ETIOLOGIJA BOLESTI I ETIOLOKI FAKTORI

1. Etiologija bolesti, spoljanji i unutranji etioloki faktori

Zdravlje je stanje potpunog fizikog, psihikog i socijalnog blagostanja, a ne samo odsustvo bolesti i nesposobnosti. Bolest je odstupanje od normalnog stanja organizma pod uticajem razliitih tetnih inilaca.

Etilogija bolesti prouava uzroke (inioce ili nokse) bolesti i uslove koji pokreu neki patoloki proces. Uzronici bolesti su mnogobrojni, stoga su klasifikovani u nekoliko grupa prema svom poreklu i nekim zajednikim osobinama.Prema poreklu razlikuju se spoljanji ili egzogeni i unutranji ili endogeni etioloki faktori.1. egzogeni etioloki faktori deluju na organizam dolazei iz spoljanje sredine. To su: fiziki faktori visoka ili niska spoljanja temperatura, mehanika sila, elektrina struja, razne vrste zraenja, intenzivan zvuk ili buka, visok ili nizak atmosferski pritisak i dr. hemijski faktori hiljade vrsta hemijskih supstancija i jedinjenja koji se nazivaju otrovi ili toksini bioloki faktori druga iva bia, bakterije, rikecije, virusi, paraziti i gljivice socijalni faktori celokupna drutvena sredina, disharmonian odnos individue sa drutvom, psihike i emocionalne traume, nepovoljni materijalni uslovi ivota, uzroci profesionalnih bolesti.2. endogeni etioloki faktori se nalaze u samom organizmu, to su karakteristike pojedinca koje pomau ili omoguavaju nastanak bolesti. Ovde spadaju nasledni genetski poremeaji, nenasledni uroeni (kongenitalni) poremeaji i dispozija (sklonost ka nastanku bolesti).

Veoma esto se egzogeni i endogeni etioloki faktori udruuju u svom etiolokom delovanju. Egzogeni etioloki faktori mogu da doprinesu da doe do ispoljavanja endogenih etiolokih inilaca, tako na pr. opekotina kao egzogeni etioloki faktor smanjuje odbrambene snage organizma, to stvara mogunost za infekciju bakterijama.

2. Primarni i sekundarni etioloki faktori u bolestima

Etioloki faktor bolesti je svaki tetan uticaj na organizam koje moe da izazove bolest. Prema ulozi u inicijaciji mogu se podeliti na primarne i sekundarne. U veini bolesti deluje vie etiolokih faktora, ali u svakoj se zna koji je najvaniji, dok ostali samo doprinose, tj. pomau delovanje najvanijeg faktora u razvoju bolesti. Primarni (osnovni) inioci su oni koji oznaavaju bitni uzrok koji je doveo do pojave bolesti. Bez njegovog dejstva bolest se ne pojavljuje. Prema svom poreklu primarni inioci mogu biti unutranji i spoljanji. Ukoliko potiu iz samog organizma, to su nasledni faktori koji uzrokuju nasledne bolesti. Ove bolesti su posledica mutacionih promena u genima, pa nastaju bolesti kao to su hemofilija, neke hemolitike anemije, daltonizam, hipogamaglobulinemija, neke bolesti metabolizma i dr. Da bi se bolest pojavila, pored primarnog uzronika bolesti, potrebni su i sekundarni uzronici koji se nalaze u spoljanjoj sredini ili u samom organizmu. Sekundarni etioloki faktori su oni faktori koji uslovljavaju ili pomau dejstvo osnovnih inilaca, tako to stvaraju pogodnu sredinu za njihovo delovanje, pa se jo nazivaju i pomauim, a u klinici se nazivaju faktorima rizika. Oni poveavaju verovatnou nastanka bolesti. Na pr. za aterosklerozu to su: hiperlipidemija, gojaznost, hipertenzija, puenje, eerna bolest, naslee...Poznavanje sekundarnih etiolokih faktora je znaajno zbog:1. razumevanja patogeneze onih bolesti gde postoji primarni uzronik2. razumevanja patogeneze onih bolesti gde primarni uzronik nije poznat3. razumevanja individualno razliitog reagovanja ljudi na dejstvo istog uzronika

Na pr. u hemofiliji primarni etioloki faktor je naslee, dok je on u dijabetesu sekundarni etioloki faktor. Dakle, jedan isti faktor u razliitim bolestima moe biti i primarni i sekundarni. Uglavnom u svakoj bolesti postoje i jedni i drugi. U nekim bolestima su poznata oba etioloka faktora, dok u drugim nije poznat ni jedan. Postoje bolesti u kojima je primarni etioloki faktor nepoznat, a sekundarni faktori su poznati - ove bolesti se nazivaju esencijalnim ili idiopatskim.3. Naslee kao etioloki faktor

Nasledni faktori su stvoreni tokom dugog perioda evolucije pod uticajem sredine i spoljanjih faktora. U organizmu su koncentrovane nasledne osobine izraene u neprekidnoj borbi za opstanak. Odreeni genetski defekti se smatraju uzronicima mnogih bolesti. Genetski faktori se optuuju za malovrednost beta elija Langerhansovih ostrvaca pankreasa, to moe da dovede do predispozicije koja je genski uzrokovana za nastanak dijabetes melitusa.Pored naslea kao etiolokog faktora znaaj imaju i paragenetski faktori - faktori spoljne sredine, jer spoljna sredina moe da utie na to da latentna, tj. prikrivena mana postane manifestna. Ako se sprovedu odreene mere u okolnoj sredini, poremeaj moe da se sprei ili ublai. Kod galaktozurije, koja predstavlja nasledno oboljenje u kome organizam zbog enzimskog defekta ne moe da pretvori galaktozu u glukozu, dolazi do nagomilavanja galaktoznih metabolita u tkivima, to dovodi do oteenja jetre i centralnog nervnog sistema, a manifestuje se mentalnom zaostalou. Ako se bolest na vreme otkrije i ukoliko se iz ishrane iskljui mleko kao izvor galaktoze, koliina galaktoze koja dospeva u organizam bie minimalna i nee doi do oteenja tkiva. Slian je sluaj i sa hemofilijom koja predstavlja nasledno oboljenje koje se manifestuje hemoragijskom dijatezom, ta krvarenja su ranije bila i smrtna. Meutim danas ubrizgavanjem antihemofilnog globulina hemofilino krvarenje prestaje.

Mutacije naslednog materijala su trajne promene u hromozomima ili u genima, odnosno u delovima DNK, koje su osnova za nastanak bolesti. Mutacije nastaju zbog:1. promene broja ili grae hromozoma2. promene grae samo jednog gena3. promene na vie gena (poligenski poremeaji). U ovom sluaju vanu ulogu imaju i faktori spoljanje sredine. Kongenitalne bolesti su one bolesti koje se ispoljavaju na samom roenju deteta ili neposredno nakon roenja, a uzrokovane su genetskim poremeajima koji su nastali kod razvoja samog deteta, nakon stvaranja zigota.Nasledne ili hereditarne bolesti su one koje se prenose sa roditelja na potomke i uzrokovane su genetskim poremeajima, tj. poremeaji su sadrani u gametima.

4. Nasledne bolesti izazvane nenormalnostima hromozoma

Humani genom se sastoji od 50 000100 000 gena koji su smeteni u somatskim elijama sa diploidnim brojem hromozoma(2n), tj. 23 para hromozoma, od kojih su 22 para autozomni hromozomi, a preostao par ine polni hromozomi (XX ili XY). U reproduktivnim elijama, gametima, broj hromozoma haploidan (n ili 23). Nasledne bolesti izazvane nenormalnostima hromozoma nastaju zbog nenormalnosti broja ili grae hromozoma. Njihovo dijagnostikovanje je mogue odreivanjem kariotipa (broja i izgleda hromozoma) kada je u pitanju odreivanje broja hromozoma ili kada je promena u grai izraenija.Ukoliko je majka starija, utoliko se ee stvaraju gamete sa nenormalnim hromozomima.

Nenormalnosti broja hromozoma (numeriki poremeaji) kvantitativni poremeaji hromozoma Diploidan broj 2n hromozoma u somatskim elijama nastaje spajanjem haploidnog n broja elija gameta u zigotu. Svaki odgovarajui proizvod haploidnog broja hromozoma naziva se euploidan broj hromozoma. Vei broj hromozoma od diploidnog oznaava se poliploidijom, a ona predstavlja umnoavanje itavog seta (n) hromozoma. Tako nastaju triploidije (3n) i tetraploidije (4n) ... Broj hromozoma koji ne odgovara nekom od proizvoda haploidnog broja hromozoma naziva se aneuploidija, ona predstavlja smanjen ili povean broj hromozoma u jednom paru. Aneuploidije nastaju usled poremeaja u razdvajanju sestrinskih hromatida tokom mejoze ili mitoze, ona ne pogaa sve parove hromozoma. Moe se desiti i na autozomnim hromozomima i na polnim.

Izostanak jednog hromozoma u paru predstavlja aneuploidiju koja se naziva monozomija, a ukoliko se javi na somatskim hromozomima ima ozbiljne posledice i inkopatibilna je sa ivotom. Ukoliko postoji monozomija polnog para hromozoma nastaje Turnerov sindrom, 45 X. Kod obolelih ena postoji sterilitet usled hipogonadizma, amenoreja i kratak telesni rast. U njihovim gonadama nema folikula. Vratni nabor ne mora uvek postojati, a este su koarktacija aorte i stenoza plune arterije. Ukoliko se desi na somatskim malim hromozomima (posle 18.) monozomija je kompatibilna sa ivotom, dok ukoliko se javi na velikim hromozomima (1-13.) onda je inkompatibilna sa ivotom.

Pojava jednog hromozoma u viku je trizomija i kao kod monozomija, ukoliko se javi na somatskim hromozomima ima ozbiljne posledice i inkopatibilna je sa ivotom, dok ukoliko se javi na polnim hromozomima nastae poremeaji u fizikom i mentalnom razvoju. Najea aneuploidija, trizomija, koja izaziva rani pobaaj je trizomija polnih hromozoma.Kariotip 47, XXY karakteristian je za Klineferterov sindrom, ovaj kariotip i drugi izmenjeni kariotipovi u kojim postoji viak X hromozoma uvek daje muke osobe jer je kod njih aktivan samo jedan X hromozom. Muke osobe sa ovim sindromom su astenine, evnuhoidne sa malom ili nedovoljnom spermatogenezom, umanjenim testisima i smanjenim intelektualnim sposobnostima.Kariotip 47, XYY predstavlja Jacobsov sindom, karakterie se mukim fenotipom, visokim rastom i perzistiranjem akni u adultnom periodu. Inteligencija im je normalna, daju potomke bez poremeaja. Trizomije su mogue i na autozomnim hromozomima. Mogua je trizomija 13., 18. i 21. hromozoma. Od trizomija autozomnih hromozoma najea je trizomija 21 para, koja se fenotipski ispoljava kao Downov sindrom poznat kao mongolizam. Za ovu trizomiju je karakteristino da vie od 1/3 dece raaju majke koje su starije od 35 godina (1:40), a kod ena koje raaju oko 18. godine javlja se sa uestalou od 1:1200. Downov sindom se moe dijagnostikovati ranom amniocentezom. Fenotipsko ispoljavanje Downovog sindroma: zaostalost u rastu, koso postavljene oi, peti prst uvijen prema unutra, intelektualno sposobni na nivou dece od 7 godina, imunokompromitovani...Edwardsov sindrom predstavlja trizomiju E hromozoma (16-18), a Patau D hromozoma (13-15).

Nenormalnost grae hromozoma, strukturne hromozomske aberacije kvalitativni poremeaji Predstavljaju promene kariotipa koje mogu biti nasleene ili uroene, nastale za vreme intrauterinog ivota. Ovaj fenomen se najee deava spontano pod dejstvom jonizujueg zraenja, mutagenih hemijskih sredstava ili u toku infekcija. Poremeaj grae hromozoma je najee u vidu preloma (delecije) dela nekog hromozoma, ili prenoenja (translokacije) tog dela hromozoma na drugi hromozom.Translokacija je opisana kod Downovog sindroma, specifina delecija se nalazi u hroninoj granulocitnoj leukemiji hromozoma 22, u Fankonijevom sindromu postoji velika uestalost tih preloma, esto na odreenim hromozomima, a takoe i u mnogim malignim tumorima postoje odlomljenja pojedinih hromozoma.

5. Nasleivanje poremeaja vezanih za autosomne hromozome-recesivno (aa)

Autozomno recesivne bolesti se manifestuju ako je osoba homozigot i sadri oba recesivna gena. Prenosi se na potomke oba pola podjednako, a potomci mogu biti u 50% fenotipski normalne osobe (ako je potomak heterozigot Aa) ali prenosioci, ili obolele osobe u 25% (koje su homozigoti za recesivni gen koji uzrokuje nastanak bolesti aa), dok je 25% potomaka zdravo i ne prenosi bolest na svoje potomstvo. Na porodinom stablu se vidi da je prenoenje bolesti horizontalno, tj. javlja se unutar jedne generacije.Mutirani recesivni geni retki su u optoj populaciji, pa su zbog toga i ove bolesti retke u odnosu na bolesti koje se nasleuju autozomno dominantno.

Osnovne karakteristike ovog nasleivanja su :1. roditelji bolesnika su u klinikom pogledu normalni (Aa)2. muka i enska deca obolevaju podjednako3. u braku heterozigotnih suprunika u pogledu mutiranog gena 25 % dece moe bolovati, 25 % dece je zdravo, a 50 % dece je kliniki zdravo, meutim sadri mutirani gen, pa moe prenositi bolest4. u braku izmeu obolele osobe i prenosioca bolesti 50 % dece bie bolesno5. u braku izmeu dve obolele osobe sva e deca biti bolesna

U ove bolesti spadaju skoro svi uroeni poremeaji metabolizma. Najee bolesti nasleene autozomnim recesivnim genom su: beta talasemija, anemija srpastih elija, cistina fibroza, hemohromatoza, fenilketonurija, galaktozemija, Wilsonova bolest, Friedreichova ataksija...

Anemija srpastih elija predstavlja uroenu hemolitiku anemiju koja nastaje zbog sinteze abnormalnog hemoglobina. Zbog mutacije na genu za lanac Hb, koji se nalazi na kratkom (p) kraku hromozoma 11, umesto glutaminske kiseine ugrauje se valin. Ovo uzrokuje srpast oblik eritrocita, njihovo taloenje u malim krvnim sudovima i nastanak isheminih promena.Cistina fibroza je autozomno recesivna bolest u kojoj postoji mutacija na dugom kraku (q) hromozoma 7. Bolest pogaa decu, a odlikuje se defektom sekrecije hlorida u razliitim epitelima, zbog ega se lui gust i lepljiv sekret ekskretornih organa. elije egzokrinih lezda ne mogu da izvre normalnu sekreciju jona Cl, pa dolazi do njegovog zadravanja u eliji, to povlai zadravanje Na i vode sluz koja se lui postaje gua i blokira disajne puteve, pankreasne duktuse, bilijarne kanalie i intestinalni sistem. Jedini izuzetak su znojne lezde gde dolazi do nakupljanja NaCl u lumenu kanalia i stvaranja izuzetno slanog znoja. Oboljenje karakterie abnormalnom sekrecijom viskoznog mukusa egzokrinih lezda, kao i znojnoh lezda, koja uzrokuje opstrukciju izvodnih kanala i nastanak veoma ozbiljnih komplikacija. Usled insuficijencije pankreasa smanjuje se luenje tripsina i nastaje poremeaj u varenju, u pluima se javljaju ponavljane infekcije.Hemohromatoza nastaje mutacijom gena na 6. hromozomu, gena HLA kompleksa, i dovodi do zadravanja i taloenja Fe u vitalnim organima, a kasnije i degenerativnim promenama.

6. Nasleivanje poremeaja vezanih za polne hromozome

Bolesti koje su uslovljene nasleivanjem vezanim za X hromozom su mnogo ee nego nasledne bolesti vezane za Y hromozom. Oko 600 bolesti se nasleuje preko X hromozoma, a kako su mukarci hemizigoti za X hromozom, ove bolesti se uglavnom javljaju kod njih. Sa obolelih oeva X hromozom se prenosi na erke, koje su zdrave ali prenosioci bolesti, dok su sinovi zdravi jer su od oca dobili Y hromozom. Zbog rasporeda obolelih osoba na porodinom stablu, kae se da je nasleivanje bolesti koso ili cik-cak. Neke od bolesti koje se nasleuju preko X hromozoma su: Duchenneova miina distrofija, deficijencija glukozo-6-fosfat dehidrogenaze, hemofilija A i B, Brutonova hipogamaglobulinemija ili agamaglobulinemija i hipofosfatemini rahitis. Duchenneova miina distrofija se nasleuje preko kraeg kraka hromozoma X, to kod deaka dovodi do deficita distrofina koji vodi u progresivnu miinu slabost, atrofiju i kontrakturu miia. Ponekad se javlja i blai oblik mentalne retardacije. Kod enskih osoba koje nose mutirane gene se veoma retko javljaju blagi simptomi bolesti. Deficijencija glukozo-6-fosfat dehidrogenaze daje simptome obino nakon nekih hemijskih agenasa i lekova ili posle infekcija. Kod obolelih se javlja anemija i produena utica. Hemofijija A i B je jedna od najeih bolesti koja se prenosi genom vezanim za X hromozom. Nastaje deficijencija VIII faktora koagulacije i postoji poremeaj u koagulaciji, a bolest karakterie izraeno krvarenje na mestu udara, obino u predelu zglobova.

7. Nasleivanje poremeaja vezanih za autozomne hromozome - dominantno

Znatan deo naslednih bolesti (vie od ukupnih bolesti ije je nasleivanje vezano za jedan gen) pripada grupi autozomno dominantnih bolesti. U ovim bolestima je dovoljno da samo jedan od homolognih gena bude izmenjen. Bolest se ispoljava u homozigotnom (AA) i u heterozigotnom (Aa) stanju, tj. i kada je samo jedan od alela gena izmenjen. U tom sluaju (Aa) patoloki gen je nasleen samo od jednog roditelja koji je takoe oboleo od iste bolesti, osim ukoliko obolela osoba ne predstavlja novu mutaciju. Obolela osoba moe da prenese bolest, odnosno mutirani gen, na polovinu svojih potomaka i mukog i enskog pola. Deca koja imaju mutirani gen u homozigotnom (AA) stanju, imaju mnogo tee znake bolesti, a vrlo esto umiru kao fetusi. U ovom tipu nasleivanja zdrava deca nikad ne prenose bolest na svoje potomke.Nasleivanje bolesti se na porodinom stablu vidi kao vertikalno.

Veina dominantno naslednih bolesti ima sledee tri osobine :1. znaci bolesti ne postoje odmah posle roenja, nego se razvijaju postepeno2. razliitost u stepenu klinikog ispoljavanja kad je mutirni gen u heterozigotnom stanju3. retka mogunost da se otkrije primarno dejstvo mutiranog gena

Najee bolesti prenete autozomno dominatnim genom su: Marfan sindrom, neurofibromatoza, osteogenesis imperfecta, ahondroplazija, Ehlers-Danlosov sindrom, porodina hiperholesterolemija, Huntingtonova horeja, policistina bolest bubrega...

Marfanov sindrom predstavlja bolest u kojoj je dolo do mutacije gena za fibrilin koji se nalazi na 15. hromozomu. To je bolest kolagena tipa I, ali je promenjena i struktura kolagena tipa III i elastomernog kompleksa. Kod obolelih je prisutan i trijas simptoma: promene u grai skeletnog sistema, aneurizma aorte i dislokacija onog soiva. Neurofibromatoza se karakterie multiplim neurogenim tumorima, abnormalnom pigmentacijom koe i neurofibromima. Tip I nastaje usled mutacije na 17. hromozomu, a tip II usled mutacije na 22. hromozomu. Osteogenesis imperfecta predstavlja grupu bolesti gde je dolo do poremeaja grae i funkcije vezivnog tkiva. Karakterie je osteopenija i poremeaji u grai koe, tetiva, zuba i sklera. Usled mutacije gena za lance kolagena tipa I nastaju tanja kolagena vlakna koja su organizovana u snopove razliitih dimenzija i smanjene su vrstine. Ahondroplazija je bolest prevremenog sazrevanja hondrocita usled mutacije gena na 4. hromozomu koji sintetie receptor za faktor rasta hondrocita. Zbog poremeaja u grai receptora hondrociti ne ulaze u zreliji stadijum hipertrofinih hondrocita. Ehlers-Danlosov sindrom je raznorodna grupa poremeaja sa 9 tipova unutar sindroma. Nastaje mutacijom gena za enzime koji su ukljueni u sintezu kolagena, a kao posledica disfunkcije odgovarajuih enzima smanjuje se ukupna koliina sintetisanog kolagena. Glavni simptomi nastaju usled slabosti vezivnog tkiva u koi, ligamentima i krvnim sudovima. esti su i hematomi koji nastaju usled poveane adhezivnosti trombocita za abnormalni kolagen. Porodina hiperholesterolemija nastaje usled deficita receptora za LDL, pa na membrani mnogobrojnih elija ne dolazi do preuzimanja holesterola iz krvi, a kao posledica poveava se njegova koncentracija u cirkulaciji. Gen za receptor za LDL se nalazi na 19. hromozomu i na njemu je utvreno vie od 150 mutacija koje se mogu podeliti u 5 grupa.

8. Vrste poremeaja izazvanih mutacijom gena

Tokom procesa replikacije moe nastati nepravilno sparivanje baza, tako da se jave greke u genetskom materijalu, odnosno spontane mutacije. Uestalost ovih mutacij nije velika i iznosi 104-107 po jednom genu, tokom jedne generacije. Oteenja koja nastaju na dnevnom nivou se efikasno popravljaju dejstvom enzima koji imaju funkciju da poprave nastala oteenja u grai DNK molekula. Osim spontanih, mutacije mogu biti i indukovane dejstvom razliitih faktora koji se nazivaju mutageni. Ti faktori mogu biti: fiziki, hemijski ili bioloki. Od fizikih faktora posebno vano dejstvo imaju nejonizujue i jonizujue zraenje. Hemijski faktori mogu biti uneti spolja (ksenobiotici) ili nastati u metabolikim procesima u eliji.

Bez obzira kako mutacije nastaju, one aktiviraju itav niz enzima ija je uloga da poprave nastala oteenja na molekulima DNK. Tako helikaze razdvajaju 2 lanca DNK molekula, glikozilaze odstranjuju oteene baze, a endonukleaze i egzonukleaze odstranjuju izmenjene nukleotide. Na mesto uklonjenih pogrenih nukleotida pod dejstvom enzima polimeraza ugrauju se novi, a na kraju pod dejstvom ligaza novosintetisani deo se spaja sa ostalim delom DNK molekula.Ako se pod dejstvom enzima ne poprave oteenja na DNK, ostaju mutacije ije posledice zavise od toga da li su lokalizovane u somatskim ili germinativnim elijama. One na germinativnim se prenose na potomstvo, ponekad mogu biti korisne i obezbeuju evolutivnu prednost, ali najee predstavljaju genetsku osnovu za nastanak razliitih bolesti

Prema duini oteenja molekula DNK razlikujemo:a) takaste mutacije zamena jedne ili nekoliko baza u istom genu; supstitucija, adicija, delecijab) genske mutacije zahvaen jedan ili nekoliko genac) hromozomske mutacije vea strukturna oteenja hromozoma

Posledice mutacija zavise od mesta na kome je nastala mutacija. Ako se mutacija dogodila na delu DNK molekula sa kojeg se prepisuju RNK(iRNK, tRNK ili rRNK) doi e do poremeaja sinteze odreenog polipeptidnog lanca, dok e izvan tih delova mutacije ostati nemanifestne. Poremeaj sinteze moe znaiti zamenu jedne aminokiseline drugom u sintetisanom polipeptidnom lancu ili potpuni prekid sinteze proteina. Zato se razlikuju: neutralne mutacije, bez efekta na sintezu amorfne mutacije, sa potpunim gubitkom funkcije hipomorfne mutacije, sa deliminim gubitkom funkcije hipermorfne, sa pojaanjem funkcije neomorfne, kada mutacija izaziva nastanak nove mutacije

Posledice mutacije gena zavise od prirode belanevine koju stvara izmenjeni gen i njene uloge u metabolizmu, kao i od toga da li je mutirani gen dominantan ili recesivan u odnosu na njegov normalni alel.Bolesti koje se nasleuju mutacijom samo jednog gena mogu da se podele u tri grupe:1. autosomno dominantno nasleivanje2. autosomno recesivno nasleivanje3. nasleivanje vezano za mutacije na hromozomima pola, odnosno na hromozomu X. Sve ove bolesti se nasleuju po Mendelovim pravilima. Do sada je opisano oko 1200 bolesti. U veem broju ovako nasleenih bolesti, naroito u bolestima koje se nasleuju autosomno dominantno, mutirani geni se ne izraavaju uvek promenama fenotipa, ali iako nemaju takve fenotipske osobine, izmenjeni genotip se prenosi na potomke u kojih bolest moe da bude potpuno (fenotipski) izraena. To je sluaj kod nasledne sferocitoze. Fenomen da se jedan mutirani gen moe razliito izraziti u osoba koje ga sadre poznat je kao promenjiva izraajnost ili kao varijabilna ekspresivnost. Kada je neki gen razliito izraen u neke osobe onda je on sa razliitom prodornou tj. penetrantnou. Za gene koji su uvek izraeni kao to su geni za atigene krvnih grupa A, B i O kae se da su 100 % penetrantni. Danas jo nisu poznati inioci koji utiu na prodornost i izraajnost gena