY. Chromosomal localization of a Y specific growth gene(s). JMed Genet 1995; 32 (7): 572-575.

11. Joyce CA, Sharp A, Walker JM, Bullman H, Temple IK. Duplica-tion of 7p12.1-p13, including GRB10 and IGFBP1, in a motherand daughter with features of Silver-Russell syndrome. Hum Ge-net 1999; 105: 273-280.

12. Monk D, Wakeling EL, Proud V, Hitchins M, Abu-Amero SN, Sta-nier P, Preece MA, Moore GE. Duplication of 7p11.2-p13, inclu-ding GRB10, in Silver-Russell syndrome. Am J Hum Genet 2000;66: 36-46.

13. Sotos JF. Overgrowth, section II. Clin Pediatr 1996; 35: 579-590.

14. Eugster EA, Pescovitz OH. Gigantism. J Clin Endocrinol Metab1999; 84: 4379-4384.

15. Juul A. Skakkebaek NE. Prediction of the outcome of growth hor-mone provocative testing in short children by measurement ofserum levels of IGF-I and IGFBP-3. J Pediatr 1997; 130: 197-204.

16. Nagel BHP, Palmbach M, Ranke MB. Magnetic resonance ima-ging in growth hormone deficiency. En: Ranke Mb, Wilton P,eds.. Growth hormone therapy in KIGS-10 yearsexperience.Heidelberg, Leippzig: Barth; 1999; 65-71.

17. Guyda HJ. Four decades of growth hormone therapy for shortchildren: Whay have we achieved? J Clin Endocrinol Metab1999; 84: 4307-4316.

18. Laron Z. The essential role of IGF-I lessons from the long-termstudy and treatment of children and adults with Laron syndro-me. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4397-4404.

19. Laron Z. Clinical use of insulin-like growth factor-I. Yes or no?Pediatr Drugs 1999; 1: 155-159.

20. Caplan AL, Wilson JM. The ethical challenges of in utero genetherapy. Nat Genet 2000; 24: 107.