6.Osnovni Principi Hemoterapije 2015

7/23/2019 6.Osnovni Principi Hemoterapije 2015

1/20

3/26/20

Maja TomiKatedra za farmakologiju

Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu

Hemoterapija u najirem smislu podrazumevaprimenu lekova za unitavanje infektivnihagenasa i elija tumora.

asniva se na postojanju biohemijskih istrukturnih razlika izme!u elija spoljanji" iunutranji" #neprijatelja$ i %zdravi"& elijadomaina.

Hemoterapijska sredstva su "emijska toksi'najedinjenja relativno selektivna za patogeneorganizme i elije kancera.

(


2/20

3/26/20

"emo)terapeutici

*akterije

gljivice+protozoe+"elminti

virusi

kancerskeelije

,

1. BIOHEI!"#E $E%#&I!E #lase I- glukoza i druga jedinjenja sa ugljenikom koriste

se za stvaranje T/ i prosti" uljenikovi" molekula. #lase II- energija i jedinjenja klase 0 koriste se za sintezu

mali" molekula+ npr. aminokiselina+ nukleotida itd. #lase III- mali molekuli stvaraju makromolekule+ npr.

proteine+ nukleinske kiseline+ peptidoglikane %u*akterijama& itd.

'. (O$I$%)E "*$+#*+$E ,E-I!% 1elijska mem*rana Mikrotu*ule i2ili mikrofilamenti

3


3/20

3/26/20

Struktura i biohemijske reakcije bakterijske elije

4

$eakije klase I su loa ciljna mesta+ jer su veomasli'ne sa elijama domaina

$eakije klase II su *olja ciljna mesta- neke ne postoje u humanim elijama (npr.

biosinteza folne kiseline)

neke su identine u ljudi i mikroorganizama, ali

su humani enzimi i enzimi mikroorg. (npr.dihidrofolat reduktaza) razliito osetljivi nalekove

neki lekovi ulaze u reakcije ove faze i ometaju ih(analozi purina i pirimidina)

5


4/20

3/26/20

1. "I)*E/% I I"#O$I0*%%)!E (O-%*%

Folnu kiselinu ne mogu sintetisati "umane elije+ zarazliku od *akterija ili neki" protozoa %npr. Plasmodiumspp.&.

Folna kiselina je vitamin koji se uorganizmu2mikroorganizmima konvertuje u serijutetrahidrofolatnih 2*H(3 kofaktora.

6vi kofaktori o*ez*e!uju metil grupu koja jeneophodna za sintezu prekursora 4)# %purina itimidilata& i $)#%purina&.

7

8


5/20

3/26/20

sintezu folata u *akterijama in"i*iu sulfonamidi

iskoriavanje folata in"i*iu antagonisti folata+ in"i*icijomenzima di"idrofolat reduktaze-

trimetoprim u *akterijama+ metotreksat %citostatik& u organizmu 'oveka+ %pirimetamin u protozoama uzro'nicima malarije&.

9

'. %)%-O/I 5+$I)% I 5I$II4I)%

u elijama stvaraju la6ne nukleotide7:itostatici fluorourail %analog pirimidina& i

merkaptopurin %analog purina& u elijamastvaraju la;ne nukleotide

ntimikotik fluitozin ) u eliji gljivice

deaminacijom stvara fluorouracil


6/20

3/26/20

$eakije klase III su pose*no do*ra ciljna mestaza selektivno toksi'no dejstvo lekova.

Postoje specifine razlike izmeu elija sisarai mikroorganizama u metabolikim putevimareakcija klase III.

1. "I)*E/% 5E5*I4O8-I#%)%'. "I)*E/% 5$O*EI)%9. "I)*E/% )+#-EI)"#IH #I"E-I)%


7/20

3/26/20

/eptidoglikan se sastoji od naizmeni'no povezani" !acetilmuraminske kiseline 2)%%& i

!acetilglukozamina 2)%83:koje sa kratkim peptidnim lancima %od 3+ odnosno4 K ostataka& 'ine mre;u.

a *i se o*avila sinteza peptidoglikana+potre*no je transportovati pojedina'ne%"idrofilne& elemente sintetisane u citoplazmielije kroz %"idrofo*nu& elijsku mem*ranu.

a ovo je potre*an veliki lipidni transporterkoji sadr6i ;; atoma ugljenika.


8/20

3/26/20

M ? N-acetilmuraminska kiselinaG = N-acetilglukozamin,

C lipid ! lipidni transporter


9/20

3/26/20

'. "I)*E/% 5$O*EI)%

Bakterijski ri*ozomi- 4=A i ,=A i*ozomi elija sisara- 5=A i 3=A.

$va razlika obezbeuje selektivnostdejstva pojedinih antibiotika.


10/20

3/26/20

>olazea tDK vezuje se za mesto sparivanjem komplementarni" *aza.


11/20

3/26/20

*ranslokaija )tRNK osloboena tereta sadase prenosi sa mesta / na mesto G tDK sarastuim peptidnim lancem prenosi se samesta na mesto / i ri*ozom se pomera zajedan kodon du; iDK.

(DK ireplikacija+ koja pret"odi deo*i*akterijske elije.

>odavanje novi" nukleotidni"

jedinica komplementarni"ostacima u matrici vri enzim4)# polimeraza.

Procesi u sintezi %& ili '& kao ciljna mesta

dejstva lekova(DK polimeraze @ antivirotik aiklovir: citostatikitarabin

3. 0n"i*icija DK polimeraze @ antitu*erkulotici rifampiin:rifamiin

4. 0n"i*icija DK)zavisne >DK polimeraze ? reverznetranskriptaze @ anti HI lekovi nukleozidni inenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

5. >irektno dejstvo na >DK @ itostatii alkilirajui agensi(5


14/20

3/26/20

1. ,E-I!"#% EB$%)%7

Mem*rana *akterija i gljivica tako!e se sastoji odfosfolipidnog dvosloja+ ali je mogue selektivno dejstvo-

5olimiksini @ selektivno razaraju mem*ranu *akterija+ imajustrukturu katjonski" deterd;enata

)istatin i amfoteriin ) deluju kao jonofor u gljivi'noj eliji%selektivno dejstvo omogueno prisustvom ergosterola uplazma mem*rani gljivica&

%zoli ) in"i*iu sintezu ergosterola.

'. I)*$%,E-I!"#E O$8%)E-E7

Mikrotu*uli- vinka alkaloidi %citostatici&+ benzimidazoli%ant"elmintici&

(7

(8


15/20

3/26/20

(9Clatworthy i sar., Nature Chemical Biology 3, 541-548 (2007)

Hronologija razvoja antibiotika i razvoja

bakterijske rezistencije

1. "tvaranje enzima koji inaktivira lek

5eniilini i dr beta laktamski antibiotii stvaranje


16/20

3/26/20

,omagk @


18/20

3/26/20

,4

ehanizam dejstva

Folnu kiselinu ne mogu sistetisati "umane elije+ zarazliku od veine *akterija.

Sulfonamidi su strukturnianalozi p-aminobenzojeve kiseline(PABA),jedne od 3strukturne komponentefolne kiseline (druge dve supteridin i glutamat).

Sulfonamidi su

kompetitivni inhibitoridihidropteroat sintaze -inhibiu sintezu folnekiseline.

Folna kiselina se konvertuje u

seriju tetra"idrofolatni" %THF&kofaktora. 6vi kofaktorio*ez*e!uju metil grupu koja jeneop"odna za sintezu prekursora>DK %purina i timidilata& i DK%purina&.

ntagonist folata trimetoprimin"i*ira iskoriavanje folatakompetitivnom in"i*icijom enzimadihidrofolat reduktaze.

Kom*inacije su efikasnije%sinergizam&-

"ulfametoksazol A trimetoprim >kotrimoksazol

$ezistenija @ posledica stvaranja*akterijski" enzima koji nisuosetljivi na lekove.

,5


19/20

3/26/20

,7

(armakokinetika A izuzetkom sulfonamida pose*no dizajnirani" da ostvare

lokalno dejstvo u crevima %sulfasalazin?4)aminosalicilnakiselinasulfapiridin+ povezani azo)vezom&+ sulfonamidni%B: kao i trimetoprim: se brzo resorbuju iz 8I*=a iiroko distribuiraju u organizmu.

)e6eljeni efekti 6z*iljni ne;eljeni efekti koji za"tevaju prekid terapije ko=

trimoksazolom su- reakije preosetljivosti %Atevens)o"nson)ov sindrom i toksi'na epidermalna nekroliza+anafilaktoidne reakcije&+ depresija kotane sr6i%megalo*lasti'na anemija+ trom*ocitopenija+neutropenija&+ hepatitis: akutna bubre6nainsufiijenija %z*og intersticijalnog nefritisa ikristalurije @ precipitacija acetilovani" meta*olitasulfonamida u urinu @ savetovati paijente da piju min (lvode2dan tokom terapije&.

#lini?ka primena7

U dananje vreme primena ko=trimoksazola jeograni?ena na profilaksu i terapiju pneumonijeizazvane Pneumoc*stis jirovecii %P. carinii&+mikroorganizmom koji ima karakteristike protozoe igljivice @ ova oportunisti'ka infekcija je naj'ei uzroksmrti o*oleli" od 0>A)aG terapija @ velike doze ko)trimoksazola p.o. ili i.v.

Kod drugi" infekcija %urinarni"+ respiratorni" i dr.& ko)

trimoksazol se koristi samo ukoliko ne postojialterntivna terapija.

"ulfadiazin @ lokalno+ infekcije ko;e

%Aulfasalazin @ ulcerozni kolitis+ :"ron)ova *olest&

,8


20/20

3/26/20

5rotozoe su jednoelijski eukarioti

0zazivaju- alariju (Plasmodium spp)

5neumoniju (Pneumoc"stis #iro$ecii) = ko!trimoksazol

%mebnu dizenteriju %*ntamoeba histol"tica& @ uzro'nik se unosiper os %nedovoljno oprano voe2povre !u*reno ljudskimfecesomJ& prodire u zid creva+ retko u jetru. Ee'enje )metronidazol %p.o.& 2+r$agil film ta*lete& @ oteuje >DKinvazivne forme parazita %u crevima i jetri&+ ali nema dejstvo nacisti'nu formu parazita %nesmetano irenje *olesti&.

*rihomonijazu (+richomonas vaginalis izaziva vaginitise u ;ena iuretritise kod mukaraca. Ee'enje @ metronidazol vaginalnipreparati za ;ene- 6rvagilL vagitorije

/revencija polno prenosivi" *olestiJ,9

U terapiji infestacije crvima koriste se benzimidazoli%mebendazol?AoltrikL+oralna suspenzija+ al*endazol+tia*endazol& @ vezuju se za mikrotubule u elijama rva: ukojima od mikrotu*ula zavisi preuzimanje glukoze

mebendazol7

Intestinalni rvi 2nematode37

-scaris lumbricoides %velika de'ja glista&

nterobius vermicularis %mala de'ja glista& *kivni rvi @ %richinella spiralis, psea pantlji?ara @

*chinococcus sp. i dr. "elmintijaze

3=

Documents

6.Osnovni Principi Hemoterapije 2015