4．内科的治療 - Mindsガイドラインライブラリminds4.jcqhc.or.jp/minds/GERD/gerd_4.pdf与が求められる2-5）．最も重篤な合併症は，食道腺癌である．食道腺癌は日本では極めてまれであるが，欧米

4．内科的治療

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CQ4-01 GERD治療の目的（目標）は何か？

1．ステートメント

GERDの合併症は，貧血，出血，食道狭窄，Barrett食道さらには食道腺癌の発生である 1）．食道びらんや潰瘍形成の結果として貧血，出血，食道狭窄が発生する．すなわち，重症食道炎に認められる合併症である．食道炎の重症度は，酸曝露時間に相関するためより強力な酸曝露抑制がより速やかな食道炎の治癒と合併症の抑制をもたらす 2）．食道炎の治癒と維持は，標準量のプロトンポンプ阻害薬（PPI）投与により 80～90％が可能であり，H2 受容体拮抗薬（H2RA）投与では 40～70％である．したがって，合併症のある患者では PPI投

❶

44

4 内科的治療


1 治療の目的

クリニカルクエスチョン

ステートメント

解　説

与が求められる 2-5）．最も重篤な合併症は，食道腺癌である．食道腺癌は日本では極めてまれであるが，欧米では過去 20 年間に 2倍となっており，扁平上皮癌より多くなっている 1）．GERDは腺癌のリスク因子であり，胸やけの期間，重症度，頻度が腺癌の独立リスク因子であるとされている 1）．20 年以上にわたる強度の胸やけ患者は，無症状患者に比べ 43.5 倍の相対危険度がある 1）．しかし，GERD治療によってこのリスクを抑制することはできないとされている．内科的あるいは外科的治療で癌発生を抑制するというデータはない 1,6）．


内科的治療，外科的治療にかかわらず GERD症状のコントロールが成就されれば QOL

は改善する 7-14）．症状が消失した場合には低下した QOLは健常者のレベルまで改善する．あるいは健常者以上のレベルにまで QOLの改善がみられることもしばしばある 15）．症状の完全消失は重要であり，1週間に 1回以上の症状発現は，QOLに対して悪影響を与えている 15）．薬物療法においては症状の消失が高率でかつ速やかな薬剤のほうがより高いQOL

の改善が得られる 15）．PPIはH2RAや消化管運動賦活薬よりも QOL改善効果がある 8,13）．

検索式で 260 の文献が検索され，そのうち 13 編が採用された．さらに 2論文が検索式外で追加された（文献番号青字は日本人の論文）．1）Katelaris PH. An evaluation of current GERD therapy : a summary and comparison of effec-

tiveness, adeverse effects and costs of drugs, surgery and endoscopic therapy. Best Prac ResClin Gastroenterol 2004 : 18 (Suppl) : 39-45（レベルⅥ）

2） Jones MP. Acid suppression in gasyro-oesophageal reflux disease : Why? how? how muchand when? Postgrad Med J 2002 ; 78 : 465-468（レベルⅥ）

3）Richter JE. Long-term management of gastroesophageal reflux disease and its complica-tions.Am J Gastroenterol 1997 ; 92 (4 Suppl) : 30S-34S. discussion : 34S-35S（レベルⅥ）

4）関口利和，遠藤光夫, 本郷道夫，ほか．H2 受容体拮抗剤抵抗性の逆流性食道炎に対するOmeprazoleの臨床評価（第 2報）―再発予防効果と安全性の検討．臨医薬 2000 ; 16 : 1387-1404（レベルⅡ）（検索式外文献）

5）遠藤光夫，関口利和，中村孝司，ほか．H2 受容体拮抗剤抵抗性の逆流性食道炎に対するAG-1749 の臨床的有用性の検討―第二報　維持効果の検討．臨成人病 1999 ; 29 : 959-977（レベルⅡ）（検索式外文献）

6） Jankowski JA, Anderson M. Review article : management of oesophageal adenocarcinoma-control of acid, bile and inflammation in intervention strategies for Barrett’s oasophagus. Ali-ment Pharmacol Ther 2004 ; 20 (Suppl 5) : 71-80（レベルⅥ）

7）Pace F, Negrini C, Wiklund I, et al. Quality of life in acute and maintenance treatment ofnon-erosive and mild erosive gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther

❷

1．治療の目的

45


文　献

2005 ; 22 : 349-356（レベルⅡ）8）Ofman JJ. The economic and quality-of-life impact of symptomatic gastroesophageal reflux

disease. Am J Gastroenterol 2003 ; 98 (Suppl) : S8-S14（レベルⅣa）9）Velanovich V. Quality of life and severity of symptoms in gastro-oesophageal reflux disease :

a clinical review. Eur J Surg 2000 ; 166 : 516-525（レベルⅣa）10）Robinson M, Fitzgerald S, Hegedus R, et al. Onset of symptom relief with rabeprazole : a

community-based, open-label assessment of patients with erosive oesopagitis. Aliment Phar-macol Ther 2002 ; 16 : 445-454（レベルⅣa）

11）Meineche-Schmidt V, Juhl HH, Østergaard JE, Luckow A, et al. Costs and efficacy of threedifferent esomeprazole treatment strategies for long-term management of gastro-oesophageal reflux symptoms in primary care. Aliment Pharmacol Ther 2004 ; 19 : 907-915（レベルⅡ）

12）Ponce J, Argüello L, Bastida G, et al. On-demand therapy with rabeprazole in nonerosiveand erosive gastroesophageal reflux disease in clinical practice : effectiveness, health-relatedquality of life, and patient satisfaction. Dig Dis Sci 2004 ; 49 : 931-936（レベルⅣa）

13）Mathias SD, Colwell HH, Miller DP, et al. Health-related quality-of-life and quality-daysincrementally gained in symptomatic nonerosive GERD patients treated with lansoprazoleor ranitidine. Dig Dis Sci 2001 ; 46 : 2416-2423（レベルⅡ）

14）Liu JY. Symptoms and treatment burden of gastroesophageal reflux disease. : validating theGERD assessment scales. Arch Intern Med 2004 ; 164 : 2058-2064（レベルⅢ）

15）Bytzer P. Goals of therapy and guideline for treatment success in symptomatic gastroe-sophageal reflux disease patients. Am J Gastroenterol 2003 ; 98 (Suppl) : S31-S39（レベルⅠ）

46

4 内科的治療


CQ4-02 生活習慣の改善・変更はGERDの治療に有効か？

生活習慣の中には食道内酸逆流を引き起こすものがあるが，その変更や中止が症状改善につながるというエビデンスは少ない．

LES圧を低下させるものに，タバコ，チョコレート，炭酸飲料，右側臥位がエビデンスレベルの高いものとしてあげられている 1）．酸曝露時間を延長させるエビデンスレベルの高いものとしてタバコ，アルコール 2），チョコレート a），脂肪食 b,c），臥位，右側臥位 1）がある．一方，これらの中で実際に症状を悪化させるのはタバコ，アルコール，臥位のみで

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2 治療手段

【生活指導】



解　説

ある 1）．LES圧を低下させたり酸曝露時間を延長させる生活習慣はあるものの，それらを変更したり，中止したりすることによって症状が改善するかが治療においては重要な点である．LES圧を上昇させるのは左側臥位のみ，酸曝露時間を減少させるのは体重減少とベッドの頭側挙上 d）のみがエビデンスとなっている．また，実際に症状を改善させる行為は体重減少とベッドの頭側挙上 e,f）のみである 1）．

検索式で 247 の文献が検索され，そのうち 2編が採用された．1）Kaltenbach T, Crockett S, Gerson LB, et al. Are lifestyle measures effective in patients with

gastroesophageal reflux disease? Arch Intern Med 2006 ; 166 : 965-971（レベルⅠ）2）Pehl C, Wendl B, Pfeiffer A, et al. Low-proof alcoholic beverages and gastroesophageal

reflux. Dig Dis Sci 1993 ; 38 : 93-96（レベルⅡ）［参考文献］a）Murphy DW, Castell DO. Chocolate and heartburn : Evidence of increased esophageal acid

exposure after chocolate ingestion. Am J Gastroenterol 1988 ; 83 : 633-636（レベルⅡ）b）Becker DJ, Sinclair J, Castell DO, et al. A comparison of high and low fat meals on postpran-

dial esophageal acid exposure. Am J Gastroenterol 1989 ; 84 : 782-786（レベルⅡ）c） Schönfeld JV, Evans DF. Fat, spices and gastro-oesophageal reflux. Z Gastroenterol 2007 ; 45 :171-175（レベルⅢ）

d）Johnson LF, DeMeester TR. Evaluation of elevation of the head of the bed, bethanechol, andantacid foam tablets on gastroesophageal reflux. Dig Dis Sci 1981 ; 26 : 673-680（レベルⅢ）

e） Stanciu C, Bennett JR, et al. Effects of posture on gastro-oesophageal reflux. Digestion 1977 ;15 : 104-109（レベルⅢ）

f） Meyers WF, Herbst JJ. Effectiveness of positioning therapy for gastroesophageal reflux. Pedi-atrics 1982 ; 69 : 768-772（レベルⅢ）

48

4 内科的治療


文　献

CQ4-03 アルギン酸塩，制酸薬，OTC薬はGERDの治療に有効か？

制酸薬の連続投与試験における内視鏡的治癒率は，プラセボと有意な差はない 1,2）と指摘されているが，自覚症状においてはプラセボより改善が認められ 3,4），その有用性が証明されている．ただし，制酸薬の作用発現は速やかであるが，酸中和薬であることから胃排泄と同時に消失するため，作用時間は 30 分程度である 5）．したがって，連続投与試験では 1日 7回投与が行われている 1,2）．症状発現が頻回で，QOLに支障をきたしている中等症や重症の GERD患者では，制酸薬のみによる治療は現実的ではない．アルギン酸塩は，酸逆流を有意に抑制することが証明されており 6,a,b），また症状改善効果も認められている 4,5,c）．ただし，1日 4回あるいはそれ以上の投与が必要であり，重症例には適していない c）．OTC薬としての H2RAは，低用量であり，標準量の半量である．H2RAは服薬後 30 分以内に胃内 pHの上昇が始まり，服薬後 30～45 以内に胸やけ症状は消失する d）．プラセボとの比較では H2RAは速やかにそして継続的に胸やけ症状を消失させ，有用性が認められている 4,7,e,f）．しかし，重症例では有用性は低い 8,d）．

2．治療手段

49


【薬物療法（1）― 制酸薬など】



解　説

検索式で 951 の文献が検索され，そのうち 8編が採用された．1）Graham DY, Patterson DJ. Double-blind comparison of liquid antacid and placebo in the

treatment of symptomatic reflux esophagitis. Dig Dis Sci 1983 ; 28 : 559-563（レベルⅡ）2）Grove O, Bekker C, Jeppe-Hansen MG, et al. Ranitidine and high-dose antacid in reflux

oesophagitis : a randomized, placebo-controlled trial. Scand J Gastroenterol 1985 ; 20 : 457-461（レベルⅡ）

3）Weberg R, Berstad A. Symptomatic effect of a low-dose antacid regimen in reflux oesophagi-tis. Scand J Gastroenterol 1989 ; 24 : 401-406（レベルⅡ）

4）Tran T, Lowry AM, El-Serag HB. Meta-analysis : the efficacy of over-the-counter gastro-oesophageal reflux disease therapies. Aliment Pharmacol Ther 2007 ; 25 : 143-153（レベルⅠ）

5）Mandel KG, Daggy BP, Brodie DA, et al. Review article : alginate-raft formulations in thetreatment of heartburn and acid reflux. Aliment Pharmacol Ther 2000 ; 14 : 669-690（レベルⅠ）

6）Castell DO, Dalton CB, Becker D, et al. Alginic acid decreases postprandial upright gastroe-sophageal reflux. Comparison with equal-strength antacid. Dig Dis Sci 1992 ; 37 : 589-593（レベルⅡ）

7）Galmiche JP, Shi G, Simon B, et al. On-demand treatment of gastro-oesophgeal reflux symp-toms : a comparison of ranitidine 75mg with cimetidine 200mg or placebo. Aliment Pharma-col Ther 1998 ; 12 : 909-917（レベルⅡ）

8）Vivian EM, Thompson MA. Pharmacologic strategies for treating gastroesophageal refluxdisease. Clin Ther 2000 ; 22 : 654-672（レベルⅥ）

［参考文献］a）Buts JP, Barudi C, Otte JB. Double-blind controlled study on the efficacy of sodium alginate

(Gaviscon) in reducing gastroesophageal reflux assessed by 24h continuous pH monitoringin infants and children. Eur J Pediatr 1987 ; 146 : 156-158（レベルⅡ）

b）Stanciu C, Bennett JR. Alginate/ antacid in the reduction of gastro-oesophageal reflux.Lancet 1974 ; 1 : 109-111（レベルⅡ）

c） Poynard T, Vernisse B, Agostini H. Randomized, multicentre comparison of sodium alginateand cisapride in the symptomatic treatment of uncomplicated gastroesophageal reflux. Ali-ment Pharmacol Ther 1998 ; 12 : 159-165（レベルⅡ）

d）Ciociola AA, Pappa KA, Sirgo MA. Nonprescription doses of ranitidine are effective in therelief of episodic heartburn. Am J Ther 2001 ; 8 : 399-408（レベルⅡ）

e） Paul K, Redman CM, Chen M. Effectiveness and safety of nizatidine, 75mg, for the relief ofepisodic heartburn. Aliment Pharmacol Ther 2001 ; 15 : 1571-1577（レベルⅡ）

f） Freston JW, Malagelada JR, Petersen H, et al. Critical issues in the management of gastroe-sophageal reflux disease. Eur J Gastroenterol Heptol 1995 ; 7 : 577-586（レベルⅥ）

50

4 内科的治療


文　献

CQ4-04 酸分泌抑制薬はGERDの治療に有効か？


逆流性食道炎（びらん性 GERD）の重症度は，食道の酸曝露時間ならびに逆流胃内容物のpHに相関する 1）．酸曝露時間は，粘膜傷害の程度と直接的に相関し 2-4,a），また症状の重症度に相関している 5）．より強力かつ持続的な酸分泌抑制作用を有する薬剤は，より早期の症状消失とより高い治癒率をもたらす 1,6,7）．PPIはH2RAよりも胃内 pHを 4以上に長く保持することから，逆流性食道炎の患者において PPIはH2RAよりも高い治癒率 1,6-8）と早期の症状寛解をもたらす 1,6,7,9）．メタアナリシスの 12 週治癒率は，プラセボ 28％，スクラルファート 39％，H2RA 52％，PPI 84％である 10）．胸やけの 12 週寛解率は，H2RA 48％，PPI 77％である 10）．6週間の標準量の H2RA投与で胸やけが消失しない患者に H2RAの倍量投与に切り替えても効果はない 11）．逆流性食道炎の軽症例 12），重症例 13）をそれぞれ対象

❶

2．治療手段

51


【薬物療法（2）― 酸分泌抑制薬】



解　説

にした比較試験において，H2RA倍量投与より標準量の PPIのほうが優れていた．また，日本での H2RA抵抗性逆流性食道炎を対象とした臨床試験において PPIの優れた有用性が示されている 14,15）．PPIは H2RAより優れた効果を発揮するが，酸分泌抑制という点ではまだ改善すべきである．すなわち，投与後，速やかに酸分泌を抑制し，24 時間にわたり酸分泌をコントロールする薬剤はいまだにない b）．


NERD（非びらん性 GERD）を対象とした 9試験のメタアナリシスによると，PPIはプラセボより 35％，H2RAより 20％，それぞれ高い胸やけ消失率が得られている 16）．酸曝露時間が逆流性食道炎より短く，約半数の患者において酸逆流時間が正常範囲内にあるNERD

患者 3）でも酸分泌をより強力に抑制することはより高い症状消失をもたらす 17-19）．ただ，症状消失率は，逆流性食道炎患者に比べて NERD患者のほうが治療 4週目では約 20％低い 20）．標準量の PPI投与で症状消失しないNERD患者に高用量の PPIを投与してもさらなる改善は認められていない 17,18）．粘膜傷害のないNERDは，さまざまな病態が包括されていると考えられる 21）．この病態の相違が治療効果の差になっていると考えられる．特に，酸逆流が胸やけ症状発現に関与しない functional heartburn（機能性胸やけ）がNERDに包括されたために症状消失率が逆流性食道炎より低下する原因になっていると考えられる．

検索式で 951 の文献が検索され，そのうち 13 編が採用された．さらに 8論文が検索式外で追加された（文献番号青字は日本人の論文）．1）Hunt RH. Importance of pH control in the management of GERD. Arch intern Med 1999 ;

159 : 649-657（レベルⅥ）2）Pujol A, Grande L, Ros E, et al. Utility of inpatient 24-hour intraesophageal pH monitoring in

diagnosis of gastroesophageal reflux. Dig Dis Sci 1988 ; 33 : 1134-1140（レベルⅢ）3）Masclee AA, de Best AC, de Graaf R, et al. Ambulatory 24-hour pH-metry in the diagnosis of

gastroesophageal reflux disease : determination of criteria and relation to endoscopy. Scand JGastroenterol 1990 ; 25 : 225-230（レベルⅢ）

4）Kasapidis P, Xynos E, Mantides A, et al. Differences in manometry and 24-H ambulatory ph-merty between patients with and without endoscopic or histological esophagitis in gastroe-sophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 1993 ; 88 : 1893-1899（レベルⅢ）（検索式外文献）

5） Saraswat VA, Dhiman RK, Mishra A, et al. Correlation of 24-hr esophageal pH patterns withclinical features and endoscopy in gastroesophageal reflux disease. Dig Dis Sci 1994 ; 39 :199-205（レベルⅢ）

6）Khan M, Santana J, Donnellan C, et al. Medical treatments in the short term management ofreflux oesophagitis (review). Cochrane Database Syst Rev 2007 ; 18 (2) : CD003244（レベルⅠ）

7）Hunt RH. The relationship between the control of pH and healing and symptom relief in gas-tro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 1995 ; 9 (Suppl 1) : 3-7（レベルⅥ）

❷

52

4 内科的治療


文　献

8） Soga T, Matsuura M, Kodama Y, et al. Is a proton pump inhibitor necessary for the treatmentof lower-grade reflux esophagitis? J Gastroenterol 1999 ; 34 : 435-440（レベルⅢ）

9） van Pinxteren B, Numans ME, Lau J, et al. Short-term treatment of gastroesophageal refluxdisease : a systematic review and meta-analysis of the effect of acid-suppressant drugs inempirical treatment and in endoscopy-negative patients. J Gen Intern Med 2003 ; 18 : 755-763（レベルⅠ）

10）Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, et al. Speed of healing and symptom relief in grade Ⅱto Ⅳ gastroesophageal reflux disease : a meta-analysis. Gastroenterology 1997 ; 112 : 1798-1810（レベルⅠ）（検索式外文献）

11）Kahrilas PJ, Fennerty MB, Joelsson B, et al. High- versus standard-dose ranitidine for controlof heartburn in poorly responsive acid reflux disease : a prospective, controlled trial. Am JGastroenterol 1999 ; 94 : 92-97（レベルⅡ）

12） Festen HP, Schenk E, Tan G, et al. Omeprazole versus high-dose ranitidine in mild gastroe-sophageal reflux disease : short and long-term treatment. Am J Gastroenterol 1999 ; 94 : 931-936（レベルⅡ）

13） Jansen JB, Van Oene JC. Standard- dose lansoprazole is more effective than high-dose raniti-dine in achieving endoscopic healing and symptom relief in patients with moderately severereflux oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 1999 ; 13 : 1611-1620（レベルⅡ）

14）関口利和，遠藤光夫，本郷道夫，ほか．H2 受容体拮抗剤抵抗性の逆流性食道炎に対するOmepra-zoleの臨床評価（第 1報）―治癒効果と安全性の検討．臨医薬 1999 ; 15 : 91-106（レベルⅢ）（検索式外文献）

15）遠藤光夫，関口利和，中村孝司，ほか．H2 受容体拮抗剤抵抗性の逆流性食道炎に対するAG-1749 の臨床的有用性の検討―第一報　治癒効果の検討．臨成人病 1999 ; 29 : 805-817（レベルⅢ）（検索式外文献）

16） van Pinxteren B, Numans ME, Bonis PA, et al. Short-term treatment with proton pumpinhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-likesymptoms and endoscopy negative reflux disease (review). Cochrane Database Syst Rev 2006 ;19 (3) : CD002095（レベルⅠ）

17）Miner P Jr, Orr W, Filippone J, et al. Rabeprazole in nonerosive gastroesophageal reflux disease :a randomized placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol 2002 ; 97 : 1332-1339（レベルⅡ）（検索式外文献）

18）Armstrong D, Talley NJ, Lauritsen K, et al. The role of acid suppression in patients withendoscopy-negative reflux disease : the effect of treatment with esomeprazole or omepra-zole. Aliment Pharmacol Ther 2004 ; 20 : 413-421（レベルⅡ）

19）Damiano A, Siddique R, Xu X, et al. Reductions in symptom distress reported by patientswith moderately severe, nonerosive gastroesophageal reflux disease treated with rabepra-zole. Dig Dis Sci 2003 ; 48 : 657-662（レベルⅡ）（検索式外文献）

20）Tack J, Fass R. Review article : Approaches to endoscopic-negative reflux disease : part of theGERD spectrum of a unique acid-related disorder? Aliment Pharmacol Ther 2004 ; 19 (Suppl1) : 28-34（レベルⅥ）（検索式外文献）

21） Fass R. Epidemiology and pathophysiology of symptomatic gastroesophageal reflux disease.Am J Gastroenterol 2003 ; 98 (Suppl) : S2-S7（レベルⅥ）（検索式外文献）

［参考文献］a） Johansson KE, Ask P, Boeryd B, et al. Oesophagitis, signs of reflux, and gastric acid secretion

in patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 1986 ;21 : 837-847（レベルⅣb）

b）Tytgat GN. Are there unmet needs in acid suppression? Best Prac Res Clin Gastroenterol2004 ; 18 (Suppl) : 67-72（レベルⅥ）

2．治療手段

53


CQ4-05 PPI は GERDの第一選択薬か？CQ4-06 常用量のPPI で治療ができない場合はどうするか？CQ4-07 GERDの長期治療戦略は何か？　維持療法，間欠療法，オンデマンド療法，

ステップダウン療法はどう使い分けるか？CQ4-08 GERD治療薬の長期維持療法は安全か？

54

4 内科的治療


【薬物療法（3）― PPI】




逆流性食道炎の初期治療について，PPIは H2RAより優れた症状改善ならびに食道炎治癒をもたらし 1-4），H2RA単独やステップアップ治療と比較して効果が高く，費用対効果に優れている 5-10）．症状により診断された GERDの初期治療について，ランソプラゾール群ではH2RA群と比較して症状の有意な改善が認められ 11），オメプラゾールはラニチジンを第一選択とするステップアップ治療と比較して効果が高く，（ドイツの場合を除いて）費用は低額であった（有意差はなし）12）．NERDの治療についても PPIは症状改善において消化管運動賦活薬やH2RAよりも優れている 13,14）．したがって，GERDの初期治療において PPI

は他剤と比較して優れた症状改善ならびに食道炎治癒をもたらし，費用対効果にも優れており，GERDの第一選択薬として推奨される．各 PPI間の直接比較を行った無作為比較対照試験（RCT）のメタアナリシスでは，エソメプラゾールを除いた PPIの間で効果に有意の差はなく，逆流性食道炎の初期治療について，現在日本で使用可能な PPIの間で効果に有意の差はみられない 3,15,16）．投与早期の症状の寛解について，PPI間で差を認めるとする報告と認めないとする報告があり，一定の傾向はみられなかった 17-19）．ランソプラゾール30mg 8 週間投与による逆流性食道炎の治癒率は，治療前のロサンゼルス分類 grade Aで高く，grade Cまたは Dでは有意に低いとする報告 20），ランソプラゾール30mgおよびオメプラゾール20mg 8 週間投与では，治療前の内視鏡的重症度が高いほど，治癒率は低くなるとする報告 21）がある．したがって，逆流性食道炎の初期治療として通常行われている PPIの 8週間投与では，治療前の内視鏡的重症例では軽症例と比較して治癒しにくい傾向があることが示されている．

PPIは肝の薬物代謝酵素チトクローム P450（CYP）2C19 による代謝を受ける．CYP2C19

❶

2．治療手段

55


解　説

には遺伝子多型が存在し，その酵素活性が遺伝子型により異なり，代謝活性の高い順に homo-

zygous extensive metabolizer（homEM），heterozygous extensive metabolizer（hetEM），poor metabolizer（PM）の 3群に分類される．ランソプラゾール 8週間投与による逆流性食道炎の治癒率は，PMと homEMで有意差を認める，または PMと homEM，hetEMとhomoEMの間でそれぞれ有意差を認めるとする報告がある 20,22）．したがって PPIによっては，8週間投与による逆流性食道炎の治癒率は CYP2C19 遺伝子多型に影響を受けることが示されている．


標準量の PPI治療に反応しない患者でも，倍量投与により食道炎治癒および症状消失が得られるとする報告がみられ 23），常用量の PPIの 1日 1回投与で十分なコントロールが得られない場合の現実的な対応として推奨される．日本で使用可能な PPIのうち，ラベプラゾールでは，添付文書上，「通常 1日 1回 10mgを経口投与するが，病状が著しい場合及び再発性・難治性の場合に 1日 1回 20mgを投与することができる」とされている一方，「再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の維持療法には 1日 1回 20mgの投与を行わないこと」，と記載されている．他の PPIも含め，保険診療上，PPIの倍量投与や分割投与が認められるか否かは，個々の症例においての各都道府県の国民健康保険あるいは社会保険支払い基金の判断にゆだねられているのが現状である．


就寝前のH2RAの追加投与は，nocturnal gastric acid breakthrough（NAB）の抑制効果があることが明らかになっているが，これが GERD患者の症状改善や QOL改善に寄与するか否かは十分に検討されていない．この方法により，長期に症状のコントロールが可能であったとする報告 24）がみられる一方，H2RAの夜間分泌に対する耐性は 1週間程度で発現するため，長期投与ではNAB抑制の効果が減弱することも指摘されている a）．PPIとH2RA

の同時併用投与が保険診療上認められるか否かについても，個々の症例においての各都道府県の国民健康保険あるいは社会保険支払い基金の判断にゆだねられているのが現状である．


逆流性食道炎の維持療法において，PPIは H2RAより優れた症状寛解維持ならびに食道炎の再発抑制効果を示し 3,25-27），費用対効果に優れている 6,7,10,28）．PPI半量維持療法は費用対効果に優れているが，半量でコントロールが不十分な場合に常用量で維持療法を行うことは，患者の支払い意志の点から合理性があることも示されている 6,7,28）．さらに内視鏡的

❹

❸

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56

4 内科的治療


に重症の逆流性食道炎では，維持療法の再発防止による医療費の節減効果も高く，特に費用対効果に優れていることが報告されており 29），重症の逆流性食道炎では積極的な維持療法が推奨される．症状により診断された GERDの維持療法についても，オメプラゾールはラニチジンと比較して効果が高く，直接医療費はほぼ同一で総医療費は低額であったとする報告 30）がある．

PPI初期治療に反応するNERDや軽症の逆流性食道炎の長期管理については PPIによるオンデマンド療法について検討が行われている．PPI初期治療に反応する NERDの管理（6ヵ月間）について，ラベプラゾール 10mg 31），エソメプラゾール 20mg 32,33），オメプラゾール 20mgまたは 10mg 34）によるオンデマンド療法は，プラセボより効果が高いとする報告がみられる．費用対効果の点では，エソメプラゾール 20mgによるオンデマンド療法は，ランソプラゾール 15mgの継続維持療法より効果が高く，かつ直接費用は 36 ％少なかったとする報告 35），オメプラゾール 10mgまたは 20mgによるオンデマンド療法はepisodic treatmentと比較して効果が高く，費用の増分は患者の支払い意志の点から合理性があるとする報告 36）がある．症状により診断され，PPI初期治療に反応する GERDの管理（6ヵ月間）について，エソメプラゾール 20mgによるオンデマンド療法は，ラニチジン300mg継続維持療法より寛解維持に優れていたとする報告 37），ランソプラゾール 15mgによるオンデマンド療法は，プラセボより効果が高いとする報告 38），オメプラゾール 20mg

によるオンデマンド療法は，継続維持療法には劣るものの，前治療と比較して症状，生活の質を改善したとする報告 39）がある．費用については，エソメプラゾール 20mgによるオンデマンド療法は，エソメプラゾール 20mg継続維持療法，ラニチジン 300mg継続維持療法より直接医療費は低額であったとする報告 37），エソメプラゾール 20mgによるオンデマンド療法は，エソメプラゾール 40mg間欠療法より総医療費は低額であったとする報告 40）

がある．したがって PPI初期治療に反応するNERDや軽症の逆流性食道炎の長期管理について，PPIによるオンデマンド療法の有用性が示唆されている．ただし，年単位の長期管理に関するエビデンスは十分ではない．


GERD患者に対するアンケート調査において，患者は，効果（症状の寛解），安全性，費用，剤形（服用しやすさ），服用回数などを重視していた 41）．剤形については，小型の錠剤が，飲みやすさの点で優れているとする報告がみられた 41,42）．また，すでに多くの患者が支払額に負担感を感じている一方，十分な症状改善が得られない患者では，症状が改善するのであればさらに医療費の追加支払い意志が存在することも報告されている 41）．PPIは初期治療，長期管理において高い患者満足度を示し 43,44），H2RAより優れていたとする報告もみられる 45）．

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2．治療手段

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PPIは GERDをはじめとする酸関連疾患治療に優れた効果を示し，高く評価されてきた一方，その強力な酸分泌抑制作用がゆえ，特に長期使用に際してさまざまな懸念が示されてきた．それらの懸念には，高ガストリン血症によるカルチノイド腫瘍の発生，ビタミンなどの吸収障害や萎縮性胃炎の進展などがあげられるが，海外および日本でも長期使用の成績から，長期投与による臨床的に問題となる有害事象はほとんどないことが明らかにされてきた 46,47）．近年，特に高齢者において，消化管感染の増加，肺炎の増加，大腿骨頸部骨折の増加などが注目され，報告されている．いずれも PPI投与との直接的な因果関係が明らかにされているとはいいがたいが，今後とも注意が必要と思われる b）．臨床では，薬剤投与によるベネフィットと可能性のあるリスクを勘案して薬剤が使用されることになる．実際の使用においては，PPIは CYPによる代謝を受けるため，ワルファリン，ジアゼパム，フェニトイン，ジゴキシン，テオフィリンをはじめとする CYPによる代謝を受ける他剤との相互作用には十分な注意を要する c）．

検索式で 582 の文献が検索され，そのうち 44 編が採用された．さらに 3論文が検索式外で追加された（文献番号青字は日本人の論文）．1）川野　淳．逆流性食道炎に対する PPIと H2 受容体拮抗薬の無作為比較試験．Therapeutic

Research 2000 ; 21 : 1330-1332（レベルⅡ）2）羽生泰樹，清田啓介，浅田全範，ほか．軽症逆流性食道炎治療におけるオメプラゾールとファモチジンの無作為比較対照試験．新薬と臨 2000 ; 49 : 1072-1078（レベルⅡ）

3）Caro JJ, Salas M, Ward A, et al. Healing and relapse rates in gastroesophageal reflux diseasetreated with the newer proton-pump inhibitors lansoprazole, rabeprazole, and pantoprazolecompared with omeprazole, ranitidine, and placebo : evidence from randomized clinical tri-als. Clin Ther 2001 ; 23 : 998-1017（レベルⅠ）

4）Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, et al. Speed of healing and symptom relief in grade II toIV gastroesophageal reflux disease : a meta-analysis. Gastroenterology 1997 ; 112 : 1798-1810（レベルⅠ）

5）Habu Y, Maeda K, Kusuda T, et al. “Proton-pump inhibitor-first” strategy versus “step-up”

strategy for the acute treatment of reflux esophagitis : a cost-effectiveness analysis in Japan. JGastroenterol 2005 ; 40 : 1029-1035（レベルⅠ）

6）羽生泰樹，池浦　司，浦井俊二，ほか．Cost-effectivenessからみた逆流性食道炎治療．治療学 2003 ; 37 : 545-548（レベルⅠ）

7）羽生泰樹．日本における逆流性食道炎治療の費用効果分析（Ⅰ）PPI first strategyと Step-upstrategy, （Ⅱ）維持療法における PPIとH2RAの比較評価．Therapeutic Research 2001 ; 22 :1067-1071（レベルⅡ）

8）羽生泰樹，大安一也，若松隆宏，ほか．逆流性食道炎治療におけるコストベネフィット―プ

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4 内科的治療


文　献

ロトンポンプ阻害剤とH2 受容体拮抗剤の比較評価．日臨 2000 ; 58 : 1881-1885（レベルⅡ）9）羽生泰樹，ほか．胃食道逆流症治療の費用効果分析―プロトンポンプ阻害剤（PPI）とH2 受容体拮抗剤（H2RA）の比較評価．消化器科 2000 ; 30 : 191-196（レベルⅡ）

10）羽生泰樹，渡邊能行，川井啓市．GERD治療の医療経済．Medicina 2005 ; 42 : 22-24（レベルⅢ）

11）原澤　茂，三輪　剛，西元寺克禮，ほか．逆流性食道炎に対する Lansoprazoleの有用性の検討―H2-RAとのクロスオーバー比較試験．Prog Med 1999 ; 19 : 931-939（レベルⅡ）

12） Stålhammar NO, Carlsson J, Peacock R, et al. Cost effectiveness of omeprazole and ranitidinein intermittent treatment of symptomatic gastro-oesophageal reflux disease. Pharmacoeco-nomics 1999 ; 16 : 483-497（レベルⅠ）

13） van Pinxteren B, Numans ME, Bonis PA, et al. Short-term treatment with proton pumpinhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-likesymptoms and endoscopy negative reflux disease (review). Cochrane Database Syst Rev 2006 ;19 (3) : CD002095（レベルⅠ）

14）Richter JE, Campbell DR, Kahrilas PJ, et al. Lansoprazole compared with ranitidine for thetreatment of nonerosive gastroesophageal reflux disease. Arch Intern Med 2000 ; 160 : 1803-1809（レベルⅡ）（検索式外文献）

15）Klok RM, Postma MJ, van Hout BA, et al. Meta-analysis : comparing the efficacy of protonpump inhibitors in short-term use. Aliment Pharmacol Ther 2003 ; 17 : 1237-1245（レベルⅠ）

16）Raghunath AS, Green JR, Edwards SJ. A review of the clinical and economic impact of usingesomeprazole or lansoprazole for the treatment of erosive esophagitis. Clin Ther 2003 ; 25 :2088-2101（レベルⅠ）

17）Bytzer P, Morocutti A, Kennerly P, et al. Effect of rabeprazole and omeprazole on the onsetof gastro-oesophageal reflux disease symptom relief during the first seven days of treatment.Scand J Gastroenterol 2006 ; 41 : 1132-1140（レベルⅡ）

18）Pace F, Annese V, Prada A, et al. Rabeprazole is equivalent to omeprazole in the treatment oferosive gastro-oesophageal reflux disease : a randomised, double-blind, comparative studyof rabeprazole and omeprazole 20 mg in acute treatment of reflux oesophagitis, followed bya maintenance open-label, low-dose therapy with rabeprazole. Dig Liver Dis 2005 ; 37 : 741-750（レベルⅡ）

19）三浦幸彦，細井董三．逆流性食道炎患者を対象にした服薬日誌による PPI7 日間投与における自覚症状改善の比較．消化器科 2006 ; 42 : 227-234（レベルⅡ）

20）古田隆久，白井直人，杉本光繁，ほか．CYP2C19 遺伝子多型の Lansoprazoleによる GERD治療への影響．Therapeutic Research 2004 ; 25 : 844-849（レベルⅣa）

21）Mee AS, Rowley JL. Rapid symptom relief in reflux oesophagitis : a comparison of lansopra-zole and omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1996 ; 10 : 757-763（レベルⅡ）（検索式外文献）

22）川村昌司，大原秀一，小池智幸，ほか．PPIによる逆流性食道炎の初期治療における薬剤代謝酵素 CYP2C19 遺伝子多型の影響に関する検討．Ther Res 2004 ; 25 : 837-843（レベルⅣa）

23）Holloway RH, Dent J, Narielvala F, et al. Relation between oesophageal acid exposure andhealing of oesophagitis with omeprazole in patients with severe reflux oesophagitis. Gut1996 ; 38 : 649-654（レベルⅣa）

24）Adachi K, Komazawa Y, Mihara T, et al. Administration of H2 receptor antagonist with pro-ton pump inhibitor is effective for long-term control of refractory reflux esophagitis. J ClinGastroenterol 2004 ; 38 : 297-298（レベルⅣa）（検索式外文献）

25）維持療法期の試験成績．新薬承認情報集平成 15 年 No.18 ラベプラゾールナトリウム，薬事日報社，p70-87，2003（レベルⅡ）

2．治療手段

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26）関口利和，遠藤光夫, 本郷道夫，ほか．H2 受容体拮抗剤抵抗性の逆流性食道炎に対するOmeprazoleの臨床評価（第 2報）―再発予防効果と安全性の検討．臨医薬 2000 ; 16 : 1387-1404（レベルⅡ）

27）遠藤光夫，関口利和，中村孝司，ほか．H2 受容体拮抗剤抵抗性の逆流性食道炎に対するAG-1749 の臨床的有用性の検討―第二報　維持効果の検討．臨成人病 1999 ; 29 : 959-977（レベルⅡ）

28）羽生泰樹，吉野琢哉，塩せいじ，ほか．GERDの維持療法― PPIとH2RAの役割と領域．日臨 2004 ; 62 : 1504-1509（レベルⅡ）

29）羽生泰樹，池浦　司，塩せいじ，ほか．内視鏡所見に基づいた逆流性食道炎治療の費用効果分析．消化器科 2003 ; 36 : 46-50（レベルⅡ）

30）Kaplan-Machlis B, Spiegler GE, Zodet MW, et al. Effectiveness and costs of omeprazole vsranitidine for treatment of symptomatic gastroesophageal reflux disease in primary care clin-ics in West Virginia. Arch Fam Med 2000 ; 9 : 624-630（レベルⅡ）

31）Bytzer P, Blum A, De Herdt D, et al ; The Trial Investigators. Six-month trial of on-demandrabeprazole 10mg maintains symptom relief in patients with non-erosive reflux disease. Ali-ment Pharmacol Ther 2004 ; 20 : 181-188（レベルⅡ）

32）Talley NJ, Venables TL, Green JR, et al. Esomeprazole 40 mg and 20 mg is efficacious in thelong-term management of patients with endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux dis-ease : a placebo-controlled trial of on-demand therapy for 6 months. Eur J GastroenterolHepatol 2002 ; 14 : 857-863（レベルⅡ）

33）Talley NJ, Lauritsen K, Tunturi-Hihnala H, et al. Esomeprazole 20 mg maintains symptomcontrol in endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux disease : a controlled trial of ‘on-demand’ therapy for 6months. Aliment Pharmacol Ther 2001 ; 15 : 347-354（レベルⅡ）

34）Lind T, Havelund T, Lundell L, et al. On demand therapy with omeprazole for the long-termmanagement of patients with heartburn without oesophagitis --a placebo-controlled ran-domized trial. Aliment Pharmacol Ther 1999 ; 13 : 907-914（レベルⅡ）

35）Tsai HH, Chapman R, Shepherd A, et al. Esomeprazole 20mg on-demand is more acceptableto patients than continuous lansoprazole 15 mg in the long-term maintenance of endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux patients : the COMMAND Study. Aliment PharmacolTher 2004 ; 20 : 657-665（レベルⅡ）

36）羽生泰樹，前田和男，楠田武生，ほか．症候性GERD治療の費用対効果分析．消化器科2005 ;40 : 286-290（レベルⅡ）

37）Norman Hansen A, Bergheim R, Fagertun H, et al. A randomised prospective study compar-ing the effectiveness of esomeprazole treatment strategies in clinical practice for 6 months inthe management of patients with symptoms of gastroesophageal reflux disease. Int J ClinPract 2005 ; 59 : 665-671（レベルⅡ）

38）Bigard MA, Genestin E. Treatment of patients with heartburn without endoscopic evaluation :on-demand treatment after effective continuous administration of lansoprazole 15 mg. Ali-ment Pharmacol Ther 2005 ; 22 : 635-643（レベルⅡ）

39）原田容治，家冨克之，岩崎至利，ほか．胃食道逆流症（Gastroesophageal Reflux Disease：GERD）に対する Proton Pump Inhibitor（PPI）であるオメプラゾールによる On-demand療法の有用性．新薬と臨 2007 ; 56 : 425-436（レベルⅣa）

40）Meineche-Schmidt V, Juhl HH, Østergaard JE, Luckow A, et al. Costs and efficacy of threedifferent esomeprazole treatment strategies for long-term management of gastro-oesophageal reflux symptoms in primary care. Aliment Pharmacol Ther 2004 ; 19 : 907-915（レベルⅡ）

41）羽生泰樹．逆流性食道炎治療に関する実態調査―逆流性食道炎患者と医師へのアンケート調

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4 内科的治療


査から．Prog Med 2004 ; 24 : 1133-1145（レベルⅣb）42）長見晴彦，中山信一，藤邑俊克，ほか．逆流性食道炎患者を対象としたオメプラゾール錠と

ランソプラゾール口腔内崩壊錠の患者満足度調査．Prog Med 2007 ; 27 : 1007-1013（レベルⅣa）

43）Pace F, Negrini C, Wiklund I, et al. Quality of life in acute and maintenance treatment ofnon-erosive and mild erosive gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther2005 ; 22 : 349-356（レベルⅡ）

44）Ponce J, Arguello L, Bastida G, et al. On-demand therapy with rabeprazole in nonerosiveand erosive gastroesophageal reflux disease in clinical practice : effectiveness, health-relatedquality of life, and patient satisfaction. Dig Dis Sci 2004 ; 49 : 931-936（レベルⅣa）

45）佐藤信紘，大草敏史，三田地泰司，ほか．再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎患者へのオメプラゾール錠投与 1ヵ月後の患者満足度の評価―患者自己記入式調査票による満足度調査．薬理と治療 2003 ; 31 : 163-175（レベルⅣa）

46）関口利和．PPIによる逆流性食道炎の薬物療法―主にヒスタミン H2 受容体拮抗薬との比較において．Prog Med 2003 ; 23 : 2335-2342（レベルⅣa）

47）Klinkenberg-Knol EC, Nelis F, Dent J, et al. Long-term omeprazole treatment in resistantgastroesophageal reflux disease : efficacy, safety, and influence on gastric mucosa. Gastroen-terology 2000 ; 118 : 661-669（レベルⅣa）

［参考文献］a） Fackler WK, Ours TM, Vaezi MF, et al. Long-term effect of H2RA therapy on nocturnal gas-

tric acid breakthrough. Gastroenterology 2002 ; 122 : 625-632b）Cote GA, Howden CM. Potential adverse effects of proton pump inhibitors. Curr Gastroen-

terol Rep 2008 ; 10 : 208-214c）岡崎和一，森　茂生，田橋賢也．プロトンポンプ阻害薬の有害事象と薬物間相互作用をみる．実地診療のためのプロトンポンプ阻害薬ハンドブック，先端医学社，東京，p275-283，2006

2．治療手段

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4．内科的治療 - Mindsガイドラインライブラリminds4.jcqhc.or.jp/minds/GERD/gerd_4.pdf与が求められる2-5）． 最も重篤な合併症は，食道腺癌である．食道腺癌は日本では極めてまれであるが，欧米

4．内科的治療 - Mindsガイドラインライブラリminds4.jcqhc.or.jp/minds/GERD/gerd_4.pdf与が求められる2-5）．最も重篤な合併症は，食道腺癌である．食道腺癌は日本では極めてまれであるが，欧米