LEKOVI ZA DERMATOLOKU PRIMENU

Miroslav M. SaviKatedra za farmakologiju

Univerzitet u Beogradu - Farmaceutski fakultet

Koa

Najvei organ (16-18% telesne mase)

Svaki cm2 koe ima 70 cm krvnih sudova, 55 cm nerava, 100 znojnih lezda, 15 lojnih lezda, 230 senzornih receptora

Dvoslojan organ: epidermis i dermis, koji se preko potkonog sloja vee za druga tkiva

Normalna debljina: izmeu 0,5 i 5 mm

Epidermis

Dermis

Fibroblasti

Kolagen

Elastin

Stratum corneum

Znojna

lezdaFolikul dlake sa

lojnom lezdom

Krvni i limfni sudovi

Langerhans-ova elija

melanocit

Bazalna

membranakeratinociti

+ sinteza hormona ukljuenih

u regulaciju homeostaze koe

Epidermis Stratifikovani epitel sa oroavanjem:

oko 20 m stratum corneum, a oko100 m vijabilni epidermis

etiri tipa elija1. Keratinociti - 90% (50 000 po mm)

Ispunjeni keratinom (protein) Vodootporna barijera

2. Melanociti - 8% Stvaraju melanin (pigment) Predaju melanin

keratinocitima3. Langerhans-ove elije

fagociti (imunski sistem) Lako ih oteuje UV zraenje

4. Merkel-ove elije U najdubljem sloju epiderma Oseaj dodira -

mehanoreceptori

6

Keratinociti

Polovina elija ostaje na mestu stvaranja Pripajaju epidermis za dermis

Druga polovina podlee diferencijaciji Menja se od ive elije, sa jedrom, do mrtve elije bez jedra

Keratinociti putuju prema povrini koe Zaostaju u stratum corneum-u tokom dve nedelje Podleu eksfolijaciji

Migracija

Langerhans-ovih

elija

Antigen

8

Epitelno tkivo epidermisa se preko bazalne membrane nastavlja u vezivno tkivo - dermis

Vezivno

tkivo

Bazalna

membrana

Shematski

prikaz

Slojevi dermisa

Papilarni sloj

Retikularni sloj

KRVNI SUDOVI

SUPERFICIJELNI VASKULARNI PLEKSUS

DUBOKI VASKULARNI PLEKSUS

EPIDERMIS

DERMIS PAPILARNI

DERMIS RETIKULARNI

VEI KRVNI SUDOVI HIPODERMISA

Dermis

Sastoji se od vrstog i fleksibilnog vezivnog tkiva Sadri elije tipine za svako vezivno tkivo:

Fibroblasti: stvaraju vlakna vezivnog tkiva Makrofagi: zatitne elije sposobne za fagocitozu Mastociti: imunske elije koje pokreu inflamaciju Polimorfonuklearni leukociti: zatita Poluteni matriks je vrsto povezan vlaknima:

Kolagena: vrst, fibrozni, koncu slian nesolubilan protein Elastina: ekstracelularni protein vezivnog tkiva Retikularnih vlakana

Dermis povezuje itav organizam zajedno, kao arapa za telo ivotinjska koa koja se tavi je zapravo dermis

Bogat sadraj nervnih vlakana, krvnih sudova i limfnih sudova

Veliki delovi folikula dlake, kao i lojnih i znojnih lezda, iako poreklom epidermalno tkivno, nalaze se u dermisu

Penetracija

ulazak supstance

u odreeni organ

ili tkivo

Permeacija

penetracija kroz

jedan sloj u

naredni, koji se i

strukturno i

funkcionalno

razlikuje od

prethodnog

Apsorpcija

preuzimanje

supstance u

vaskularni sistem

Pet moguih ciljnih mesta tretmana na kou/preko koe (epikutano)

Povrinski tretman

-- Kamuflaa, protektivni sloj, repelenti, antimikrobni/antifungalni lekovi, sredstva za zatitu od sunca

Stratum corneum

-- Emolijensi/ovlaivai koe

Adneksi koe

-- lekovi za akne, antibiotici, antiperspiransi

Vijabilni epidermis/dermis

-- antiinflamatorni lekovi, ukljuujui kortikosteroide, anestetici, antihistaminici,

Sistemski efekti

-- transdermalna primena

penetracija permeacija apsorpcija

Definicije primarnih konih lezija

Makula

Svaka promena boje ili konzistencije, bez izdignua iznad povrine okolne koe. Ne bledi na pritisak. Kada je dijametar >1cm oznaava se kao patch

Papula

Ograniena izdignuta povrinska lezija 1cm (ili 5 mm) u dijametru; velika nodula se oznaava kao tumor.

Osip (ra) moe da bude meovit, otuda makulo-papularni osip".

plik

makula, patch papula, plak

nodula; tumor

Vezikula

Ograniena izdignuta lezija koja sadri bistru tenost. 0.5cm u dijametru.

Pustula

Ograniena izdignuta lezija koja sadri mutnu tenost (leukociti).

Lezije ispunjene tenou

VEZIKULA

BULA

PUSTULA CISTA

Definicije sekundarnih konih lezija

Eritem

Dilatacija povrinskih kapilara, koja izaziva crvenilo. Uvek bledi na pritisak

Purpura

Oteenje povrinskih kapilara iz kojih curi krv. Ne bledi na pritisak.

Erozija

Povrina na koi/sluzokoi sa parcijalnim gubitkom dermisa ili mukozne membrane

Ulceracija

Povrina na koi/sluzokoi sa kompletnim gubitkom dermisa ili mukozne membrane.

Fisura

Pukotina u dermisu

D01 Antimikotici za dermatoloku primenuD02 Emolijensi i protektivi

D03 Preparati za leenje rana i ulceracijaD04 Sredstva protiv svraba, ukljuujui antihistaminike, anestet.

D05 Antibiotici i hemioterapeutici za dermatoloku primenuD06 Kortikosteroidi, dermatoloki preparati

D07 Antiseptici i dezinficijensiD08 Lekoviti zavoji

D09 Preparati protiv akniD10 Ostali dermatoloki preparati

Primer raznovrsnosti lekova u

dermatologiji Mast sa 10% suvog ekstrakta lista zelenog aja (Camellia sinensis

(L.) O. Kuntze)

Klinike studije na imunokompetentnim pacijentima sa spoljnjim genitalnim i perianalnim bradavicama (condylomata acuminata)

eljeni ishod: kompletne klinike (vizuelne) rezolucije svih bradavica

31. oktobra 2006. godine amerika FDA je formulaciju sa 15% suvog ekstrakta odobrila za promet kao prvi biljni lek koji je zadovoljio savremene kriterijume koji se postavljaju pred lekove uopte, a kasnije je prvo u Nemakoj, a zatim u jednom broju drugih evropskih zemalja odobrena formulacija koja sadri 10% suvog ekstrakta

pitanje mehanizma dejstva suvog ekstrakta lista zelenog aja u ovoj indikaciji nije jasno, i nije identifikovan prihvatljiv farmakodinamski marker njegove aktivnosti

D01 Antifungalni lekovi za dermatoloku primenu

D01A Antifungalni lekovi za lokalnu primenu

D01AA Antibiotici (NISTATIN)

D01AC Derivati imidazola i triazola (KLOTRIMAZOL,

MIKONAZOL NITRAT, EKONAZOL NITRAT, KETOKONAZOL,

BETAMETAZON+KLOTRIMAZOL+GENTAMICIN SULFAT)

D01AE Ostali antimikotici za lokalnu primenu

(CIKLOPIROKS OLAMIN, TERBINAFIN, AMOROLFIN)

D01B Antifungalni lekovi za sistemsku primenu

D01BA Antifungalni lekovi za sistemsku primenu

(TERBINAFIN HLORID)

D02 Emolijensi i protektivi

D02A Emolijensi i protektivi

D02AC Teni parafin i preparati masti

(MASNE KISELINE, NEZASIENE, TENI

PARAFIN+MASNE KOMPONENTE)

D02AE Proizvodi karabamida (UREA)

D02B Protektivi protiv UV-zraenja

D03 Preparati za leenje rana i ulceracija

D03A Cikatrizanti

D03AX Ostali preparati za terapiju oiljaka

(DEKSPANTENOL, DEKSPANTENOL+HLORHEKSIDIN-

DIHIDROHLORID)

D03B Enzimi

D04 Antipruritici, ukljuujui antihistaminike,

anestetike i dr.

D04A Antipruritici

D04AA Antihistaminici za lokalnu primenu

(HLORPIRAMIN HLORID, DIMENTINDEN MALEAT,

DIFENHIDRAMIN)

D05 Antipsorijatici

D05A Antipsorijatici za lokalnu primenu

D05AA Katrani

D05AC Derivati antracena

D05AD Psoraleni za lokalnu primenu

D05AX Ostali antipsorijatici za lokalnu

primenu (TAZAROTEN)

D05B Antipsorijatici za sistemsku primenu

D05BA Psoraleni za sistemsku primenu

D05BB Retinoidi za leenje psorijaze

(ACITRETIN)

D05BX Drugi antipsorijatici za sistemsku

primenu

D06 Antibiotici i hemoterapeutici za

dermatoloku primenu

D06A Antibiotici za lokalnu primenu

D06AX Ostali antibiotici za lokalnu primenu

(FUSIDINSKA KISELINA, GENTAMICIN SULFAT)

D06B Hemoterapeutici za lokalnu primenu

D06BA Sulfonamidi (SULFADIAZIN SREBRO)

D06BB Antivirusni lekovi (TROMANTADIN

HLORID, ACIKLOVIR, IMIKVIMOD)

D06BX Ostali hemoterapeutici za lokalnu

primenu (METRONIDAZOL)

D06C Antibiotici i hemoterapeutici,

kombinacije

D07 Kortikosteroidi, dermatoloki preparati

D07A Kortikosteroidi, monokomponentni

D07AA Kortikosteroidi slabog delovanja (grupa I) (HIDROKORTIZON)

D07AA Kortikosteroidi srednje jakog delovanja (grupa II)

(ALKLOMETAZON DIPROPIONAT)

D07AA Kortikosteroidi jakog delovanja (grupa III) (BETAMETAZON u

obliku DIPROPIONATA, DEZOKSIMETAZON, FLUOCINOLON ACETONID,

MOMETAZON FUROAT)

D07B Kortikosteroidi, kombinacije sa antisepticima

D07AA Kortikosteroidi jakog delovanja, kombinacije sa

antisepticima (BETAMETAZON u obliku DIPROPIONATA +SALICILNA KISELINA)

D07A Kortikosteroidi, kombinacije sa antibioticima

D07AA Kortikosteroidi slabog delovanja, kombinacije sa

antibioticima (HIDROKORTIZON+OKSITETRACIKLIN)

D07AA Kortikosteroidi jakog delovanja, kombinacije sa

antibioticima (BETAMETAZON u obliku DIPROPIONATA +GENTAMICIN SULFAT,

FLUOCINOLON+NEOMICIN)

D07B Kortikosteroidi, ostale kombinacije

D08 Antiseptici i dezinficijensi

D08A Antiseptici i dezinficijensi

D08AG Proizvodi sa jodom (POVIDON JOD)

D08AX Ostali antiseptici i dezinficijensi

(OKTENIDIN HLORID+FENOKSIETANOL)

D09 Lekoviti zavoji

D09A Lekoviti zavoji

D09AA Zavoji sa masnom podlogom i

antiinfektivima (FUSIDINSKA KISELINA)

D10 Preparati protiv akni

D10A Preparati protiv akni za lokalnu primenu

D10AD Retinoidi za lokalnu primenu kod akni (ADAPALEN)

D10AE Peroksidi (BENZOIL PEROKSID)

D10AF Antiinfektivi za leenje akni (KLINDAMICIN,

ERITROMICIN+CINK ACETAT)

D10AX Ostali preparati za lokalnu primenu kod akni

(AZELAINSKA KISELINA)

D10B Preparati protiv akni za sistemsku primenu

D10BA Retinoidi za leenje akni (IZOTRETINOIN)

D11 Ostali dermatoloki preparati

D11A Ostali dermatoloki preparati

D10AX Ostali dermatoloki preparati (MINOKSIIDIL,

TAKROLIMUS, PIMEKROLIMUS, HEPARIN NATRIJUM+ALANTOIN+TENI

EKSTRAKT CRNOG LUKA, DEPROTEINIZOVANI HEMODIJALIZAT

TELEE KRVI-STANDARDIZOVAN)

Lokalne kone reakcije na topikalnu terapiju

Tip reakcije Mehanizam Osobine

Iritacija Ne-alergijski Najea lokalna reakcija

Fotoiritacija Ne-alergijski Fototoksinost; obino zahteva UVA izloenost

Alergijski kontaktni dermatitis

Alergijski Tip IV odloene preosetljivosti

Fotoalergijski kontaktni dermatitis

Alergijski Tip IV odloene preosetljivosti; obino zahteva UVA izloenost

Imunoloka kontaktna urtikarija

Alergijski IgE-posredovana tip I neposredna preosetljivost; moe dovesti do anafilakse

Ne-imunolokakontaktna urtikarija

Ne-alergijski Najea kontaktna urtikarija; javlja se bez prethodne senzitizacije

DEMATOLOKA NEELJENA DEJSTVA LEKOVA -primeri

Penicilinom izazvana urtikarija (levo) i angioedem (dve slike desno)

Pigmentacija izazvana amjodaronom

Erythema multiforme sa konjunktivitisom Stevens- Johnsonov sindromizvetavan (vrlo retko) pri primeni brojnih lekova

Skromnost rezultata u razvoju lekova koji se

primarno koriste kod dermatolokih bolesti

Eaglstein WH, Corcoran G. New drugs and new molecular entities in dermatology. Arch Dermatol 2011, 47: 568-72.

etiri osnovna faktora koji doprinose da razvoj novih lekova za kone bolesti zaostaje u odnosu na realne potrebe:

1) ekonomski potencijal ovih lekova

2) nesigurnost procene odnosa koristi i rizika

3) nedostatak surogatnih parametara klinike delotvornosti i

4) nepotpuno bazino poznavanje patofiziolokih mehanizama konih bolesti

Potencijalne prednosti i nedostaci sistemske i lokalne

(topikalne) antibakterijske terapije

Sistemska primena Lokalna primena

Prednosti Penetracija u kompletnu kou Mali rizik od sistemskih

neeljenih efekata

Nema topikalne senzitizacije Visoke koncentracije na

povrini koe

Nema uticaja na intestinalnu

floru

Mogunost primene sistemski

neaktivnih antibiotika

Nedostaci Sistemski neeljeni efekti Potencijal senzitizacije

(iritantni ili alergijski

kontaktni dermatitis)

Razvoj rezistencije Mogu brz razvoj rezistencije

Mala penetracija u inficirano

tkivo

Neki antibiotici slabo

penetriraju u nezapaljeno

tkivo

Primena na pojedine

segmente koe (zahtevnije za

primenu)

ACNE VULGARIS

Androgen zavisno oboljenje koje se javlja u pubertetu i

adolescenciji u seboroinim regijama, a karakterie se

komedonom kao poetnom promenom

ETIOPATOGENEZA

Retenciona folikularna hiperkeratoza

Hiperfunkcija sebacealnih lezda

Propionibacterium acnes

Androgeni

ACNE VULGARIS

Etiologija i patogeneza vulgarnih akni

ACNE

VULGARIS

Mehanizam nastajanja

ACNE VULGARIS

ACNE VULGARIS

ACNE VULGARIS

Leenje akni vulgaris

Blage akne se lee sa topikalnim retinoidima, topikalnim amtimikrobnim lekovima, salicilnom kiselinom ili azelainskom kiselinom

Umerene akne se lee sa topikalnim retionoidima u kombinaciji sa oralnim antibioticima i/ili benzoil peroksidom

Teke akne se esto lee sa oralnim izotretinoinom

Veina intervencija primarno spreava stvaranje novih akni, a ima minimalni uticaj na postojee lezije

Otuda, za postizanje vidljivih rezultata moe da bude potrebno i 8 nedelja tretmana

ACNE VULGARIS

TERAPIJA

LOKALNA

Neinflamovane akne

Topikalni retinoidi (tretinoin 0,01%, adapalen 0,1%, tazaroten 0,1%)

Azelainska kiselina (20% krem)

Inflamovane akne

Benzoil peroksid (2,5%, 5%, 10%)

Lokalni antibiotici: tetraciklin, eritromicin, klindamicin (1-4% losion)

Azelainska kiselina

Istovremene inflamovane i neinflamovane akne

Lokalni retinoid (ujutru)

Benzoil peroksid ili lokalni antibiotik (uvee)

Muhammad M, Rosen T. A controversial proposal: no more antibiotics for acne! Skin Therapy Lett

2013;18:1-4.

ESKAPE: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella

pneumoniae, Acinetobacter baumanii,

Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter vrste

Benzoil peroksid

Bactericidni efekat na P. acnes Oslobaa nascentni kiseonik, nivo

kiseonika raste ak i u infundibularnom delu lojnih lezda, rezultujui inhibicijom anaerobne bakterijske flore specifine za akne, sa smanjenjem u proizvodnji bakterijskih enzima. Procenat slobodnih masnih kiselina u povrinskim lipidima koe je smanjen, zbog smanjenja lipolize bakterijskih enzima Bez dokaz o rezistenciji Kombinovan sa topikalnim antibiotikom moe da doprinese

smanjenju razvoja P. acnes rezistentnog na antibiotike Blagi komedolitiki efekat, smanjuje slobodne masne kiseline Neeljeni efekti

Iritacija Izbeljuje odeu i kose Alergijski kontaktni dermatitis

Azelainska

kiselina Dikarboksilna kiselina koju produkuje

gljivica Malassezia furfur (Pityrosporum ovale)

Smatra se da se terapijska efikasnost kod akni zasniva

na antimikrobnom delovanju i direktnom uticaju na

hiperkeratozu folikula

Kliniki se zapaa znaajno smanjenje gustine kolonija

Propionibacterium acnes i znaajno smanjenje frakcije

slobodnih masnih kiselina u lipidima povrine koe

Posle jednokratne lokalne primene 5 g krema (1 g

azelainske kiseline), kroz kou se apsorbuje 3,6%

primenjene doze

Kliniki znaci atopskog dermatitisa(modifikovano, Hanifin IM, Rajka G. 1980)

Major znaci Minor znaci1) Pruritus

2) Tipina morfologija i lokalizacija

3) Hronini recidivirajui tok

4) Pozitivna porodina ili lina atopska anamneza (astma, rinitis, AD)

1) Kseroza, ihtioza; pozitivni scrach testovi na multiple alergene

2) Visok serumski IgE

3) Poetak pre 5. godine ivota

4) Sklonost konim infekcijama

5) Nabor donjih onih kapaka (Dennie-Morgan-ova brazda)

6) Rekurentni konjunktivitis

7) Keratoconus, katarakta

8) Cheilitis

9) Hronine ekcemske promene na mamilama

10) Pityriasis alba

11) Bledo lice

12) Nespecifini dermatitis aka i stopala

13) Intolerancija prema vuni, znojenju

Klinika slika

Do 2. godine

Eczema infantum

lice, ekstenzorni aspekti

ekstremiteta, trup

eritem, vezikule, kruste

Klinika slika Posle 2. godine

Prurigo Besnier vrat,

prekubitalno, poplitealno,

okolina zglobova plakovi sa

lihenifikacijom i

deskvamacijom

Leenje atopijskog dermatitisa

Topikalni steroidi

Teina bolesti

TRETMAN

Suva

koa

Razvije-

ni oblik

Svrab i/ili rani znaci

zapaljenja

EmolijensiRaimer SS. Clin Pediatr 2000; 39: 114

Topikalni imunomodulatori: takrolimus i pimekrolimus predstavljaju dodatnu terapijsku mogunostKod tekih, refraktornih sluajeva: UV zraenje, oralni kortikosteroidi, ciklosporin, azatioprin, metotreksat, interferon-gama

Topikalni inhibitori kalcineurina

macrolactam immunosuppressants

takrolimus 0,03% ili 0,1% mast: licenciran za topikalnu primenu kod umerenog do tekog atopijskog ekcema (od 2000. godine)

1,0% pimekrolimus krem: licenciran za topikalnu primenu kod blagog do umerenog atopijskog ekcema (od 2001. godine) Antiinflamatorna aktivnost takrolimusa moe se uporediti sa aktivnou kortikosteroida umerene potentnosti, dok je aktivnost pimekrolimusa manja u odnosu na takrolimusa

Oba leka su delotvorna u suzbijanju pruritusa

Bezbednost dugotrajne primene oba leka jo uvek je u procesu evaluacije i zato se uobiajeno ne smatraju tretmanom prve linije, sem u sluaju kada postoji specifian razlog da se izbegne ili smanji primena topikalnih kortikosteroida (npr. rizik od atrofije koe) ili ako maksimalna terapija topikalnim kortikosteroidima nije uspostavila kontrolu oboljenja

Mehanizmi dejstva takrolimusa, pimekrolimusa, ciklosporina: veu se za citosolne proteine koji pripadaju grupi imunofilina. Lek- protein kompleks se vee za kalcineurin, ime se inhibira fosfatazna aktivnost kalcineurina. Defosforilacija katalizovana kalcineurinom je neophodna za ulazak nuklearnog faktora aktivisanih T limfocita (NFAT) u jedro, i indukciju jednog broja gena za citokine, ukljuujui gen za IL-2

Farmakoloka dejstva ukljuuju smanjenu klonalnu proliferaciju i funkciju T elija, to dovodi do supresije elijskog imunskog odgovora

Takrolimus vs. pimekrolimus Meta-analiza 4 studije sa ukupno preko 1800 pacijenata: poreenje

efikasnosti i podnoljivosti takrolimusa i pimekrolimusa (Yin Z, Xu J, Luo D. Efcacy and tolerance of tacrolimus and pimecrolimus for atopic dermatitis: a meta-analysis. J Biomed Res 2011; 25: 38591)

Superiornost takrolimusa 0,1% nad pimekrolimusom 1% nakon 6nedelja terapije kod odraslih pacijenata (RR = 0.58, 95% CI = 0,460.72), i superiornost takrolimusa 0.03% nad pimekrolimusom 1% kod pedijatrijski hpacijenata sa umerenim do tekim atopijskim ekcemom (RR = 0,65, 95% CI = 0,570,75)

U grupi pedijatrijskih pacijenata sa blagim do umerenim ekcemom, nije

bilo znaajne razlike u efikasnosti izmeu takrolimusa 0.03% i

pimekrolimusa 1%; ipak, stopa obustavljanja usled neeljenih dogaaja

bila je via sa pimekrolimusom

Ipak, kombinovana analiza neeljenih dogaaja kod svih starosnih

grupa i teina atopijskog ekcema pokazala je da nema razlike izmeu

dva tretmana

Proaktivni tretman

Dokazi iz skorijih klinikih ispitivanja o efikasnosti tzv. proaktivnog tretmana sa topikalnim antiinflamatornim lekovima (topikalni kortikosteroidi i topikalni inhibitori kalcineurina) u prevenciji egzacerbacija kod pacijenata sa umerenim do tekim atopijskim ekcemom (Torley D, Futamura M, Williams HC, Thomas KS. What's new in atopic eczema? An analysis of systematic reviews published in 2010-11. Clin Exp Dermatol 2013;38:449-56)

KORTIKOSTEROIDI u dermatolokim preparatima: razvrstani u etiri grupe, prema

klasifikaciji SZO

Slabi (grupa I): metilprednizolon, hidrokortizon, prednizolon

Umereno potentni (grupa II): klobetazon, hidrokortizon butirat, flumetazon, fluokortin, fluperolon, fluorometolon, flupredniden, desonid, triamcinolon, alklometazon, hidrokortizon buteprat, deksametazon, klokortolon

Potentni (grupa III): betametazon, fluklorolon, dezoksimetazon, fluocinolon acetonid, fluokortolon, diflukortolon, fludroksikortid, fluocinonid, budesonid, diflorazon, amcinonid, halometazon, mometazon, metilprednizolon aceponat, beklometazon, hidrokortizon aceponat, flutikazon, prednikarbat, difluprednat, ulobetazol

Vrlo potentni (grupa IV): klobetazol, halcinonid

Mehanizmi dejstva kortikosteroida

Mehanizmi dejstva kortikosteroida

Genomski: promena aktivnosti

TRANSKRIPCIONIH FAKTORA

Genomski: promena aktivnosti

TRANSKRIPCIONIH FAKTORA

Interakcija kompleksa steroid-receptor sa

DNK

Interakcija kompleksa steroid-receptor sa

DNK

Interakcija kompleksa steroid-receptor sa drugim proteinom

Interakcija kompleksa steroid-receptor sa drugim proteinom

Ne-genomski: BRZI efekti

Ne-genomski: BRZI efekti

Posledica vezivanja za receptor u membrani ili

citosolu; mogue i inkorporiranje u

membrane

Posledica vezivanja za receptor u membrani ili

citosolu; mogue i inkorporiranje u

membrane

Regulacija transkripcionih

faktora

Regulacija transkripcionih

faktora

RECEPTOR za kortikosteroid = ligand zavisni

transkripcioni faktor

RECEPTOR za kortikosteroid = ligand zavisni

transkripcioni faktor

POZITIVNI GRE-transaktivacija

POZITIVNI GRE-transaktivacija

Negativni GRE-transrepresija

Negativni GRE-transrepresija

Drugi trankripcioni faktori, iju

aktivnost regulie kompleks steroid-

receptor

Drugi trankripcioni faktori, iju

aktivnost regulie kompleks steroid-

receptor

Supresija aktivnosti drugih TF (AP-1,

NF-B); pojedini se aktiviraju (STAT-5)

Supresija aktivnosti drugih TF (AP-1,

NF-B); pojedini se aktiviraju (STAT-5)

Neeljena dejstva topikalnih kortikosteroida

Blagi i umereno potentni topikalni kortikosteroidi su povezani sa retkim neeljenim dejstvima, dok je pri primeni potentnih i vrlo potentnih lekova iz ove klase neophodan poseban oprez. Apsorpcija preko koe moe, retko, da dovede do adrenalne supresije i ak Cushingovog sindroma, u zavisnosti od tretiranog podruja i trajanja terapije. Apsorpcija je najvea tamo gde je koa tanka ili mlada, ili u intertriginoznim podrujima; okluzija je poveava.

Lokalna neeljena dejstva obuhvataju: irenje i pogoranje neleene infekcije; Tanjenje koe, koje moe da se povue nakon obustavljanja terapije, ali

originalna struktura se ne vraa; ireverzibilne striae atrophicae i telangiektazije; kontaktni dermatitis; perioralni dermatitis; akne, ili pogoranje akni ili akni rosacea; blaga depigmentcija koja moe da bude reverzibilna; Izvetavana je i hipertrihoza

U cilju smanjenja potencijala izazivanja neeljenih dejstava, vano je da se preparat primenjuje u tankom sloju, samo na izmenjene povrine, ne ee nego dva puta dnevno, kao i da se odabere najmanje potentna formulacija koja je efikasna

Varijacije u apsorbovanoj dozi: u zavisnosti od stanja koe

viestruko poveanje apsorpcije preko oteene,

okludirane povrine

0

5

10

15

Feldmann RJ, Maibach HI. Penetration of 14C

hydrocortisone through normal skin:

effect of stripping and occlusion. Arch Dermatol.

1965; 91: 661-6.

LOKALNA PRIMENA

KORTIKOSTEROIDA NA KOU Upozorenja:- Kod nanoenja potentnih, fluoriranih steroida na kou lica mogu se

razviti perioralni dermatitis i rozacea, pa ih ne treba primenjivati u ovom podruju, osim u specifinim situacijama, po nalogu specijaliste. Lek ne aplikovati u blizini oiju

- Lokalna primena kortikosteroida kod urtikarije nije efikasna, a kod rozacee je kontraindikovana

- Kortikosteroidi se ne preporuuju se u terapiji akni vulgaris i konog svraba

- Ovi lekovi pogoravaju stanje otvorenih i inficiranih lezija- Psorijazu treba leiti pod kontrolom specijaliste, jer samoinicijativna,

nekontrolisana primena visokopotentnih steroida dovodi do kratkotrajnog poboljanja, ali nakon toga sledi pogoranje ponekad u obliku teke pustulozne psorijaze

- Kod dece izbegavati visokopotentne kortikosteroide, nanoenje leka na velike povrine, a terapiju ograniiti na 5-7 dana

Ekstremna panja neophodna je kod primene leka na oteenu kou

Receptori na elijama koe

Sinteza hormona u koi

Jedarni hormonski receptori

Tiroidni receptor (TR)

Vitamin D receptor (VDR)

Receptor za retinoinsku kiselinu (RAR)

Receptori koji se aktiviraju uz proliferaciju

peroksizoma (PPAR)

Jetreni X receptor (LXR)

Farnezolni X receptor (FXR)

Konstitutivni androstanski receptor (CAR)

Pregnanski X receptor (PXR)

Retinoidi

Prirodni ili sintetski derivati vitamina A koji ispoljavaju

plejotropne efekte

Retinoinska kiselina je hormonski aktivna forma

Potentni regulatori diferencijacije i proliferacije elija, kao

i apoptoze

Deluju preko dve familije retinoidnih jedarnih receptora,

receptora za retinoinsku kiselinu (RAR), iji je prirodni

ligand retinoinska kiselina, i retinoidnih X receptora

(RXR), iji je prirodni ligand 9-cis retinoinska kiselina

Meu sintetskim retinoidima, izotretinoin, acitretin,

tazaroten i adapalen su ligandi za RAR, beksaroten je

prvi reksinoid (ligand za RXR), alitretinoin je prvi

panagonist (RAR+ RXR)

10 M Retinoinska kis.Kontrola

Retinoinska kiselina indukuje produenu diferencijaciju i

prekid rasta u elijskoj liniji neuroblastoma SMS-LHN

Dan 28

karotenoidi(provitamin A)

jetra

vitamin A (retinol)

depoRetinoinska kiselina

(RA)

Voe i povre

(vitamin A estri)

jetra

crevo

Dejstva retinoida

Prirodni retinoidi

all trans-

retinoinska kiselina

retinol (vitamin A)retinal

9-cis-retinoinska

kiselina

13-cis-retinoinska kiselina

keratinociti konvertuju vitamin A (retinol) u

all-trans-retinoinsku kiselinu kiselinu (atRK)

atRK regulie ekspresiju gena preko jedarnih receptora i time

kontolie diferencijaciju i funkciju keratinocita

atRK = tretinoin

RETINOIDI:

Stimuliu rast fibroblasta

Poveavaju regeneraciju i metaboliki promet elija

Stimuliu sintezu kolagena u dermisu

Poveavaju eksfolijaciju

Oralni izotretinoin: 1982.

Modifikacija retinoinske kiseline Sadri 13-cis dvogubu vezu i delotvoran je per os Poboljanje klinike slike kod tekih oblika akni povezano je sa

smanjenjem aktivnosti lojnih lezda i histoloki potvrenim smanjenjem veliine lojnih lezda. Takoe, utvreno je i antiinflamatorno dejstvo izotretinoina na koi. Naime, kod akni, hiperkeratinizacija epitelnog sloja pilosebacealne jedinice dovodi do odbacivanja korneocita u folikularni kanal, blokiranja kanala keratinom i akumulacije sebuma. Ovo je praeno nastankom komedona, i na kraju inflamatorne lezije

Indikacija: teki oblici akni (kao to su nodularne akne, ili akne sa rizikom od trajnih oiljaka) rezistentni na odgovarajuu primenu standardne terapije sistemskim antibioticima i lokalnom terapijom.

Kontraindikacije: ne sme se primenjivati u trudnoi i tokom dojenja, niti kod ena u reproduktivnom periodu, osim ako su ispunjeni svi uslovi za prevenciju trudnoe

Predoziranje: iako je akutna toksinost izotretinoina niska, nehotino predoziranje moe da dovede do znakova hipervitaminoze A. Simptomi akutne toksinosti vitaminom A ukljuuju teku glavobolju, muninu ili povraanje, pospanost, razdraljivost i pruritus.

CH3

CH3H3C

CH3 CH3

COOH

ISOTRETINOIN (ACCUTANE)

Izotretinoin

Adapalen

OCH3

HO2C

Adapalene

0,1% gel u tretmanu akni vulgaris

Lokalna terapija blagih do umereno tekih akni, gde predominiraju komedoni, papule i pustule

Primenjuje se na podruje koe zahvaeno aknama jedanput na dan, uvee pre spavanja, na istu i suvu kou

esta neeljena dejstva: suva koa, iritacija, peckanje, eritem

Povremena: kontaktni dermatitis,

nelagodan oseaj na koi, opekotine od sunca, svrab, eksfolijacija, akne

Aromatini analog

retinoinske kiseline

Delotvoran per os i

koristi se u terapije

psorijaze

CH3O CH3

H3C

CH3 CH3 CH3

COOH

ACITRETIN (SORIATANE)

Acitretin

Tazaroten

Lokalna terapija kod pacijenata sa blagom do

umerenom psorijazom sa plakovima, koja zahvata do

10% telesne povrine

Gel 0,05%, 0,1%

Tokom kontrolisanih klinikih ispitivanja u leenju

psorijaze najee zapaena neeljena dejstva bila

su: pruritus (2025%), arenje, eritem, iritacija (10

20%), deskvamacija, nespecifian osip, kontaktni

alergijski dermatitis, osetljivost koe i pogoranje

psorijaze (510%)

N C C

S

H3C CH3

EtO2C

Ultravioletno svetlo

keratinocit

CITOKINI

FAKTORI RASTA

VITAMIN D

HORMONI

(proopiomelanokortin,

ACTH...)

Generiu se:

7-dehidroholesterol vitamin D

Jetra25OHD3

1,25OHD3Bubrezi

UVB

UV svetlo je najvaniji izvor vitamina D

Vijabilni

epidermis

1.25OHD3Krv

Keratinociti, kao i mnogi tipovi elija ukljueni u imunoloke reakcije (Langerhansove elije, monociti, T-limfociti) ne samo da eksprimiraju receptor za vitamin D (VDR), ve eksprimiraju i enzime za lokalnu sintezu 1,25(OH)

2D3

Bioloki efekti 1,25(OH)2D3

i analoga na kou i imunske elije

Efekat Tip studije

Pri relativno niskim koncentracijama (

Vitamin D i psorijaza

1983 pokazano da 1,25-dihidroksivitamin D3promovie diferencijaciju keratinocita

1985 kod pacijentkinje sa osteoporozom koja je

primala 1 hidroksivitamin D3 dolo je do

dramatinog poboljanja tekog oblika psorijaze

Razvoj analoga vitamina D za topikalni tretman

psorijaze

Analozi vitamina D

Antipsorijatici za topikalnu primenu, indikovani za tretman psorijatinih plakova

Kalcipotriol, kalcitriol, takalcitol

Smanjuju proliferaciju, poveavaju diferencijaciju

Uz korienje dovoljne doze, poboljanje se moe videti nakon nekoliko nedelja terapije

Kod priblino 25% pacijenata koji primenjuju kalcipotriol javlja se neko neeljeno dejstvo

Iritacija koe najee neeljeno dejstvo; esti su i osip, senzacija paljenja, peckanja, suvoa koe, pruritus, eritem, kontaktni dermatitis, ukljuujui facijalni i perioralni

Za lice i pregibe: kalcitriol, takalcitol

Potencijalni rizik od hiperkalcijemije

Fiksne kombinacije sa kortikosteroidima (kalcipotriol + betametazon)

Treatment of psoriasis with vitamin

D

CH2

HO OH

CH3

H

H3C

OH

CALCIPOTRIENE (DOVONEX)

Kalcipotriol Derivat vitamina D odobren za terapiju

psorijaze Receptorski afinitet je slian onom

kalcitriola, ali ispoljava manje od 1% aktivnosti u regulaciji metabolizma kalcijuma

Vee se za receptore u keratinocitima, indukuje diferencijaciju i suprimira njihovu proliferaciju

Preparat se nanosi dva puta dnevno na prethodno ovlaeno lice, uz razmazivanje i lako utrljavanje vrhovima prstiju po predelu koe sa aknama; posle delovanja od dva minuta premaz treba dobro isprati vodom

U mnogim zemljama, u kombinaciji sa betametazonom dipropionatom

95DERMIS

STRATUM

BASALE

STRATUM

SPINOSUM

STRATUM

GRANULOSUM

STRATUM

CORNEUM

Proliferacija

Nezrelost

Akumulacija

neutrofila

Dezorganizovan NORMALNO

PSORIJAZA

Tretman psorijaze

Sistemski agensi

Fototerapija

Topikalni agensi

Rastua teina psorijaze

1. Ashcroft DM et al. J Cl Phar & Therap. 2000; 25, 1-10.

2. Clark C. Pharm J. 2005; 274: 623-626.

PUVA

UVB

UVB uskog spektra (311nm)

Monoklonskaantitela

Metotreksat

Ciklosporin

Acitretin

Hidroksiurea

Topikalni steroidiKalcipotriol, Takalcitol, KalcitriolTazarotenDitranolKatran kamenog ugljaKeratolitici (npr. salicilna kiselina)Emolijenski

Bioloki lekovi kod psorijaze

Vreme do nastupa dejstva: infliksimab (3.5 nedelje), ustekinumab (visoko doza 4.6, a niska doza 5.1 nedelja), adalimumab (4.6 nedelja), etanercept (visoka doza 6.6, niska doza 9.5 nedelja), alefacept (visoka doza 15.4 nedelja)

Inhibitori TNF

Izostanak signala

Rastvorljivi

receptor

etanercept

mAb ili Fab

adalimumab

infliksimab

IL-17A

IL-22IL-17F

IL-17A

IL-22IL-17F

IL-12

Naivna T

elija

Prekomerna ekspresija IL-12, IL-23 ili njihovih receptora implicirana je u

razvoju nekoliko autoimunskih bolesti

IL-23

IL-23

IL-23

Naivna T

elija

Th17

Autoimunske bolesti

npr. psorijaza

IFN

IFN

IFNIFN

IFNIFN Naivna T

elija

Th1Naivna T

elijaTh1

Th17

IL-12

IL-12

Ustekinumab blokira vezivanje IL-12 i IL-23 za njihove receptore,

I time smanjuje autoimunski odgovor

IL-17A

IL-22IL-17F

IL-12

Naivna T

elija

IL-23

IL-23

IL-23

Th17

Autoimunske bolesti

npr. psorijaza

IFN

IFN

IFN

Naivna T

elijaTh1

IL-12

IL-12

Naivna T

elija Naivna T

elija