中 国 感 染 与 化 疗 杂 志ZHONGGUO GANRAN YU HUALIAO ZAZHI2001 年创刊 第 20 卷 第 2 期（总第 112 期） 2020 年 3 月 20 日出版（双月刊）

主 管 中华人民共和国教育部主 办 复旦大学附属华山医院 上海市乌鲁木齐中路 12 号，200040承 办 复旦大学附属华山医院抗生素

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朱德妹（常务） 金少鸿 刘又宁 罗文侗 陆 权 倪语星 沈志祥 万谟彬编辑部主任

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感染与化疗杂志编辑部调换

卷20

期号2

总期号112

年份2020

月份3

英文月份March

目    次

论 著老年患者急性胆道感染相关危险因素分析

唐  韵，祝禾辰，刘  珏，宋  宏 �������������� 113铜绿假单胞菌血流感染患者细菌耐药性及预后影响因素分析

杜晓露，周  华，符一骐，杨  青，周建英 ���������� 118泊沙康唑预防性抗真菌治疗在重型地中海贫血儿童干细胞移植中的应用

陆婧媛，洪秀理，陈亚玫，庄燕红，胡嘉升，颜秀珍，鹿全意 �� 125隐球菌荚膜抗原胶体金免疫层析法在非HIV患者隐球菌脑膜炎诊断中的

价值朱均昊，赵  颖，李  莉，章强强 �������������� 131

辛伐他汀对脓毒症患者降钙素原、C反应蛋白及预后的影响毛宜虎，曹同瓦，肖光荣，方树青，李梅轻，徐  云，沈佳燕 �� 136

猫抓病15例的临床分析肖  科，曹汴川，钟  利，黄富礼 �������������� 142

超高效液相色谱串联质谱法检测人肺组织、支气管黏膜和支气管分泌液中奈诺沙星浓度及临床应用赵锦锦，徐晓勇，朱勇俊，陈志明，范亚新，胡佳丽，毋海兰，王  雨，李  熠，郭蓓宁，张  菁 �������������� 146

人源猪链球菌19株分离鉴定及毒力基因检测易雪丽，袁朝原，陈晓颖，邓  鹰，谭  昙，滕元姬，罗  斌 �� 153

肠球菌属生物膜表型和基因型相关性分析丁  丽，吴  旸，李  培，林东昉 �������������� 157

高毒力肺炎克雷伯菌中CRISPR-Cas系统的分布及其与毒力和耐药的关系廖文建，祝兰兰，杜芳玲，龙  丹，张  伟，刘  洋 ������ 163

利奈唑胺耐药粪肠球菌的耐药机制与感染危险因素调查邹家齐，夏  云 ���������������������� 169

中国侵袭性真菌耐药监测网成员单位重症监护室侵袭性酵母的分布特征及其对唑类药物敏感性的变迁井  然，侯  欣，肖  盟，康  梅，陈淑兰，李若瑜，罗燕萍，孙自镛，廖  康，冯羡菊，胡志东，潘玉红，褚云卓，梅亚宁，刘文恩，杨  青，苏丹虹，邹桂玲，俞云松，刘丽文，胡辛兰，周铁丽，张  嵘，喻  华，邵海枫，倪语星，王  勇，宋秀兰，侯铁英，吕火祥，徐修礼，张智洁，贾  伟，李克诚，马  玲，李国雄，邓林强，孟  灵，宋卫青，徐元宏，王  晶，许小敏，张  琼，章强强，杨  滨，雷金娥，徐英春 ���������� 175

重症医学科血流感染耐碳青霉烯类高黏液型肺炎克雷伯菌的临床及分子特征杜芳玲，魏丹丹，梅艳芳，龙  丹，万腊根，刘  洋 ������ 181

2016－2018年上海市第五人民医院细菌耐药性监测张  慧，沈  芳，周  聪，徐茂锁，刘亚隽   ��������� 187

期刊基本参数：CN 31-1965 /R * 2001 * b * A4 * 120 * zh + en * P * ￥20.00 * 8 000 * 21 * 2020-02

本期责任编辑：金谷英  英文编辑：李胜利

2018年陕西省人民医院细菌耐药性监测马  娟，严晓华，赵  海，王  翠，刘  英，陈  苗，苍金荣，李  玲，魏喆敏，张利侠 ��� 195

2018年河南省儿童医院细菌耐药性监测周娟娟，杨俊梅，高凯杰，杨俊文 ��������������������������� 202

病例报告

新生儿内氏放线菌血流感染1例郑双林，谢华斌，范翠花，黄连江 ��������������������������� 209

抗结核治疗后RT027型艰难梭菌致伪膜性肠炎1例杨  靖，尹凯歌，李雅静，强翠欣，牛亚楠，李志荣，赵宝鑫，赵建宏 ����������� 212

综 述儿童肠道定植耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌的流行病学与主动筛查研究进展

徐  琪，张  泓 ����������������������������������� 216大蒜提取物抗白念珠菌作用机制研究进展

胡万超，唐建国 ����������������������������������� 221脆弱拟杆菌耐药性及耐药机制研究进展

曹钰然，胡佳丽，张  菁 ������������������������������� 226信息交流

采用噬菌体联合抗生素治疗多种耐药菌所致的骨感染汪  复 ��������������������������������������� 124

性传播感染疾病bejel在日本出现丁  丽，林东昉 ����������������������������������� 130

建议修订成人流感、甲型肝炎和乙型肝炎疫苗接种张雪飞，郭庆兰 ����������������������������������� 135

美国疾病控制和预防中心表示麻疹病例在4月初飙升近20%丁  丽，林东昉 ����������������������������������� 141

脑核磁共振成像对于感染性心内膜炎患者——应该作为常规检查吗？张雪飞，郭庆兰 ����������������������������������� 152

抗生素治疗铜绿假单胞菌血流感染的疗程汪  复 ��������������������������������������� 162

美国新增60例麻疹病例王蕾蕾，杨  帆 ����������������������������������� 168

已接种甲肝疫苗的HIV感染者出现急性甲型肝炎病毒感染：田纳西州，2018李  鑫，刘笑芬 ����������������������������������� 174

世界卫生组织提醒：全球每天有100万人感染性传播疾病尹梦芸，郭庆兰 ����������������������������������� 180

采用吸入阿米卡星脂质体治疗鸟分枝杆菌复合群肺病吴俊珍，刘笑芬 ����������������������������������� 211

每天使用抗假单胞菌β内酰胺类抗生素与选择耐药菌的风险有关张雪飞，郭庆兰 ����������������������������������� 215

长期口服磷霉素治疗慢性细菌性前列腺炎安全有效王蕾蕾，杨  帆 ����������������������������������� 232

读者·作者·编者《中国感染与化疗杂志》常用缩略语 ��������������������������� 186

简　　讯

《中国感染与化疗杂志》®征稿征订启事 ������������������������� 201

CHINESE JOURNAL OF INFECTION AND CHEMOTHERAPYBimonthly    Established in 2001  Volume 20, Number 2 （Total 112）  March 20, 2020

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12 Wulumuqi Zhong Road Shanghai

200040, China

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Infection and Chemotherapy

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Editor-in-Chief

ZHANG Yingyuan（张婴元）

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ZHU Demei（朱德妹）

JIN Shaohong（金少鸿）

LIU Youning（刘又宁）

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Journal of Infection and Chemotherapy

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ISSN 1009-7708

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of Chinese Journal of Infection and

Chemotherapy

Original ArticleThe risk factors for acute biliary tract infection in the elderly patients

TANG Yun, ZHU Hechen, LIU Jue, SONG Hong����������� 113Antibiotic resistance and prognostic factors of Pseudomonas aeruginosa

bloodstream infectionDU Xiaolu, ZHOU Hua, FU Yiqi, YANG Qing, ZHOU Jianying����� 118

Oral posaconazole as antifungal prophylaxis in the pediatric patients with major thalassemia following allogeneic stem cell transplantationLU Jingyuan, HONG Xiuli, CHEN Yamei, ZHUANG Yanhong, HU Jiasheng, YAN Xiuzhen, LU Quanyi �������������������� 125

The value of cryptococcal capsular antigen lateral flow immunoassay for diagnosis of cryptococcal meningitis in non-HIV patientsZHU Junhao, ZHAO Ying, LI Li, ZHANG Qiangqiang��������� 131

Effect of simvastatin on procalcitonin, C-reactive protein and outcome of sepsis patientsMAO Yihu, CAO Tongwa, XIAO Guangrong, FANG Shuqing, LI Meiqing, XU Yun, SHEN Jiayan����������������������� 136

Clinical analysis of 15 cases of cat scratch diseaseXIAO Ke, CAO Bianchuan, ZHONG Li, HUANG Fuli��������� 142

A UPLC-MS/MS method for rapid determination of nemonoxacin concentration in human lung tissues, bronchial mucosa and bronchial secretions and its clinical applicationZHAO Jinjin, XU Xiaoyong, ZHU Yongjun, CHEN Zhiming, FAN Yaxin, HU Jiali, WU Hailan, WANG Yu, LI Yi, Guo Beining, ZHANG Jing� ���� 146

Identification and virulence analysis of 19 Streptococcus suis strains isolated from human subjectsYI Xueli, YUAN Chaoyuan, CHEN Xiaoying, DENG Ying, TAN Tan, TENG Yuanji, LUO Bin������������������������ 153

Correlation between phenotype and genotype of Enterococcus biofilm formation DING Li, WU Yang, LI Pei, LIN Dongfang� ������������ 157

Distribution of CRISPR-Cas systems and its potential relationship with virulence and antibiotic resistance in clinical hypervirulent Klebsiella pneumoniae strainsLIAO Wenjian, ZHU Lanlan, DU Fangling, LONG Dan, ZHANG Wei, LIU Yang� ��������������������������� 163

Investigation into the mechanism and risk factors associated with linezolid-resistant Enterococcus faecalis infectionZOU Jiaqi, XIA Yun� ��������������������� 169

A retrospective analysis of invasive yeast strains in China Hospital Invasive Fungal Surveillance Net from 2010 to 2014: changing pattern of species distribution and azoles susceptibilityJING Ran, HOU Xin, XIAO Meng, KANG Mei, CHEN Shulan, LI Ruoyu, LUO Yanping, SUN Ziyong, LIAO Kang, FENG Xianju, HU Zhidong, PAN Yuhong, CHU Yunzhuo, MEI Yaning, LIU Wenen, YANG Qing, SU Danhong, ZOU Guiling, YU Yunsong, LIU Liwen, HU Xinlan, ZHOU Tieli, ZHANG Rong, YU Hua, SHAO Haifeng, NI Yuxing, WANG Yong, SONG Xiulan, HOU Tieying, LÜ Huoxiang, XU Xiuli, ZHANG Zhijie, JIA Wei, LI Kecheng, MA Ling, LI

Guoxiong, DENG Linqiang, MENG Ling, SONG Weiqing, XU Yuanhong, WANG Jing, XU Xiaomin, ZHANG Qiong, ZHANG Qiangqiang, YANG Bin, LEI Jin'e, XU Yingchun� ����������������� 175

Clinical and molecular characteristics of carbapenem-resistant hypermucoviscous Klebsiella pneumoniae isolated from bloodstream infection in ICU patientsDU Fangling, WEI Dandan, MEI Yanfang, LONG Dan, WAN Lagen, LIU Yang������������� 181

Results of bacterial resistance surveillance in Shanghai Fifth People's Hospital from 2016 through 2018ZHANG Hui, SHEN Fang, ZHOU Cong, XU Maosuo, LIU Yajun� ����������������� 187

Antibiotic resistance surveillance in the bacterial strains isolated from Shannxi Provincial People’s Hospital: 2018 reportMA Juan, YAN Xiaohua, ZHAO Hai, WANG Cui, LIU Ying, CHEN Miao, CANG Jinrong, LI Ling, WEI Zhemin, ZHANG Lixia��������������������������������������� 195

Antimicrobial resistance surveillance in clinical isolates from Henan Children’s Hospital in 2018ZHOU Juanjuan, YANG Junmei, GAO Kaijie, YANG Junwen�������������������� 202

Case ReportA case of neonatal Actinomyces naeslundii bloodstream infection

ZHENG Shuanglin, XIE Huabin, FAN Cuihua, HUANG Lianjiang������������������ 209One case report of pseudomembranous colitis caused by RT027 Clostridioides difficile after antituberculosis

treatmentYANG Jing, YIN Kaige, LI Yajing, QIANG Cuixin, NIU Yanan, LI Zhirong, ZHAO Baoxin, ZHAO Jianhong� � 212

ReviewAdvances in epidemiology and active screening of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in intestinal

microbiota of childrenXU Qi, ZHANG Hong������������������������������������ 216

Research updates on the mechanisms of garlic extract against Candida albicansHU Wanchao, TANG Jianguo� ������������������������������� 221

Bacteroides fragilis: an update on antimicrobial resistance and resistance mechanismCAO Yuran, HU Jiali, ZHANG Jing� ����������������������������� 226

Information ExchangeSuccessful treatment of antibiotic-resistant, poly-microbial bone infection with bacteriophages and antibiotics

combinationWang Fu �������������������������������������� 124

Bejel appears in Japan as a sexually transmitted infectionDing Li, LIN Dongfang ��������������������������������� 130

Adult vaccine recommendations change for flu, hepatitis A and BZHANG Xuefei, GUO Qinglan ������������������������������ 135

Measles cases in United States surge nearly 20% in early April, Centers for Disease Control and Prevention saysDing Li, LIN Dongfang ��������������������������������� 141

Brain MRI in endocarditis—Should it be routine?ZHANG Xuefei, GUO Qinglan ������������������������������ 152

Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections: How long is long enough?Wang Fu �������������������������������������� 162

United States recorded 60 new measles cases last weekWANG Leilei, YANG Fan �������������������������������� 168

Acute hepatitis A virus infection among previously vaccinated persons with human immunodeficiency virus infection: Tennessee, 2018LI Xin, LIU Xiaofen ���������������������������������� 174

A million people a day get sexual infections, WHO warnsYIN Mengyun, GUO Qinglan ������������������������������ 180

Treatment of pulmonary Myobacterium avium complex infection with inhaled liposomalWU Junzhen, LIU Xiaofen ������������������������������� 211

Every day of antipseudomonal β-lactam antibiotic administration is associated with a risk of selection of resistant pathogensZHANG Xuefei, GUO Qinglan ������������������������������ 215

Prolonged oral administration of fosfomycin appears safe and effective in the treatment of chronic bacterial prostatitisWANG Leilei, YANG Fan �������������������������������� 232

中国感染与化疗杂志 2020 年 3 月 20 日第 20 卷第 2 期 Chin J Infect Chemother, March 2020, Vol. 20, No. 2 113

·论著·

老年患者急性胆道感染相关危险因素分析

唐  韵 1，  祝禾辰 2，  刘  珏 1，  宋  宏 1

摘要： 目的 探讨急诊科病房老年患者急性胆道感染的相关危险因素，为预防老年急性胆道感染和降低病死率提供科学依据。方法 回顾性分析比较上海市静安区中心医院急诊科病房2016年1月－2018年12月82例老年急性胆道感染病例和54例老年胆道疾病未感染病例。采用单因素分析和多因素logistic回归分析其相关危险因素。将三年间急诊科出院所有患者数据导入Excel 2007，运用STATA 7.0统计软件对筛选出的136例老年胆道疾病患者进行描述性分析和危险因素logistic回归分析。结果 多因素logistic回归分析发现，营养风险筛查量表（NRS 2002）评分高、低白蛋白血症、合并多种基础疾病是急诊科病房老年患者急性胆道感染的独立危险因素。对82例老年急性胆道感染组患者（死亡24例，生存58例）的多因素logistic回归分析发现，低白蛋白血症和NRS 2002评分升高是影响预后的独立危险因素。结论 急诊科病房伴有NRS 2002评分升高、低白蛋白血症以及合并多种基础疾病的老年患者易发生急性胆道感染，治疗难度大。NRS 2002评分升高及低白蛋白血症是影响老年急性胆道感染预后的独立危险因素。可以此作为临床干预指标预防老年急性胆道感染。

关键词： 老年人； 急性胆道感染； 急诊科病房； 危险因素中图分类号：R575.7 文献标识码：A 文章编号：1009-7708 ( 2020 ) 02-0113-05DOI: 10.16718/j.1009-7708.2020.02.001

The risk factors for acute biliary tract infection in the elderly patients

TANG Yun, ZHU Hechen, LIU Jue, SONG Hong（Department of Emergency Medicine, Jing'an District Centre

Hospital of Shanghai, Shanghai 200040, China）

Abstract: Objective To investigate the risk factors for acute biliary tract infection in the elderly patients admitted to emergency room and provide evidence for preventing the attack of acute biliary tract infection and lowering the mortality of such patients. Methods A retrospective analysis was conducted to compare the clinical data between 82 cases of acute biliary tract infection and 54 cases of stable biliary tract disease in the elderly patients admitted to Emergency Room of Jing'an District Centre Hospital of Shanghai during the period from January 2016 through December 2018. Univariate analysis and multivariate logistic regression analysis were carried out to identify the risk factors for incidence of acute biliary tract infection. Results Multivariate logistic regression analysis showed that high 2002 nutrition risk screening (NRS 2002) score, hypoalbuminemia, and underlying disease were independent risk factors for occurrence of acute biliary tract infection in the elderly patients admitted to emergency room. Multivariate logistic regression analysis of the 82 cases of acute biliary tract infection (24 died, 58 survivors) revealed that hypoalbuminemia and high 2002 NRS score were independent predictors of death. Conclusions The elderly patients admitted to emergency room with high NRS 2002 score, hypoalbuminemia, and/or underlying disease are prone to acute biliary tract infection. High NRS 2002 score and hypoalbuminemia are risk factors predicting death of elderly patients with acute biliary tract infection. Keywords: elderly patient, acute biliary tract infection, emergency room, risk factor

 

作者单位： 1. 上海市静安区中心医院急诊科，上海 200040； 2. 复旦大学附属华山医院重症医学科。第一作者简介： 唐韵（1973—），女，硕士，副主任医师，主要

从事急诊医学研究。

通信作者：祝禾辰，E-mail：zhu_hechen@126.com。

急性胆囊炎、急性胆管炎是临床常见的急腹

症，好发于中青年人，以肥胖者居多。但随着社

会人口老龄化日趋加重，急性胆道感染在老年

群体中的发生率明显增高，有报道国内发病率

为8%～10% [1]。老年急性胆道感染临床表现不明

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显、病情进展快、病死率高 [2]，已成为危及老年

人生命的严重感染疾病。采取有效的预防措施降

低老年急性胆道感染十分重要。急诊科是医院危

重病和老年病聚集的科室，本研究通过对上海市

静安区中心医院急诊科病房2016年1月－2018年12月老年急性胆道感染病例和无急性感染的老年胆道疾病进行分析，探讨老年急性胆道感染的

相关危险因素，为临床减少老年急性胆道感染发

生率、降低病死率、提升医院诊疗水平提供科学

依 据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析本院急诊科病房2016年1月－2018

年12月收治的3 049例患者中患有老年胆道疾病136例的资料，其中82例老年急性胆道感染为观察组，54例老年胆道疾病无感染为对照组。两组饮食均为清淡忌油腻，观察组加用抗感染、解痉、

抑酶内科治疗，无一例行手术治疗。

1.2 纳入标准老年急性胆道感染按急性胆道系统感染的诊

断和治疗指南 [3]，患者年龄≥60岁，临床表现符合以下二条以上者：①右上腹疼痛伴压痛或反跳

痛或恶心呕吐，墨菲征阳性；②发热，C反应蛋白升高，白细胞升高；③超声、CT和MRI检查发现胆囊增大，胆囊壁增厚（＞4 mm），或伴结石和胆囊积液等。老年胆道疾病无感染病例：仅B超或CT检查发现有胆囊结石而无感染的任何临床表现和实验室检查异常者。

1.3 方法 对观察组和对照组统一就性别、年龄、血清

白蛋白（ALB）、血红蛋白（HB）、血清丙氨酸转氨酶（ALT）、空腹血糖（FBS）、血脂、血肌酐（Scr）、合并基础疾病数、营养风险筛查量表（NRS 2002）评分10个变量进行比较分析。NRS 2002是目前临床最常用的一种营养风险筛查工具 [4]。通过营养状态受损评分、疾病严重程度评

分、年龄评分（≥70岁者加1分）三部分评分之和来评估患者是否存在营养不良风险。总评分≥3分则存在营养不良风险。所有数据均取患者入院期

间最差数值。以此次出院状态为最终结局（生存

或死亡）。

1.4 基础疾病两组患者合并基础疾病均以慢性阻塞性肺

疾病、脑卒中、冠心病、慢性肾功能不全、高血

压、糖尿病、帕金森病、肿瘤、高脂血症为主。

1.5 统计学方法 使用STATA 7 .0统计学软件进行统计学分

析。计量数据以均数±标准差表示，组间均数比

较采用成组t检验，计数资料比较采用χ2检验。数据经单因素分析后选P＜0.05 的因素进行非条件logistic多因素模型分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 136例分为观察组82例，占60.3%（82/136），

其中死亡24例，占29.3%（24/82）；对照组54例（39.7%），无死亡。两组的年龄和性别比较差异无统计学意义（P＞0.05），而两组病死率差异有明显统计学意义（P＜0.01）。见表 1。

表 1 两组性别比、年龄及死亡率比较Table 1 Comparison of patient gender ratio， age， and mortality in terms of presence/absence of acute biliary tract infection

Group Patients /n Age /years Male /n Female /n Mortality /n (%)

Acute biliary tract infection 82 85.32 ± 1.05 36 46 24 (29.2)

Stable biliary tract disease 54 87.02 ± 0.87 24 30 0

P value 0.251 0.951 ＜0.001

2.2 老年急性胆道感染临床表现 观察组82例中，有上腹部胀痛不适28例，伴

恶心呕吐23例，伴发热32例，黄疸58例，右上腹压痛、反跳痛、墨菲征阳性28例。辅助检查，白细胞升高42例，血清转氨酶升高8例，血清胆红素升高58例，血清淀粉酶升高19例；B超或CT检查

可见胆囊增大、囊壁增厚43例，胆囊结石58例，胆总管扩张并胆总管结石10例，胆囊积液6例，胆囊穿孔出血性休克1例。感染诱因仅5例为进食油腻食物，其他病例均无明显诱因。

2.3 相关危险因素2.3.1 单因素分析 两组以7个临床指标为变量

中国感染与化疗杂志 2020 年 3 月 20 日第 20 卷第 2 期 Chin J Infect Chemother, March 2020, Vol. 20, No. 2 115

进行危险因素的单因素logistic回归分析，结果显示NRS 2002评分、合并基础疾病数、低血清白

蛋白是急诊科病房老年急性胆道感染的危险因素

（P ＜0.01）。见表2。

表 2 两组患者相关危险因素的单因素分析Table 2 Univariate analysis of risk factors for occurrence of acute biliary tract infection

Variable OR Coef. Std. Err. P value95% CI

Lower limit Upper limit

2002 nutrition risk screening score 3.11 0.746 0.239 0.002 0.276 1.215

Number of underlying diseases 3.15 0.585 0.186 0.002 0.221 0.949

Serum albumin -2.84 -0.153 0.054 0.004 -0.259 -0.048

Serum creatinine -1.12 -0.641 0.574 0.264 -1.767 0.485

Fasting blood sugar 0.32 0.002 0.006 0.752 -0.010 0.014

Hemoglobin 0.32 0.004 0.013 0.749 -0.022 0.031

Hyperlipidemia 1.00 0.846 0.846 0.317 -0.812 2.504

2.3.2 多因素logistic回归分析 两组以7个临床指标为变量进行危险因素的多因素logistic回归分析，结果显示NRS 2002评分升高、合并多种基础

疾病、低白蛋白血症是急诊科病房老年急性胆道

感染的独立危险因素（P＜0.01）。见表3。

表 3 两组患者相关危险因素的多因素分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis of independent risk factors for occurrence of acute biliary tract infection

Variable OR Coef. Std. Err. P value95% CI

Lower limit Upper limit

High 2002 nutrition risk screening score 3.60 0.820 0.228 ＜0.001 0.374 1.267

Number of underlying diseases 3.14 0.554 0.176 0.002 0.209 0.900

Hypoalbuminemia -2.69 -0.121 0.045 0.007 -0.208 -0.033

2.3.3 合并基础疾病单因素分析 两组既往有胆囊结石、胆囊炎病史120例。 合并各种基础疾病105例，其中合并冠心病39例，高血压39例，慢性支气管炎9例，慢性肾功能不全27例，糖尿病21例，肿瘤14例，脑卒中34例，高脂血症1例，帕金

森病4例。两组患者合并基础疾病的单因素分析结果显示合并高血压、糖尿病、肾功能不全及肿瘤

是老年急性胆道感染的危险因素（P ＜0.05）。见表4。

表 4 两组患者合并基础疾病单因素分析Table 4 Univariate analysis of the underlying diseases in the patients with biliary disease

Variable OR Coef. Std. Err. P value95% CI

Lower limit Upper limit

Hypertension 2.28 1.128 0.484 0.019 0.160 2.095

Diabetes mellitus 2.13 1.745 0.821 0.034 0.136 3.354

Renal insufficiency 2.47 1.691 0.684 0.013 0.352 3.031

Tumor 2.39 1.283 0.373 0.017 0.096 4.248

Chronic heart disease 0.28 -0.151 0.542 0.781 -1.213 0.912

Chronic obstructive pulmonary disease 1.01 1.258 1.245 0.312 -1.182 3.698

Parkinson's disease 1.53 1.015 0.665 0.127 -0.288 2.319

Stroke 0.54 0.312 0.583 0.592 -0.830 1.454

Hyperlipidemia -0.24 -0.136 0.568 0.810 -1.249 0.977

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2.3.4 合并基础疾病多因素分析 logistic分析显示合并高血压、糖尿病、肾功能不全及肿瘤是老

年急性胆道感染的独立危险因素（P＜0.01）。见表5。

表 5 两组患者合并基础疾病多因素分析Table 5 Multivariate logistic regression analysis of the underlying diseases in the patients with biliary disease

Variable OR Coef. Std. Err. P value95% CI

Lower limit Upper limit

Hypertension 3.42 2.586 0.757 0.001 1.102 4.070

Diabetes mellitus 3.34 3.133 0.939 0.001 1.293 4.972

Renal insufficiency 3.27 2.585 0.789 0.001 1.037 4.132

Tumor 3.01 2.568 0.853 0.003 0.895 4.240

2.3.5 死亡危险因子的logistic回归分析 以上述10个临床指标为变量对82例观察组患者的胆道感染进行死亡危险因子的多因素logistic回归分析，

结果显示NRS 2002评分升高和低白蛋白血症是老年急性胆道感染死亡的危险因子。见表6。

表 6 老年急性胆道感染死亡危险因子的多因素分析Table 6 Multivariate logistic regression analysis of risk factors predicting death in elderly patients with acute biliary tract infection

Variable OR Coef. Std. Err. P value95% CI

Lower limit Upper limit

Hypoalbuminemia 3.54 0.316 0.089 ＜0.001 0.141 0.491

High 2002 nutrition risk screening score -3.53 -0.910 0.258 ＜0.001 -1.415 -0.405

3 讨论

急性胆道感染是临床常见的急腹症，好发于

中青年人，喜食油腻、烤、炸食物，多有肥胖、

高脂血症。但随着社会人口老龄化日益加重，急

性胆道感染在老年群体中的发生率也明显升高，

有报道国内发病率为8%～10% [1]。老年急性胆道感染因临床表现不明显，病情发展快，手术风险

大，保守治疗难度大，病死率高 [2]，成为危及老年

人生活质量的严重感染疾病。

本研究分析显示，NRS 2002评分升高、低白蛋白血症、合并多种基础疾病是急诊科病房老

年患者急性胆道感染的独立危险因素。血清白蛋

白的胶体渗透压对保持组织适当的血流动力学状

态、减少组织器官缺血缺氧、改善患者疾病预后

非常重要，同时能提高肠道对肠内营养的耐受

性 [5]。多项研究发现低白蛋白血症是感染患者死

亡的独立危险因素。叶兰 [6]研究40例慢性阻塞性肺疾病患者预后与血清白蛋白关系，发现白蛋

白 ＜25 g/L者病死率高达25%，白蛋白＜20 g/ L病死率则高达40%。本研究也证实，低白蛋白血症是老年急性胆道感染死亡的独立危险因素

（OR=3.54，P＜0.001）。究其原因，危重症患者早期存在机体分解代谢增加、对热量及蛋白质的

需求增多、合成的减少极易造成患者营养不良，

肠道菌群及内毒素移位，引起免疫功能下降，加

重病情。国外数据显示长期照护机构内老年人有

营养风险者高达52.6%。国内有数据显示内科住院老人营养风险筛查有营养风险者达30.7%。

NRS 2002是基于128个随机对照研究形成的迄今为止国际上唯一通过循证医学认证的营养风险

筛查工具，被认为是预测住院患者临床结局最有

效的评估方法 [7]。本研究资料显示，NRS 2002评分也是影响老年急性胆道感染预后的独立危险因

素（OR=-3.53，P＜0.001）。在136例老年胆道疾病患者中NRS 2002评分≥3分有63例，高达46.3%（63/136），这与国内研究结果相符。

老年急性胆道感染伴有较多的基础疾病是

其高病死率的主要原因 [8]。本研究显示合并多

种基础疾病是急诊科病房老年患者急性胆道感

染的独立危险因素（OR=3.14，P=0.002）。合并基础疾病以高血压（OR=3.42，P=0.001）、糖尿病（OR=3.34，P=0.001）、肾功能不全（OR=3.27， P=0.001）和肿瘤（OR=3.01，

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P=0.003）为主。张毅明等 [9]报道老年急性胆道感染合并的基础疾病中以糖尿病、高血压、冠心病

和脑梗死为主，与本研究大致相同。老年人多发

的糖尿病和高血压可造成机体广泛的动脉粥样硬

化，包括引起胆囊血液供应障碍，进一步恶化胆

囊炎症。有研究报道急性胆囊炎的发生与糖尿病

存在直接关系 [10]。糖尿病患者往往有神经功能病

变，使胆囊的代谢收缩功能减弱，导致胆囊内容

物排空缓慢，较易形成结石，胆囊内滞留的胆汁

易滋生细菌，加速了急性胆囊炎的发作。郭冬华

等 [11]报道80例肾衰竭血液透析患者并发急性胆囊炎研究发现肾衰竭患者细胞免疫功能相对低下，

长期存在高磷血症和/或低钙血症，血管钙化、硬化的发生率较普通人群高，长期血透应用肝

素抗凝致胆囊壁微循环障碍等因素易诱发急性胆

囊 炎。 总之，急诊科病房老年急性胆道感染因腹痛

不明显、病情重、病死率高而成为危及老年人生

命的严重感染疾病。老年胆道疾病患者若出现低

白蛋白血症、贫血或NRS 2002评分升高同时合并糖尿病、高血压、肾功能不全或肿瘤易发生急

性胆道感染，应引起临床医师的重视。采用NRS 2002动态评估老年住院患者营养不良风险，制定营养支持计划降低老年人营养不良风险，积极纠

正患者低白蛋白血症和贫血，控制高血糖、高血

压，管理饮食对预防和降低老年急性胆道感染发

生率，降低病死率十分重要。

参考文献

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收稿日期：2019-02-19 修回日期：2019-10-15

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·论著·

铜绿假单胞菌血流感染患者细菌耐药性及预后影响因素分析

杜晓露 1，2，  周  华 1，  符一骐 1，杨  青 *，  周建英 1

摘要： 目的 探讨铜绿假单胞菌血流感染患者细菌耐药性及预后的影响因素。方法 回顾性分析2016年1月－2018年12月浙江大学医学院附属第一医院137例确诊为铜绿假单胞菌血流感染患者的临床资料。单因素分析多重耐药（MDR）菌株感染相关因素。根据28 d预后分为死亡组（40例）和生存组（97例），多因素logistic回归分析死亡独立危险因素。结果 纳入137例患者，28 d病死率29.2%。单因素分析显示外科手术、动静脉置管、导尿管留置、高白细胞计数、低白蛋白血症、起病时高急性生理与慢性健康（APACHE Ⅱ）评分与MDR菌株感染有关（P值分别为0.023、0.015、0.019、0.013、0.005、0.011）。logistic回归分析显示起病时高APACHE Ⅱ评分（OR=1.167，P=0.025）、低白蛋白血症（OR=0.785，P=0.004）、感染性休克（OR=5.434，P=0.036）是铜绿假单胞菌血流感染患者死亡的独立危险因素。MDR菌株血流感染患者抗菌治疗方案中，含有多黏菌素B的治疗组28 d病死率与不含多黏菌素B的治疗组28 d病死率相同，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 铜绿假单胞菌血流感染病死率高，起病时高APACHE Ⅱ评分、合并低白蛋白血症、感染性休克提示预后差。多黏菌素B治疗MDR铜绿假单胞菌血流感染有待大样本临床数据进一步研究。关键词： 铜绿假单胞菌； 血流感染； 多重耐药； 多黏菌素B中图分类号：R378.99 文献标识码：A 文章编号：1009-7708 ( 2020 ) 02-0118-07DOI: 10.16718/j.1009-7708.2020.02.002

Antibiotic resistance and prognostic factors of Pseudomonas aeruginosa bloodstream infection

DU Xiaolu, ZHOU Hua, FU Yiqi, YANG Qing, ZHOU Jianying（Department of Respiratory and Critical

Medicine, the First Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310003, China）

Abstract: Objective To investigate the antibiotic resistance and prognostic factors of P. aeruginosa bloodstream infection. Methods A retrospective analysis was conducted with the clinical data of 137 cases of P. aeruginosa bloodstream infection in the First Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine from January 2016 to December 2018. Univariate analysis was used to identify the risk factors for multi-drug resistant bacterial infection. According to the 28-day mortality, the patients were divided into death group (40 cases) and survival group (97 cases). The independent risk factors of death were examined by multivariate logistic regression. Results A total of 137 patients were enrolled in this study. The 28-day mortality rate was 29.2%. Univariate analysis showed that surgery, arteriovenous catheterization, indwelling urinary catheter, leukocytosis, hypoalbuminemia, and high APACHE II score at onset were associated with multiple drug-resistant bacterial infections (P=0.023, 0.015, 0.019, 0.013,

0.005, 0.011, respectively). Logistic regression analysis showed that high APACHE II score at onset (OR=1.167, P=0.025), hypoalbuminemia (OR=0.785, P=0.004) and septic shock (OR=5.434, P=0.036) were independent risk factors for death in patients with P. aeruginosa bloodstream infection. The 28-day mortality rate in patients with multi-drug-resistant bloodstream infections was 50.0% after polymyxin B-based antimicrobial treatment or after antimicrobial treatment without polymyxin B (P＞0.05). Conclusions The mortality is high in patients with

 

基金项目： 浙江省自然科学基金青年基金（LQ13H190001），浙江省医药卫生科技计划一般项目（2014KYB096）。

作者单位：1. 浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科，杭州 310003；*检验科；

2. 浙江省金华市人民医院重症监护室。第一作者简介： 杜晓露（1988—），男，硕士研究生，主治医

师，主要从事呼吸危重病及感染性疾病研究。

通信作者：周建英，E-mail：zjyhz@zju.edu.cn。

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P. aeruginosa bloodstream infection. High APACHE II score, hypoalbuminemia, and septic shock at onset are associated with poor prognosis. The actual efficacy of polymyxin B in the treatment of multi-drug-resistant P. aeruginosa bloodstream infection requires further study in large sample of patients.Keywords: Pseudomonas aeruginosa, bloodstream infection, multidrug resistance, polymyxin B

铜绿假单胞菌在自然界分布广泛，可作为

正常菌群定植在人体和动物皮肤、消化道、呼吸

道、耳道等部位 [1]。铜绿假单胞菌能产生多种色

素，如水溶性荧光素和绿脓素等，同时具有易定

植、易变异、多耐药及克隆传播的特点，使其成

为医院感染的主要病原菌之一 [2]。该菌所致的医

院感染以下呼吸道感染、腹腔感染、血流感染多

见。血流感染往往发生在重症患者，严重者威胁

生命，预后差 [3]。本文探讨铜绿假单胞菌血流感染

的临床特征、危险因素、耐药性及其与预后的关

系，旨在为临床诊治提供参考。

1 材料与方法

1.1 材料1.1.1 临床资料 根据2001年卫生部颁发的医院感染诊断标准 [4]，收集2016年1月－2018年12月在浙江大学医学院附属第一医院住院的铜绿假单胞

菌血流感染患者的临床资料。纳入标准：①多次

血培养铜绿假单胞菌生长，并达到血流感染诊断

标准 [5]，如患者多次血培养阳性，则取第1次阳性时的临床资料；②血培养一次阳性，但同时从

其他感染部位也分离到耐药谱相同的菌株。排除

标准：血培养一次阳性，但无相应的临床感染特

征。抗菌药物暴露定义为发病前1个月内全身使用抗菌药物＞3 d。糖皮质激素治疗定义为泼尼松≥20 mg/d，时间＞7 d。1.1.2 病例资料 收集患者人口学资料，基础疾病，起病前2周内治疗及相关侵袭性操作，起病前糖皮质激素及免疫抑制剂应用，抗菌药物暴露，

伴其他部位感染，起病时临床特征及实验室指

标，起病时急性生理与慢性健康（APACHE Ⅱ）评分，细菌耐药性及药敏分析，抗菌药物治疗方

案选择及患者预后转归。

1.2 方法1.2.1 细菌鉴定及药敏试验 菌株培养及分离依照《全国临床检验操作规程》。采用 VITEK 2-Compact全自动微生物分析系统（法国生物梅里埃公司）鉴定铜绿假单胞菌。铜绿假单胞菌采用

纸片扩散法进行药敏试验（头孢他啶、头孢哌酮-

舒巴坦、亚胺培南、哌拉西林-他唑巴坦、氨曲南、阿米卡星、头孢吡肟、左氧氟沙星、妥布霉

素、环丙沙星、庆大霉素），部分还采用微量肉

汤稀释法进行药物敏感性试验（黏菌素），结果

参照2018 CLSI文件判读。质控菌株为铜绿假单胞菌 ATCC 27853。1.2.2 耐药定义 参考《铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识》 [6]评判标准：多重耐药

（MDR）是指细菌对于常见抗菌药物（包括头孢菌素类、碳青霉烯类、β内酰胺酶抑制剂复合制剂、氟喹诺酮类和氨基糖苷类）中3类或3类以上的药物耐药。将铜绿假单胞菌分为MDR菌株和非MDR菌株。1.2.3 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采

用t检验；不符合正态分布的变量以中位数（四分位数） [M（P25，P75）]表示，采用Wilcoxon秩和检验；计数资料采用例数和百分比表示，率的

比较用χ2检验或Fisher精确检验。对危险因素进行logistic回归分析，以P＜0.05 为差异有统计学意 义。

2 结果

2.1 基本特征2.1.1 一般资料 确诊为铜绿假单胞菌血流感染患者137例，其中男90例，占65.7%，女47例，占34.3%。年龄17～89岁，平均（61.3±18.0）岁。主要来源于ICU 51例（37.2%），其次为血液病房24例（17.5%）和肝胆胰外科24例（17.5%）。住院时间中位数21.0（10.0，34.5）d。2.1.2 基础疾病 所有患者均合并至少1种基础疾病，主要包括：恶性实体肿瘤37例（27.0%），血液系统肿瘤3 2例（2 3 . 4 %），糖尿病2 2例（16 .1%）。83例（60 .6%）患者合并来源于其他标本铜绿假单胞菌培养阳性，以下呼吸道

（45.8%）居多，其次为胆道（16.9%）。2.1.3 血流感染前接受侵袭性治疗情况 14 d内94.2%患者接受至少1种以上侵袭性操作，主要包括：动静脉置管68例（49.6%），导尿管57例

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（41.6%），经鼻胃空肠管55例（40.1%），外科手术54例（39.4%），气道开放（包括气管切开及气管插管）48例（35.0%）。2.2 血流感染临床特点2 .2 .1 常见临床表现 137例患者发热127例（92.7%），其中高热68例（53.5%），畏寒、寒战48例（35.0%），休克32例（23.4%），多脏器衰竭27例（19.7%），弥散性血管内凝血9例（6.6%），消化道出血5例（3.6%）等。2.2.2 实验室检查 外周血白细胞中位数10.0（2 . 1，1 4 . 0）×1 0 9/ L，淋巴细胞中位数0 . 6（0.3，0.9）×109/L，降钙素原中位数2.1（0.9，18.0） μg/ L，C反应蛋白中位数94.7（55.8，137.1）mg/L，血清白蛋白中位数32.0（28.8，35.3）g/L，肌酐中位数69.0（51.0，104.0）μmol/ L。起病时APACHE Ⅱ评分（17.9±10.1）分。2.2.3 复数菌血流感染 137例患者中合并其他病原菌血流感染24例（17.5%），其中7例合并肠杆菌科细菌，6例合并念珠菌，6例合并肠球菌，2例合并鲍曼不动杆菌，合并人葡萄球菌、溶血葡萄

球菌、脑膜脓毒杆菌各1例。2.3 体外药敏试验

体外药敏试验结果显示对黏菌素耐药率最低

（2.9%），亚胺培南耐药率最高（46.7%）。见表1。将差异有统计学意义（P＜0.05）的头孢吡肟和庆大霉素组进一步行组间两两比较，调整检

验水准，以P＜0.017为差异有统计学意义。2018年分离的铜绿假单胞菌对头孢吡肟和庆大霉素的

耐药率高于2017年，差异有统计学意义（P分别为0.003和0.016）。2.4 感染危险因素、治疗和预后2.4.1 单因素分析 结果显示外科手术、动静脉置管、导尿管留置、高白细胞计数、低白蛋白血

症、起病时高APACHE Ⅱ评分与MDR菌株感染有关，差异有统计学意义（P＜0.05）。MDR铜绿假单胞菌血流感染组的28 d病死率显著高于非MDR菌株感染组（χ2=9.467，P＜0.05）。见表2。2.4.2 MDR铜绿假单胞菌感染治疗 共34例MDR铜绿假单胞菌血流感染患者。14例（41.2%）采用联合治疗方案，其中含碳青霉烯类联合方案6例：联合多黏菌素B 4例，联合头孢哌酮-舒巴坦或阿米卡星各1例；含左氧氟沙星联合方案6例：联合哌拉西林-他唑巴坦或头孢吡肟各2例，联合多黏菌素B或阿米卡星各1例；头孢他啶联合阿米卡星1例；

头孢吡肟联合阿米卡星1例。20例（58.8%）采用单药治疗方案：碳青霉烯类10例，头孢哌酮-舒巴坦6例，头孢他啶2例，多黏菌素B、哌拉西林-他唑巴坦各1例。比较碳青霉烯类单药、头孢哌酮-舒巴坦单药、含碳青霉烯类联合方案、含左氧氟

沙星联合方案治疗28 d的预后，差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。见表3。

比较含有多黏菌素B治疗组与不含多黏菌素B治疗组临床特征及28 d预后情况，两组病死率均为50.0%，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。2.4.3 非MDR铜绿假单胞菌感染治疗 共103例非MDR铜绿假单胞菌血流感染患者。91例（88.3%）采用单药治疗方案：碳青霉烯类54例，头孢哌酮-舒巴坦21例，哌拉西林-他唑巴坦12例，头孢吡肟2例，头孢他啶、左氧氟沙星各1例；12例（11.7%）采用联合治疗方案：头孢哌酮-舒巴坦联合左氧氟沙星或阿米卡星4例，多黏菌素B联合碳青霉烯类或β内酰胺酶抑制剂复合制剂3例，头孢吡肟联合左氧氟沙星2例，哌拉西林-他唑巴坦联合阿米卡星2例，亚胺培南联合阿米卡星1例。2.5 预后转归

137例患者住院期间死亡42例（2例基础疾病死亡）（30.7%），直接死亡原因以感染性多脏器功能衰竭多见，占61.9%（26/42）。其中7 d、14 d、28 d病死率分别为21.9%、27.0%、29.2%。

表 1 不同年份铜绿假单胞菌的耐药率Table 1 Resistance rate of Pseudomonas aeruginosa to

antimicrobial agents by year （%）

Antibiotic2016

(n=47)2017

(n=44)2018

(n=46)Overall P value

Ceftazidime 25.5 18.8 30.4 25.6 0.508

Cefoperazone-sulbactam 40.0 22.6 37.0 33.0 0.318

Imipenem 40.4 54.5 45.7 46.7 0.396

Tobramycin 6.4 4.5 4.4 5.1 1.000

Cefepime 21.3 9.1 34.8 21.9 0.013

Piperacillin-tazobactam 29.8 25.0 32.6 29.1 0.734

Gentamicin 8.5 0 18.8 6.5 0.020

Ciprofloxacin 14.9 9.1 24.4 16.2 0.138

Aztreonam 28.6 43.8 47.1 42.9 0.802

Amikacin 4.3 0 4.3 2.9 0.546

Levofloxacin 14.9 4.5 19.6 13.1 0.098

Colistin NA NA 2.9 2.9 NA

Only 35 strains were tested for colistin susceptibility. NA， not available.

中国感染与化疗杂志 2020 年 3 月 20 日第 20 卷第 2 期 Chin J Infect Chemother, March 2020, Vol. 20, No. 2 121

表 2 不同铜绿假单胞菌菌株血流感染患者的临床特征Table 2 Clinical characteristics of Pseudomonas aeruginosa bloodstream infection in terms of multi-drug resistance

Variable MDRPA (n=34) Non-MDRPA (n=103) P value

General information

Male /n (%) 20 (58.8) 70 (68.0) 0.330

Age /years 64.6 ± 16.1 60.3 ± 18.5 0.221

ICU stay /n (%) 17 (50.0) 34 (33.0) 0.076

Invasive procedure within 14 days /n (%)

Surgery 19 (55.9) 35 (34.0) 0.023

Arteriovenous catheterization 23 (67.6) 45 (43.7) 0.015

Indwelling urinary catheter 20 (58.8) 37 (35.9) 0.019

Nasogastric-jejunal tube 16 (47.1) 39 (37.9) 0.343

Drainage tube 11 (32.4) 32 (31.1) 0.889

Hemodialysis 8 (23.5) 11 (10.7) 0.111

Tracheotomy 16 (47.1) 32 (31.1) 0.090

Underlying disease /n (%)

Hematological malignancy 4 (11.8) 28 (27.2) 0.065

Malignant solid tumor 11 (32.4) 26 (25.2) 0.418

Chronic renal failure 5 (14.7) 10 (9.7) 0.622

Cirrhosis 3 (8.8) 6 (5.8) 0.832

Serious pneumonia 1 (2.9) 8 (7.8) 0.558

Diabetes mellitus 4 (11.8) 18 (17.5) 0.432

Cerebrovascular accident 5 (14.7) 6 (5.8) 0.198

Laboratory test

C-reactive protein/ (mg/L) 108.4 (71.7, 146.2) 77.0 (52.0, 134.2) 0.118

Procalcitonin /(μg/L) 3.1 (0.9, 16.0) 1.9 (0.7, 18.6) 0.881

White blood cell /(×109/L) 11.6 (5.6, 16.9) 7.1 (1.0, 13.2) 0.013

Albumin /(g/L) 29.9 (27.6, 32.3) 32.1 (29.3, 36.0) 0.005

Creatinine / (μmol/L) 69.0 (54.5, 108.5) 69.0 (50.0, 104.0) 0.727

APACHE II score 22.4 ± 11.9 16.5 ± 9.0 0.011

Glucocorticoid use /n (%) 12 (35.3) 30 (29.1) 0.499

Immunosuppressant use /n (%) 6 (17.6) 30 (29.1) 0.187

Antibiotic exposure /n (%) 34 (100) 98 (95.1) 0.435

28-day mortality / n (%) 17 (50.0) 23 (22.3) 0.002

MDRPA， multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa ； Non-MDRPA， non-multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa ； APACHE II， acute physiology and chronic health evaluation.

表 3 MDR 铜绿假单胞菌血流感染患者最常用抗菌药物 治疗方案 28 d 预后比较

Table 3 The 28-day mortality of patients with multi-drug-resistant Pseudomonas aeruginosa bloodstream infection after

treatment with different antimicrobial regimens

Antimicrobial regimenNumber of

casesMortality /

n

Carbapenems 10 6

Cefoperazone-sulbactam 6 3

Carbapenem-based combination therapy 6 4

Levofloxacin-based combination therapy 6 3

表 4 含与不含多黏菌素 B 治疗组的临床特征 及 28 d 预后比较

Table 4 Clinical characteristics and 28-day mortality of patients with or without polymyxin B treatment

VariablePolymyxin B

treatment(n=6)

Without polymyxin B

treatment(n=28)

P value

Male /n (%) 4 16 (57.1) 1.000

ICU stay /n (%) 1 16 (57.1) 0.175

APACHE II score 17.2±4.9 23.5±12.8 0.055

Mortality /n (%) 3 14 (50.0) 1.000

中国感染与化疗杂志 2020 年 3 月 20 日第 20 卷第 2 期 Chin J Infect Chemother, March 2020, Vol. 20, No. 2122

根据患者28 d预后分为死亡组（40例）和生存组（97例）。单因素分析显示入住ICU、气道开放、动静脉置管、血液透析、低白蛋白血症、感染性

休克、起病时高APACHE Ⅱ评分、糖皮质激素应用、MDR菌株感染与患者预后不良有关，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表 5 137 例铜绿假单胞菌血流感染患者死亡危险因素分析Table 5 The risk factors for mortality of 137 cases of Pseudomonas aeruginosa bloodstream infection

Variable Death (n=40) Survival (n=97) P value

General information

Male /n (%) 28 (70.0) 62 (63.9) 0.495

Age /years 63.1 ± 15.9 60.6 ± 18.8 0.464

ICU stay /n (%) 29 (72.5) 22 (22.7) 0.001

Invasive procedure within 14 days /n (%)

Tracheotomy 29 (72.5) 19 (19.6) 0.001

Surgery 14 (35.0) 40 (41.2) 0.497

Arteriovenous catheterization 32 (80.0) 36 (37.1) 0.001

Hemodialysis 14 (35.0) 5 (5.2) 0.001

Underlying disease /n (%)

Hematological malignancy 11 (27.5) 21 (21.6) 0.462

Malignant solid tumor 9 (22.5) 28 (28.9) 0.445

Chronic renal failure 8 (20.0) 7 (7.2) 0.060

Cirrhosis 3 (7.5) 6 (6.2) 1.000

Serious pneumonia 2 (5.0) 7 (7.2) 0.923

Diabetes mellitus 5 (12.5) 17 (17.5) 0.466

Cerebrovascular accident 5 (12.5) 6 (6.2) 0.373

Albumin / (g/L) 28.6 (26.3, 31.8) 32.4 (30.3, 36.0) 0.001

Septic shock / n (%) 27 (67.5) 5 (5.2) 0.001

APACHE II score 28.3 ± 11.2 13.7 ± 5.5 0.001

Antibiotic exposure /n (%) 40 (100) 92 (94.8) 0.336

Complex bloodstream infection /n (%) 7 (17.5) 17 (17.5) 0.997

Glucocorticoid use /n (%) 19 (47.5) 23 (23.7) 0.006

Immunosuppressant use /n (%) 11 (27.5) 25 (25.8) 0.835

Antibiotic combination therapy /n (%) 11 (27.5) 15 (15.5) 0.102

Multi-drug-resistant P. aeruginosa /n (%) 17 (42.5) 17 (17.5) 0.002

APACHE II， acute physiology and chronic health evaluation.

进 一 步 将 单 因 素 分 析 中 有 统 计 学 意 义

（P ＜0.05）的因素行logistic多因素回归分析，结果显示起病时高APACHE Ⅱ评分、低白蛋白血症、感染性休克是铜绿假单胞菌血流感染患者死

亡的独立危险因素，见表6。

3 讨论

铜绿假单胞菌为专性需氧条件致病菌，相关

报道其感染占血流感染的2.81%～8.00% [7]。2016年CHINET血流感染监测显示，铜绿假单胞菌为血

流感染细菌中第8位常见病原菌，占3.2% [8]。血流感染会显著延长患者住院时间，增加住院费用及

病死率，给临床诊治带来了严峻考验 [9]。

本研究中，铜绿假单胞菌对常用抗菌药物呈

现一定程度耐药，对亚胺培南、头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦和头孢他啶的耐药率分别为46.7%、33.0%、29.1%和25.6%，显著高于2016年CHINET铜绿假单胞菌耐药性监测数据 [8]。考虑与临床上广泛应用碳青霉烯类、β内酰胺酶抑制剂复合制剂有关。2018年分离的铜绿假单胞菌对

中国感染与化疗杂志 2020 年 3 月 20 日第 20 卷第 2 期 Chin J Infect Chemother, March 2020, Vol. 20, No. 2 123

头孢吡肟和庆大霉素的耐药率高于2017年，需引起临床高度重视。对黏菌素、阿米卡星、庆大霉

素和左氧氟沙星耐药率相对较低，分别为2.9%、2.9%、6.5%和13.1%，低于Tam等 [10]报道。但黏菌素价格昂贵，对神经、肾脏有一定毒性，且存在

一定的异质性耐药 [11]，常需联合其他抗菌药物。

氨基糖苷类有一定的耳、肾毒性，往往不单独应

用于肺部及血流感染。铜绿假单胞菌耐药机制复

杂，可能与菌株产生酶、膜通透性下降、靶位

改变、细菌生物被膜及适应性耐药等有关 [6，12]。

Hocquet等 [13]报道，铜绿假单胞菌在不丧失引起血流感染能力的情况下可能会叠加耐药机 制。

苏冬梅等 [14]报道，MDR铜绿假单胞菌血流感染组患者，入住ICU、有创机械通气、预后不良、APACHE Ⅱ评分、合并外科手术等方面均高于非MDR铜绿假单胞菌血流感染组。本研究中，非MDR铜绿假单胞菌血流感染组外周血白细胞计数低于MDR铜绿假单胞菌血流感染组，可能与非MDR铜绿假单胞菌血流感染组中有更高比例的血液系统肿瘤患者有关。而血液系统肿瘤患者接受

长期化疗，往往存在低细胞期，宿主免疫功能下

降，增加了铜绿假单胞菌血流感染机会。logistic回归分析发现高APACHE Ⅱ评分、低白蛋白血症、感染性休克是铜绿假单胞菌血流感染患者死

亡的独立危险因素，与缪柯淳等 [15]报道接近。

Lodise等 [16]报道，延迟应用敏感抗菌药物可增加铜绿假单胞菌血流感染患者30 d病死率。根据本研究获得药敏结果，对于重症MDR铜绿假单胞菌血流感染患者，如肾功能正常，建议选择头孢他

啶或头孢吡肟或含有β内酰胺酶抑制剂复合制剂，再联合黏菌素或阿米卡星；如肾功能异常，建议

选择头孢他啶或头孢吡肟或含有β内酰胺酶抑制剂复合制剂，再联合环丙沙星或左氧氟沙星。

本研究仅35株铜绿假单胞菌行黏菌素药敏检测，其中1株耐药，MIC为4 mg/L。该菌株同时对亚胺培南和环丙沙星耐药，但对阿米卡星、头

孢吡肟和哌拉西林-他唑巴坦敏感。余美玲 [17]报

道，首选多黏菌素B联合一种或多种MIC结果为敏感的抗生素治疗由耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌

（CRPA）引起的侵袭性感染，多黏菌素 B与美罗培南联合应用，其各自的 MIC值均明显降低，抗菌活性提高。

康悦 [18]认为静脉应用多黏菌素B治疗铜绿假单胞菌血流感染的疗效不如其他抗菌药物，病死率

较高（66.7%）。本研究中9例患者采用含多黏菌素B治疗方案，其中死亡5例（55.6%）。同时进一步分析比较是否含多黏菌素B治疗MDR铜绿假单胞菌血流感染患者的28 d预后，结果显示两组28 d病死率（50.0%）相同，这可能与患者疾病危重程度不同及样本量小等因素有关，存在选择偏倚，

有待大样本进一步研究。

综上所述，铜绿假单胞菌血流感染病死率

高。菌株对常用抗菌药物呈现一定程度耐药。起

病时高APACHE Ⅱ评分、合并低白蛋白血症、感染性休克提示预后差。多黏菌素B治疗MDR铜绿假单胞菌血流感染有待大样本临床数据进一步

研 究。

参考文献

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表 6 logistic 回归分析铜绿假单胞菌血流感染预后独立危险因素Table 6 Logistic regression analysis of independent risk factors for prognosis of Pseudomonas aeruginosa bloodstream infection

Parameter B Wald P value OR 95% CI

APACHE II score at onset 0.154 5.055 0.025 1.167 1.020-1.335

Hypoalbuminemia -0.242 8.101 0.004 0.785 0.664-0.927

Septic shock 1.693 4.388 0.036 5.434 1.115-26.479

APACHE II， acute physiology and chronic health evaluation.

中国感染与化疗杂志 2020 年 3 月 20 日第 20 卷第 2 期 Chin J Infect Chemother, March 2020, Vol. 20, No. 2124

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收稿日期：2019-07-24 修回日期：2019-09-18

·信息交流·

采用噬菌体联合抗生素治疗多种耐药菌所致的骨感染

Successful treatment of antibiotic-resistant, poly-microbial bone infection with bacteriophages and antibiotics combination

一例外伤所致左下肢胫骨感染，致病菌为广泛耐药鲍曼不动杆菌和多重耐药肺炎克雷伯菌。

经噬菌体联合黏菌素及美罗培南治疗后，感染部

位培养转阴，局部组织迅速愈合。患者得以避免

截肢，目前正进行康复治疗中。

Brief report. Successful treatment of antibiotic-resistant， poly-microbial bone infection with bacteriophages and antibiotics combination. Clin Infect Dis， 2019，69 （1 December） ：2015-2018.

汪  复摘译收稿日期：2019-11-28

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·论著·

泊沙康唑预防性抗真菌治疗在重型地中海贫血儿童干细胞移植中的应用

陆婧媛，  洪秀理，  陈亚玫，  庄燕红，  胡嘉升，  颜秀珍，  鹿全意

摘 要： 目的 探讨泊沙康唑预防性抗真菌治疗在重型地中海贫血儿童干细胞移植中的疗效和安全性。方法 分析2017年2月－2019年7月在厦门大学附属中山医院完成的38例重型地中海贫血患儿异基因干细胞移植的临床资料。移植过程中中性粒细胞＜0.5×109/L的第1天开始同步口服泊沙康唑每次4 mg/kg，3次/d，持续服用至中性粒细胞恢复正常，或发生侵袭性真菌病（IFD），或发生无法耐受的不良反应。记录并统计泊沙康治疗期间IFD发生率，临床不良反应发生率，测定血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、肌酐，以及环孢素A的血药浓度水平。结果 38例患者中临床诊断IFD 1例，拟诊IFD 1例，真菌感染发生率为5.3%。未发生3级以上胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）、皮疹、肌酐升高。3级肝功能损害事件发生率为7.9 %（3/38），停药率5.3%（2/38），不同Pesaro分级之间肝功能损害事件发生率差异无统计学意义。结论 泊沙康唑预防性抗真菌治疗在该组接受造血干细胞移植的重型地中海贫血患儿中的应用有效而安全。

关键词： 地中海贫血； 造血干细胞移植； 泊沙康唑； 侵袭性真菌病； 儿童中图分类号：R978.5 文献标识码：A 文章编号：1009-7708 ( 2020 ) 02-0125-06DOI: 10.16718/j.1009-7708.2020.02.003

Oral posaconazole as antifungal prophylaxis in the pediatric patients with major thalassemia following allogeneic stem cell transplantation

LU Jingyuan, HONG Xiuli, CHEN Yamei, ZHUANG Yanhong, HU Jiasheng, YAN Xiuzhen, LU Quanyi

（Department of Hematology, Zhongshan Hospital, Xiamen University, Xiamen Fujian 361004, China）

Abstract: Objective To evaluate the efficacy and safety of posaconazole as oral antifungal prophylaxis in the pediatric patients with major thalassemia following allogeneic stem cell transplantation. Methods This analysis was conducted with the clinical data of 38 children with major thalassemia who underwent allogeneic stem cell transplantation in Zhongshan Hospital of Xiamen University from February 2017 to July 2019. In transplantation process, posaconazole was taken orally at 4 mg/kg, 3 times a day if neutrophils ＜0.5×109/L. The use of posaconazole continued until recovery of neutrophils deficiency, or occurrence of invasive fungal disease (IFD), or development of intolerable adverse reactions. The incidence of IFD, adverse reactions, ALT, AST, total bilirubin, direct bilirubin, creatinine, and blood concentration of cyclospore A (CsA) were recorded and statistically analyzed. Results Among the 38 patients, 1 was considerd to be probable IFD, and another was considerd to be possible IFD. The incidence of fungal infection was 5.3%. No gastrointestinal reactions (nausea, vomiting or diarrhea), rash, or elevated creatinine above grade 3 occurred. The incidence of grade 3 hepatic impairment was 7.9 % (3/38) and discontinuation rate was 5.3% (2/38). The incidence of hepatic impairment did not show significant difference between different Pesaro risk grades. Conclusions Oral posaconazole taken as antifungal prophylaxis is effective

and safe in pediatric patients with major thalassemia following allogeneic stem cell transplantation.Keywords: thalassemia, hematopoietic stem cell transplantation, posaconazole, invasive fungal disease, children

 

基金项目：福建省科技计划引导项目（2019D009）。作者单位：厦门大学附属中山医院血液科，福建厦门 361004。第一作者简介： 陆婧媛（1988—），女，硕士，主治医师，主要

从事恶性血液病的分子靶向治疗和造血干细胞移

植的临床研究。

通信作者：鹿全意，E-mail：quanyilu@hotmail.com。 侵袭性真菌病（IFD）是异基因造血干细胞

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移植（allo-HSCT）后常见的并发症，报道显示造血干细胞移植后确诊和临床诊断IFD的发生率为7.7%，拟诊IFD的发生率为19% [1]，其中人类白细胞抗原（HLA）全相合亲缘供体（MSD）、HLA相合非亲缘供体（MUD）和亲缘半相合（Haplo-HSCT）移植组的IFD累积发生率分别为4.3%、12.8%和13.2% [2]。预防性抗真菌治疗在造血干细胞移植后的粒细胞缺乏（粒缺）期不可或缺。泊

沙康唑在成人造血干细胞移植中预防真菌的作用

已得到广泛认可 [3]，在儿童造血干细胞移植中的应

用尚不广泛，目前已有报道证实泊沙康唑在儿童

造血干细胞移植后应用安全、有效，不良反应轻

微 [4]。地中海贫血患儿由于合并铁过载造成心脏、

肝脏的储备功能差，预处理化疗过程中免疫抑制

强，移植相关并发症发生率高，需要安全、高效

的真菌感染预防措施。本研究总结38例接受干细胞移植的地中海贫血患儿采用泊沙康唑预防性移

植后抗真菌治疗的经验，报道如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象收集2017年2月－2019年7月在厦门大学附属

中山医院血液科进行造血干细胞移植及泊沙康唑

预防性抗真菌治疗的38例重型地中海贫血患儿的临床资料。其中男性患儿23例（60.5%），女性患儿15例（39.5%），中位年龄4岁（2～13岁），中位体重17.0 kg（12.1～35 .0 kg），中位铁蛋白水平为3 210.0 µg/L（550.9～8 982.0 µg/L）。根据Pesaro分级，1级患儿5例，2级患儿27例，3级患儿6例。所有患儿在进行移植预处理前肝肾功能均处于正常水平。本研究经过医院伦理委员会审批，

患儿监护人均知情同意并签署知情同意书。患儿

临床资料见表1。1.2 移植预处理及移植物抗宿主病（GVHD）预防

采用我科常规的预处理方案 [5]，根据患者不

同情况微调，主要由环磷酰胺、氟达拉滨/克拉屈滨、白消安和抗人胸腺球蛋白（ATG）组成，其中部分患者加用塞替派。GVHD预防方案为环孢素A（CsA）、吗替麦考酚酯和短程甲氨蝶呤。1.3 预防性抗真菌治疗

采用口服泊沙康唑混悬液（40 mg/mL）预防性抗真菌治疗。外周血中性粒细胞＜0.5×109/ L的第1天开始同步口服泊沙康唑每次4 mg/kg，3 次 / d，持续服用至中性粒细胞恢复正常、造血

重建完成，最长预防时间为移植后45 d，或发生IFD，或无法耐受的不良反应发生。1.4 疗效及不良反应

发热定义为腋温大于37.3 ℃。IFD诊断依据血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与

治疗原则（第五次修订版） [1]，可分为确诊IFD、临床诊断IFD、拟诊IFD和未确定IFD。不良反应依据常见不良反应事件评分系统（CTCAE 5.0） [6]，记录不良事件以及丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、直接胆

表 1 患者临床资料Table 1 Clinical characteristics of the pediatric patients

receiving oral posaconazole as antifungal prophylaxis

Characteristic No. of patients (%)

Gender

Male 23 (60.5)

Female 15 (39.5)

Age

≤6 years 32 (84.2)

7-13 years 6 (15.8)

Type of transplantation

MUD 18 (47.4)

MMUD 2 (5.3)

MSD 7 (18.4)

UCBT 4 (10.5)

Haplo-MFD 7 (18.4)

Pesaro risk classes

Class 1 5 (13.2)

Class 2 27 (71.1)

Class 3 6 (15.8)

Conditioning regimen

Flu + Bu + CTX 12 (31.6)

Cla + Bu + CTX 14 (36.8)

Flu + Bu + CTX + TT 12 (31.6)

GVHD prophylaxis

ATG + CsA + MTX + MMF 34 (89.5)

CsA + MMF 4 (10.5)

MUD， matched unrelated donor ； MMUD， mismatched unrelated donor ； MSD， matched sibling donor ； UCBT， umbilical cord blood transplantation ； Haplo-MFD， HLA-haploidentical matched family donor ； Flu， fludarabine ； Bu， busulfan ； CTX， cyclophosphamide ； Cla， cladribine ； TT， thiotepa ； GVHD， graft versus host disease ； ATG， anti-thymocyte globulin ； CsA， cyclosporine A ； MTX， methotrexate ； MMF， mycophenolate mofetil.

中国感染与化疗杂志 2020 年 3 月 20 日第 20 卷第 2 期 Chin J Infect Chemother, March 2020, Vol. 20, No. 2 127

红素（DBIL）、肌酐水平。ALT、AST、TBIL、DBIL其中一项指标的最高分级减去初始相应指标等级即为肝功能损害分级。

1.5 CsA浓度监测移植后0 d开始静脉注射CsA 3 mg·kg-1·d-1免疫

抑制治疗，每周复查全血CsA谷浓度1～2次，维持血清浓度100.0～200.0 µg/L。

2 结果

2.1 基本情况3 8例接受造血干细胞移植和泊沙康唑预

防性抗真菌治疗的患儿，干细胞植入成功36例（94.7%），中位粒缺时间为14 d（6～26 d），缺持续＞10 d有30例（78.9%），粒缺持续＞14 d的有15例（39.5%），无用药期间死亡病例。总生存36例（94.7%），死亡的2例患者发生于移植后84 d和移植后75 d，均死于Ⅳ度肠道GVHD和肠道巨细胞病毒感染，其中1例合并有肺部的重症细菌感染、无合并真菌感染证据，1例粪便检出真菌孢子，不排除合并肠道真菌感染。

2.2 真菌感染预防效果38例患者中35例（92.1%）出现发热症状，

均合并有细菌感染。发生临床诊断IFD 1例，拟诊 IFD 1例；IFD总发生率为5.3%（2/38）。临床诊断的1例IFD为Pesaro 2级患儿，接受MUD造血干细胞移植，术前给予环磷酰胺+克拉屈滨+白消安+ATG方案预处理，粒缺持续12 d，在移植后出现反复发热、咳嗽，查肺部CT提示高密度影，GM试验弱阳性，先后应用米卡芬净、氟康唑、伏立康唑后

体温控制、症状好转，考虑真菌突破性感染。拟

诊1例IFD为Pesaro1级患儿，接受MSD造血干细胞移植，采用环磷酰胺+氟达拉滨+白消安+ATG方案预处理，粒缺持续14 d，移植后出现发热，肺部CT提示高密度影，G试验和GM试验均阴性，C反应蛋白及降钙素原等细菌学感染炎症指标不高，

应用多种抗菌药物治疗后体温控制不佳，应用米

卡芬净后症状有所控制，复查肺部CT病灶较前吸收，故考虑为拟诊IFD。2.3 口服泊沙康唑的不良反应

服用泊沙康唑期间，未发生3级以上胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）、皮疹、肌酐升高。3例发生3级ALT升高，其中1例发生3级AST升高，均发生在服用泊沙康唑1周左右，指标达到高峰，2例发生3级ALT升高的患者停用泊沙康唑，停药率

5.3%（2/38），停药并加强保肝治疗后患儿肝功能指标均显著下降。泊沙康唑预防性治疗期间不

良反应事件的发生情况见表2。不同Pesaro分级之间肝功能损害的发生率，根据卡方检验，P=0.893（P＞0.05），提示不同Pesaro分级之间肝功能损害的发生率差异并无统计学意义，见表3。泊沙康唑应用期间ALT、AST、TBIL、DBIL升高情况见图1，不同Pesaro分级之间肝功能损害的发生率差异见图2。

表 2 泊沙康唑预防性治疗期间不良事件Table 2 Adverse events during antifungal prophylaxis with

posaconazole

Adverse event No. of patients (%)

Drug-related adverse event (＜ grade 3)

Nausea 2 (5.3)

Vomiting 1 (2.6)

Diarrheaa 1 (2.6)

Exanthema 0

Laboratory abnormality

Increased alanine aminotransferase

Grade 1: ≤ 3.0 × UNL (50 U/L) 8 (21.1)

Grade 2: ＞ 3.0-5.0 × UNL (50 U/L) 5 (13.2)

Grade 3: ＞ 5.0-20.0 × UNL (50 U/L) 3 (7.9)

Grade 4: ＞ 20.0 × UNL (50 U/L) 0

Increased aspartate aminotransferase

Grade 1: ≤ 3.0 × UNL (40 U/L) 10 (26.3)

Grade 2: ＞ 3.0-5.0 × UNL (40 U/L) 3 (7.9)

Grade 3: ＞ 5.0-20.0 × UNL (40 U/L) 1 (2.6)

Grade 4: ＞ 20.0 × UNL (40 U/L) 0

Increased total bilirubin

Grade 1: ≤ 1.5 × UNL (21 mmol/L) 15 (39.5)

Grade 2: ＞ 1.5-3.0 × UNL (21 mmol/L) 6 (15.8)

Grade 3: ＞ 3.0-10.0 × UNL (21 mmol/L) 0

Grade 4: ＞ 10.0 × UNL (21 mmol/L) 0

Increased direct bilirubin

Grade 1: ≤ 1.5 × UNL (4.0 mmol/L) 19 (50.0)

Grade 2: ＞ 1.5-3.0 × UNL (4.0 mmol/L) 8 (21.1)

Grade 3: ＞ 3.0-10.0 × UNL (4.0 mmol/L) 0

Grade 4: ＞ 10.0 × UNL (4.0 mmol/L) 0

Increased serum creatinine

Grade 1: ≤ 1.5 × UNL (111 mmol/L) 0

Grade 2: ＞ 1.5-3.0 × UNL (111 mmol/L) 0

Grade 3: ＞ 3.0-6.0 × UNL (111 mmol/L) 0

Grade 4: ＞ 6.0 × UNL (111 mmol/L) 0

UNL， upper normal limit.

中国感染与化疗杂志 2020 年 3 月 20 日第 20 卷第 2 期 Chin J Infect Chemother, March 2020, Vol. 20, No. 2128

2.4 口服泊沙康唑期间对CsA浓度监测监 测 C s A 中 位 浓 度 为 2 0 4 . 1 µ g / L

（43.0～500.0 µg/L），其中出现CsA浓度大于300.0 µg/L的有12例（31.6%），这12例中仅有1例（8.3%）出现3级肝功能损害，2例（16.7%）出现2级肝功能损害，3例（25.0%）出现1级肝功能损 害。

3 讨论

IFD对造血干细胞移植患者的早期生存率有显著影响，国内多中心研究数据显示，造血干细胞

移植后死亡率为13.4%，死亡患者中18.6%与IFD相关 [7]，同时IFD与GVHD的发生相关 [8]，影响移植患者的长期生存和生活质量。泊沙康唑作为新一

代三唑类抗真菌药物，主要通过抑制真菌细胞膜

上合成麦角固醇的关键酶从而发挥抗真菌作用 [9]，

多个国内外研究证实，泊沙康唑在成人预防性抗

真菌治疗上优于其他抗真菌药物 [10-11]。在13岁以下儿童中泊沙康唑对IFD同样具有良好的防治效

表 3 不同 Pesaro 危险分级患者肝功能损害发生率Table 3 Incidence of hepatic impairment in terms of Pesaro

risk class [n（%）]

Pesaro risk classHepatic impairment

Grade 1 Grade 2 Grade 3

Class 1 (n=5) 1 (20.0) 2 (40.0) 0

Class 2 (n=27) 14 (51.9) 6 (22.2) 1 (3.7)

Class 3 (n=6) 4 (66.7) 0 2 (33.3)

Chi-square test， P＞0.05.

Liver function tests the day before initiation of posaconazole therapy （Baseline）， peaks during therapy （Maximum）， and at the end of oral posaconazole （End）. Panel A ： Serum alanine aminotransferase （ALT） （Normal ≤ 50 U/L）； Panel B ： Serum aspartate aminotransferase （AST）

（Normal ≤ 40 U/L）； Panel C ： Total bilirubin （Normal ≤ 21.0 mmol/L）； Panel D ： Direct bilirubin （Normal ≤ 4.0 mmol/L）.

图 1 泊沙康唑预防性治疗期间肝功能不良事件发生情况箱式图Figure 1 Box plot showing hepatotoxicity in pediatric patients receiving oral posaconazole as antifungal prophylaxis

图 2 不同 Pesaro 危险分级之间肝功能损害的发生情况Figure 2 Overall incidence of hepatic impairment in terms of

Pesaro risk class

Baseline Maximum End

400

300

200

100

0

40

30

20

10

0

250

200

150

100

50

0

25

20

15

10

5

0

ALT

/（U

/L）

TNIL

/（m

mol

/L）

AST

/（U

/L）

DB

IL/（

mm

ol/L

）

Baseline Maximum End

Baseline Maximum End

Baseline Maximum End

A

C

B

D

30

20

10

0

No.

of p

atie

nts

Pesaro 1Pesaro risks classification

Pesaro 2 Pesaro 3

Grade 2-3Grade 0-1

中国感染与化疗杂志 2020 年 3 月 20 日第 20 卷第 2 期 Chin J Infect Chemother, March 2020, Vol. 20, No. 2 129

果 [4， 12-14]。目前国内外尚无泊沙康唑在地中海贫

血患儿中应用情况的相关文献及数据，多数儿童

中用药经验均为恶性血液病化疗后或移植后、再

生障碍性贫血移植后的数据。地中海贫血患儿的

免疫缺陷程度低于上述情况，但地中海贫血的干

细胞移植预处理方案主要是以氟达拉滨为主的清

髓性方案，真菌感染的预防仍然不可忽视。刘四

喜等 [15]的研究表明，在进行干细胞移植的地中海

贫血患儿中，伊曲康唑注射液预防组的早期真菌

感染率为10.7%，优于非伊曲康唑注射液预防组的25.0%，因此预防性抗真菌治疗对于地中海贫血患儿仍然是必要的。在本研究中可以观察到，应用

泊沙康唑对重型地中海贫血患儿进行预防性抗真

菌治疗，发生临床诊断的IFD患儿仅1例，发生拟诊IFD的患儿1例，真菌感染的发生率为5.3%，低于目前文献报道的总体干细胞移植后IFD感染比例，优于伊曲康唑的预防效果，显示泊沙康唑预

防本组儿童造血干细胞移植后真菌感染是有效且

必要的。

肝铁沉积和肝纤维化是影响地中海贫血患儿

预后的重要因素 [16-17]，预防性使用泊沙康唑对儿童

患者肝功能的影响并无报道数据。本研究发现，

在不同Pesaro危险分级的患儿中肝功能损害事件的发生率并无统计学差异，3级肝功能损害事件的患儿在停用泊沙康唑及加强保肝治疗后相关指标快

速恢复，提示泊沙康唑在地中海贫血患儿中应用

是安全的。上述发生肝功能损害的患儿相关指标

升高的峰值多数出现在泊沙康唑应用后1周左右，这与泊沙康唑的药动学相关，泊沙康唑在服药后

7～10 d达到血药浓度稳态，出现肝功能不全的患者泊沙康唑的平均清除率降低，半衰期显著延

长 [18]，因此在用药后7～10 d应密切监测患者的肝功能指标。

三唑类抗真菌药物均通过CYP450酶代谢，对于患者体内CsA血药浓度有显著影响。文献研究表明联合泊沙康唑治疗1周后，CsA浓度为初始浓度的1.3倍，他克莫司则为初始浓度的3.29倍 [19]。本研究结果表明，口服泊沙康唑治疗期间，多数患

者CsA浓度稳定，谷浓度处于安全范围内，有12例（31.6%）患者出现短期CsA谷浓度＞300 µg/L，其中1例出现3级肝功能损害，2例出现2级肝功能损害，3例出现1级肝功能损害，经过CsA减量及保肝治疗后肝功能好转。因此认为泊沙康唑联合CsA应用是安全的，但在用药期间应密切监测CsA浓度

和肝功能指标，可在目标剂量的基础上减少1/4的初始应用剂 量。

综上所述，泊沙康唑预防性抗真菌治疗在

接受造血干细胞移植的本组重型地中海贫血患儿

中的应用安全而有效，同时泊沙康唑混悬液为水

剂，儿童服药依从性高，且儿童用量少，费用

低，经济效益高。在以后的治疗中可以通过监测

泊沙康唑的血药浓度评估不良反应的发生情 况。

参考文献

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