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8/18/2019 [email protected]@Generic 50BD1D2D9633

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B r .J . c l i n .P h a r m a c . 1 9 9 1 ) ,3 1 ,2 7 5 - 2 7 8

I n f l u e n c eo f a c i d s e c r e t o r ys t a t u s on a b s o r p t i o no f o m e p r a z o l ef r o me n t e r i cc o a t e dg r a n u l e s

TOMMY ANDERSSON, ROBERT BERGSTRAND & CHRISTER CEDERBERGR e s e a r c hL a b o r a t o r i e s ,AB H a s s l e ,M o l n d a l ,Sweden

1 I n o r d e r t o s t u d yt h e a b s o r p t i o no f o m e p r a z o l eu n d e r n o r m a la c i d i c c o n d i t i o n si n t h es t o m a c ha s w e l la s w h e n t h e g r a n u l e sa re e x p o s e dt o m i n i m a lg a s t r i ca c i d ,e i g h th e a l t h ym a l e sw e r e g i v e n2 0 mg o m e p r a z o l ea s e n t e r i cc o a t e d( E C )g r a n u l e se i t h e r a l o n eor 2 ha f t e ra r a n i t i d i n ed o s e o f 3 0 0 mg, r e s p e c t i v e l y .

2 B l o o ds a m p l e sw e r e c o l l e c t e da t i n t e r v a l sf o r 1 2 h f o l l o w i n gb o t ho m e p r a z o l ea d m i n i -s t r a t i o n s .T h e pH was r e c o r d e dd u r i n g t h e f i r s t4 h i n h a l f t h e s u b j e c t si n e a c he x p e r i m e n tt o d o c u m e n tt h e d i f f e r e n c e i n pH d u r i n g t h e a b s o r p t i o np h a s e o fo m e p r a z o l e .

3 T h e a r e a u n d e r t h e p l a s m ac o n c e n t r a t i o n - t i m ec u r v e , AUC, o f o m e p r a z o l ew a s

v i r t u a l l yt h e same i r r e s p e c t i v eo f w h e t h e ror n o t t h e g r a n u l e sw e r e e x p o s e dt o g a s t r i ca c i d .H o w e v e r ,t h e maximum p l a s m ac o n c e n t r a t i o n( C m a x )was h i g h e ra n d t h e t i m e t or e a c h C m a xwas s h o r t e rwhen o m e p r a z o l ew a s a d m i n i s t e r e da f t e ra r a n i t i d i n ed o s e .

4 I t i sc o n c l u d e dt h a tg a s t r i ca c i d i t yh a s n e g l i g i b l ei n f l u e n c eon t h e AUC o f o m e p r a z o l e ,w h i c hi s d i r e c t l yc o r r e l a t e d t o t h e a n t i s e c r e t o r ye f f e c t ,w h e n a d m i n i s t e r e da s ECg r a n u l e s .

K e y w o r d sa b s o r p t i o n

o m e p r a z o l e s u b s t i t u t e db e n z i m i d a z o l e a c i di n f l u e n c eEC g r a n u l e s

I n t r o d u c t i o n

O m e p r a z o l e ,a s u b s t i t u t e db e n z i m i d a z o l e ,h a s b e e ns h o w ne f f e c t i v e l yt o s u p p r e s sg a s t r i ca c i ds e c r e t i o nb yi n h i b i t i n gt h e H + , K + - AT P a s ei n t h e p a r i e t a lc e l l F e l l e n i u se t a l . , 1 9 8 1 ,W a l l m a r ke t a l . , 1 9 8 5 ) .T h ed e g r e eo f s u p p r e s s i o no f g a s t r i ca c i ds e c r e t i o ni s c o r -r e l a t e dt o t h ea r e a u n d e rt h ep l a s m ac o n c e n t r a t i o n - t i m ec u r v e( A U C )o f o m e p r a z o l ea n di sn o t d i r e c t l yr e l a t e dt op l a s m ac o n c e n t r a t i o no f t h ed r u ga ta n yg i v e nt i m e( L i n de ta l . ,1 9 8 3 ) .D e s p i t et h ef a c tt h a to m e p r a z o l ei s r a p i d l ye l i m i n a t e df r o mp l a s m aw i t ha h a l f - l i f eu s u a l l yl e s st h a n1 h , s o m ee f f e c ti ss t i l lp r e s e n t2 4 t o7 2 h a f t e rd o s e ( L i n de ta l . ,1 9 8 3 ) .T h e l o n g - l a s t i n gb i n d i n go f t h ea c t i v ef o r mo f o m e p r a z o l et o t h eH + , K + - AT P a s ei n t h ep a r i e t a lc e l l sa c c o u n t sf o rt h el a c ko f c o r r e l a t i o nb e t w e e np l a s m ac o n c e n t r a t i o na n d d e g r e eo fa c i di n h i b i t i o n( Wa l l m a r ke t a l . ,1 9 8 4 ) .T h e e f f e c t i v ec o n t r o lo f a c i ds e c r e t i o nb yo m e p r a z o l er e s u l t s i na r a p i dh e a l i n go f p e p t i cu l c e r sa n de r o s i v er e f l u xo e s o p h a g i t i sa n d i nt h i sr e s p e c to m e p r a z o l ei sm o r ee f f e c t i v et h a n H 2 - r e c e p t o ra n t a g o n i s t s( B a r d h a ne ta l . ,1 9 8 6 ;H e t z e le ta l . ,1 9 8 8 ;K l i n k e n b e r g - K n o le ta l . ,1 9 8 7 ;W a l a ne t a l . , 1 9 8 9 ) .

O m e p r a z o l ei s a c i dl a b i l ea n d c o n s e q u e n t l ya c i dr e s i s t a n te n t e r i cc o a t e d ( E C ) g r a n u l e s ,d i s p e n s e di n

h a r dg e l a t i nc a p s u l e s ,h a v eb e e nd e v e l o p e dt o m i n i m i s ea c i dd e g r a d a t i o ni n t h es t o m a c h .P r e v i o u ss t u d i e sw i t hr e p e a t e do n c ed a i l y o r a la d m i n i s t r a t i o no fo m e p r a z o l ea s EC g r a n u l e si n d i f f e r e n td o s e sh a v es h o w nt h a tt h eAUC i n c r e a s e sd u r i n gt h ef i r s t4 d a y so f t r e a t m e n tw i t hn o f u r t h e rr i s et h e r e a f t e rd u r i n gc o n t i n u e dt r e a t m e n t( A n d e r s s o ne t a l . , 1 9 9 0 ;M u l l e re t a l . , 1 9 8 3 ;P r i c h a r de ta l . ,1 9 8 5 ) .T h e i n c r e a s ei nAUC h a s a l s ob e e ns h o w nt o b e d o s e - d e p e n d e n tb e t w e e n1 0 a n d4 0 mg w i t ha m o r ep r o n o u n c e di n c r e a s ew i t h h i g h e rd o s e s ( A n d e r s s o ne ta l . ,1 9 8 9 ) .P r o p o s e de x p l a n a t i o n sf o rt h eh i g h e rAUCv a l u e so b t a i n e dd u r i n gr e p e a t e dd o s i n ga r e a d e c r e a s e dh e p a t i cm e t a b o l i s m ,p r i m a r i l yf i r s t - p a s s ,a n d / o ri n c r e a s e da b s o r p t i o nd u e t o a n i n c r e a s e ds t a b i l i t yo f t h e g r a n u l e sa s a r e s u l to f t h ed e c r e a s e di n t r a g a s t r i ca c i d i t yd u r i n go m e p r a z o l et r e a t m e n t .T h u s , w e w e r en o t 1 0 0 c o n f i -d e n tt h a tt h ee n t e r i cc o a t i n gp r o t e c t e da l lo ft h eo m e p r a -z o l ed o s eo n t h e f i r s td a y o f a d m i n i s t r a t i o n .T h i s s t u d yw a s p e r f o r m e dt o i n v e s t i g a t ew h e t h e ra d e c r e a s ei ng a s t r i ca c i d i t yw o u l dl e a d t o h i g h e r AUC o f o r a l l ya d m i n i s t e r e do m e p r a z o l e ,w h i c hi n t u r n c o u l da n s w e rt h e q u e s t i o ni fd e c r e a s e da c i d i t yd u r i n gr e p e a t e dd o s i n gc o u l db e a n e x p l a n a t i o no f t h e i n c r e a s e dA U C s p r e -

C o r r e s p o n d e n c e :Tommy A n d e r s s o n ,G a s t r o i n t e s t i n a lR e s e a r c h ,D e p a r t m e n to f C l i n i c a lP h a r m a c o l o g ya n dM e d i c i n e ,AB H a s s l e ,S - 4 3 18 3 M 6 l n d a l ,S w e d e n

2 7 5

A D 0 N I S 0 3 0 6 5 2 5 1 9 1 0 0 0 5 5 F



2 7 6 Tommy A n d e r s s o n , R o b e r tB e r g s t r a n d& C h r i s t e rC e d e r b e r g

v i o u s l yr e p o r t e d . R e d u c t i o no f t h e g a s t r i ca c i ds e c r e -t i o nw a s o b t a i n e d b y p r e t r e a t m e n tw i t h r a n i t i d i n e3 0 0mg o n t h e p r e c e d i n ge v e n i n ga n d a g a i n2 h p r i o rt ot h e o m e p r a z o l ed o s e .

M e t h o d s

E i g h t h e a l t h ym a l e so f m e d i a na g e 2 8 y e a r s r a n g e :2 4 -4 8 )a n d m e d i a nw e i g h t8 1 k g r a n g e :7 0 - 8 6 )c o m p l e t e dt h es t u d yw h i c h w a sc o n d u c t e di n a c c o r d a n c ew i t h t h eD e c l a r a t i o no f H e l s i n k i .T h es t u d yw a sa p p r o v e db y t h eE t h i c sC o m m i t t e eo ft h eM e d i c a lF a c u l t yo f t h eU n i v e r -s i t yo fG o t e b o r ga n db y t h eS w e d i s hN a t i o n a lB o a r do fH e a l t h a n d We l f a r e . W r i t t e n i n f o r m e dc o n s e n tw a so b t a i n e df r o me a c hs u b j e c t p r i o rt o p a r t i c i p a t i o n .

T h i s s t u d yw a sc o n d u c t e da sa r a n d o m i s e dc r o s s - o v e rt r i a lw i t ht w oe x p e r i m e n t ss e p a r a t e db y a t l e a s t1 w e e k sw a s h o u t .I n e a c h e x p e r i m e n to m e p r a z o l ew a sa d m i n i s -t e r e de i t h e ra l o n e o r 2 h a f t e ra r a n i t i d i n ed o s e a n df o l l o w e db y b l o o ds a m p l i n g .

O m e p r a z o l e2 0 mg w a s g i v e na s EC g r a n u l e sd i s -p e n s e di n a h a r d g e l a t i nc a p s u l e .T h ec a p s u l ew a ss w a l -l o w e dw i t h - 2 5 0 m l o f w a t e r . R an i t i d i n e 2x 1 5 0 mg Z a n t a c ®t a b l e t s )w a s g i v e ni n t h ea p p r o p r i a t ee x p e r i -m e n ta t b e d t i m eo n t h ee v e n i n gb e f o r et h ei n v e s t i g a t i o na n d a f u r t h e r2 x 1 5 0mg w e r eg i v e ni n t h em o r n i n g2 hb e f o r et h eo m e p r a z o l ed o s e .

E a c h e x p e r i m e n ts t a r t e da t a b o u t 0 8 .0 0h w i t h t h es u b j e c t sh a v i n ga b s t a i n e df r o ma l lf o o da n dl i q u i d ss i n c e2 2 . 0 0h t h ep r e v i o u sd a y .B l o o ds a m p l e s 5m l )f o ra s s a yo fo m e p r a z o l ew e r ec o l l e c t e df r o ma n a n t e c u b i t a lv e i nv i aa n i n d w e l l i n gc a n n u l ap r i o rt oa n de v e r y0 . 5h f o r4 ht h e n e v e r yh o u r f o r1 2 h a f t e ro m e p r a z o l ea d m i n i s t r a -t i o n .T h e b l o o ds a m p l e sw e r ec o l l e c t e di n h e p a r i n i s e dt u b e s ,k e p t a t room t e m p e r a t u r ef o ra t l e a s t5 m i na n dt h e nc e n t r i f u g e df o r1 0 m i n .T h ep l a s m aw a st r a n s f e r r e dt o p l a s t i ct u b e s a n d s t o r e d a t - 2 0 ° C u n t i la n a l y s i s .I ns u b j e c t s5 t o 8 i n c l u s i v et h epH i n t h es t o m a c hw a sr e c o r d e d v i a a n a n t i m o n ye l e c t r o d e S y n e c t i c s ® )d u r i n gt h ef i r s t4 h a f t e ro m e p r a z o l ed o s i n gi n b o t h e x -

p e r i m e n t s .S t a n d a r d i s e dm e a l sw e r e s e r v e d2 . 5 ,6 a n d1 0h a f t e rt h eo m e p r a z o l ea d m i n i s t r a t i o n .A l c o h o la n da l lm e d i c a t i o n , i n c l u d i n g o v e r t h ec o u n t e rd r u g s ,w e r en o t a l l o w e df o r2 d a y sp r i o rt o e a c he x p e r i m e n t .

T h e c o n c e n t r a t i o n so f o m e p r a z o l ei n p l a s m aw e r ed e t e r m i n e da t t h e D e p a r t m e n to fB i o a n a l y t i c a lC h e m i s -t r y , AB H a s s l e ,b y l i q u i dc h r o m a t o g r a p h ya n du . v . - d e t e c t i o n L a g e r s t r o m& P e r s s o n ,1 9 8 4 ) .

T h e a r e a u n d e rt h ep l a s m ao m e p r a z o l ec o n c e n t r a t i o n -t i m e c u r v e ( A U C )w a s c a l c u l a t e du s i n gt h e l i n e a rt r a p e z o i d a lr u l ea n d e x t r a p o l a t e dt o i n f i n i t yb y a d d i n gt h e r e s i d u a la r e a o b t a i n e db y d i v i d i n gt h el a s tm e a s u r e dp l a s m ac o n c e n t r a t i o nw i t ht h e r a t e c o n s t a n td e t e r m i n e df r o mt h e t e r m i n a ls l o p eo f t h el o gp l a s m ac o n c e n t r a t i o n -t i m e c u r v e ( 0 . 6 9 3 / t l / ½ ) .P l a s m ae l i m i n a t i o nh a l f - l i f e t ½ l , )w a sc a l c u l a t e df r o mt h e r e g r e s s i o nl i n eo f t he t e rm i na ll o g p l a s m a c o n c e n t r a t i o n sv s t i m e .T h e maximump l a s m ac o n c e n t r a t i o n C m a x )a n d t h et i m e t o r e a c hC m a x t m a x )w e r er e c o r d e d .M e a n v a l u e sw i t h9 5 c o n f i d e n c e

i n t e r v a l sa r e p r e s e n t e df o r t h e d i f f e r e n tp h a r m a c o -k i n e t i cp a r a m e t e r s .D i f f e r e n c e si n k i n e t i cp a r a m e t e r sb e t w e e nt h ee x p e r i m e n t sw i t ha n dw i t h o u tr a n i t i d i n ea r e

e x p r e s s e da s means w i t h 9 5 c o n f i d e n c ei n t e r v a l s .A

d i f f e r e n c ei s r e g a r d e da s s t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t( P <0 . 0 5 )w h e nt h ec o n f i d e n c ei n t e r v a ld o e sn o t s p a n0 . 0 0 .

R e s u l t s

M e d i a npH v a l u e s ,w i t h r a n g e s ,d u r i n gt h e f i r s t4 ho f t h et w o e x p e r i m e n t sa r e s h o w ni n F i g u r e 1 . T h em e d i a npH i n t h es t o m a c h w a s b e t w e e n6 a n d 8 d u r i n gt h ef i r s th o u r so f t h e r a n i t i d i n ee x p e r i m e n tw h i l ei t w a sa s l o wa s 1 - 2 w h e no m e p r a z o l ew a sg i v e na l o n e .

T h e mean p l a s m a c o n c e n t r a t i o n - t i m ep r o f i l e so fo m e p r a z o l ef o l l o w i n ga d m i n i s t r a t i o no f t h eEC g r a n u l e si n t h et w od i f f e r e n te x p e r i m e n t sa r es h o w ni n F i g u r e2 ,

i .

; i,

0 . 0 1 . 0 2 . 0 3 . 0 4 . 0

F i g u r e1 M e d i a npH v a l u e s ,w i t h r a n g e s , d u r i n gt h e4 hf o l l o w i n go m e p r a z o l ea d m i n i s t r a t i o ni n t h et w o e x p e r i m e n t s n = 4 ) .( O o m e p r a z o l e. . . . . . r a n g e ;* o m e p r a z o l e+r a n i t i d i n e ,- - - - r a n g e ) .

4 0 0 L 4 . .. . ; :. .t

~~~~~~f

- I 4t - e . MX* : . 1>- i : . 3 ' . ~' ^ : ,i d WjI i

0 | § ) > t .e.; . , ;s = - . - . . . . 1; .. , D i. ; , *

., g g - - . ;. - i : l . t;..Pt;;~J.

0 1 2 ' i E

F i g u r e2 M e a n ± s . e . m e a n )p l a s m ac o n c e n t r a t i o n - t i m ep r o f i l e so f o m e p r a z o l ef o l l o w i n ga d m i n i s t r a t i o no f 2 0 mg a sECg r a n u l e sa l o n e( - - - - ) o r a f t e rr a n i t i d i n e3 0 0mg ( - 4 * - ) i ne i g h th e a l t h ys u b j e c t s .

M r . , I .i : . . . ; . . : A i i . . 0 0 0 . 9 1 .-, --.1--i0 - -i l i o



I n f l u e n c eo f a c i do n o m e p r a z o l ea b s o r p t i o n2 7 7

tn

4

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c C Z c C

c 8 U r 8 1 =C Z o c C Z o c r tQ O . _ C ) O- _ ;

a n dmean p h a r m a c o k i n e t i cp a r a m e t e r sa r e p r e s e n t e di nTa b l e 1 . T h e maximum p l a s m a c o n c e n t r a t i o n so fo m e p r a z o l ew e r eh i g h e ra n dw e r e r e ac h e de a r l i e rwhent h eo m e p r a z o l ed o s e w a sg i v e na f t e rr a n i t i d i n e .How-e v e r ,t h e AUC v a l u e sw e r e v i r t u a l l yt h es a m e , b e i n g0 . 5 4p u m o l1 - 1h w h e no m e p r a z o l ew a s a d m i n i s t e r e da l o n e a n d 0 . 6 5, u m o l1 - 1h when g i v e na f t e rr a n i t i d i n e( Ta b l e 1 ) .T h e e l i m i n a t i o nh a l f - l i f eo f o m e p r a z o l ed i d

n o t d i f f e rb e t w e e nt h e t w oe x p e r i m e n t s 0 . 5 8v s0 . 5 9h ) .

D i s c u s s i o n

R a n i t i d i n ea d m i n i s t r a t i o nd e c r e a s e dt h ea c i d i t yi n t h es t o m a c hb y a p p r o x i m a t e l y5 l o gu n i t s .T h e g o a lo fo b t a i n i n ge x p e r i m e n t a lc o n d i t i o n sw i t h a s u b s t a n t i a l l yd e c r e a s e dg a s t r i ca c i d i t yw a st h u s f u l f i l l e db y t h i sr a n i t i -d i n e d o s i n g .T h e s i m i l a rAUC v a l u e so f o m e p r a z o l ew h e ng i v e na l o n ea n da f t e rp r e t r e a t m e n tw i t ht w od o s e so f3 0 0 mg r a n i t i d i n ec o n s e q u e n t l yi n d i c a t e t h a tg a s t r i ca c i d i t yh a s n e g l i g i b l ee f f e c to n t h e b i o a v a i l a b i l i t yo fo m e p r a z o l e .B y c o m p a r i s o n ,p r i o ri n v e s t i g a t i o n sw i t hr e p e a t e d o m e p r a z o l ed o s i n gi n t h e same s u b j e c t sr e s u l t e di n a n i n c r e a s e dAUC f r o m0 . 5 7t o 1 . 0 2, u m o l- 1h f r o mt h e f i r s tt o t h el a s td a yo f 1 w e e k st r e a t m e n t ,

i . e .a n i n c r e a s eo f7 8 ( P < 0 . 0 0 3 ) .A p r e v i o u ss t u d yw i t hr e p e a t e dd o s i n go f o m e p r a z o l e

i nt h ed o s er a n g e1 0 t o 4 0mg a sEC g r a n u l e s )r e s u l t e di na d o s e - d e p e n d e n ti n c r e a s ei n t h e AUC ( A n d e r s s o ne t a l . ,1 9 8 9 )a n d t h ei n h i b i t i o no f g a s t r i ca c i ds e c r e t i o nw a s f o u n dt o b e d o s e - d e p e n d e n t L i n de t a l . , 1 9 8 3 ) .S i n c eo m e p r a z o l ei sa n a c i dl a b i l ec o m p o u n d ,t h e s etwoo b s e r v a t i o n smade u s s u g g e s tt h a ta p o s s i b l ee x p l a n a t i o no f t h e i n c r e a s e d AUCs p r e v i o u s l yo b t a i n e d w a sa ni n c r e a s e da b s o r p t i o na s a c o n s e q u e n c eo f i n c r e a s e ds t a b i l i t yo f t h e g r a n u l e sa n d ,h e n c e d e c r e a s e da c i dd e g r a d a t i o no f o m e p r a z o l ei n t h e s t o m a c hr e s u l t i n gf r o m d e c r e a s e dg a s t r i ca c i ds e c r e t i o nd u r i n gr e p e a t e dd o s i n go f t h e d r u g( A n d e r s s o ne t a l . ,1 9 8 9 ,1 9 9 0 ) .T h er e s u l t sf r o m t h e p r e s e n ts t u d yc l e a r l ys h o w ,h o w e v e r ,t h a tt h i se x p l a n a t i o nc a n b e r u l e do u t a sa m a j o rc o n t r i -b u t i n gf a c t o rt o t h e i n c r e a s e dAUC d u ri n g r e p e at e dd o s i n g .F u r t h e r m o r e ,c o n c o m i t a n ta d m i n i s t r a t i o no fa n t a c i d sa n d o m e p r a z o l ed i dn o t r e s u l ti n a n i n c r e a s e dAUC o fo m e p r a z o l ew h i c hp r o v i d e sf u r t h e rs u p p o r tt oo u r c o n c l u s i o n( T u y n m a ne t a l . ,1 9 8 7 ) .T h u s ,t h ea l t e r -n a t i v ee x p l a n a t i o n ,t h a ta d e c r e a s e dh e p a t i cm e t a b o l i s mo f o m e p r a z o l em i g h t b e r e s p o n s i b l ef o r t h ei n i t i a li n c r e a s ei n AUC d u r i n g r e p e a t e dd o s i n g( A n d e r s s o ne ta l . ,1 9 8 9 ,1 9 9 0 )m i g h ti n s t e a db e c o n s i d e r e dt o b e t h emore l i k e l ye x p l a n a t i o n .S i n c e t h ee l i m i n a t i o nh a l f - l i f eo fo m e p r a z o l ew a s s i m i l a ri n t h et w o e x p e r i m e n t si t i sp r o b a b l ya d e c r e a s e df i r s t - p a s se l i m i n a t i o nt h a tc a u s e st h e i n c r e a s e dAUC. S i m i l a rf i n d i n g sh a v eb e e nr e p o r t e df o r o t h e r d r u g s ,f o r i n s t a n c em e t o p r o l o l ,w h i c h a l s od i s p l a y sa n i n c r e a s ei n AUC d u r i n g r e p e a t e d d o s i n g J o r d oe t a l . ,1 9 8 0 ) .

T h e e a r l i e ra t t a i n m e n to f t h e maximum p l a s m ac o n -c e n t r a t i o n so f o m e p r a z o l ei n t h e r a n i t i d i n ee x p e r i m e n t

m i g h tb e e x p l a i n e db y a more r a p i de m p t y i n go f t h es t o m a c ha t t h eh i g hpH v a l u e so b t a i n e d( H u n te t a l . ,1 9 7 2 ) .A l t e r n a t i v e l y ,t h e o m e p r a z o l eg r a n u l e s ,w h i c hd i s s o l v ea t pH v a l u e sa b o v e6 . 0 ,m i g h th a v e a l r e a d y

t :

0)

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C O

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E c v

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*, 0_0

_ 0 )

o . _ )

C O0) 0

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^ N

0 c O

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2 7 8 Tommy A n d e r s s o n ,R o b e r tB e r g s t r a n d& C h r i s t e rC e d e r b e r g

d i s s o l v e di n t h e s t o m a c h a n d h e n c ec a n b e a b s o r b e dm o r er a p i d l y .

I t c a n b e c o n cl u d e dt h a tg a s t r i c a c i d i t yh a s n e g l i g i b l ei n f l u e n c eo n t h e b i o a v a i l a b i l i t y( i . e .AUC) o f o m e p r a -z o l ea d m i n i s t e r e da sEC g r a n u l e s .

We t h a n k S t i n aG a b r i e l s s o na n d An n L a r k o f o re x c e l l e n tt e c h n i c a lp e r f o r m a n c e ,a n d B r i t t - M a r i eG i a i n af o rt y p i n gt h em a n u s c r i p t .

R e f e r e n c e s

A n d e r s s o n ,T . , A n d r e n ,K . , C e d e r b e r g ,C . , L a g e r s t r o m ,P . O . , L u n d b o r g ,P . & S k a n b e r g ,I .- 1 9 9 0 ) .P h a r m a c o -k i n e t i c sa n d b i o a v a i l a b i l i t yo fo m e p r a z o l ea f t e rs i n g l ea n dr e p e a t e d a d m i n i s t r a t i o ni n h e a l t h y s u b j e c t s .B r .J . c l i n .P h a r m a c . ,2 9 ,5 5 7 - 5 6 3 .

A n d e r s s o n ,T . ,C e d e r b e r g ,C . ,H e g g e l u n d ,A . & L u n d b o r g ,P . 1 9 8 9 ) .O m e p r a z o l ep h a r m a c o k i n e t i c so f s i n g l ea n dr e p e a t e do n c ed a i l ya d m i n i s t r a t i o no f1 0 ,2 0 a n d 4 0 mg a se n t e r i cc o a t e d g r a n u l e s .E u r . J . c l i n . P h a r m ac . , 3 6 S u p p l . ) ,A 1 4 2

B a r d h a n ,K . D . , B i a n c h iP o r r o , G . , B o se ,K . , D a l y , M . ,H i n c h l i f f e ,R . F . C . ,J o n s s o n ,E . ,L a z z a r o n i ,M . , N a e s d a l ,J . , R i k n e r , L . & W a l a n ,A . 1 9 8 6 ) .A c o m p a r i s o no f t w od i f f e r e n td o s e so fo m e p r a z o l ev e r s u sr a n i t i d i n ei nt r e a t m e n to f d u o d e n a lu l c e r .J . c l i n .G a s t r o e n t e r o l . ,8 , 4 0 8 - 4 1 3 .

F e l l e n i u s ,E . ,B e r g l i n d h ,T . & S a c h s ,G . 1 9 8 1 ) .S u b s t i t u t e db e n z i m i d a z o l e si n h i b i tg a s t r i ca c i ds e c r e t i o nb y b l o c k i n g( H + , K + ) - AT P a s e .N a t u r e ,2 9 0 ,1 5 9 - 1 6 1 .

H e t z e l ,D . J . , D e n t , J . , R e e d , W. D . , N a r i e l v a l a ,F . M . ,M a c k i n n o n ,M . , M c C a r t h y ,J . H . , M i t c h e l l ,B . ,B e v e r i d g e ,B . R . , L a u r e n c e ,B . H . , G i b s o n ,C . G . , G r a n t , A . K . ,S h e a r m a n ,D . J . C . ,W h i t e h e a d ,R . & B u c k l e ,P . J . 1 9 8 8 ) .H e a l i n ga n dr e l a p s eo fs e v e r ep e p t i c e s o p h a g i t i sa f t e rt r e a t -m e n tw i t ho m e p r a z o l e .G a s t r o e n t e r o l o g y ,9 5 ,9 0 3 - 9 1 2 .

H u n t , J . N . K n o x ,M. T 1 9 7 2 ) .T h e s l o w i n go f g a s t r i ce m p t y i n gb y n i n e a c i d s .J . P h y s i o l . L o n d . ) ,2 0 1 ,1 6 1 - 1 7 9 .

J o r d o ,L . , A t t m a n , P . O . , A u r e l l ,M . J o h a n s s o n , L . ,J o h n s s o n ,G . & R e g a r d h ,C . G . 1 9 8 0 ) .P h a r m a c o k i n e t i ca n dp h a r m a c o d y n a m i cp r o p e r t i e so fm e t o p r o l o li np a t i e n t sw i t h i m p a i r e dr e n a lf u n c t i o n .C l i n .P h a r m a c o k i n . ,5 , 1 6 9 -1 8 0 .

K l i n k e n b e r g - K n o l ,E . C . , J a n s e n ,J . M. B . J . , F e s t e n ,H . P . M . , M e u w i s s e n ,S . G . M . & L a m e r s ,C . B . H . W. 1 9 8 7 ) .D o u b l e - b l i n dm u l t i c e n t r ec o m p a r i s o no fo m e p r a -z o l ea n d r a n i t i d i n ei n t h et r e a t m e n to fr e f l u xo e s o p h a g i t i s .L a n c e t ,i , 3 4 9 - 3 5 1 .

L a g e r s t r o m ,P . 0 . P e r s s o n ,B . A . 1 9 8 4 ) .D e t e r m i n a t i o no f

o m e p r a z o l ea n d m e t a b o l i t e si n p l a s m aa n d u r i n eb y l i q u i dc h r o m a t o g r a p h y .J . C h r o m a t o g r . ,3 0 9 ,3 4 7 - 3 5 6 .

L i n d , T . , C e d e r b e r g ,C . , E k e n v e d ,G . , H a g l u n d ,U . &O l b e , L . 1 9 8 3 ) .E f f e c t o fo m e p r a z o l e - ag a s t r i cp r o t o npump i n h i b i t o r - o np e n t a g a s t r i n s t i m u l a t e da c i d s e c r e t i o ni n m a n .G u t , 2 4 ,2 7 0 - 2 7 6 .

M u l l e r ,P . , S e i t z ,H . K . , S i m o n ,B . & Dammann, H . G . 1 9 8 3 ) .S a u r e s e k r e t i o n s v e r h a l t e nu n dP l a s m a s p i e g e lu n t e re i n e rm e h r t a g i g e nO m e p r a z o l e - G a b e / R e p e a t e do n c ed a i l ya d m i n i s t r a t i o no fo m e p r a z o l e :e f f e c to n g a s t r i ca c i ds e c r e -t i o na n d p l a s mal e v e l si n m a n . A r z n e i m i t t e l f o r s c h . ,3 3 ,1 6 8 5 - 1 6 8 6 .

P r i c h a r d ,P .J . , Y e o m a n s ,N . D . , M i h a l y ,G . W . ,J o n e s ,D . B . ,B u c k l e ,P . J . , S m a l l w o o d ,R . A . & L o u i s ,W. J . 1 9 8 5 ) .O m e p r a z o l e :a s t u d yo fi t si n h i b i t i o no f g a s t r i cpH a n do r a lp h a r m a c o k i n e t i c sa f t e rm o r n i n go r e v e n i n gd o s a g e .G a s t r o -e n t e r o l o g y ,8 8 ,6 4 - 6 9 .

T u y n m a n ,H . A . R . E . , F e s t e n , H . P . M . , R o h s s , K . M e u w i s s e n ,S . G . M. 1 9 8 7 ) .L a c ko fe f f e c to f a n t a c i d so np l a s m a c o n c e n t r a t i o n so f o m e p r a z o l eg i v e na s e n t e r i cc o a t e dg r a n u l e s .B r .J . c l i n .P h a r m a c . ,2 4 ,8 3 3 - 8 3 5 .

W a l a n ,A. , B a d e r , J . P . ,C l a s s e n ,M . , L a m e r s ,C .B . H . W . ,P i p e r ,D . W . , R u t g e r s s o n ,K . & E r i k s s o n ,S . 1 9 8 9 ) .E f f e c to fo m e p r a z o l ea n d r a n i t i d i n eo n u l c e rh e a l i n ga n d r e l a p s er a t e si n p a t i e n t sw i t h b e n i g ng a s t r i cu l c e r .Ne w E n g l .J .M e d . ,3 2 0 ,6 9 - 7 5 .

Wa l l m a r k ,B . ,B r a n d s t r o m ,A . & L a r s s o n ,H . 1 9 8 4 ) .E v i -d e n c ef o ra c i d - i n d u c e dt r a n s f o r m a t i o no f o m e p r a z o l ei n t oa n a c t i v ei n h i b i t o ro f( H + , K + ) - AT P a s ew i t h i nt h ep a r i e t a lc e l l .B i o c h i m .B i o p h y sA c t a , 7 7 8 ,5 4 9 - 5 5 8 .

W a l l m a r k ,B . , L o r e n t z o n ,P . & L a r s s o n , H . 1 9 8 5 ) .T h em e c h a n i s mo fa c t i o no f o m e p r a z o l e - as u r v e yo fi t si n h i b i -t o r ya c t i o n si n v i t r o .S c a n d . J . G a s t r o e n t e r o l . ,2 0 ,S u p p l .1 0 8 ,3 7 - 5 1 .

( R e c e i v e d1 M a y 1 9 9 0 ,a c c e p t e d2 2 O c t o b e r1 9 9 0 )

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