Presentacin de PowerPoint
prueba
La Sinapsis como sitio de accin de Psicofrmacos.Dra. Karina
Fontnez L.Dr. Herman Figueroa V.Becarios Psiquiatra.Curso
Psicofarmacologa Dr. Gil 2014.Instituto Psiquitrico Dr. Jos Horwitz
B.29 de Mayo, 2014
ContenidosLa sinapsisNeurotransmisoresTransportadores de
neurotransmisoresReceptores ligados a Protena GCanales
inicosEnzimasEfectos del ligando en el receptor:Conceptos de
agonista, no agonista, antagonista, agonista parcial, agonista
inverso.Principales sistemas de neurotransmisin
La sinapsisPunto en que se comunica una neurona con otra.Neurona
media: 1.000 conexiones (Clulas de Purkinje hasta 100.000)
Tipos de transmisin sinptica:ELECTRICAQUIMICA
Hendidura sinpticaCanales intercelulares comunicantesSinapsis
ElctricasGlas y neuronas.Permiten flujo rpido de iones, adems de
pequeos metabolitos.Modulados por distintos factores (ej: pH,
calcio citoplasmtico).Trasmisin rpida: respuestas de huida.Conexin
de grandes grupos de neuronas.
Sinapsis QumicasPermite amplificacin de seales:Con la activacin
de una vescula se liberan varios miles de molculas de
transmisor.
Figure 127 Synaptic vesicles release transmitter by exo-cytosis
and are retrieved by endocytosis. The images on theleft are
freeze-fracture electron micrographs at a neuromuscularjunction.
The views shown are of the cytoplasmic lea"et ofthe presynaptic
membrane looking up from the synaptic cleft.The images on the right
are thin-section electron micrographsshowing cross-section views of
the presynaptic terminal, synapticcleft,and postsynaptic muscle
membrane. (Reproduced,
withpermission, from Heuser and Reese1981.)A. Parallel rows of
intramembranous particles arrayed on eitherside of an active zone
are thought to be the voltage-gated Ca
channels essential for transmitter release. The
thin-sectionimage at right shows the synaptic vesicles adjacent to
the active zone.B. Synaptic vesicles release transmitter by fusing
with theplasma membrane (exocytosis). Here synaptic vesicles are
2+caught in the act of fusing with the plasma membrane by
rapidfreezing of the tissue within 5 ms after a depolarizing
stimulus.Eachdepression in the plasma membrane represents
thefusionof one synaptic vesicle.In the micrograph at right
vesicle
fusionis observedas O-shapedstructures.C. After exocytosis,
synaptic vesicle membrane is retrieved byendocytosis. Within
approximately 10 seconds after fusion ofthe vesicles with the
presynaptic membrane, coated pits form.After another 10 seconds the
coated pits begin to pinch off byendocytosis to form coated
vesicles. These vesicles includethe membrane proteins of the
original synaptic vesicle and alsomolecules captured from the
external medium. The vesiclesare recycled at the terminals or are
transported to the cell body,where the membrane constituents are
degraded or recycled(see Chapter 4).8NeurotransmisorMolcula
sintetizada y liberada por neuronas.Se libera en las terminaciones
nerviosas en una forma qumica farmacolgicamente
identificable.Interacta con receptor postsinptico y desencadena los
mismos efectos que se observan tras la estimulacin de la neurona
postsinptica.Interaccin con receptor postsinptico da lugar a
modificaciones especficas.Efectos son anulados por procesos
activos.
Sitios de accin de psicofrmacosActualmente actan:
Transportadores de NeurotransmisorTransportadores de
neurotransmisorEstructura:Superfamilia de protenas de 12 regiones
transmembrana.
Funciones:Recaptacin del NT para ser reutilizadoAlmacenamiento
del NT en vescula sinptica.
Clasificacin:Presinpticos.De Vescula sinptica
Transportadores PresinpticosT. ligados a Cloruro de Sodio
(familia de gen SLC6 de transportador soluble)5HT.
NE.DA.GABA.Glicina.T. de glutamato de alta afinidad (familia de
genes SLC1 de portadores solubles)Glutamato.
T. Presinptico de MonoaminasSERT-NET-DATCada neurona tiene un
transportador presinptico altamente especficoTienen tambin falsos
sustratos.Co-transporte por gradiente de Na+ y co-transporte de
Cl-.Utiliza ATPasa de Na+/K+.
Selectividad es dosis
dependiente17TransportadorAntidepresivoEstimulanteSERTSSRI (6
frmacos)SNRI (3 frmacos)TCA (>12 frmacos)Trazodona, nefazodona
(altas dosis)
Cocaina NETSNRI (3 frmacos)TCA (>12 frmacos)NRI (atomoxetina,
reboxetina)NDRI (bupropion)CocainaAnfetaminaMetilfenidatoDATNDRI
(bupropion)Algunos TCA (altas
dosis)CocainaModafiniloAnfetaminaMetilfenidato Transportadores
monoaminrgicos como blanco de antidepresivos y estimulantes Existe
solo un frmaco que acta en transportadores no
monaminrgicos:Tiagabina acta como inhibidor selectivo de GAT1
(efecto anticonvulsivante por aumento de GABA).
Al parecer no existen transportadores de histamina ni
neuropptidos (se inactivaran por transformacin enzimtica).
Transportadores de vescula sinptica intracelularFamilia de genes
SLC18:T. vesicular de monoaminas VMAT.T. vesicular de acetilcolina
VAChT.
Familia de genes SLC32:T. vesicular de aminocido inhibidor
VIAAT.
Familia de genes SLC17:T. vesicular de glutamato VGluT 1,2 y
3.Transportadores de vescula sinpticaTransporte desde citoplasma a
vescula sinptica.Utilizan una ATPasa de Protones.
anfetaminadopamina ReceptoresReceptores acoplados a Protena
G.
MonoaminasAch(M)GABA
BHistaminaMelatoninaNTAccinReceptorPsicofrmaco.DopaminaAntagonistaD2AntipsicticosSerotoninaAntagonistaAgonista
inverso5HT2AAntipsicticos atpicosAgonista parcial5HT1A
AnsiolticosNorepinefrinaAntagonistaAlfa-2AntidepresivosAntagonistaAlfa-1Antidepresivos,
antipsicticosGABAAgonistaGABA-BSomnolenciaMelatoninaAgonistaMT1,
MT2.Hipntico.Otros histamina H1 antagonista. ansiolitico, sedacion,
ganancia de peso.Acetilcolina M1 antagonista. Alteracion memoria,
boca seca, etc.26Funciones de los Canales InicosSon receptores
sinpticos, que al activarse permiten selectivamente el ingreso de
un ion a la neurona. Este ion puede desencadenar diversas funciones
rio abajo. El ligando es un neurotransmisor que activa el canal,
abre el poro y permite el ion. Tambien existen otras moleculas que
pueden unirse al canal favorecer o antagonizar esta apertura, ya
sea uniendose al mismo sitio de union al neurotransmisor o en otro
lugar en el mismo receptor. Clinicamente un canal ionico produce
efectos rapidamente por que la apertura del poro es inmediata, ej
benzodiacepinas que favorece el influjo de cloro e hiperpolariza la
membrana.La corriente ionica que se produce de 100 millones de
iones por segundo produce cambios en el potencial de membrana que
permite sealizacion. Importa en neuronas y musculos.La
especificidad se logra a travs de interacciones quimicas
especificas (eletricas entre aminoacidos, ion, agua durante el paso
por el canal), y por el diametro del canal. Algunos dejan pasar
cationes indiscriminadamente como sodio potasio magnesio calcio,
otros son electicos a cada de uno de estos. Los canales de aniones
son muy selectivos. Este es flujo es pasivo (sin gasto
energtico)27Reconocer y seleccionar iones especficamente.
Estructura proteica canal inico1) Una sola unidad polipeptdica
(ej canal de Sodio voltaje dependiente)
2) Subunidades (monomeros) iguales o distintos- Heterooligomeros
- Homooligomeros. (ej AcH)
El canal puede constituirse de subunidades distintas o
heterooligomeros, o subunidades identicas u homooligomeros, de un
solo polipeptido organizado como si fuera un homooligomero. Todo
esto constituyen las subunidades alfas formando el nucleo central.
Hay subunidades extras, beta y delta que pueden modular al nucleo
central.Existen receptores que tienen cinco subunidades: Ach
(nicotinico), Gaba A, Serotonina 5HT3Otros tiene cuatro subunidad:
receptor de glutamamto AMPa,Kainato, NMDA.Los sitios de union al
ligando estan en varias ubicados de cada subunidad, algunos dentro
del canal, pero tambien pueden haber fuera del canal.29Activados
por ligando.Activados por fosforilacinActivado por voltajeActivado
por cambios de tensin
NTAccinReceptorPsicofrmaco.AcetilcolinaAgonista
parcialNicotinicovareniclineGABAAgonista completoGABA-A
BZDBZDAgonista completoGABA-A No BZD (PAM)Drogas
ZGlutamatoAntagonistaNMDA
(NAM)MemantinaSerotoninaAntagonista5HT3Mirtazapina
Antagonista5HT3AntiemticosOtros histamina H1 antagonista.
ansiolitico, sedacion, ganancia de peso.Acetilcolina M1
antagonista. Alteracion memoria, boca seca, etc.31
Canales inicos sensibles a voltaje
Canal inico de Calcio sensible a voltajepregabalin and
gabapentinBloqueo de canal de calcio N, o P/Q inhibe liberacion de
neurotransmisores presinapticos, lo cual es util en dolor,
convulsiones, mania, ansiedad -> anticonvulsvantes. Inhibe alfa
2 delta.34EnzimasMonoamino oxidasaAcetilcolinestarasaNa+/K+ ATPase
(sodium pump)H+ ATPase (proton pump)KinasesPhosphatases
Neurotransmitter synthesizing enzymessecond messenger synthesizing
enzymes RNA polymerase ATP = adenosine triphosphateRNA =
ribonucleic acid
Las MAO se ubican en la mitocondria, neurona presinaptica.
Tambien en la glia.MAO A: serotonna y norepinefrina. MAO B
fenetilamina.A y B: dopamina , tiramina.35
Nuevos frmacos en desarrolloSISTEMA SEROTONINRGICO
SISTEMA DOPAMINRGICO
SISTEMA NORADRENRGICO
SISTEMA COLINRGICO
SISTEMA GABARGICO
Psicofarmacologa Esencial de Stahl. 3 EdicinTexbook of
Pshychopharmacology de Schatzberg y Nemeroff; 4 EdicinPrincipios de
Neurociencias de Kandel. 5 Edicin. Dopamine (DA)EnzymesTyrosine
hydroxylase (TH)DOPA Decarboxylase (DOPAase)Monoamine oxidase
(MAO)COMTSubstrates:TyrosineL-DOPATyrosineHVADA-ase3MTDATHDOPAReceptors:D1/D5=
cAMPD2/D3/D4=cAMPDACOMTD2D1D2Metabolites:DOPAC3MTHVAMAODAMAOTHDOPACTransport
ProteinsDATVMAT-2 (H+)DA5-Hydroxytryptamine
(5-HT)5-HTEnzymes:Tryptophan Hydroxylase (TrypH)L-Aromatic Amino
Acid Decarboxylase (DOPAase)
Monoamineoxidase (MAO)Aldehyde
dehydrogenaseSubstrates:Tryptophan5-hydroxytryptophan
(5-OH-Trp)5-hydroxytryptamine
(5-HT)Tryptophan5-HIAADA-aseAldehyde5-HTTrypH5-OHTrypReceptors:5-HT1A,1B,1D
(cAMP);5-HT2A,2B,2C (IP3/DAG)5-HT3 (cation channel)5-HT4
(cAMP)5-HT5/6 (?)5-HT7
(cAMP)Aldehydedehydro-ase5-HT25-HT1AMetabolites:5-hydroxyindoleacetic
acid(5-HIAA)MAO5-HTMAOTrypH5-HT1B/DTransport
ProteinsSERTVMAT-25-HTGlutamateEnzymes:Glu dehydrogenaseGlut
SynthGlut-aseSubstrates:-ketoglutarateGlutamine (Glut)
Glutamate (Glu)GlutGluGlutGluGluReceptors:NMDA (ca2+/Na+)AMPA
(Na+/Ca2+)Kainate (Na+/Ca2+?)mGluR1-8(IP3/AC)
Metabolites:a-ketoglutarateGlutamine2-oxoglutarateGluGlut
SynthGlut-aseGliaGluTransporters:EAAT1 (GLAST)EAAT2 (GLT1)EAAT3
(EAAC1)EAAT4EAAT5Vesicular
Transport:VGLUT1VGLUT2VGLUT3GluGluGlug-aminobutyric acid
(GABA)EnzymesGlutamine Synthase (Glut Synth)Glutaminase
(Glut-ase)Glutamic acid decarboxylase (GAD)GABA Transaminase (GABA
T)Succinat semiadehydase (SSADH)Substrates:a-ketoglutarateGlutamine
(Gkut)Glutamat (Glu)GlutGABA TGABAGlutGluGluReceptors:GABA A/=
Cl-BZDGABA B=GP/K+/Ca2+GABAGABA A/BDZGABA BMetabolites:Succinic
semialdehydeGABAGADGABA T/ SSADHGABAGlut
SynthGlut-aseGliaGluGADTransport
proteinsGLAST1GLT1EAAT3-4SAT1/ATA1SN1Acetylcholine
(Ach)EnzymesCholinacetyl transferase (ChAT)Acetylcholine esterase
(Achase)SubstratesCholine (Ch)AcetylCoAAcetate
(Ac)ChAcAcCoAChAChChCATReceptors:MetabotrpicoM1,M3,M5, IP3, DAG;
K+M2,M4, cAMP; K+, Ca2+IonotrpicoNicotine,
Na+AChACh-esteraseNM1/M2/M3/M4M2CAT
