Lezione 3

I geni nelle popolazioni (2)

Cambiamenti casuali delle frequenze alleliche dovuti alle dimensioni finite delle popolazioni

Questo tipo di evoluzione dovuto alla deriva non si può predire; è causale o  stocastico

L’effetto della deriva dipende dalla dimensione della popolaizone ed è più forte in piccole popolazioni

Una forza evolutiva di grande efficacia 

Deriva genetica

Deriva genetica

Un approccio stocastico

Probabilità: breve ripasso

Genetica ed evoluzione hanno una natura stocastica

I possibili risultati di un processo stocastico si chiamano eventi. (Un processo deterministico ha solo un possibile risultato) 

La probabilità di un evento è la frazione di risultati (tutti i casi possibili) in cui si verifica tale evento (casi favorevoli). La probabilità di un evento A viene indicata con P(A). 

0 < P < 1

La somma delle probabilità di tutti gli eventi mutuamente esclusivi è 1

P(i) = 1i=1

n∑

Deriva genetica

Un approccio stocastico

Le frequenze alleliche possono cambiare anche per effetto del casoGenerazione frequenza allele bianco

0 0.50

0.50

1 0.60

0.60

2 0.80

0.80

3 0.40

Selezione: cambiamenti direzionaliDeriva genetica: cambiamenti random

Le frequenze alleliche nel pool dei gameti riflettono le frequenze alleliche degli adulti della generazione parentale

Un esempio di deriva. Immaginiamo una specie rara tenuta in uno zoo la cui popolazione conti 6 individui diploidi. In totale ci sono 12 cromosomi (numerati 1-12 nella generazione 0) che possono portare alleli diversi (colori). Assumiamo che tutti gli allleli abbiano la stessa fitness, quindi siamo in condizioni di evoluzione neutrale.

Dopo un piccolo numero di generazioni ogni cromosoma porta un allele identico per discesa (identity by descent, IBD) = fissazione.

Guardando indietro nel tempo, il tempo di coalescenza tra glli alleli della poolazione presente è 7 generazioni.

Deriva genetica

Un approccio stocastico

Modello di Wright‐Fisher (popolazione ideale)

La dimensione della popolazione rimane costante

Le generazioni non sono sovrapposte

Tutti gli alleli hanno la stessa probabilità di essere campionati

Sex ratio = 1

Se non c’è selezione e la dimensione della popolazione è infinita le frequenze alleliche non cambiano da una generazione alla successiva (HWE), ma se le dimensioni sono finite le frequenze alleliche fluttuano per via del campionamento 

Selezione: cambiamenti direzionaliDeriva genetica: cambiamenti random

Quando 2N gameti vengono campionati  da un pool di gameti infinito la probabilità Pi che quel campione contenga esattamente i alleli di tipo A1è data dalla funzione di probabilità binomiale

Pochè Pi è sempre > 0 per popolazioni in cui i due alleli coesistono (0 < p < 1), le frequenze alleliche possono cambiare di generazione in generazione senza l’intervento della selezione

Deriva genetica P(k) =nk

⎛

⎝ ⎜

⎞

⎠ ⎟ pk 1− p( )n − k Distribuzione binomiale

La distribuzione binomiale dà la probabilità di k successi in nprove

Deriva genetica

La frequenza pt di A1 al tempo t è una variabile random

Media di pt  E(pt ) = p0

Varianza

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

1 20 40 60 80 100

120

140

160

180

200

220

240

260

280

300

320

340

360

380

400

420

440

460

480

Varia

nza

Dipendenza della varianza da N

N 25

N 250

N 1000

Tempo (generazioni)

Deriva genetica

Freq

uenze alleliche

generazioni

N piccole

N grandi

La frequenza pt di A1 al tempo t è una variabile random

E(pt ) = p0  non cambia col tempo!

Campionamento random

↓Fluttuazioni random

Aumenta col tempo!

Deriva genetica

Modello di Wright‐Fisher non realistico: 

Sewall Wright (1931) introdusse il concetto di dimensione effettiva (Ne) delle popolazioni che definì come la dimensione di una popolazione ideale che avrebbe lo stesso effetto di campionamento casuale delle frequenze alleliche della popolazione reale

Consideriamo una popolazione con dimensione reali (census size) = Nin cui la frequenza dell’allele A1 alla generazione t = p. 

Se il numero di individui che si riproduce = N, allora la varianza della frequenza dell’allele A1 nella generazione successiva, pt+1, si può ottenere dall’equazione della varianza 

ponendo t = 1

Deriva genetica

Dato che non tutti gli individui nella popolazione prendono parte al processo riproduttivo la varianza è più grande di quella predetta da: 

La dimensione effettiva della popolazione è il valore che sostituisce  N per soddisfare l’equazione:

V( pt+1) =pt(1− pt )

2N

V( pt+1) =pt(1− pt )

2Ne

Deriva genetica

Deriva geneticaModello di Wright Fisher: non realistico

Esempi: 

•le generazioni si sovrappongono → alcuni individui al tempo t non contribuiscono al pool genico della generazione successiva perché non fertili (non maturi, oltre il periodo fertile) DEVELPEMENTAL STRATIFICATION

Nei and Imazumi (1966):  uomo Ne ≈ N/3

•Il numero di maschi e femmine che si riproducono non è uguale (es. specie poligame)

Behavioural ecology 2004

Deriva geneticaModello di Wright Fisher: non realistico

•Il numero di maschi e femmine che si riproducono non è uguale (es. specie poligame)

Se una popolazione ha Nm maschi e Nf femmine, Ne è data da:

SOLO se la sex ratio è di 1:1 (sex ratio “fisheriana” ) allora N = Ne

In ogni altro caso N > Ne

Qual è la dimesione effettiva di un alveare?

N ≈ 100000Nf = 1Nm >> 1Ne = 4

Deriva genetica

“the lemming cycle”Lemmings breed at regular intervals in such vast numbers as to cause mass migration, for instance, in Lapland. In Greenland, population cycle of the collared lemming is particularly regular, varying over 4‐year periods. According to recent research, the cyclic population dynamics in Greenland are explained by predator‐prey interaction, and not the biological attributes of lemmings or the limited food resources, as was previously assumed. (http://www.helsinki.fi/research/news/2003/week46.htm)

Anche variazoni nel lungo periodo possono rendere Ne < N

Esempi:Catastrofi ambientaliModelli di riproduzione ciclicaEventi di estinzione e ricolonizzazione di una regione geografica

Deriva genetica

La dimensione della popolazione varia nel tempo.

Supponendo che ci siano n generazioni non sovrapposte, la dimensione effettiva è data dalla media armonica delle dimesioni della popolazione nel tempo:

Deriva genetica

generazioniMedia armonica

La media armonica è più vicina ai valori bassi che a quelli alti

Deriva genetica

Se una popolazione subisce un collo di bottiglia (bottleneck) la “long‐termeffective population size” è molto ridotta, anche se la popolazione ha ripreso da tempo la sua dimensione reale pre‐collo di bottiglia

Deriva genetica Dimensioni della popolazione umana nella storia

Long‐term (~2 million years) effective population sizeNe = 10,000

Dato un tempo sufficientemente lungo la deriva inevitabilmente porta alla fissazione o alla perdita di una forma allelica

Dopo un certo numero di generazioni che dipende dalla dimensione della popolazione, ogni cromosoma porta un allele identico per discesa (identity by descent, IBD) = fissazione.

Sostituzione genica Sostituzione per deriva

Sostituzione genica

A1 = forma ancestraleA2 = forma derivata

codominanza A2 dominante

A1 dominante

Sostituzione per selezioneSostituzione genica

Sostituzione genica

Processo per il quale un allele mutante sostituisce la forma piùcomune o “wild type”

Tempo di fissazioneMutante →  Fissazione

Probabilità di fissazione

Tasso di sostituzione= numero di sostituzioni / tempo

Sostituzione genica

Processo per il quale un allele mutante sostituisce la forma piùcomune o “wild type”

Mutante →  FissazioneProbabilità di fissazione

Da che cosa dipende?

1. Dalla frequenza iniziale q

2. Dal coefficiente di selezione s  (selezione!)

3. Dalla dimensione effettiva Ne  (deriva!!)

Sostituzione genica

Processo per il quale un allele mutante sostituisce la forma piùcomune o “wild type”

Mutante →  FissazioneProbabilità di fissazione

Kimura (1962): la probabilità di fissazione di A2 è data da

Dimensione effettiva            Coefficiente di selezione   Frequenza iniziale di A2

Sostituzione genica

Mutante →  FissazioneProbabilità di fissazione

quando x è piccolo e –x ≈ 1‐x

Se Nesq è piccolo, cioè quando s→0, l’equazione si riduce a 

P ≈ qLa probabilità di fissazione di un allele neutrale è pari alla sua frequenza nella popolazione

Se s tende a 0: assenza di selezione = neutralità

Sostituzione genica

Mutante →  FissazioneProbabilità di fissazione

Se N è la dimensione della popolazione, la frequenza iniziale di un nuovo allele sarà

q=1/(2N)

Sostituiamo q con 1/(2N)

Probabilità di fissazione di un nuovo allele quando s ≠ 0

Se s è ≠ 0: presenza di selezione 

Sostituzione genica

Mutante →  FissazioneProbabilità di fissazione

Se Ne è grande, quindi Ne → N

Probabilità di fissazione di un nuovo allele quando s è piccolo (ricorda: e –x ≈ 1‐x) ed Ne → N  

Probabilità di fissazione di un nuovo allele quando s ≠ 0

Per valori positivi e piccoli di s e grandi valori di N

Sostituzione genica

Per valori positivi di s e grandi valori di N

Quindi se una mutazione vantaggiosa insorge in una popolazione grande e ha un vantaggio selettivo inferiore al 5% (s < 0.05, piccolo), la probabilità che si fissi è approssimativamente il doppio del suo vantaggio selettivo

Esempio: la probabilità di fissazione di una nuova mutazione codominante con s = 0.01 è 2%.

Sostituzione genica

Per valori positivi di s e grandi valori di N

Dan Graur

Dimensionedella

popolazione

Mutazioneneutrale

Mutazionevantaggiosa(s = 0.01)

Mutazionedeleteria

(s = –0.001)

1.000 0.05% 2% 0.004%

10.000 0.005% 2% ~10–20

Probabilità di fissazione

P = q = 1/2N P = 2s

Sostituzione genica

Tempo di fissazioneNel caso di un nuovo allele mutante neutrale (q=1/2N) il tempo di fissazione     è stato calcolato da Kimura e Ohta (1969)

Se la mutazione ha un vantaggio selettivo di s si può approssimare a 

Allele neutrale

Allele selezionato

Tempo di fissazione

Tempo di fissazione

Sostituzione genica Tasso di sostituzioneNumero di mutanti che raggiungono la fissazione nell’unità di tempo

Mutazione neutraleMutazioni neutrali avvengono con un tasso

µ per gene per generazione

Il numero di mutanti per locus in una popolazione diploide didimensione N sarà

2N µ per generazione

La probabilità di fissazione di queste mutazioni è P= 1/(2N)Il tasso di sostituzione è K = 2N µ P

K = 2N µ (1/2N)= µ

Kimura 1968: Evolutionary rate at the molecular level, Nature

K = µ se la mutazione è neutrale

Sostituzione genica Tasso di sostituzione

N grande = molte mutazioni ma P= 1/(2N) quindi poche si fissano

N piccolo = poche mutazioni ma molte di queste si fissano

Il tasso di sostituzione è INDIPENDENTE da N!

Se la mutazione è sottoposta a selezione positiva il tasso di sostituzione si ottiene moltiplicando il numero di mutazioni per generazione, 2N µ per la probabilità di fissazione P = 2s

Il tasso di sostituzione è DIPENDENTE da N, s e µ

K = 4Nsµ

Sostituzione genica Tasso di sostituzione