Férfimeddőség - 2014

KOPA ZSOLT

Semmelweis Egyetem

Urológiai Klinika(Igazgató: Prof. Romics Imre)

Andrológiai Centrum(vezető: Dr. Kopa Zsolt Ph.D.)

Certified Training Center of the

European Board of Urology

WHO 5. sz. kézikönyv2010

• 2 minta analízise• Volumen >1,5 ml.• Klasszikus spermaparaméterek -

referenciaértékek– Koncentráció - haemocytometer– WHO motilitási kritériumok

– Strict morfológiai kritériumok festés után

• Fvs <1 M/ml. peroxidáz pozitív• Vitalitás (eosin) >58%• Agglutináció: 1-4• Azoospermia – 2 analízis, centrifuga

(cryptozoospermia)• (CASA)

Adelson EH. In: Gazzaniga M, editor. The New Cognitive Neuroscience, 2nd edn. Cambridge,MA: MIT Press; 2000. p333–51.

ReferenciaértékekReferenciaértékek

SpermiumkoncentrációSpermiumkoncentráció

• 2 mérés• 15 millió/ml • Referenciaérték =/= normálérték• Referenciaérték =/= normálérték

ReferenciaértékekReferenciaértékek

MotilitásMotilitás

• 32% progresszív motilitás

ReferenciértékekReferenciértékek

MorphologiaMorphologia

• 4% normál morphologia

PercentilisPercentilis

táblázattáblázat

• 15 M/ml., 32%, 4%.

A referenciérték WHO általi meghatározása

AndrológiaiAndrológiai lelet lelet -- férfimeddőségférfimeddőség

• O…A…T… =/= diagnózis• Referenciérték =/= normálérték• A laboratóriumi lelet =/= andrológiai lelet• Az andrológiai lelet ne tartalmazzon számokat• Az andrológiai lelet ne tartalmazzon számokat• Véleményezze a nemzőképességet, ill.

mértékének csökkenését• Ítélje meg a spontán terhesség esélyét• Nyilatkozzon a férfioldalról választható ART

eljárásokról

ReferenciértékekReferenciértékek

MorphologiaMorphologia

• A spermium morphologia a spermium reproduktív potenciáljának eddig ismert legfontosabb mutatója

– 1916 - Cary

– 1925 – Williams és Savage

– 1931 – Moench és Holt

• A morphologiailag abnormális spermiumok magas aránya alacsony • A morphologiailag abnormális spermiumok magas aránya alacsony spermium funkcionalitással jár együtt.

• A morphologiailag ép spermiumok sem biztos, hogy ép funkciójúak, ezeket a spermium funkcionális vizsgálatokkal ellenőrizhetjük.

• Célszerű a defektusokat is osztályozni – Teratozoospermia Index számítása – IVF / ICSI (donor)

Fehérvérsejtek kimutatásaFehérvérsejtek kimutatása

• Papanicolau festés

• Peroxidase festés

• Antitestek fvs. Antigénekkel

• Flow cytometria monoclonalisantitestek használatával

TényekTények

• A leukocytospermia és a spermakép minősége között nincs összefüggés

• Antibiotikumkezelés - baktériumok• Antibiotikumkezelés - fertilitás• 1 M fvs/ml határ• 1 M fvs/ml határ• Baktériumtenyésztés gyenge

érzékenysége• Egyéb markerek szükségessége

– Fehérjék– ROS– Enzimek

FehérjékFehérjék

• Cytokinek és solubilis receptoraik -interleukinok: IL, tumour necrosis factorok: TNF

– Fehérvérsejtek termelik– Fehérvérsejtek termelik

– Inflammatorikus válasz kiépítése

– Immunrendszer

– Intracellularis kommunikáció

– IL-8, IL-6

ROS

• Neutrophil granulocyták ROS-t generálnak, károsítva a patogének lipid membránjait

• ROS-t termelnek a spermiumok is, főleg pathozoospermiásoknál• ROS termelés detektálható vaso-vasostomia után, varicokele

esetén és idiopathias pathozoospermiák esetén is.• A granulocyták 100x több ROS-t termelnek, mint a spermiumok.

• ROS – szabadgyökök csoportja – spermium-mebrán lipid-• ROS – szabadgyökök csoportja – spermium-mebrán lipid-összetevőit károsítja, legpotensebb képviselője a H2O2.

• A spermium kettős rétegű membránnal bír – phospholipidek, telítetlen zsírsavak (PUFA) és fehérjék alkotják. Ez biztosítja a megtermékenyítéshez szükséges fluiditiást.

• Lipid peroxidáció során – oxidatív stressz – a membrán destruálódik

• Ezután a ROS belép a spermiumba, károsítja a mitokondriális DNS-t.

• ATP termelés is csökken

Enzimek• PMN elastase

– polymorphonuclearis leukocytákból képződik

– Proteolytikus enzim (proteas)– cathepsin G – Collagenase– Kiemelt jelentőségű a „silent” infekciók

kimutatásábankimutatásában

• Pozitívan korrelál más inflammatorikusparaméterekkel, peroxidáz pozitív sejtekkel

• Antibiotikum kezelésre csökken• Inverse korreláció a vitalitással • Korrelál a DNS fragmentációval

• Implantációs és terhességi rátával

Képalkotó vizsgálatok – uh, MRHere uh indikációk

• Here-scrotum megnagyobbodás (scrotal mass)• Tapintási eltérés• Herefájdalom• Fejlődési rendellenességek (retentio)• Tumor• Tumor• Gyulladás• Torsio• Varicokele• Azoospermia• <5 M/ml. oligozoospermia – sOAT syndroma

Hereleszállási zavarokHereleszállási zavarok

• Diagnosztika• Agenesia testis• Laparoscopia

Hormonvizsgálatok

• FSH

• Inhibin B• AMH• LH

– Tesztoszteron (T)– Tesztoszteron (T)

• Prolaktin– Hyperprolactinaemia

• (Tesztoszteron– Albumin– SHBG– www.issam.ch - freeT calculator)

NAG

• Mellékhere marker

• Pozitívan korrelál:– Klasszikus spermaparaméterekkel– Seminalis ATP szinttel

• Negatívan korrelál:• Negatívan korrelál:– ROS – Perox. poz. fvs.-ekkel– Fertilizáció in vivo és in vitro

• Obstrukció !

A férfimeddőség immunológiai

háttere

Vér-here gát

A vér-here gát sérülése

• Infekció• Aging• Toxinok• Varicokele• Iatrogen

ASA spermium ellenes antitestek

• A spermiumok csak a pubertás után termelődnek

• Új antigénként jelennek meg az immunrendszer számára

• Vér-here gát védőszerepe !!! • Antitestek termelődnek a felületi antigénjeik • Antitestek termelődnek a felületi antigénjeik

ellen, ezek okozzák az immuninfertilitást(infertilitás 10-40%-a)

• ASA a spermiumhoz kötődik, vagy solubizáltana spermaplazmában van jelen.– A chaperon funkciót gátolja, gátolja a zona

pellucidához kötődést és a fúziót – Motilitás csökken– Acrosoma reakció károsodik („premature”-korai

acrosoma reakció)– A spermium funkció és a fertilitás is károsodik !

A spermiumfunkció vizsgálata

Funkcionális károsodás

• Kapacitáció• Membrán rigiditásának változása• Korai akroszóma reakció• Korai akroszóma reakció• Spermium – ovum fúzió

károsodása• DNS fragmentáció

DNS-fragmentációAcridine orange test, AOT

Hyaluronan Binding Assay(HBA)

Genetikai vizsgálatok Kromoszóma-eltérések

• Nemi kromoszómák eltérései (4,2%)– Számbeli ( 47,XXY; 47,XYY; 46,XX és 45,X0)– Strukturális

• Translocatio• Inversio• X• Y• Y

• Autosomalis kromoszóma-eltérések (1,5%)– Translocatio– Inversio– Mutációk

• Együttes el őfordulás (gonosoma + autosoma)• Y kromoszóma eltérései – mikrodeléciók• CFTRm• FISH

SZAKMAI IRÁNYVONALAKAndrológiai Centrum

DIAGNÓZISAndrológiai Centrum

KEZELÉSAndrológiai Centrum

KEZELÉSAndrológiai Centrum

KEZELÉS

KEZELÉSAndrológiai Centrum

Infertilitás -kezelés

• Hormonterápia– Hypogonadotrop hypogonadizmus– Te kezelés kontraindikált !!!

• Gyógyszeres kezelés• Gyógyszeres kezelés– Antioxidánsok

• Műtéti terápia– TeSE, …– Andrológiai mikrosebészeti m űtétek– Varicokele - mikrosebészet

Testosterone kezelés -- fertilitás

• Infertilitás miatt a férfiak ~5% -ánál indokolt valamilyen hormonkezelés

• Gonadotropin– Hypogonadotrop állapotok– Nagyon hatékony

• Antioestrogenek• Antioestrogenek– Segíti a Gn termelést– A T szint túlzott emelkedése – fordított hatás– Ma már kevésbé használják – hatás, mellékhatás

• Bromocryptin– Hyperprolactinaemia és alacsony T szint esetén

• Testosterone– Történelmi jelent őség– Rebound effect

Testosterone kezelés -- fertilitás

• Hypogonadotrop hypogonadismus– Endocrin deficiencia– Károsodott spermatogenesis– Károsodott testosterone secretio – LH, FSH alacsony

• Kezelés• Kezelés– Normal androgen szintek, secunder nemi jellegek és

eugonad állapot érhető el önmagában a Te pótló kezeléssel

– De a spermiumtermelés beindításához azonban human chorio-gonadotropin (hCG) és FSH kezelés szükséges – (hypothalamus – pGnRH)

EAU Guidelines - 2012

Testosterone kezelés -- fertilitás

• Unfortunately, while testosterone supplementation can help achieve and maintain an erection and improve other physical barriers to conception, "In fact, zero sperm counts to conception, "In fact, zero sperm counts occur in ninety percent of patients within 10 weeks of starting therapy."

WHO

• Az exogen Te bevitel a spermatogenezist károsítja és infertilitáshoz vezethet

•• Aki férfiaknál Aki férfiaknál exogénexogén Te bevitelt Te bevitelt •• Aki férfiaknál Aki férfiaknál exogénexogén Te bevitelt Te bevitelt alkalmaz alkalmaz –– fogamzásgátlást végezfogamzásgátlást végez

• Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia in normal men. World Health Organization Task Force on methods for the regulation of male fertility". Lancet 336 (8721): 955–9. October 1990.

• Exogenous testosterone can suppress spermatogenesis, thus providing men with a hormonal contraceptive. CONRAD, in collaboration with WHO - 2008

Mi vezethet ellenkező tapasztalatokhoz?

• Nem kellően hatékony készítmény alkalmazásaalkalmazása

• Rebound effektus• Mellékhere működési zavar (epididymalis

dysfunctio)

Műtéti diagnosztika és terápia• Sebészi spermiumnyerés

– TeSE– MESA– mTeSE

• Varicokelectomia• Varicokelectomia– Mikrosebészeti– Laparoscopos– Nyílt műtéti

• Rekonstrukciós mikrosebészeti m űtétek– Vaso-vasostomia– Tubulo-vasosotomia