1_Inflamacija_tromboza_i_KVB_2015

Prof. dr Zorana Jeli-Ivanovi: Inflamacija, aterotromboza i KVB

Predmet: Faktori rizika za KVB 1


Mononuklearni fagociti i aterogeneza


Monociti koji cirkuliu u krvi ne vezuju se za zdrav endotel (na slici levo). Meutim, po inflamatornoj aktivaciji endotelnih elija, poveava se ekspresija adhezionih molekula koje vezuju monocite, od kojih je najznaajniji VCAM-1 (drugi deo slike s leva na desno). Poto se vezao za aktivirani endotel, monocit ulazi u subendotelni prostor procesom dijapedeze. Ova migracija je prouzrokovana prisustvom hemokina u subendotelnom prostoru, u ovom sluaju MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) (trei deo slike s leva na desno). U intimi monocit poprima karakteristike tkivnog makrofaga, na ijoj se povrini nalaze scavenger receptori (receptori hvatai), odgovorni za alternativni put metabolizma LDL-a (etvrti deo slike s leva na desno). Ovi receptori vezuju modifikovani LDL i poinje akumulacija lipida u eliji. Proces pretvaranja monocita u makrofage napunjene lipidima potpomognut je i pod dejstvom M-CSF (Macrophage Colony Stimulating Factor) koji se nalazi u plakovima. Nastaju penaste elije, koje sekretuju proinflamatorne citokine i oksidanse i tako pojaavaju ve postojeu inflamaciju (peti deo slike). Aktivirani mononuklearni fagocit ima kljunu ulogu u tromboznim komplikacijama ateroskleroze, jer stvara metaloproteinaze (MMP matriks metaloproteinaza). MMP razlau ekstracelularni matriks i slabi jainu fibrozne kape plaka. Usled toga moe da doe do rupture plaka, to omoguuje kontakt tkivnog faktora (takoe produkta makrofaga) koji se nalazi u plakovima sa ostali, faktorima koagulacije koji se nalaze u plazmi.


Kao i monociti, i T limfociti se najpre vezuju za adhezivne molekule na aktiviranom endotelu. Potom, i oni migriraju u intimu, privueni hemokinima


aktiviranom endotelu. Potom, i oni migriraju u intimu, privueni hemokinima specifinim za T limfocite za koje se vezuju preko receptora. U arterijskoj intimi, T limfociti dolaze u kontakt sa raznim endogenim antigenima, od kojih je najznaajniji modifikovani (uglavnom oksidovani) LDL, ili antigenima poreklom iz mikroorganizama. Po vezivanju za antigen, limfociti se aktiviraju. Posredstvom specifinog proteina (CD40), aktivirani T limfociti se vezuju za makrofage i indukuju ekspresiju tkivnog faktora (faktor koagulacije koji zapoinje aktivaciju spoljanjeg puta), MMP (matriks metaloproteinaze koje razlau kolagen ekstracelularnog matriksa) i proinflamatornih citokina, koji pojaavaju postojeu inflamaciju. Unutar ateroma, T helper elije mogu da se polarizuju pod dejstvom citokina prisutnih u intimi na dve subpopulacije: subpopulaciju koja preteno sekretuje proinflamatorne citokine (TH1 elije) i subpopulaciju koja sekretuje uglavnom antiinflamatorne citokine (TH2 elije). Meutim, u ateromima preovladavaju TH1 elije, a time i produkcija proinflamatornih citokina. Interferon- poreklom iz TH1 inhibira sintezu kolagena, pa se smanjuje koliina kolagena u fibroznoj kapi plaka i ini ga sklonijim rupturi.


Uloga mast elija u aterogenezi.


Meu leukocitima koji se infiltriraju u ateromatozne plakove, nalazi se i mali ali vaan broj mast elija. One ulaze u subendotelni prostor pod dejstvom specifinog hemokina, eotaksina. U intimi, mast elije mogu da podlegnu procesu degranulacije, pri emu otputaju TNF- (tumor necrosis factor-alfa, proinflamatorni citokin), heparin i serin-proteinaze triptazu i himazu. Himaza i triptaza katalizuju reakciju aktivacije proenzima matriks metaloproteinaza (MMP) u katalitiki aktivne proteolitike enzime koji razlau kolagen u ekstracelularnom matriksu plaka i olakavaju rupturu plaka.

Himaza katalizuje konverziju neaktivnog angiotenzina I u aktivni angiotenzin II.

Dejstva angiotenzina II:

- vazokonstriktor, poveava krvni pritisak

- proinflamatorno dejstvo: stimulie ekspresiju VCAM-1 i MCP-1 u endotelnim elijama i stvaranje IL-6 u glatkomiinim elijama.


Klase lipoproteina i inflamacijaSve glavne klase lipoproteina na neki nain utiu na inflamaciju koja vodi ka razvoju


Sve glavne klase lipoproteina na neki nain utiu na inflamaciju koja vodi ka razvoju ateroskleroze. Lipoproteini bogati trigliceridima (hilomikroni, VLDL i ostaci njihovog katabolizma), kao i LDL su potencijalno proinflamatorni, dok je HDL potencijalno antiinflamatoran lipoprotein.

Prof. dr Zorana Jeli-Ivanovi: Inflamacija, aterotromboza i KVB Prof. dr Zorana Jeli-Ivanovi: Inflamacija, aterotromboza i KVB 27.2.2014

Modifikovani LDL stimulie ekspresiju MCP-1 u elijama endotelaModifikovani LDL uestvuje u raznim fazama inflamatornog procesa koji vodi razvoju

Predmet: Faktori rizika za KVB 10Predmet: Faktori rizika za KVB 10

Modifikovani LDL uestvuje u raznim fazama inflamatornog procesa koji vodi razvoju ateroskleroze. Modifikovani LDL aktivira endotelne elije da eksprimuju MCP-1 (eng. monocyte chemotactic protein 1). MCP-1 privlai monocite iz lumena krvnog suda, koji potom ulaze u subendotelni prostor, to se deava u najranijim fazama inflamatornog procesa koji dovodi do razvoja ateroskleroze.Diferencijacija monocita u makrofageModifikovani LDL stimulie diferencijaciju monocita u makrofage, to je kljuni korak u inflamatornom procesu koji vodi razvoju ateroskleroze.Modifikovani LDL stimulie makrofage da otputaju p roinflamatorne citokine koji stimuliu ekspresiju adhezionih molekula u elijama endotelaNakon izvrene diferencijacije monocita u makrofage pod dejstvom modifikovanog LDL-a, makrofagi otputaju razne supstance, ukljuujui i citokine. Meu tim citokinima su i tumorski faktor nekroze (tumor necrosis factor , TNF-) i interleukin-1 (IL-1), koji indukuju ekspresiju adhezionih molekula u endotelnim elijama. Adhezioni molekuli vezuju monocite i time olakavaju njihov ulazak u subendotelni prostor pod dejstvom MCP-1.Makrofagi eksprimuju receptore koji vezuju modifiko vani LDLAktivirani makrofagi eksprimuju razliite receptore hvatae, meu kojima i one koji prepoznaju razliite oblike modifikovanog LDL-a. Posredstvom tih receptora, makrofage preuzimaju LDL, dolazi do akumulacije lipida i pretvaranja makrofaga u penaste elije.Makrofagi i penaste elije eksprimuju faktore rasta i proteinazeKada su makrofagi akumulirali lipide i konvertovali se u penaste elije, prisutne su sve vrste elija potrebnih za inflamatorni proces koji vodi ka aterosklerozi. Makrofagi i penaste elije stvaraju ne samo citokine, ve i razne faktore rasta koji stimuliu proliferaciju elija i stvaranje matriksa, kao i metaloproteinaze koje razlau matriks. Na taj nain, i makrofagi i penaste elije doprinose rastu lezije i mogu doprineti nestabilnosti plaka i pojavi tromboze.Ostaci (remnanti) VLDL-a i hilomikrona tako e imaju proinflamatorno dejstvoOstaci VLDL-a i hilomikronski ostaci ponaaju se slino LDL-u. Oni ulaze u subendotelni prostor, gde podleu modifikaciji. Modifikovani remnanti stimuliu ekspresiju MCP-1, dovode do diferencijacije monocita u makrofage, koji ih zatim preuzimaju i pretvaraju se u penaste elije. Kao i LDL, ovi lipoproteinski ostaci su proinflamatorni i aterogeni.


Brojni faktori koji indukuju inflamaciju (modifikovani LDL, proinflamatorni citokini, oksidativni stres, infekcija, trombin itd.) stimuliu ekspresiju gena koji kodiraju


oksidativni stres, infekcija, trombin itd.) stimuliu ekspresiju gena koji kodiraju sintezu veeg broja proteina znaajnih u inflamatornom procesu. Aktivacija nuklearnog faktora kapa B (NF kapa B) predstavlja glavni mehanizam kojim se ostvaruje ova aktivacija ekspresije gena. Pod dejstvom navedenih proinflamatornih faktora dolazi do aktivacije protein kinaze C, koja fosforilie inhibitor nuklearnog faktora kapa B (I kapa B). Fosforilisan I kapa B se odvaja od NF kapa B. Slobodan NF kapa B funkcionie kao transkripcioni faktor koji se vezuje za DNK u jedrima ciljnih elija (monocita, makrofaga, glatkomiinih elija, endotelnih elija i T limfocita) i aktivira transkripciju gena za adhezione molekule (stimulacija adhezije leukocita za endotel), proinflamatornih citokina TNF alfa i IL-1, (koji pored ostalog dodatno aktiviraju nove molekule NF kapa B), MCP-1 (znaajan za ulazak monocita u subendotelni prostor), M-CSF (faktor koji stimulie proliferaciju makrofaga) i tkivnog faktora (faktor koagulacije koji otpoinje spoljanji put aktivacije koagulacije).


HDL spre ava formiranje penastih elijaNajpoznatija funkcija HDL-a je uklanjanje holesterola iz elija u procesu reverznog transporta.


Najpoznatija funkcija HDL-a je uklanjanje holesterola iz elija u procesu reverznog transporta. Efluks holesterola iz penastih elija usporava njihovo stvaranje; iako makrofagi mogu da se nakupe u subendotelnom prostoru, oni se ne konvertuju u penaste elije. Posledica toga je usporavanje inflamatornog procesa. Dakle, HDL deluje anti-inflamatorno i titi od razvoja ateroskleroze.

HDL inhibira oksidativnu modifikaciju LDL-aHDL ima i druga protektivna dejstva. Jedno od njih je sposobnost da inhibira oksidaciju LDL-a. Poto je formiranje oksidovanog LDL-a znaajan korak u razvoju inflamatornog procesa, ova osobina HDL-a je oigledno anti-inflamatorna.

Inhibicija ekspresije adhezionih molekulaEkspresija adhezionih molekula indukovana proinflamatornim citokinima inhibirana je pod dejstvom HDL-a, to doprinosi inhibiciji inflamatornog procesa u vrlo ranoj fazi razvoja ateroskleroze.

Druge antiinflamatorne osobine HDL-aSem efluksa holesterola iz elija, antioksidantne osobine i sposobnosti da inhibira ekspresiju adhezionih molekula, HDL ima i druge osobine, od kojih su neke potencijalno anti-inflamatorne. HDL moe da vee i neutralie proinflamatorne lipopolisaharide, kao i da neutralie proinflamatorne efekte serumskog amiloid A proteina (SAA), koji se u cirkulaciji transportuje uglavnom vezan za HDL.


Lokalna inflamacija ima i sistemske efekte: proinflamatorni citokini dospevaju do jetre, gde indukuju sintezu proteina akutne faze.


jetre, gde indukuju sintezu proteina akutne faze.


CRP spada u rane reaktante akutne faze, ija se koncentracija drastino poveava u inflamatornoj reakciji. Na slici se vidi da koncentracije CRP raste pre


poveava u inflamatornoj reakciji. Na slici se vidi da koncentracije CRP raste pre nego to doe do porasta drugih proteina akutna faze (alfa-1-antitripsina, AAT i C3 proteina sistema komplementa). Takoe, vidi se i da relativni porast koncentracije CRP znatno premauje poras koncentracija AAT i C3.

CRP je protein akutne faze koji se sintetie u jetri pod dejstvom proinflamatornih citokina.


citokina.

StandardStandardnini CRPCRP testovi mere koncentracije koje su poveane i do 1,000 puta kod infekcije ili oteenja tkiva, ali ne mogu da tano mere koncentracije u rasponu normalnih vrednosti.

Metode za odreivanje hshs--CRPCRP (high sensitivity-CRP, visoko osetljivi CRP) mere niske koncentracije CRP, na osnovu kojih se procenjuje rizik od KVB kod osoba bez simptoma bolesti.

Vrednosti hs-CRP >10 mg/L ukazuju na postojanje akutne inflamacije i ne mogu da se koriste za procenu rizika od KVB. Nakon izleenja treba ponoviti odreivanje hs-CRP.



Aterotromboza je ukljuena u patogenezu KVB u fazi progresije i fazi komplikacija.


komplikacija.

1. U fazi progresije dolazi do adhezije trombocita na oteen endotel. Iz aktiviranih trombocita oslobaa se trombocitni faktor rasta (PDGF Platelet-derived growth factor), koji stimulie proliferaciju glatkomiinih elija i nagomilavanje ekstracelularnog matriksa. Trombociti otputaju i razne prokoagulantne medijatore, to na mestima oteenja endotela gde se oni okupljaju moe da dovede do stvaranja mikrotromba.

2. U fazi komplikacija dolazi do pucanja fibrozne kape plaka, pa krv dolazi u kontakt sa tkivnim faktorom, fibrilama kolagena i lipidima. Razvija se tromboza koja je uzrok akutnih manifestacija ateroskleroze, kao to su akutni infarkt miokarda i ishemijski modani udar.


Inhibicija fibrinolize pod dejstvom oksidovanog LDL-a. Oksidovan LDL aktivira transkripciju gena za PAI-1 (PAI-1 inhibitor aktivatora plazmonigena) i smanjuje


transkripciju gena za PAI-1 (PAI-1 inhibitor aktivatora plazmonigena) i smanjuje aktivnost tPA (tPA tkivni aktivator plazminogena). To dovodi do smanjene konverzije plazminogena u plazmin, a time i do oteane fibrinolize.

Documents

1_Inflamacija_tromboza_i_KVB_2015