移植免疫

一 . 基本概念

移植

（器官

组织

细胞）

自体移植

同种同基因移植

同种异基因移植

异种移植

同卵双生子、近交系动物

人 人

猪 人

不排斥

排斥

二 . 同种异基因移植排斥的免疫本质

本质是对同种异型抗原的免疫应答，具有免疫应答的所有特征

宿主抗移植物反应

移植物抗宿主反应Host versus graft reaction ,HVGR

Graft versus host reaction ,GVHR

靶抗原 被识别细胞 识别机制

1. 靶抗原

主要组织相容性抗原 MHC 抗原

次要组织相容性抗原 mH 抗原

Major histocompatibility complex

Minor histocompatibility system

引起快而强烈的排斥反应

引起的排斥反应一般较弱

是引起移植排斥的主要抗原，也称移植抗原

如 H-Y 为 Y 染色体连锁

2. 细胞 识别与被识别

组织细胞

血管内皮细胞 MHC I II

MHC I

过路细胞（过客细胞）：

移植物内供者 APC

MHC I II

主要由受者 T细胞介导： CD8+T、 CD4+T

3. 受者 T 细胞对供者 MHC 分子的识别方式

直接识别

间接识别

受者 T 细胞直接识别供者细胞表面的 MHC 分子

供者 MHC 分子由受者 APC 摄取、加工后由受者 MHC 分子所提呈

（脱落的 MHC 分子或脱落的细胞）

引起的排斥反应快而强，是早期急性排斥的主要机制

引起的排斥反应较晚一些mH 和其它抗原亦是此种方式识别

T

APC APC

T

供者 APC

受者 APC

任意肽 供者MHC分子的片段

直接识别 间接识别

受者 T

直接识别是如何跨越 MHC 约束？

为什么直接识别引起的排斥特别强？

TCR识别

表位MHC 的某些 aa 残基抗原肽的 aa 残基

自身MHC分子

抗原肽 Y

同种MHC分子

抗原肽 X

TCR 对同种 MHC 分子间交叉识别

排斥反应特别强可识别供者 MHC 的 TCR 数量很大

供者 MHC 与受者 MHC 的差异有多个 aa ，可模拟多种可被不同 TCR 识别的表位供者 MHC 与不同的抗原肽组合，可模拟不同的受者 TCR 表位正常情况下，自身 APC 表面只有很小比例的自身 MHC 分子与外来抗原肽结合（其它大部分结合的是自身抗原肽，不会激活 TCR ）而供者表面很多 MHC 都能模拟 TCR 激活的表位

三 . 同种异基因移植排斥反应的类型及效应机制

超急性排斥反应

急性排斥反应

慢性排斥反应

血管接通后数分钟 至 数小时

移植后 数天至 2 周

移植后 数月 至 数年

HVGR

1. 超急性排斥反应

预存抗体 （ ABO 血型抗体；术前反复输血、怀孕、再次移植等）

抗原 （血管内皮细胞表面）

激活补体

直接破坏靶细胞活性片段引起血管通透性增高和中性粒细胞浸润和损伤纤维蛋白沉积和大量血小板聚集

血管炎症反应、血管内凝血出血器官不可逆性缺血、变性、坏死

2. 急性排斥反应

细胞免疫排斥

体液免疫排斥

CD4+ Th 介导的迟发型超敏反应性损伤

CD8+ CTL的细胞毒效应

补体激活

急性间质炎

急性血管炎

3. 慢性排斥反应 由多因素参与

急性排斥反应的延续

CD4+Th 和巨噬细胞相关的慢性炎症反复多次抗体或细胞介导的内皮损伤

细胞损伤诱发持续分泌多种生长因子 (如胰岛素样生长因子、血小板源性生长因子、转化生长因子等）导致血管壁增厚、间质纤维化

间质纤维化、移植物内血管硬化

Graft versus host reaction ,GVHR

供者 T细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠道上皮细胞等损害

四 . 同种异基因移植排斥反应的防治

1. 红细胞血型

2. 细胞毒试验 （受者血清 +供者细胞）

超急性排斥

3. HLA配型：

供者和受者均 HLA定型，以便选择最匹配的供受者。

在 HLA-A 、 B 、 C 、 DR 、 DQ、 DP六个位点中一般主要做 DR 、 A 、 B ，其中 II抗原比 I类抗原更重要一些。

国外统计： 3 位点 6个抗原均匹配时，移植肾的 10年存活率为 62%， 5抗原为 47%， 4抗原为 45%， 3 抗原为 40%，无 1匹配时为 33%，说明 HLA配型可减少移植物的同种异型抗原性，有助于提高移植物的长期存活率。

30

40

50

60

70

6抗原 5抗原 4抗原 3抗原 不匹配

抗原匹配数

HLA-A B DR %、 、 抗原配型与移植肾十年存活率（ ）存活率

（加州大学资料）

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

1 年 2 年

同卵双生子（ N=12 ）

HLA 一致的同胞（ N=765 ）

尸体捐献者（ N=3974 ）

HLA 不一致的同胞（ N=951 ）

移植物存活

率

%

4. 使用免疫抑制剂

环保菌素 A （ CsA ）抑制 T 细胞活化过程中 IL-2 基因的转录FK506、雷帕霉素

抗代谢药： 硫唑嘌呤、环磷酰胺

抗炎药： 糖皮质激素

抗体：抗 CD3 、 CD25、 CD4、 CD8、粘附分子、 TCR

5. 诱导对移植物的免疫耐受

大量输入可溶性供者 MHC 分子或其中的关键性基序，诱导特异性 T 细胞凋亡乃至耐受

大量输入可溶性 CTLA-4，以阻断 B7与CD28的相互作用，诱导 T 细胞无能

6. 移植物预处理

阻断协同刺激分子诱导无能

五 . 骨髓移植

术前大剂量化疗或放疗，强化抑制受者免疫系统

移植物抗宿主反应

免疫缺陷：免疫重建不完全

六 . 异种移植

天然抗体

MHC

异种抗原