敗血症に対する抗菌薬投与戦略

日本大学医学部附属板橋病院薬剤部

第35回 臨床救急医療薬学研究会

2015.1.30

中馬 真幸

✓ 感染症に起因するSIRS(全身性炎症反応症候群)である

敗血症とは

重症敗血症（+） 臓器障害: 肺, 腎, 凝固, 血液, 肝 etc（+） 臓器灌流: 乳酸or（+） 低血圧: sBP＜90mmHg

またはMAP＜70mmHg

敗血症性ショック（+） 低血圧（十分な輸液負荷下・循環作動薬使用）

2項目以上がSIRS

敗血症1. 体温＞38℃ または＜36℃2. 心拍数＞90/min3. 呼吸数＞20/min またはPaCO2＜32Torr4. 白血球数＞12000/mm3 または＜4000/mm3

あるいは未熟顆粒球＞10%

敗血症における死亡率

敗血症 4,799,565例の解析 (米国2003-2007)

Lagu T et al Crit Care Med, 40, 754-6 (2012) より引用

✓ 敗血症における死亡率は依然高い

✓ 抗菌薬療法が遅れると，死亡率が上昇する

Anand K et al Crit Care Med, 34,1589-96 (2006) より引用

敗血症に対する抗菌薬治療

抗菌薬は早く投与せよ！(1時間以内)

人工呼吸器関連肺炎

2013年 JANIS 2014年6月10日公開データに基づいて作成

✓ 原因菌として耐性菌が多く分離される

ICUにおける感染症別原因菌

0 10 20 30 40

その他

Corynebacterium sp.

S.maltophilia

MSSA

P. aeruginosa

MRSA

0 10 20 30 40 50 60

その他

S. epidermidis

CNS

P. aeruginosa

MSSA

MRSA

分離頻度(%) 分離頻度(%)

カテーテル関連血流感染症

水溶性抗菌薬 脂溶性抗菌薬

抗菌薬 系統

b-ラクタム キノロン

アミノグリコシド マクロライド

グリコペプチド チゲサイクリン

リネゾリド

コリスチン

薬物動態 クリアランス 腎機能に影響 肝機能に影響

汎用抗菌薬の薬物動態

重症敗血症における臓器障害（1）

重症敗血症 2,828,917例の解析 (米国2003-2007)

Lagu T et al Crit Care Med, 40, 754-6 (2012) より引用

✓ 重症敗血症患者は、臓器障害を多く合併する

重症敗血症における臓器障害（2）

重症敗血症 2,828,917例の解析 (米国2003-2007)

Lagu T et al Crit Care Med, 40, 754-6 (2012) より引用

✓ 腎、肺、心血管障害が多い

重症病態臓器不全

肝不全 急性腎障害

SIRS

血管拡張 心拍出量↑ 毛細血管漏出

輸液血管収縮薬

体液漏出

水溶性抗菌薬血中濃度↓

脂溶性抗菌薬血中濃度 ↑

水溶性抗菌薬血中濃度 ↑

水溶性抗菌薬CL ↑

水溶性抗菌薬Vd ↑

タンパク結合率↓

低アルブミン血症

腎血流量↑

体外循環

重症病態における血中濃度変動

Blot SI et al Adv Drug Deliv Rev, 77, 7-14 (2014) より改変引用

脂溶性抗菌薬CL ↓

水溶性抗菌薬CL ↓

敗血症におけるCLとVdの変化

敗血症

Vd

CL

Vd

CL

健常人

CL＞

敗血症

CL

Vd

Vd＞

重症病態におけるARCの発症時期

✓ ARCは，重症病態の早期から発症する

腎血流量増加⇒ ARC (augmented renal clearance)CLCr≧130 mL/min

Udy AA et al Crit Care Med, 42,520-7 (42) より引用

ARCの発現因子

患者関連因子

若年者 (60歳未満)

妊婦

病態関連因子

敗血症

外傷

外科手術

脳神経外科手術

造血器腫瘍における発熱性好中球減少症

熱傷

嚢胞性線維症

Udy AA et al Nat Rev Nephrol, 7,539-43 (2011) より改変引用

✓ 様々なARC発現因子が存在する

関連因子を持つ場合は，血中濃度の低下に注意が必要

ARC risk score

Udy AA et al Crit Care, 17,R35 (2013) より引用

✓ ARCの予測にARC risk scoreは有用

因子 点数

50歳以下 6

外傷 3

SOFAスコア4点以下 1

ARC risk score（AUC: 0.89）

CL(AUC: 0.67)

✓ ARC患者において、VCMの血中濃度は低下する

実線：ARCを除く患者破線：ARC患者

Baptista JP et al Int J Antimicrob Agents, 39,420-3 (2012)より改変引用

ARCによるVCMの血中濃度変動（1）

✓ VCMのクリアランスは、SIRSスコアの増加に伴い上昇する

ARCによるVCMの血中濃度変動（2）

Shimamoto Y et al Intensive Care Med, 39,1247-52 (2013) より改変引用

✓ ARC患者において、b- ラクタムの血中濃度は低下する

ARCによるb- ラクタムの薬物動態変動

Udy AA et al Chest, 142, 30-9 (2012) より改変引用

0.1

1

10

100

50 100 150 200 250 300 3500

R2 = 0.528

CLCR (mL/min/1.73m2)

Tro

ugh

Conc

entr

atio

n/ M

IC r

atio

(log 1

0sc

ale)

ARCがPK-PDパラメーターに与える影響

✓ ARC患者は、PKパラメーターの達成率が低い

Carlier M et al Crit Care, 17, R84(2013) より引用

敗血症におけるCLとVdの変化

敗血症

Vd

CL

Vd

CL

健常人

CL＞

敗血症

CL

Vd

Vd＞

負荷投与による血中濃度推移

✓ 負荷投与の増量は、速やかな血中濃度上昇をもたらす

Roberts JA et al Antimicrob Agents Chemother, 55,2704-9(2011) より引用

TDMガイドラインでも負荷投与は推奨重症感染症や前述した複雑性感染症では、早期に血中濃度を上げるために、初回のみローディングドーズ25-30mg/kgを考慮する (C1-Ⅲ)