乳腺癌患者内分泌治疗期间的管理

华中科技大学同济医院乳腺甲状腺外科

张 林

• 内分泌治疗期间不良事件的监测• 内分泌治疗期间的换药治疗• 内分泌治疗的时限： 5 年 ? 更长… ?

内分泌治疗期间不良事件的监测• AI 治疗期间的骨痛反应• TAM 治疗期间的子宫内膜增生和卵巢过度

刺激综合征（ OHSS ）

骨密度变化曲线骨丢失与年龄相关性骨量高峰

更年期

老年

0 20 40 60 80 100

骨 量

年龄 ( 年 )

Hough S. Drugs Aging 1998; 12 (Suppl 1): 1–7.

绝经后妇女因雌激素水平降低，骨痛常见。

骨密度测定

-2.5T骨质疏松症

+1.0T 0 -1.0T -2.0T -3.0T -4.0T

16X

Hormone replacement therapy,HRT ？

临床研究临床研究————骨痛的定义和部位骨痛的定义和部位

• 临床试验：ATAC: 关节痛、关节炎、关节硬化和关节异常BIG1-98: 关节痛MA17: 关节痛IES: 关节痛、关节炎

发生部位：膝盖 > 手腕 > 肩临床最常见的症状：“扳机指”和腕管综合征

不同不同 AIAI 的临床研究中关节痛的发生率的临床研究中关节痛的发生率

研究 N 随访时间 AI TAM

ATAC 9366 68 35.6% 29.4%

BIG1-98 8028 51 20.0% 13.5%

IES 4724 55.7 18.6% 11.8%

6.2%

6.5%

6.8%

6.0%

6.2%

6.4%

6.6%

6.8%

7.0%

ATAC BIG1-98 IES

与T

AM

相比

的差

异 (

%)

Coleman RE, et al. Cancer Treatment Reviews 2008; 34:275-282.

ATAC 骨关节事件发生的时间－－大部分首发骨症状发生在前期

Sestak I, et al. Lancet Oncol 2008; 9:866-872.

整个研究中骨折的发生率

29842976

风险例数 :AT

28592824

27452699

26402572

24962419

23062208

20772000

17131645

702659

随机分组后时间（年）

骨折年发生率 (%) 三苯氧胺 (T)

阿那曲唑 (A)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 90

2

3

4

1

骨痛和疗效的关系

ATACCuzick J, et al. Lancet Oncol 2008; 9:1143-1148.

血管收缩和骨节症状与预后

Cuzick J, et al. Lancet Oncol 2008; 9:1143-1148.

AI 治疗期间的监测

• 患者用药前都要测定骨密度和评估骨质疏松性骨折的特异危险因素

• 对骨量减少和骨质疏松病人，每 1 年监测骨密度；对基线骨密度正常者，每 2-5 年监测一次（参照其它危险因素而定）

Body JJ. et al. Osteoporos Int.2007,18:1439-1450

ASCO 骨健康指南

BMD T-score >-1BMD T-score between -1 and -2.5

BMD T-score <-2.5

提供生活方式的指导 包括补充钙和 vitamin D

Provide reassurance

根据个体情况考虑药物治疗

（非甾体消炎药等）

Hillner et al. J Clin Oncol. 2003; 21:4042

开始药物治疗- 阿伦膦酸盐- 利塞膦酸盐- 唑来膦酸盐- 雷洛昔芬

预防和治疗策略• 患者教育 生活方式的改变 : 适度锻炼、控制体重• 骨健康基本补充剂：

– 钙剂：成人 800mg/ 天，绝经后妇女 和老年人1000mg/ 天

– 维生素 D ：成人 200IU/ 天，老年人 400-

800IU/ 天

• 骨痛反应可应用止痛药

• 双膦酸盐治疗– 骨质疏松病人（ T 值≤ -2.5 或有脆性骨折

史）– 骨量减少病人（ T 值在 -1 至 -2.5 ）和其它

危险 因素 唑来膦酸钠 4mg 静脉注射，每 6 月一次

Body JJ. et al. Osteoporos Int.2007,18:1439-1450

内分泌治疗期间不良事件的监测• AI 治疗期间的骨痛反应• TAM 治疗期间的子宫内膜增生和卵巢过度

刺激综合征（ OHSS ）

Gynecol Oncol. 1999 Feb;72(2):202-7

• Ovarian overstimulation and cystic formation in premenopausal tamoxifen exposure: comparison between tamoxifen-treated and nontreated breast cancer patients.

• Cohen I,Figer A,Tepper R,et.al.

Breast Cancer Res Treat. 1999 May;55(2):119-25. Successful co-treatment with LHRH-agonist for ovarian over-stimulation and cystic formation in premenopausal tamoxifen exposure. Cohen I,Figer A,Tepper R,et.al.

Ovarian cysts completely disappeared within 2 months following the first injection. Following the discontinuation of LHRH-agonist co-treatment, serum estradiol levels remained in physiological levels and the ovaries remained a normal size in 64.3% of the patients for 13.3 +/- 11.5 months.

……

28.6% of the patients had a gradual reappearance of high serum estradiol levels and of ovarian cysts

• Oncology (Williston Park) Vol. 24 No. 4 2010 • Adjuvant Hormonal Therapy for

Premenopausal Breast Cancer: Incorporating Clinical Experience

• Saira Nasim, Kathleen I. Pritchard, MD.

• Ovarian Suppression or Ablation + Tamoxifen?• Ovarian Suppression or Ablation +AI ? Combined Ovarian Suppression or Ablation and Tamoxifen Therapy Is Standard of Care

年青女性卵巢功能抑制后……内分泌治疗策略需要改变吗？

• 内分泌治疗期间不良事件的监测• 内分泌治疗期间的换药 / 续贯治疗• 内分泌治疗的时限： 5 年 ? 更长… ?

?

• 在内分泌治疗期间需要换药吗？怎样换？• 化疗致闭经效应 (CIA) 在内分泌治疗期间的

延续和内分泌治疗的策略选择？

TEAMEXEMESTANE X 5

TAM x 2 EX x 3

BIG I-98

TAMOXIFEN x 5

LETROZOLE x 5

TAM x 2

LET x 2

LET x 3

TAM x 3

2-3 years’ prior tamoxifen

Tamoxifen

Aromatase inhibitor

IES ARNO/ABCSG/ITA

5 yrs of AI vs. sequencing?

5 yrs of TAM vs. sequencing?

Endocrine Therapy: Switching Strategies

• Switching strategies: TAM 2-3yrs AI 2-3 yrs

TAM 2-3 yrs

1. Coombes RC et al. J Clin Onc 20062. Jakesz R et al. Lancet 2005

AI Exemestane Anastrozole

Trial IES1 ABCSG-8/ARNO 952

DFS HR 0.76*p<0.0001

HR 0.60ŧ p<0.0009

OS Significant in ER+ subset (p=0.05)

Not significant

*58 mo median f/u; ŧ28 mo median f/u

BIG 1-98

• TAM 续贯 AI 优于 TAM,5 年 AI 优于 5 年TAM

• 根据患者是否有 TAM 或者 AI 的相对禁忌或者不良反应选择个体化的治疗，最大限度地减少药物的毒副反应。

• 围绝经期患者，在确定绝经前先选择TAM×2~3 年，再根据月经情况选择用药。

• 根据患者经济情况选择用药。

化疗致闭经效应 (CIA) 在内分泌治疗期间的延续和内分泌治疗的策略选择？

• 年龄• 化疗时间在卵泡期发生 CIA 比例高

（ 67.6% vs 45.5% ），持续时间长• 紫杉蒽环联合化疗发生 CIA 高于蒽环

• ER(+) 乳腺癌 CIA 组 DFS 有改善

• >40 岁 45 例 CIA 患者– 16 例起始 AI– 20 例 TAM1 ～ 3 年换药 AI– 9 例扩展治疗 TAM5 年－ AI5 年

• 12 例（ 27 ％）卵巢功能恢复（ 1 例不伴月经恢复），其中的 9 例在 AI 以前应用了TAM 治疗

• 定期监测 E2 、 FSH 和 LH 的水平 ,6 个月• TAM-AI ，监测 E2>10pmol/L 或者持续升

高 , 考虑卵巢抑制（ SOFT Trails ）或者换回 TAM

• 内分泌治疗期间不良事件的监测• 内分泌治疗期间的换药治疗• 内分泌治疗的时限： 5 年 ? 更长… ?

MA.17 MA.17 试验试验 :: 绝经前妇女后续强化来曲唑治疗绝经前妇女后续强化来曲唑治疗 (Goss, (Goss, Abs #13)Abs #13)

他莫昔芬

~5 年辅助治疗 5 年后续强化治疗

来曲唑 2.5 mg qd (n=2582)

安慰剂 qd (n=2586)

绝经前 (n= 889)

a) < 50 岁未绝经， TAM 治疗开始时行双侧卵巢切除

b) < 50 岁未绝经，辅助化疗或 TAM 治疗时出现闭经 诊断时月经状态

绝经后 (n= 4,277)

a) >=50 岁，开始 TAM 治疗时已经闭经

b) < 50 岁闭经，开始 TAM 治疗时医生判断为绝经后

c)LH/FSH 水平处于绝经后水平

(n= 5,168)所有绝经后患者0-3

个月

延迟后续强化治疗（ Late extended,)

中位随访 5 年

TAMTAM 辅助治疗结束后辅助治疗结束后 1-61-6 年，年，延迟延迟后续强化治疗仍然有效后续强化治疗仍然有效

他莫昔芬来曲唑 2.5 mg qd (n=2582)

安慰剂 qd (n=2586)

MA17 (n = 5168)

•30 个月揭盲•安慰组允许换药•TAM 治疗结束后 1-6年

来曲唑 n = 290 ( 绝经前 )+1288( 绝经后 )

安慰剂 n = 135 ( 绝经前 )+669( 绝经后 )

Thanks!Thanks!