“Európska sieť pre surveillance a kontrolu rakoviny krčka maternice v nových členských štátoch EÚ – AURORA”

1. modul: Vedecké východiská pre propagátorov

www.aurora-project.eu

Táto publikácia je súčasťou projektu «AURORA», ktorý je podporený z rozpočtu Európskej únie v rámci programu Zdravie.

Obsah

1. Epidemiológia rakoviny krčka maternice. Rizikové faktory.2. Úvodné informácie o STD a HPV infekcii – prenos. 3. Diagnóza HPV infekcie. 4. Ako organizovať populačný skríningový program.5. Prevencia infekcie: vakcinácia.6. Diagnóza a liečba rakoviny krčka maternice.

EPIDEMIOLÓGIA RAKOVINY KRČKA MATERNICE

• Rakovina krčka maternice je tretia najčastejšia rakovina u žien a najčastejšia u žien vo veku 15 - 44 rokov, s odhadovanými 530 000 novými prípadmi v roku 2008. Viac než 85 % celosvetového výskytu je v rozvojových krajinách, kde tvorí 13 % zo všetkých typov rakoviny u žien.

• Vysoko rizikové regióny sú východná a západná Afrika (ASR – vekovo štandardizovaná miera / výskyt na 100 000 žien vyšší ako 30 na 100 000), južná Afrika (26,8 na 100 000), juho-stredná Ázia (24,6 na 100 000), Južná Amerika a stredná Afrika (ASR 23,9 a 23,0 na 100 000).

1. Epidemiológia rakoviny krčka maternice

• Miery sú najnižšie v západnej Ázii, Severnej Amerike a v Austrálii a na Novom Zélande (ASR menej než 6 na 100 000). Rakovina krčka maternice zostáva najčastejšou rakovinou u žien len vo východnej Afrike, juho-strednej Ázii a Melanézii.

• Podľa hrubej miery výskytu je rakovina krčka maternice druhá najčastejšia rakovina u žien medzi 15. a 44. rokom života.

http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.

Celkovo je miera mortality 52 %; rakovina krčka maternice je zodpovedná za 275 000 úmrtí

v roku 2008, z ktorých je asi 88 % v rozvojových krajinách: 53 000

v Afrike, 31 700 v Latinskej Amerike a Karibiku a 159 800

v Ázii.

http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.

Mortalita

European Cancer Observatoryhttp://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

Incidencia rakoviny krčka maternice

SvetSvet

EurEuróóppaa

Odhadovaná incidencia rakoviny krčka maternice

v r. 2008 ;

Vekovo štandardizovaná miera (Európa) na 100,000

European Cancer Observatoryhttp://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

Mortalita rakoviny krčka maternice

Odhadovaná mortalita rakoviny krčka maternice v r. 2008 ;

Vekovo štandardizovaná miera (Európa) na 100,000

SvetSvet

EurEuróóppaa

HPV INFEKCIAA PRENOS

Prenos HPV• pohlavným stykom• bez pohlavného styku – kožným kontaktom v genitálnej oblasti s infikovanou

osobou • vo vzácnych prípadoch – z matky na dieťa počas vaginálneho pôrodu. • HPV môže byť prenesený aj keď infikovaný partner nemá žiadne príznaky alebo

symptómy.Nie všetky HPV infekcie vedú k rakovine krčka maternice. Väčšina HPV infekcií vymizne spntánne alebo po liečbe. Cytologický skríning umožní včasnú detekciu a účinnú intervenciu, ale rakovina krčka maternice sa nemôže vyvíjať bez prervávania HPV infekcie! (http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt).

◄ Schiffman & Castle, 2005

Ochorenia spôsobené HPV v závislosti od veku

HPV infekcia je hlavnou príčinou rakoviny krčka maternice, ale HPV infekcia nepostačuje na to, aby rakovinu krčka maternice spôsobila. U väčšiny žien infikovaných onkogénnym typom HPV sa rakovina krčka maternice nevyvinie, teda k vývoju rakoviny krčka maternice prispievajú dodatočné faktory. Vek začiatku pohlavného života, časté striedanie sexuálnych partnerov, sexuálne prenosné choroby v anamnéze, sú spájané s pravdepodobnosťou vzniku HPV infekcie, ale nie sú kofaktormi pre progresiu HPV infekcie k rakovine krčka maternice.Počet pôrodov, užívanie hormonálnej antikoncepcie, fajčenie, imunosupresia (najmä súvisiaca s HIV), iné sexuálne prenosné choroby, a zlá výživa, boli spájané v rôznom rozsahu s vývojom invazívnej rakoviny krčka maternice.

Rizikové faktory

http://screening.iarc.fr/doc/RH_fs_risk_factors.pdf

HPV infekcia

◄ Kľúčové udalosti

ovplyvňujúce infekciu.

Táto génová expresia je zrejmá pri dysplázii nízkeho stupňa (LSIL).

Doorbar J. Clinical Science (2006)110, 525-541

Prechodná infekcia - asymptomatická, subklinická• žiadne klinické dôsledky u imunokompetentných jedincov ,• inkubačná doba – nejasná, pre genitálne bradavice týždne až mesiace, pre abnormality buniek niekoľko mesiacov až roky.

Pretrvávajúca infekcia – nezvládnutá imunitným systémom – trvalo detekovateľná DNA HPV faktory: • vyšší vek, • vysoko rizikové typy HPV, • imunodeficiencia.

Klasifikácia genotypov HPV s onkogénnym rizikom

• HR typy spôsobujú intraepiteliálnu neopláziu krčka maternice (CIN) a invazívnu rakovinu. 99% všetkých prípadov rakoviny krčka sú spôsobené HPV infekciou.

• Dva HR types, HPV16 a 18, spôsobujú viac než 70 % prípadov rakoviny krčka maternice, pričom typ 16 má najväčší onkogénny potenciál.

• LR typy ako HPV6 a HPV11 sú spájané s condylomata acuminata a LSIL.• Distribúcia typov HPV sa líši medzi zemepisnými regiónmi, ale dominantný onkogénny typ

vo všetkých regiónoch je HPV-16

Vysoko-rizikové (HR)

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68, 69, 73,82

Nízko-rizikové (LR) 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89

Existuje viac ako 100 rôznych typov HPV. Viac ako 30 typov sa podieľa na vzniku genitálnych infekcií. Na základe ich onkogénnej sily sú rozdelené na “nízko-rizikové” (“low risk” LR)

a “vysoko-rizikové” (“high risk” HR).

Do 1 rokaDo 1 roka

>10 rokov>10 rokov

Vývoj HPV infekcie

Aj keď sa trvalá infekcia vysokorizikovými typmi považuje za nevyhnutnú pre vývin rakoviny krčka

maternice, sama osebe nie je dostatočná, keďže u veľkej väčšiny žien

s vysokorizikovou HPV infekciou sa rakovina nevytvorí.

LSIL – ľahký stupeň dysplázie (t6,11)HSIL – stredný až ťažký stupeň dysplázie (16,18)

NormaNorma

HPV HPV infeinfekciakcia

PrePrekkancerancerózaóza (LSIL) (LSIL)

Rakovina krčka Rakovina krčka maternicematernice

InfekciaInfekcia vyliečene >90%vyliečene >90%

Progresia 10%Progresia 10% Regresia 70%Regresia 70%

InváziaInvázia

PrePrekkancerancerózaóza (HSIL) (HSIL)

Progresia 30%Progresia 30% Regresia 30 %Regresia 30 %

Do 5 rokovDo 5

rokov

1. Koutsky, Am J Med 1997. 2. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 3. Liaw et al. JNCI 1999. 4. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 5. Globocan 2000. 6. Sawaya et al. NEJM 2003. 7. Mark Schiffman J Natl Cancer Inst Monogr 2003. .

Prechodná tranzientná) infekcia

Pretrvávajúca infekcia

DIAGNOSTIKA

Senzitivita a špecificita

Presnosť testu hovorí o:senzitivite – pomer skutočne chorých ľudí v preverenej populácii, ktorí sú identifikovaní ako chorí skríningovým testom špecificite – pomer skutočne zdravých ľudí, ktorí sú identifikovaní skríningovým testom

Do dnešného dňa existuje dostatok dôkazov na to, že skríning každých 3 - 5 rokov vo veku 35 až 64 rokov konvenčnou cytológiou vo veľmi kvalitnom programe znižuje výskyt invazívnej rakoviny o 80 % alebo viac u žien, ktoré podstúpili skríning. Molekulárne testy HPV sú veľmi citlivé, ale nerozlišujú medzi prechodnou a trvalou infekciou, a to znamená nižšiu špecificitu.

Test HPV bol prijatý pre klasifikáciu neurčitej cytológie (ASCUS) a sledovanie liečených lézií.

Nové stratégie môžu zjednodušiť skríningový proces alebo znížiť náklady na skríning.

V poslednom čase mnoho rozsiahlych randomizovaných klinických štúdii ukazuje, že karcinogénny HPV DNA skríning je citlivejší než cytologický skríning na detekciu histologického CIN3. Negatívny HPV test poskytuje dlhodobú stratifikáciu rizika; táto vysoká negatívna prediktívna hodnota umožňuje bezpečné a nákladovo efektívne predĺženie intervalu skríningu krčka maternice pri využití HPV testovania.

Testy pre skríning rakoviny krčka maternice

IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; www.ecca.info; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet. 2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ. 2008.

POPULAČNÝ SKRÍNINGRAKOVINY KRČKA MATERNICE

“Skríning” je organizovaný, kontrolovaný, systematický, verejný zdravotný zásah, navrhovaný aktívne a periodicky a zahŕňa aplikáciu relatívne jednoduchého, neškodného, prijateľného, opakovateľného a relatívne lacného testu (pre organizáciu, pre cieľovú populáciu je zdarma), určeného asymptomatickej a presne definovanej populácii s cieľom dosiahnuť detekciu rakoviny v skoršom štádiu alebo prekanceróznej lézie, s cieľom znížiť mortalitu a ak je to možné, incidenciu nádorov, účinnou a konzervatívnou liečbou, pravdepodobne menej agresívnou ako pri klinicky detegovaných prípadoch.

Definícia onkologického skríningu

Definícia populačného skríningu

Skríningový program s individuálnou identifikáciou a osobnými pozvánkami pre vybranú populáciu. Optimálny program je skríningový program s kvalitou zaručenou v každom kroku procesu: identifikácia a osobné pozvanie cieľovej populácie, priebeh testu, dodržiavanie zásad, systém volaní a opätovných volaní, druhá úroveň diagnostiky a liečba zistených lézií, registrácia údajov, komunikácia a tréning.

von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

Skríning rakoviny krčka maternice

Zo všetkých zhubných nádorov sa pomocou skríningu rakovina krčka maternice dá najúčinnejšie kontrolovať. Detekcia cytologických abnormalít mikroskopickým vyšetrením PAP sterov a následná liečba žien s cytologickými abnormalitami vysokého stupňa zabraňuje rozvoju rakoviny.

Miller, 1993

VPLYV• Ak sa bude v týchto krajinách implementovať politika

skríningu rakoviny krčka maternice, s adekvátnou podporou a financiami, počet prípadov a úmrtí pre rakovinu krčka maternice sa môže výrazne znížiť.

• Do dnešného dňa množstvo európskych krajín vypracovalo populačné skríningové programy rakoviny krčka maternice, aj keď sa značne líšia v organizačných charakteristikách, stupni implementácie, pokrytia a zaistenia kvality.

von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

Fínsko• Vo Fínsku sa organizovaný skríning rakoviny krčka maternice zaviedol

začiatkom šesťdesiatych rokov; na začiatku sedemdesiatych bolo pokrytie pozvánkami na skríning takmer úplné.

• V rokoch 1955 - 1964 bola incidencia invazívnej rakoviny krčka maternice vo Fínsku na úrovni 15 prípadov na 100 000 žien (vekovo-špecifická miera, upravená na štandardnú svetovú populáciu); v súčasnosti je vekovošpecifická incidencia 4 prípady na 100 000 žien.

• Vekovošpecifická štandardizovaná miera mortality sa znížila o viac než 80 % z úrovne 7,0 úmrtí na 100 000 začiatkom šesťdesiatych rokov na 1,2 úmrtí na 100 000 v deväťdesiatych rokoch (štandardizovaná svetová populácia). Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000

Incidencia a mortalita, karcinóm krčka maternice, Fínsko

Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 17–22

Veľká Británia

Cytologický skríning bol zavedený v šesťdesiatych rokoch, ale organizovaný program vrátane systému volaní a opätovných volaní a zaistenia kvality bol spustený až v roku 1988. V predchádzajúcich rokoch mortalita a incidencia klesli o 1 – 2 % za rok, pričom od roku 1988 bol pokles okolo 7 % za rok napriek zvýšenému základnému riziku choroby u žien narodených od roku 1940.

Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005

Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ 1999;318:904–908.

Vplyv skríningu na incidenciu rakoviny krčka maternice v Anglicku

Stratégia

Stratégia skríningového programu musí jasne stanoviť:

• Kto je cieľová skupinao široká verejnosťo určité vekové skupiny / pohlavieo určité zemepisné regiónyo tí, čo majú určitú mieru rizika

• Aké testy na zistenie ochorenia by mali byť použité, v akom poradí a v akých časových intervaloch

• Kto by mal riadiť testovanie a kde bude vykonávané• Skríningový program musí spĺňať kritériá kvality.

Ťažko dosiahnuteľná populáciaS výkonom skríningu u ťažko dosiahnuteľnej populácie sa spájajú významné problémy.Definícia ťažko dosiahnuteľnej populácie (HTRP): taká časť komunity, ktorú je ťažko zapojiť do verejných aktivít.

Termín sa môže použiť na označenie minoritnej skupiny, napríklad etnickej, niekedy sú to skryté populácie ako ilegálni imigranti, niekedy pre skupiny, ktorým sa neposkytujú služby (pre tieto skupiny nie sú k dispozícii žiadne služby) alebo skupiny „rezistentné“ voči službám (ľudia, ktorí nedokážu využiť služby, ktoré sú im k dispozícii). • v tomto pojme neexistuje homogenita• určité skupiny môžu byť ťažko dosiahnuteľné v niektorých kontextoch alebo miestach, no v iných nie• tento výraz môže vyvolať isté predsudky o ľuďoch, ktorí sú "ťažko dosiahnuteľní"• ťažko dosiahnuteľné pre skríning rakoviny krčka maternice môžu byť paradoxne top manažérky, pre nedostatok času

PREVENCIA INFEKCIE: VAKCINÁCIA

preventívne aktivity zamerané na zníženie výskytu a šírenia choroby, alebo aspoň na minimalizáciu následkov choroby alebo zdravotných ťažkostí Existujú tri úrovne prevencie:

•Primárna prevencia - cieľom je predísť vzniku choroby – napr. očkovanie alebo zásobovanie pitnou vodou. •Sekundárna prevencia – opatrenia, ktoré umožnia skorú detekciu

a rýchlu intervenciu – napr. skríning rakoviny krčka maternice. •Terciárna prevencia – znižuje počet komplikácii a následkov chorôb

a zdravotných problémov—zvyšuje šancu na predĺženie života – napr. v onkológii sledovanie pacientov po terapii s cieľom včasnej detekcie recidívy ochorenia.

Prevencia

Očkovanie chráni človeka pred budúcou infekciou vysokorizikovými typmi HPV, ktoré môžu zapríčiniť vznik rakoviny. Nie je to vakcína proti samotnej rakovine. Aplikuje sa séria troch dávok vakcíny v 6-mesačných intervaloch. Injekciou podávajú zdravotnícki pracovníci vírusu podobné častice (VLPs) do svalového tkaniva.

Tieto častice vyvolajú silnú imunitnú odpoveď , u očkovaných osôb sa vytvoria špecifické protilátky, ktoré môžu rozpoznať, naviazať a neutralizovať L1 bielkovinu na povrchu vírusu HPV. Obe dostupné vakcíny Gardasil/Silgard (kvadrivalentná) a Cervarix (bivalentná) preukazujú určitú mieru skríženej ochrany proti bielkovinám geneticky a antigénne podobných typov HPV ako sú obsiahnuté vo vakcíne: HPV 31, 33, 52, 58 podobné HPV 16; HPV 39, 45, 59 podobné HPV 18.

VLP umožňujú vakcíne vyvolať silnú ochrannú imunitnú reakciu.Ak dôjde k expozícii, protilátky proti L1 proteínu opláštia vírus, čím mu zabránia, aby vypustil svoj genetický materiál.

Preventívne vakcíny sú založené na vírusu podobných časticiach (VLPs) (VLPs)..Vírusom Vírusom podobné častice v HPV vakcíne (podobné skutočnému ľudskému papillomavírusu) majú rovnaký vonkajší L1 proteínový plášť, ale vnútri nemajú genetický materiál, takže nie sú infekčné

VLPs

Výhody a obmedzenia očkovania• Bola preukázaná vysoká účinnosť oboch vakcín v prevencii premalígnych

cervikálnych lézií a cervikálneho karcinómu (až 70-82% prípadov rakoviny krčka maternice).

• Nemajú žiaden liečebný účinok. • Očkovanie zabráni reinfekcii podľa typu vakcíny, ale už nemôže zabrániť

pretrvávajúcej infekcii.• Existujú aj iné typy rakoviny, spôsobené HPV (konečník, vulva, pošva, penis, ústa,

larynx, tonzily). • Silgard/Gardasil tiež zabraňuje vzniku condyloma acuminata.• Vakcíny majú dobrý bezpečnostný profil. najbežnejšie nežiaduce účinky sú horúčka

a miestne reakcie – bolesť, sčervenanie, opuch. • Vakcíny znižujú náklady súvisiace s diagnostikou a liečbou prekanceróznych lézií a

karcinómu krčka.

• Očkovanie nenahrádza skríning rakoviny krčka maternice.

• Keď zaočkované dievčatá dosiahnu vek skríningu rakoviny krčka maternice, budú implementované odlišné skríningové stratégie (interval, algoritmus).

• Výmena informácií (zoznam zaočkovaných žien) medzi skríningovými strediskami a vakcinačnými strediskami je povinná.

Skríning očkovanie

DIAGNOSTIKA A LIEČBA PREKANCERÓZNYCH LÉZIÍ

A RAKOVINY KRČKA MATERNICE

Podľa štádia ochorenia sú dostupné rôzne typy liečby.Kryoterapia – zmrazením odstraňuje prekancerózne oblasti krčka maternice, môže sa vykonať aj ambulantne. Excízia pomocou elektrochirurgickej slučky (LEEP) – odstránenie abnormlnych oblastí z kčka maternice pomocou drôtenej slučky vedúcej elektrický prúd, môže byť vykonaná ambulantne v lokálnej anestézii.Hysterektómia – maternica je chirurgicky odstránená spolu s inými orgánmi a tkanivami, alebo bez nich.Rádioterapia – využíva vysokoenergetické rtg žiarenie – zabíja rakovinové bunky alebo im bráni v raste. Chemoterapia – využíva lieky na zastavenie rastu nádorových buniek, buď tým, že ich zabíja, alebo zastavuje ich delenie.

http://www.cancer.umn.edu/cancerinfo/NCI/CDR62961.html

Liečba

Resources• World Health Organization (http://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/en/index.html) • Union for International Cancer Control (http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum) • Merck manual (http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology_and_obstetrics/gynecologic_tumors/cervical_cancer.html) • Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/cancer/cervical/) • National Cancer Institute (http://cancer.gov/cancertopics/types/cervical) • European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for Research on Cancer• Cancer Research UK (http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/cervical-cancer/)• RHO/PATH (http://www.rho.org/)• American Cancer Society (http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/index)• Alliance for Cervical Cancer Prevention (http://www.alliance-cxca.org/ )• Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance 2009. Atlanta: U.S. Department of Health and Human

Services; 2010.• Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR 2010;59; 69• WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe.

Summary Report 2010. Available at www. who. int/ hpvcentre• Human papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No. 15, 2009, 84, 118–131,

(http://www.who.int/wer)• WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011• Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer, Cochrane Database

Syst Rev. 2011 Apr 13;(4):CD001035.• Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care. 2009 Sep;36(3):559-74.• Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus DNA in cervical cytology, Eur

J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Nov;159(1):168-71.• Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muñoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the detection of CIN II-III in the

follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):369-71.