продеус1

профпроф. . ПРОДЕУСПРОДЕУС АА..ПП. . Заведующий кафедрой факультетской педиатрии №2

Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет.

ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского, г.Москвы.

Гипериммунные состояния какбич иммунодефицитов.

Продеус А.П., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

«Наши темпы прогресса таковы, что отдельныелюди, обычной продолжительности жизни, будут встречаться с такими ситуациями, которые не находят параллели в его прошлом. ……. Кто в прошлом мог быть посланцем бога, вбудущем может оказаться опасным дляобщества.»

Alfred North Whitehead (1861-1947)


1000 видовбактерий и риккетсий

500 видоввирусов

500 видовгрибов

200 видовгельминтов


ВИДЫВИДЫ ИММУНОПАТОЛОГИЙИММУНОПАТОЛОГИЙмножество заболеваний и множество локализаций, но

ограниченное количество иммунологических нарушений

ИММУНОАГРЕССИЯ ИММУНОДЕПРЕССИЯ

ДИСБАЛАНСДИСБАЛАНС

Первичные ИД

Вторичные ИД

Иммунокомпроменти-рованные состоя-ния

Аллергия (ГНТ)

Аутоиммунныезаболевания (АИЗ)

Лимфопролиферативныезаболевания (ЛПЗ)


ПервичныеПервичные иммунодефицитныеиммунодефицитныесостояниясостояния ((ПИДСПИДС) ) ––

генетическигенетически детерминированныедетерминированныезаболеваниязаболевания, , возникающиевозникающие вврезультатерезультате различныхразличных дефектовдефектовиммуннойиммунной системысистемы..


ПИДСПИДС –– систематикасистематика попо типутипу дефектадефекта

Лимфоцитарное звено

ДефектыАнтителообразования

(В-кл.)

Комбинированныедефекты

(Т- и В- кл.)

Система комплемента

Фагоцитоз

Хемотаксис

Адгезия

Эндоцитоз


ИММУНОДЕФИЦИТЫ

ПЕРВИЧНЫЕ ВТОРИЧНЫЕ

� Повышенная чувствительность к

инфекциям

� Аутоиммунные заболевания

� Опухоли

� Аллергия


Генетические мутации при некоторых ПИДС.

ФормаФорма первичногопервичногоиммунодефицитаиммунодефицита

ГеныГены ии кодируемыекодируемые имиимибелкибелки

ГиперГипер--IgMIgM--синдромсиндром CD40L (CD40CD40L (CD40 лигандлиганд))

ХХ--сцепленнаясцепленнаяагаммаглобулинемияагаммаглобулинемия

BTK (BTK (ВВ--клеточнаяклеточнаятирозинкиназатирозинкиназа))

АтаксияАтаксия--телеангиоэктазиятелеангиоэктазия АТМАТМ ((АТМАТМ--киназакиназа))

СиндромСиндром ВискоттаОлдричаВискоттаОлдрича WASP (WAS WASP (WAS протеинпротеин))

СиндромСиндром НиймегенНиймеген NBS1NBS1((нибриннибрин))

ХХ--сцепленнаясцепленная ТКИНТКИН ГенГен общейобщей гаммагамма--цепицепирецептороврецепторов ILIL 2,4,7,9,152,4,7,9,15

АутосомноАутосомно--рецессивнаярецессивнаяТКИНТКИН

ADA,PNF,Artemis,Jak3,RAG1ADA,PNF,Artemis,Jak3,RAG1/RAG2,CD45/RAG2,CD45

ХроническаяХроническаягранулематознаягранулематозная болезньболезнь

СубъединицыСубъединицы цитохромацитохрома ВВ


СцепленнаяСцепленная сс ХХ--хромосомойхромосомойагаммаглобулинемияагаммаглобулинемия ((ХХ--ААГААГ))

ДефектДефект генагена ВВ--клеточнойклеточной тирозинкиназытирозинкиназы ((btkbtk) )

КритерииКритерии диагнозадиагноза::

•• ВВ кровикрови отсутствуютотсутствуют IgA, IgM, IgIgA, IgM, IgDD ии IgIgEE. .

•• КонцентрацияКонцентрация IgIgGG резкорезко сниженаснижена. .

•• КоличествоКоличество циркулирующихциркулирующих ВВ--лимфоцитовлимфоцитов ((CD 19+CD 19+))<2 %<2 %

ПРЕПРЕ--В-КЛЕТКА НЕЗРЕЛАЯ

В-КЛЕТКА


АутоиммунныеАутоиммунные проявленияпроявления ХХ--АГАГ

•• АртритАртрит

•• СклеродерматопоСклеродерматоподобныйдобный синдромсиндром

•• ДерматомиозитДерматомиозит

•• НЯКНЯК

•• АутоиммунныйАутоиммунныйгепатитгепатит

•• ГломерулонефритГломерулонефрит


КлиническиеКлинические проявленияпроявления АЛПСАЛПС

•• ЛимфоаденопатияЛимфоаденопатия

•• СпленомегалияСпленомегалия

•• ГепатомегалияГепатомегалия

•• ПовышеннаяПовышеннаясклонностьсклонность кконкологическимонкологическимзаболеваниямзаболеваниям


АутоиммунныеАутоиммунные проявленияпроявления АЛПСАЛПС

•• АутоиммуннаяАутоиммунная цитопенияцитопения((тромбоцитопениятромбоцитопения, , анемияанемия, , нейтропениянейтропения))


•• АутоиммунныйАутоиммунный гепатитгепатит


•• РецидивирующаяРецидивирующая уртикарнаяуртикарная сыпьсыпь

•• СиндромСиндром ГиенаГиена--БарреБарре


БольнойБольной сс ХГБХГБ 7 7 летлет

•• 2 2 гг –– левосторонняялевосторонняядеструктивнаядеструктивная пневмонияпневмония, , фебринотораксфебриноторакс

•• 3 3 гг –– левосторонняялевосторонняянижнедолеваянижнедолеваяполисегментарнаяполисегментарная пневмонияпневмония((рентгенологическаярентгенологическая находканаходка))

•• 4 4 гг –– фурункулфурункул левоголевого бедрабедра++двухсторонняядвухсторонняяполисегментарнаяполисегментарная пневмонияпневмония

((началоначало формированияформированиядеформациидеформации груднойгрудной клеткиклетки))

•• 6 6 летлет –– холодныйхолодный абсцессабсцесспереднейпередней брюшнойбрюшной стенкистенки + + инфильтративныеинфильтративные очагиочаги вв обоихобоихлегкихлегких

•• RF RF –– 64 (N 64 (N додо 2525))


ХГБХГБ: : бочкообразнаябочкообразная груднаягруднаяклеткаклетка ии ««барабанныебарабанные»» палочкипалочки


СиндромСиндром ДиДи--ДжорджиДжорджи((синдромсиндром делецииделеции 22 22 хромосомыхромосомы))

•• порокпорок развитияразвития первогопервого ии второговторого жаберныхжаберныхкармановкарманов –– порокпорок развитияразвития лицевыхлицевых структурструктур

•• порокпорок развитияразвития третьеготретьего--четвертогочетвертого глоточныхглоточныхкармановкарманов –– агенезияагенезия илиили дисгенезиидисгенезиипаращитовидныхпаращитовидных железжелез ии тимусатимуса

•• порокпорок развитияразвития пятогопятого карманакармана –– широкийширокий спектрспектрврожденныхврожденных пороковпороков сердцасердца сс частымчастым вовлечениемвовлечениемдугидуги аортыаорты

КлассическаяКлассическая триадатриада::•• гипоплазиягипоплазия тимусатимуса•• ии//илиили паращитовидныхпаращитовидных железжелез•• врожденныйврожденный порокпорок сердцасердца


СиндромСиндром ДиДи--ДжорджиДжорджи


БольнаяБольная сс синдромомсиндромомДиДи--ДжорджиДжорджи 11 11 летлет

•• ОРВИОРВИ 44--5 5 разраз вв годгод

•• 10 10 летлет ––аутоиммуннаяаутоиммуннаятромбоцитопеническтромбоцитопеническаяая пурпурапурпура

•• ПриПри обследованииобследованиивыявленовыявлено снижениеснижениесывороточныхсывороточных IgG, IgG, IgM, IgAIgM, IgA


TRAPSTRAPS:: 1982 1982 гг.(Hibernian fever) .(Hibernian fever) -- ФебрильныеФебрильные эпизодыэпизоды отот 1 1 днядня додо несколькихнескольких недельнедель

+/+/---- ЛокализованныеЛокализованные миалгиимиалгии, , мигрирующиемигрирующие-- БолезненныйБолезненный конъюнктивитконъюнктивит//периорбитальныйпериорбитальный отекотек-- КожныеКожные сыписыпи ((эритемаэритема, , уртикарииуртикарии, , ливедоподобныеливедоподобные),),

мигрирующиемигрирующие-- псевдоцеллюлитпсевдоцеллюлит-- БолиБоли вв грудигруди ((асептическийасептический плевритплеврит, , миалгиямиалгия) ) -- БолиБоли вв животеживоте, , тошнотатошнота, , рвотарвота, , диареядиарея//запорзапор-- АртралгииАртралгии ((часточасто), ), артритартрит ((редкоредко))-- ГоловныеГоловные болиболи-- БолиБоли вв тестикулахтестикулах

-- НачалоНачало вв детскомдетском возрастевозрасте


TRAPSTRAPS -- сыпьсыпь


TRAPSTRAPS -- динамикадинамика симптомовсимптомов


TRAPSTRAPS-- ЭпидемиологияЭпидемиология: : различныеразличные этническиеэтнические группыгруппы ((ЕвропаЕвропа, , СШАСША, ,

австралияавстралия, , ПуэртоПуэрто--РикоРико))

-- РаспространенностьРаспространенность: :

-- НаследованиеНаследование: : АДАД сс неполнойнеполной пенетрантностьюпенетрантностью

-- ГенГен: : TNFRSF1A TNFRSF1A , , локуслокус 1212рр13.213.2

ЛабораторныеЛабораторные данныеданные::

-- ЛейкоцитоЛейкоцито, , нейтрофилезнейтрофилез, , ↑↑СОЭСОЭ, , ↑↑ СРБСРБ, , ↑↑ IgDIgD (<100(<100 МЕМЕ//млмл), ), ↑↑IgAIgA

-- СнижениеСнижение растворимогорастворимого TNFR1 TNFR1 вв сывороткесыворотке (<(<1 1 нгнг//млмл) )

NB: NB: неинформативнонеинформативно припри амилоиднойамилоидной нефропатиинефропатии))


TRAPSTRAPSГенГен: : TNFRSF1ATNFRSF1A

ГипотетическийГипотетическийпатогенезпатогенез

ЛечениеЛечение::-- ГКСГКС ((≥≥20 20 мгмг//сутсут преднизолонапреднизолона))-- АнтицитокиновыеАнтицитокиновые преператыпреператы : : ЭтанерцептЭтанерцепт , ?, ?инфликсимабинфликсимаб

ПрогнозПрогноз: : АмилоидозАмилоидоз –– 25%25%


IPEX IPEX –– клиническаяклиническая презентацияпрезентация•• ВпервыеВпервые описанописан вв 1982 Powell et al. 1982 Powell et al. КакКак синдромсиндром сопровождающийсясопровождающийсядиареейдиареей, , полиэндокринопатиейполиэндокринопатией иилетальнымилетальными инфекциямиинфекциями вв раннемраннемвозрастевозрасте..

•• МанифестайияМанифестайия диабетадиабета ввнеонатальномнеонатальном периодепериоде

•• ГипотериоидизмГипотериоидизм

•• ЭнтеритыЭнтериты

•• ГемолитическаяГемолитическая анемияанемия иитромбоцитопениятромбоцитопения..

•• ДерматитыДерматиты ((экземаэкзема))

•• СмертьСмерть вв возрастевозрасте 11--2 2 летлет


Foxp3 wt

Foxp3 wt

Foxp3 °

Foxp3 °

CTLA-4 GITRCD44CD69 CD62L

Foxp3 °Foxp3 wt

Foxp3 wt Foxp3 °

Foxp3° Mice Succumb to an Aggressive Autoimmune

Lymphoproliferative Syndrome

CD4+ T cells

CD4+ T cells


СиндромСиндром ВискоттаВискотта--ОлдричаОлдрича((СВОСВО))

ВВ основеоснове лежитлежит мутациямутация генагена, , которыйкоторый кодируеткодирует белокбелок ((WASPWASP), ),

отвечающийотвечающий заза полимеризациюполимеризацию актинаактинаии формированиеформирование цитоскелетацитоскелета..

ОтсутствиеОтсутствие белкабелка WASPWASP ввлимфоцитах→нарушениялимфоцитах→нарушения функцийфункций ТТ--клетокклеток ии регуляциирегуляции синтезасинтеза антителантител


WASPWASP

•• МолекулярныйМолекулярный дефектдефект припри WASWASзаключаетсязаключается вв отсутствииотсутствии белкабелка WASPWASP

•• белокбелок WASPWASP кодируетсякодируется геномгеном WASPWASP, , локализованномлокализованном нана короткомкоротком плечеплече ХХ--хромосомыхромосомы ((ХрХр.11.22).11.22)

•• WASP WASP играетиграет критическуюкритическую рольроль ввполимеризацииполимеризации актинаактина ии формированииформированиицитоскелетацитоскелета


WASP

66

55

40

Н 1 2 3 4 5

Л Ла

M Тр

Л Ла

M Тр

СВО Норма


КлиническаяКлиническая картинакартина СВОСВО

КлассическаяКлассическая триадатриада

•• ГеморрагическийГеморрагический синдромсиндром((обусловленныйобусловленный тромбоцитопатиейтромбоцитопатией))

•• ВысокаяВысокая частотачастота тяжелыхтяжелыхинфекционныхинфекционных заболеванийзаболеваний

•• ЭкземаЭкзема (81 %)(81 %)


АутоиммунныеАутоиммунные проявленияпроявления СВОСВОРазвиваютсяРазвиваются уу ≈≈ 40 % 40 % больныхбольных

•• АутоиммуннаяАутоиммуннаяцитопенияцитопения ((анемияанемия, , тромбоцитопениятромбоцитопения, , нейтропениянейтропения))

•• ВаскулитВаскулит


•• НЯКНЯК


•• МиозитМиозит иидерматомиозитдерматомиозит

•• УзловатаяУзловатая эритемаэритема

•• УвеитУвеит

•• АутоиммунныйАутоиммунныйгепатитгепатит


БольнойБольной сс СВОСВО 44--хх летлет•• СС 3 3 месяцевмесяцев додо 33--хх летлет

тяжелыйтяжелыйраспространенныйраспространенныйатопическийатопический дерматитдерматит

•• ВВ 1,5 1,5 летлет ––аутоиммуннаяаутоиммуннаятромбоцитопеническаятромбоцитопеническаяпурпурапурпура, , тяжелыйтяжелый кризкриз

•• ВВ стадиистадии ремиссииремиссии PLT PLT 1717--80 80 тт

•• ВВ 3 3 годагода спленомегалияспленомегалия, , спленэктомияспленэктомия

•• ВВ 3 3 гг 9 9 месмес ––аутоиммуннаяаутоиммуннаягемолитическаягемолитическая анемияанемия, , тяжелыйтяжелый кризкриз


«Есть больные, которым нельзя помочь, но нет таких больных, которым нельзя навредить»

Е.К. Ламберт


ОТДЕЛЕНИЕ ИММУНОЛОГИИ И

АЛЛЕРГОЛОГИИ

З В О Н И Т Е!!!!!!!+ 7(499)259-0151

+ 7(499)259-0140

+ 7(499)259-9490

и пишите!!!!

[email protected]


Documents

продеус1