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La Sinapsis como sitio de accin de Psicofrmacos.Dra. Karina Fontnez L.Dr. Herman Figueroa V.Becarios Psiquiatra.Curso Psicofarmacologa Dr. Gil 2014.Instituto Psiquitrico Dr. Jos Horwitz B.29 de Mayo, 2014

ContenidosLa sinapsisNeurotransmisoresTransportadores de neurotransmisoresReceptores ligados a Protena GCanales inicosEnzimasEfectos del ligando en el receptor:Conceptos de agonista, no agonista, antagonista, agonista parcial, agonista inverso.Principales sistemas de neurotransmisin

La sinapsisPunto en que se comunica una neurona con otra.Neurona media: 1.000 conexiones (Clulas de Purkinje hasta 100.000)

Tipos de transmisin sinptica:ELECTRICAQUIMICA

Hendidura sinpticaCanales intercelulares comunicantesSinapsis ElctricasGlas y neuronas.Permiten flujo rpido de iones, adems de pequeos metabolitos.Modulados por distintos factores (ej: pH, calcio citoplasmtico).Trasmisin rpida: respuestas de huida.Conexin de grandes grupos de neuronas.

Sinapsis QumicasPermite amplificacin de seales:Con la activacin de una vescula se liberan varios miles de molculas de transmisor.

Figure 127 Synaptic vesicles release transmitter by exo-cytosis and are retrieved by endocytosis. The images on theleft are freeze-fracture electron micrographs at a neuromuscularjunction. The views shown are of the cytoplasmic lea"et ofthe presynaptic membrane looking up from the synaptic cleft.The images on the right are thin-section electron micrographsshowing cross-section views of the presynaptic terminal, synapticcleft,and postsynaptic muscle membrane. (Reproduced,

withpermission, from Heuser and Reese1981.)A. Parallel rows of intramembranous particles arrayed on eitherside of an active zone are thought to be the voltage-gated Ca

channels essential for transmitter release. The thin-sectionimage at right shows the synaptic vesicles adjacent to the active zone.B. Synaptic vesicles release transmitter by fusing with theplasma membrane (exocytosis). Here synaptic vesicles are 2+caught in the act of fusing with the plasma membrane by rapidfreezing of the tissue within 5 ms after a depolarizing stimulus.Eachdepression in the plasma membrane represents thefusionof one synaptic vesicle.In the micrograph at right vesicle

fusionis observedas O-shapedstructures.C. After exocytosis, synaptic vesicle membrane is retrieved byendocytosis. Within approximately 10 seconds after fusion ofthe vesicles with the presynaptic membrane, coated pits form.After another 10 seconds the coated pits begin to pinch off byendocytosis to form coated vesicles. These vesicles includethe membrane proteins of the original synaptic vesicle and alsomolecules captured from the external medium. The vesiclesare recycled at the terminals or are transported to the cell body,where the membrane constituents are degraded or recycled(see Chapter 4).8NeurotransmisorMolcula sintetizada y liberada por neuronas.Se libera en las terminaciones nerviosas en una forma qumica farmacolgicamente identificable.Interacta con receptor postsinptico y desencadena los mismos efectos que se observan tras la estimulacin de la neurona postsinptica.Interaccin con receptor postsinptico da lugar a modificaciones especficas.Efectos son anulados por procesos activos.

Sitios de accin de psicofrmacosActualmente actan:

Transportadores de NeurotransmisorTransportadores de neurotransmisorEstructura:Superfamilia de protenas de 12 regiones transmembrana.

Funciones:Recaptacin del NT para ser reutilizadoAlmacenamiento del NT en vescula sinptica.

Clasificacin:Presinpticos.De Vescula sinptica

Transportadores PresinpticosT. ligados a Cloruro de Sodio (familia de gen SLC6 de transportador soluble)5HT. NE.DA.GABA.Glicina.T. de glutamato de alta afinidad (familia de genes SLC1 de portadores solubles)Glutamato.

T. Presinptico de MonoaminasSERT-NET-DATCada neurona tiene un transportador presinptico altamente especficoTienen tambin falsos sustratos.Co-transporte por gradiente de Na+ y co-transporte de Cl-.Utiliza ATPasa de Na+/K+.

Selectividad es dosis dependiente17TransportadorAntidepresivoEstimulanteSERTSSRI (6 frmacos)SNRI (3 frmacos)TCA (>12 frmacos)Trazodona, nefazodona (altas dosis)

Cocaina NETSNRI (3 frmacos)TCA (>12 frmacos)NRI (atomoxetina, reboxetina)NDRI (bupropion)CocainaAnfetaminaMetilfenidatoDATNDRI (bupropion)Algunos TCA (altas dosis)CocainaModafiniloAnfetaminaMetilfenidato Transportadores monoaminrgicos como blanco de antidepresivos y estimulantes Existe solo un frmaco que acta en transportadores no monaminrgicos:Tiagabina acta como inhibidor selectivo de GAT1 (efecto anticonvulsivante por aumento de GABA).

Al parecer no existen transportadores de histamina ni neuropptidos (se inactivaran por transformacin enzimtica).

Transportadores de vescula sinptica intracelularFamilia de genes SLC18:T. vesicular de monoaminas VMAT.T. vesicular de acetilcolina VAChT.

Familia de genes SLC32:T. vesicular de aminocido inhibidor VIAAT.

Familia de genes SLC17:T. vesicular de glutamato VGluT 1,2 y 3.Transportadores de vescula sinpticaTransporte desde citoplasma a vescula sinptica.Utilizan una ATPasa de Protones.

anfetaminadopamina ReceptoresReceptores acoplados a Protena G.

MonoaminasAch(M)GABA BHistaminaMelatoninaNTAccinReceptorPsicofrmaco.DopaminaAntagonistaD2AntipsicticosSerotoninaAntagonistaAgonista inverso5HT2AAntipsicticos atpicosAgonista parcial5HT1A AnsiolticosNorepinefrinaAntagonistaAlfa-2AntidepresivosAntagonistaAlfa-1Antidepresivos, antipsicticosGABAAgonistaGABA-BSomnolenciaMelatoninaAgonistaMT1, MT2.Hipntico.Otros histamina H1 antagonista. ansiolitico, sedacion, ganancia de peso.Acetilcolina M1 antagonista. Alteracion memoria, boca seca, etc.26Funciones de los Canales InicosSon receptores sinpticos, que al activarse permiten selectivamente el ingreso de un ion a la neurona. Este ion puede desencadenar diversas funciones rio abajo. El ligando es un neurotransmisor que activa el canal, abre el poro y permite el ion. Tambien existen otras moleculas que pueden unirse al canal favorecer o antagonizar esta apertura, ya sea uniendose al mismo sitio de union al neurotransmisor o en otro lugar en el mismo receptor. Clinicamente un canal ionico produce efectos rapidamente por que la apertura del poro es inmediata, ej benzodiacepinas que favorece el influjo de cloro e hiperpolariza la membrana.La corriente ionica que se produce de 100 millones de iones por segundo produce cambios en el potencial de membrana que permite sealizacion. Importa en neuronas y musculos.La especificidad se logra a travs de interacciones quimicas especificas (eletricas entre aminoacidos, ion, agua durante el paso por el canal), y por el diametro del canal. Algunos dejan pasar cationes indiscriminadamente como sodio potasio magnesio calcio, otros son electicos a cada de uno de estos. Los canales de aniones son muy selectivos. Este es flujo es pasivo (sin gasto energtico)27Reconocer y seleccionar iones especficamente.

Estructura proteica canal inico1) Una sola unidad polipeptdica (ej canal de Sodio voltaje dependiente)

2) Subunidades (monomeros) iguales o distintos- Heterooligomeros - Homooligomeros. (ej AcH)

El canal puede constituirse de subunidades distintas o heterooligomeros, o subunidades identicas u homooligomeros, de un solo polipeptido organizado como si fuera un homooligomero. Todo esto constituyen las subunidades alfas formando el nucleo central. Hay subunidades extras, beta y delta que pueden modular al nucleo central.Existen receptores que tienen cinco subunidades: Ach (nicotinico), Gaba A, Serotonina 5HT3Otros tiene cuatro subunidad: receptor de glutamamto AMPa,Kainato, NMDA.Los sitios de union al ligando estan en varias ubicados de cada subunidad, algunos dentro del canal, pero tambien pueden haber fuera del canal.29Activados por ligando.Activados por fosforilacinActivado por voltajeActivado por cambios de tensin

NTAccinReceptorPsicofrmaco.AcetilcolinaAgonista parcialNicotinicovareniclineGABAAgonista completoGABA-A BZDBZDAgonista completoGABA-A No BZD (PAM)Drogas ZGlutamatoAntagonistaNMDA (NAM)MemantinaSerotoninaAntagonista5HT3Mirtazapina Antagonista5HT3AntiemticosOtros histamina H1 antagonista. ansiolitico, sedacion, ganancia de peso.Acetilcolina M1 antagonista. Alteracion memoria, boca seca, etc.31

Canales inicos sensibles a voltaje

Canal inico de Calcio sensible a voltajepregabalin and gabapentinBloqueo de canal de calcio N, o P/Q inhibe liberacion de neurotransmisores presinapticos, lo cual es util en dolor, convulsiones, mania, ansiedad -> anticonvulsvantes. Inhibe alfa 2 delta.34EnzimasMonoamino oxidasaAcetilcolinestarasaNa+/K+ ATPase (sodium pump)H+ ATPase (proton pump)KinasesPhosphatases Neurotransmitter synthesizing enzymessecond messenger synthesizing enzymes RNA polymerase ATP = adenosine triphosphateRNA = ribonucleic acid

Las MAO se ubican en la mitocondria, neurona presinaptica. Tambien en la glia.MAO A: serotonna y norepinefrina. MAO B fenetilamina.A y B: dopamina , tiramina.35

Nuevos frmacos en desarrolloSISTEMA SEROTONINRGICO

SISTEMA DOPAMINRGICO

SISTEMA NORADRENRGICO

SISTEMA COLINRGICO

SISTEMA GABARGICO

Psicofarmacologa Esencial de Stahl. 3 EdicinTexbook of Pshychopharmacology de Schatzberg y Nemeroff; 4 EdicinPrincipios de Neurociencias de Kandel. 5 Edicin. Dopamine (DA)EnzymesTyrosine hydroxylase (TH)DOPA Decarboxylase (DOPAase)Monoamine oxidase (MAO)COMTSubstrates:TyrosineL-DOPATyrosineHVADA-ase3MTDATHDOPAReceptors:D1/D5= cAMPD2/D3/D4=cAMPDACOMTD2D1D2Metabolites:DOPAC3MTHVAMAODAMAOTHDOPACTransport ProteinsDATVMAT-2 (H+)DA5-Hydroxytryptamine (5-HT)5-HTEnzymes:Tryptophan Hydroxylase (TrypH)L-Aromatic Amino Acid Decarboxylase (DOPAase)

Monoamineoxidase (MAO)Aldehyde dehydrogenaseSubstrates:Tryptophan5-hydroxytryptophan (5-OH-Trp)5-hydroxytryptamine (5-HT)Tryptophan5-HIAADA-aseAldehyde5-HTTrypH5-OHTrypReceptors:5-HT1A,1B,1D (cAMP);5-HT2A,2B,2C (IP3/DAG)5-HT3 (cation channel)5-HT4 (cAMP)5-HT5/6 (?)5-HT7 (cAMP)Aldehydedehydro-ase5-HT25-HT1AMetabolites:5-hydroxyindoleacetic acid(5-HIAA)MAO5-HTMAOTrypH5-HT1B/DTransport ProteinsSERTVMAT-25-HTGlutamateEnzymes:Glu dehydrogenaseGlut SynthGlut-aseSubstrates:-ketoglutarateGlutamine (Glut)

Glutamate (Glu)GlutGluGlutGluGluReceptors:NMDA (ca2+/Na+)AMPA (Na+/Ca2+)Kainate (Na+/Ca2+?)mGluR1-8(IP3/AC) Metabolites:a-ketoglutarateGlutamine2-oxoglutarateGluGlut SynthGlut-aseGliaGluTransporters:EAAT1 (GLAST)EAAT2 (GLT1)EAAT3 (EAAC1)EAAT4EAAT5Vesicular Transport:VGLUT1VGLUT2VGLUT3GluGluGlug-aminobutyric acid (GABA)EnzymesGlutamine Synthase (Glut Synth)Glutaminase (Glut-ase)Glutamic acid decarboxylase (GAD)GABA Transaminase (GABA T)Succinat semiadehydase (SSADH)Substrates:a-ketoglutarateGlutamine (Gkut)Glutamat (Glu)GlutGABA TGABAGlutGluGluReceptors:GABA A/= Cl-BZDGABA B=GP/K+/Ca2+GABAGABA A/BDZGABA BMetabolites:Succinic semialdehydeGABAGADGABA T/ SSADHGABAGlut SynthGlut-aseGliaGluGADTransport proteinsGLAST1GLT1EAAT3-4SAT1/ATA1SN1Acetylcholine (Ach)EnzymesCholinacetyl transferase (ChAT)Acetylcholine esterase (Achase)SubstratesCholine (Ch)AcetylCoAAcetate (Ac)ChAcAcCoAChAChChCATReceptors:MetabotrpicoM1,M3,M5, IP3, DAG; K+M2,M4, cAMP; K+, Ca2+IonotrpicoNicotine, Na+AChACh-esteraseNM1/M2/M3/M4M2CAT