Osnovni principi farmakologije

DEFINICIJA FARMAKOLOGIJE - farmakon (lek, otrov), logos (nauka)- nauka o lekovima,

- nauka o supstancijama koje reaguju sa ivim sistemima,

- nauka o supstancijama koje se primenjuju za spreavanje,dijagnostikovanje i leenje bolesti,

- nauna disciplina koja prouava uzajamna delovanja lekovitih supstancija i ivog organizma sa osnovnim ciljem da se unapredi leenje bolesnog oveka ili ivotinje

GRANE FARMAKOLOGIJEFarmakokinetika,Farmakodinamika,Farmakoterapija,Klinika farmakologija,Farmakogenetika,FarmakografijaToksikologija

DEFINICIJA LEKA I OTROVASve bioloki aktivne supstancije prirodnog ili sintetikog porekla koje su u stanju da menjaju funkciju elije u cilju izleenja.Prirodne ili sintetike supstancije koje kada se primene u odreenim koliinama i na odrenen nain, mogu uspeno da uklone, olakaju ili suzbiju simptome odreene bolesti. Radna definicija: Lek je supstanca koja slui za terapiju,profilaksu, ili dijagnostiku.Slubena definicija SZO:Lek je bilo koja supstanca ili proizvod koji se koristi ili se moe koristiti da bi se modifikovala ili ispitala funkcija fiziolokih sistema ili patolokih stanja,a za dobro osobe koja je prima.

LEKOVI U TERAPIJIKauzalna terapija-antibioticiSupresivna terapija-kortikosteroidi I dr.imunosupresiviSupstituciona terapija-hormoni,vitamini,krv,albumini,faktori koagulacije Simptomatska terapija-analgetici,antipiretici,antemetici LEKOVI ZA PROFILAKSU (PREVENCIJU)Spreavaju nastanak bolesti (vakcine,penicilini kod reumatskde groznice,aspirin kod infarkta ili loga,beta blokatori kod sekundarne profilakse infarkta miokarda) LEKOVI U DIJAGNOSTICIRazne dg.procedure:antigeni,rentgenski kontrasti,radioaktivni izotopi

USLOVI ZA EFIKASNOST LEKOVA 1.tana dijagnoza bolesti2.dobro odabran bolesnik:bez alergija, dr. kontraindikacija3.doza:prilagoena uzrastu, teini I dr. osobinama bolesnika4. pravilan nain primene:IM,SC,IV,PO5.dovoljno duga terapijska kura

RAZVOJ LEKOVAA. PRETKLINIKO ISPITIVANJE1.SINTEZA ILI IZOLACIJASinteza novih lekova,originalnih supstanci:sulfonamidi,neuroleptici,antiepileptici,benzodiazepini,diuretici,beta blokatori,Modifikacija molekula bioloki aktivnih supstanci u organizmu:neurotransmiteri,hormoni,ili postojeih lekova: adrenalin-simpatomimetici,polusintetski steroidni hormoni,nizovi barbiturata,benzodiazepina,beta blokatora...Izolacija lekova iz biolokog materijala:acetilsalicilna kiserlina iz vrbe,digoksin iz digitalisa,morfin iz maka,antibiotici iz gljivica....Genetski ininjering-najistiji i istog kvaliteta, kao produkti u organizmu oveka:insulin,interferoni...

2.KVALITATIVNA OCENA AKTIVNOSTI (screening- reetanje)Standardnim testovima vri se ispitivanje uticaja nove supstance na:CNS,KVS,GIT,itd.

3.KVANTITATIVNA ANALIZASupstanca koja je pokazala neko farmakoloko dejstvo ispituje se u 3pravca:1)Toksikologija:ac,subac,chr. I posebni vidovi:reproduktivna toksinost,genotoksinost,teratogenost,alergogenost,kancerogenost (ivotinjske vrste)2)Farmakokinetika:resorpcija,bioraspoloivost,raspodela u organe,matabolizam,eliminacija3)Farmakodinamika:ispitivanja na ivotinjama sa imitiranjem patolokih stanja kod oveka,na pr.spontana hipertenzija kod pacova,i sl.(in vitro, in vivo)

4.FARMACEUTSKO OBLIKOVANJE LEKA

B.KLINIKO ISPITIVANJE LEKA

Principi klinikog ispitivanja:1)Etinost (dobrovoljni pristanak,dokumentacija ispitivanja,etiki komiteti)2)Reprezentativnost dovoljan uzorak leka na iroj populaciji3)Kontrolisanost-stvaranje grupe ispitanika,kontrolne grupe4)Nepristrasnost u svim fazama klinikog ispitivanja:randomizacija-nasumian odabir ispitanika u grupe,duplo slepa metoda kod ispitivanja efikasnosti leka,statistike metode testiranja u fazi zakljuivanja. Vrste klinikih ispitivanja:Farmakoloka:farmakokinetska i farmakodinamska1)Farmakodinamska ispitivanja-uticaj leka na pojedine funkcije organa,ili leka2)Farmakokinetska ispitivanja (zdravi dobrovoljci,bolesnici, i ispitanici iz rizinih grupa3)Terapijska ispitivanja u okviru II,III,i IV faze ispitivanja,i to je nadzor nad rutinskom terapijom koja se sprovodi na klinici:a)kliniki efekti terapijeb)laboratorijski parametri (glikemija,holesterol,itd)

TEHNIKA SPROVOENJA KLINIKIH ISPITIVANJAakutne bolesti-2grupe sa novim i sa standardnim lekomhronine bolesti-2 grupe,koje mogu kasnije da zamene vrstu terapije koju su dobila na poetku-ukrtanje ili crossing over.MULTICENTRINA ispitivanja

PLAN KLINIKOG ISPITIVANJAcilj ispitivanjametode ispitivanjakriterijumi za ukljuivanje i iskljuivanje ispitanikanain rasporeivanja u grupeizbor kontrolnog lekakriterijumi za praenje uspeha terapijeostala merila za praenje podnoljivostimetode statistike obradezakljuak

FAZE KLINIKOG ISPITIVANJA LEKAI faza ispitivanja:zdravi dobrovoljciotvorena metoda ispitivanjapodnoljivost leka kod zdravih osoba,farmakokinetika novog lekaII faza ispitivanja: II rana i II kasna fazahomogena mala grupa bolesnika u klinikamaDuplo slepa metoda ispitivanjaRukovode kliniki farmakolozi i dr.ekspertzi najvieg profila:odreivanje efikasne terapijske doze,pojava neeljenih dejstava.

III faza ispitivanja:nehomogena velika grupa bolesnika u raznim centrima i zemljamaduplo slepe i otvorene metode ispitivanjaodgovara u najveoj meri primeni leka u stvarnoj lekarskoj praksiNa kraju ove faze zna se efikasnost,raspon terapijskih doza,podnoljivost leka,pa se podnosi zahtev za registraciju nadlenom dravnom ministarstvu i lek se puta u promet.IV faza ispitivanja:prati se efikasnost i neeljena dejstva leka nakon registracijeOtvorena metoda,po pravilima za ispitivanje lekova iz II i III faze.

OTVORENA METODA KLINIKOG ISPITIVANJAIspitanik (zdrav ili bolestan) i lekar znaju koji se lek primenjuje u ispitivanjuPrimena:I faza ispitivanja (kada se ne zna podnoljivost leka),kod farmakokinetskih ispitivanja,kod nekih studija III i IV faze kod bolesti gde su lako merljivi parametri efikasnosti.

JEDNOSTRUKO SLEPA METODA Skoro naputena metoda.Bolesnik nije obaveten da li dobija novi lek, placebo,ili stanardnu terapiju,dok lekar to zna

DVOSTRUKO SLEPA ILI DUPLO SLEPA METODANi bolesnik,ni lekar ne znaju koji lek dobijaju bolesnici u grupi A a koji u grupi B.Uzorci istog izgleda,dre se u posebnim sudovima iz kojih se deli terapija,Dobijeni rezultati se sumiraju,izraunaju,otvara ifra, i ustanovljava ko je ime leen.Mogue i ranije prekidanje ispitivanje u sl. Nekog incidenta,izbegnuta je subjektivnost ispitivaa i ispitanika.Koristi se u II i III fazi ispitivanja kod utvrivanja efikasnosti novog leka.

PLACEBOTo je lani lek lili farmakoloki neaktivna supstanca koja se primenjuje kod klinikih ispitivanja da bi se utvrdila prava efikasnost leka u odnosu na psiholoke efekte samih pacijenata, kao i da se razlikuje dejstvo leka u odnosu na promenljivost toka same bolesti ili uticaja spoljnih faktora.Placebo efekt je stvarni terapijski efekt koji nastupa nakon uzimanja leka bilo da je pravi ili laan, i to je psiholoki efekt na terapiju. Placebo reaktori su ljudi sugestibilne prirode kod kojih placebo efekt se razvija brzo i snano. Da bi se to izbeglo pri klinikim ispitivanjima koriste se duplo slepe metode, ili randomizacija za rasporedjivanje bolesnika u grupe. Placebo efekt ima znaaja kod bolesti kod kojih dominira bol, psihosomatske bolesti i tegobe. Primena placeba je ograniena jer lekar iz etikih razloga nema prava da uskrati pravu terapiju bolesniku. Ne sme se nikako primenjivati kod bolesti koje ozbiljno ugroavaju ivot.

ORALNA PRIMENA LEKOVA

80% unetih svih lekova zato to je primena dobra i bezbedna za proizvoae najjednostavniji i najisplativiji nain primene a za ambulante bolesnike najpogodniji. Karakteristike:Bioraspoloivost je smanjena za lipofilne lekove koji se razgrauju u jetriDoziranje je neprecizno zbog razlika izmeu pojedinacaDejstvo nastupa nakon latentnog perioda od pola do 3 sataNeeljena dejstva blaa u odnosu na parenteralnu primenuHrana moe da smanji resorpciju i uspori dejstvo lekaPrimena je pogodna je za akutne i hronine bolesnike, a nije kod hitnih stanjaNe preporuuje se kod oka, vrlo visoke temperature (eludac se sporo prazni), povraanja, u besvesnom stanju i operisanih u gornjim partijama DT-a.

PARENTERALNA PRIMENA LEKAee SC, IV, IM, a ree: subkonjuktivalno, intratekalno, intrapleuralno, intraartikularno, intraarterijski i dr. Karakteristike:Daje se bolesnicima koji ne mogu da unose lek oralnoPogodna kod hitnih stanjaBioraspoloivost je 100% i doziranje preciznoBrzo nastupa dejstvoNedostatci: Neprijatna i bolna primenaKomplikacije opasne po ivotZahteva vie opreme, novca, i angaovanja osoblja

Potkone injekcijeTo su sterilni i izotonini rastvori ili suspenzije koji nisu jako kiseli, ili alkalni, jer bi mogli otetiti tkiva i izazvati bolna mesta primene.Lek uvek prvo aspirirati da se ne ubrizga u venu Daje se u rastresito vezivno tkivo podlaktice, butine ili trbuha, pr. Insulin.Ne daje se kad je periferna cirkulacija slaba (ok, teke bolesti), jer je spora i slaba resorpcija.

Intramuskularna injekcijaTo su sterilni vodeni, ili uljani rastvori, a mogu biti i suspenzije slabo rastvorljivih estica.Obavezno prvo aspirirati lek!Daje se u miie glutealnog predela, butine i deltoidni mii

Intravenske injekcijeTo se sterilni vodeni rastvori lekova, uljani rastvori i suspenzije se ne smeju davati IV zbog embolije. Daje se u kubitalnu venu, ili venu nadlaktice, a maloj deci u temenu venu glave.Daju se kiseli, ili alkalni rastvori (pentobarbiton Na), hipertonini rastvori (glukoza 37% ili 50%), jodni kontrasti, i dr. Zbog velike puferske snage krvi nema opasnosti kod ovakve primene.IV injekcije davati sporo oko 1ml/min, jer se omoguava brzo razblaivanje leka u krvnoj struji, a koji bi mogli da otete endotel vena, te se na taj nain spreava oteenje istog i nastanak tromboflebitisa.

Intravenska infuzijaDaje se kada treba IV primeniti veu zapreminu rastvora (krv, rastori za nadoknadu izgubljene tenosti) ili kada lek ima kratko poluvreme eliminacije (lidokain).Najee preko kompleta za infuziju kap po kap, ree preko pumpe za infuzijuBrzina infuzije je u rasponu od 20 do 80 kapi/min (vea brzina oteuje miokard)Nedostatci IV primene:Dejstvo moe nastati suvie naglo Lek brzo nestaje iz cirkulacije jer se izlui ili razgradiBrzo davanje leka koji drai moe izazvati tromboflebitisParavenozno izaziva jak bol i nekrozu okolnog tkivaDavanje IV prevelike doze pravog ili toksinog leka opasno je po ivot sa kratkim vremenom za korekciju ili primenu antidota

Primena lekova inhalacijomU anesteziji preko zatvorenih sistema i endotrahealnog tubusa kao anestetiki gasovi (azotni oksidul), ili isparljive anestetike tenosti (etar, halotan i dr.)U pulmologiji kao bronhodilatatori, ili kortikosteroidi za inhalaciju preko inhalatora, ili direktno iz boica sa aerosolom, koji sadre rastvor pod pritiskom. Prednosti: brz nastanak dejstva i visoka efikasnost leka, manje doze i nus efekti, kao i manja koncentracija u plazmi.

Lokalna primena lekaLek se primenjuje na mesto dejstva u potrebnoj koncetraciji na kou, ili sluzokoe nosa, usta, oka genitalnih organa, eluca i creva (antacidi, antihelmintici, nistantin). Izuzetak su lekovi kao nitroglicerin ili estrogeni u obliku masti, flastera ili diskova, gde se lek sporo resorbuje, i deluje na udaljenim mestima u organizmu. Najee se primenjuje u dermatologiji, ginekoligiji, oftalmologiji i ORL.Ovakvom primenom su izbegnuta neeljena sistemska dejstva, a bolesnik moe sam da primeni lek. Nedostaci su: kratko zadravanje leka na mestu primene, estetski nedostatci i esta senzibilizacija.

DOZE I DOZIRANJE LEKOVADoza je koliina leka koja se koristi u terapiji, profilaksi i dijagnostici. Izraava se najee u mg, ree u g, g ili I.J. Pojedinana terapijska doza je prosena doza koja odgovara najveem broju bolesnika. Terapijska irina leka je razlika izmeu terapijske i toksine doze. Ako je terapijska irina velika (benzodiazepini, penicilini) doziranje je bezbedno, a ako je mala (anesatetici, kardiotonici, antidepresivi) doziranje mora biti precizno i individualno prilagoeno. Kod doziranja lekova bitna je: Veliina doze: poetna, udarna i doza za odravanjeDozni interval je razmak izmeu pojedinanih dozaTrajanje terapije

Poetna doza je mala kod lekova koji imaju malu terapijsku irinu, Ili ako postoji velika varijabilnost dejstva izmeu bolesnika. Ona se moe postepeno poveavati u intervalima koji zavise od poluvremena eliminacije do eljenog terapijskog efekta. Udarna doza se primenjuje kao poetna doza za lekove sa velikom terapijskom irinom. Po pravilu je dva puta vea od srednje pojedinane doze. Kada se postie eljeni efekat smanjuje se na dozu za odravanje.Doza za odravanje je obino na nivou srednje pojedinane terapijske doze, ali moe da varira individualno. Dozni interval je vreme izmeu pojedinanih doza. Obino se usklauje sa poluvremenom eliminacije leka da bi se u organizmu odravala koncentracija leka u terapijskom rasponu. Idealno je primeniti takav lek jedanput dnevno.

ODNOS DOZE I DEJSTVA LEKAZasniva se na molekularnim mehanizmima u kojima uestvuju molekuli leka i receptori: molekuli ili aktivni delovi molekula koji su sastojci organizma. Oni reaguju po principu: Lek + receptor kompleks lek /receptor stimulus efektreceptorjemolekulkoji se nalazi na povrinielija, koj prim spcifin hmijsk signl iz susdn li, ili u irm krunju, u rgnizmu.Rcptori suproteinskemolekul, koji se nalaze bilo u plazmi membrane povrni elijski receptori, ili u citoplazmi nuklearni receptori.Molekul ji se vzu za rcptorr nazivase ligand, i mo biti peptid ili drugi mali molekuli, kao to su neuro transmiteri, hormoni, lekovi ili toksini. Za svaku vrstu receptora moe se vezati samo odreeni oblici liganda.

Ako je lek efikasan onda je njegovo dejstvo srazmerno veliini doze. Na istu dozu bolesnici razliito reaguju zbog: uzrasta, pola, telesne teine, opteg stanja, hronine bolesti jetre ili bubrega, izmenje indukcije ili inhibicije enzima u jetri, alergije i dr. Na varijabilnoste moe uticati promena funkcije ili broja receptora: Desenzitizacija akutno smanjenje funkcije receptora (kod anafilakse se smanjuje funkcija histaminskih receptora)Nishodna regulacija: smanjenje broja receptora kod hronine primena lekova agonista (salbutamol)Ushodna regulacija: poveanje broja receptora kod hronine primene lekova koji deluju kao antagonisti: neuroleptici blokiraju dopaminske receptore u CNS

KARAKTERISTIKE DEJSTVA LEKOVATok dejstva latentni period, poetak, vreme maksimalnog dejstva i duina dejstvaJaina leka se izraava dozom. to je manja doza to je vea jaina lekaEfikasnost utie na maksimalni efekt (baktericidni i bakteriostatski antibiotik)Selektivnost je osobina nekih vrsta lekova da deluju na jedan tip ili podtip receptora (kardioselektivni beta blokatori deluju samo na beta 1 receptore u miokardu i usporavaju rad srca a ne deluju na beta 2 receptore u bronhijama)

TOLERACIJA, TAHIFILAKSIJA I KUMULACIJATahifilaksija je brzo smanjenje efikasnosti leka koji se vie puta primenjuje, a deava se tokom nekoliko minuta ili sati. Za neke je to sinonim za desenzitizaciju.Tolerancija je postepeno smanjenje efikasnosti leka koja se razvija tokom nekoliko dana ili nedelja. Vidovi tolerancije:Farmakokinetska dejstvo leka slabi zbog indukcije enzima u jetri, pa se lek ubrzano metabolie i skrauje dejstvo (istovremena primena alkohola i barbiturata)Farmakodinamska nishodna regulacija tj. Smanjenje broja receptora kod primene lekova agonista (salbutamol stimulie beta 2 receptore)Farmakodinamska zbog iscrpljivanja rezervi glutationa kada se razvija tolerancija na organske nitrate

Fizioloka adaptacija zbog aktiviranja homeostatskih mehanizama (slabljenje dejstva diuretika i vazodilatatora zbog poveanog luenja mineralnokortikoida i zadravanja soli i vode)Fizioloka adaptacija nepoznatog uzroka- kod slabljenja nekih neeljenih dejstava lekova kao pospanost, muka i povraanjeKliniki najvanije su tolerancija na nitrate i opijatne anelgetike.Kumulacija lekova se razvija kada postoji nesklad doza intervala doziranja i procesa eliminacije leka.U uem smislu oznaava prekomerno i nepoeljno nakupljanje lekova u organizmu pri emu koncentracija lekova u plazmi prelazi iz terapijskog nivoa u toksini. Uzroci su prevelike doze lekova, prekratki intervali doziranja, usporen metabolizam u jetri, usporeno izluivanje preko bubrega.

BIOLOKA STANDARDIZACIJA LEKOVA Bioloka standardizacija je skup metoda za ispitivanje lekova koji se dobijaju ekstrakcijom iz prirodnog materijala: kulture gljivica (prirodni penicilini), pankreas goveda i svinja (insulini), plua goveda ili creva svinja (heparin). Aktivnost ovih preparata / ekstrakta uporeuje se sa nekim standardom u svetu najboljim preparatom takve vrste. Standarde proglaava SZO. Doza lekova se izraava u internacionalnim jedinicama. Postupak bioloke standardizacije za svaki lek precizno definisan propisima ili nekom od poznatim farmakopeja: Amerika USP, Britanska BP, ili Evropska EP.

SINERGIZAM I ANTAGONIZAMSinergizam je kad dva leka deluju u istom smislu. 1. Adiptivni sinergizam je kada se dejstva lekova sabiraju jer deluju preko istog mehanizma (Aspirin i paracetamol). Znaaj ovakvih kombinacija je dobar, jer se terapijska dejstva sabiraju, a neeljena ne jer su razliita. 2. Potencirajui sinergizam je kada jedan lek pojaava dejstvo drugog odnosno njegova maksimalni efekat: Trimetoprim koji je bakteriostatik pojaava antibakterijsko dejstvo sulfometaksazola ,te ova kombinacija Bactrim deluje baktericidno Fenotiazini pojaavaju analgetiko dejstvo opijata kao to je Fentanil pa se koristi kod neuroleptanalgezije Diuretici potenciraju dejstvo ACE inhibitora pa najbolje deluju kod bolesnika sa povienim nivoom renina. Zato su este fiksne kombinacije Prilazid plus, Hemokvin plus, Tritace plus i dr.

Antagonizam je kada lekovi deluju u suprotnom smislu.1. Hemijski antagonizam je kad molekuli dva leka stupaju u hemijsku reakciju u organizmu. Tako deluju hemijski antidoti: Desferoksamin blokira jone gvoa, Dimerkaptopropanol blokira jone tekih metala ive i olova i dr.2. Fizioloki antagonizam nastaje kada lekovi deluju kao dva agonista ali na raliitim receptorima pa izazivaju suprotne efekte. Pr. Histamin izaziva bronhokonstrikciju stimuliui histaminske H1 receptore a Salbutamul bronhodilataciju stimuliui adrenergike beta 2 receptore.

3. Farmakoloki antagonizam je kada dva leka konkuriu za istu vrstu receptora pri emu jedan deluje kao agonist a drugi kao antagonist. Razlikuju se dva tipa: kompetitivni antagonizam kad se lekovi vezuju za receptore slabim jonskim vezama koje se lako raskidaju dodavanjem leka agonista u veoj dozi. Pr. Antihistaminici spreavaju bronhospazam izazvan histaminom jer konkuriu za H1 receptore u disajnim putevima. Nekompetitivni antagonizam kada se lek antagonist vezuje za receptor jakim kovalentnim vezama koje odolevaju viku agonista a maksimalni odgovor na primenu leka agonista je uvek znatno snien. Nije est u farmakologiji kod lekova ije je dejstvo reverzibilno. ee se sree kod nekih otrova.

NEPOELJNA INTERAKCIJA LEKOVAKritini lekovi

U interakcijama uestvuju bar dva leka i to glavni lek i izaziva tj. Podstreka. Glavni lekovi mogu biti: 1. Lekovi sa malom terapijskom irinom pri emu toksini efekti nastaju ve pri malom poveanju doze aktivne frakcije leka.2. Lekovi kod kojih i mala promena doze mnogo menja terapijsko dejstvo a vani su u interakcijama pri kojima se smanjuje njihova efikasnost. Pr. Antidijabetici, antiaritmici, antihipertenzivi, antikonvulzivi, antikoagulansi, aminoglikozidni antibiotici, kardiotonici, imunosupresivi i cititoksini lekovi.

Izazivai interakcija mogu biti lekovi blagog dejstva (anticidi, aspirin) ili sastojci hrane (alkohol, mleni proizvodi) i neki lekovi jakog dejstva. Tu spadaju: 1. Lekovi koji se u visokom procentu vezuju za proteine plazme (aspirin, sulfonamidi, fenilbultazon) mogu da potisnu neki glavni lek i da mu poveaju koncentraciju u krvi. 2. Lekovi koji menjaju brzinu metabolizma glavnih lekova: fenoberbiton, karbamazepin, fenitoin indukuje enzime u jetri te ubrzava metabolizam glavnog leka i tako mu smanjuje dejstvo dok eritromicin, cimetidin, alopurinol, inhibitori MAO i metronidazol inhibiraju enzime u jetri, usporavaju metabolizam glavnog leka pa mu pojaava dejstvo i toksinost.3. Lekovi koji smanjuju renalnu funkciju i renalne klirense glavnih lekova pa poveavaju njihovo dejstvo i toksinost.4. Lekovi koji deluju drugim manje vanim mehanizmima.

Izazivai mogu biti lekovi blagog ili jakog dejstva,sastojci hrane,i dr.lekovi.dele se u 4grupe:1.lekovi koji se u visokom procentu vezuju za proteine plazme,potisnu neki glavni lek i poveaju mu koncentraciju u plazmi(aspirin,fenilbutazon,sulfonamidi)2.lekovi koji menjaju brzinu metabolizma glavnog leka,mogu da uspore isti i pojaaju njegovo dejstvo i toksinost,pr.alopurinol,eritromicin,cimetidin,i dr.ili ubrzavaju metabolizam glavnog leka i smanjuju mu dejstvo,pr.rifampicin,antikonvulzivi-fenobarbiton,fenitoin.3.lekovi koji smanjuju renalni klirens i renalnu funkciju glavnih lekova pa potenciraju njihovo dejstvo i toksinost,4.lekovi koji deluju drugim mehanizimima.

FARMACEUTSKE INTERAKCIJE LEKOVA Farmaceutske inerakcije ili inkopatibilnosti nastaju in vitro,u rastvorima za infuziju ili u pricu kada se pomeaju rastvori za injekcije. Zato se moraju potovati sledei principi:ne dodavati lek u infuziju,osim u rastvore NaCl,ili glukoze,izbegavanje meanja lekova u infuziji osim kada se zna da je to bezbedno,proitati uputstvo proizvoaa pre davanja infuzije,ako se neki lek dodaje u infuziju treba dobro promeati i proveriti da nije nastupila neka promana:zamuenje,talog,promena boje.Pripremiti rastvore infuzije neposredno pre upotrebe,izuzeci su gotovi infuzioni preparati,Koristiti dva infuziona mesta ako se moraju dati dva leka istovremeno,a nije izvesno da su kompatibilni,Obeleiti na boci ime i dozu leka,i vreme poetka i kraja infuzije,Konultovati eksperte kada neto nije jasno

FARMAKOKINETSKE INTERAKCIJE LEKOVAMogu se desiti u svim fazama farmakokinetike lekova:resorpciji,raspodeli,metabolizmu i izluivanju.

U fazi resorpcije dr.lekovi ili sastojci hrane mogu da uspore prelazak leka u cirkulaciju,ili smanjuju biloloku iskoristljivost glavnog leka,stvarajui u crevima nerastvorljive komplekse(mleko,antacidi,holestiramin). Zato dolazi do slabljenja dejstva glavnog leka, a posledice nisu dramatine, osim ako u inerakciji uestvuje digitalis, ili oralni koagulansi.

U fazi raspodele najee dpolazi do potiskivanja glavnog leka koji je bio vezan u visokom procentu za proteine plazme:oralni antikoagulansi,fenitoin,oralni antidijabetici.zato se dejtvo glavnog leka pojaava, pa time i toksinost,a ovo se moe izbei pravilnim izborom lekova i postepenim uvoenjem u terapiju.U fazi metabolizma ima najvie mofgunosti za inerakciju lekova,jer je najvei br. Lekova lipofilan i kao takav se metabolie u jetri,pri emu se koriste esto isti metaboliki putevi,i konkurencija za istu grupu enzima,pr.eritromicin i roksitromicin pojaavaju kardiotoksinost antihistaminika astemizola i terfenadina, i nastaju opasne ventrikularne aritmijeU fazi izluivanja este su interakcije jer lekovi konkuriu jedni drugima u procesu aktivnog transporta ili sekrecije u bubrenim tubulima.Zato se u plazmi poveavaju koncentracije glavnih lekova,pojaava njihovo dejstvo i toksinost,pr,diuretici furosemid i bumetanid pojaavaju toksinost aminoglikozida.

FARMAKODINAMSKE INTERAKCIJEOvde lekovi stupaju u inerakciju, ili na mestu dejstva(direktne),ili na dva razliita mesta (indirektne).

Direktne inerakcije nastaju kada glavni lek i izaziva deluju na isti organ kao sinergisti ili antagonisti(pr.beta blokatori i verapamil mogu izazvati dekompenzaciju srca jer se sumira njihovo kardiodepresivno dejstvo,do kojih ne bi dolo ako bi se dali pojedinano,ili beta blokatori smanjuju bronhodilatatorno dejstvo slabutamola,ili aminoglikozidi pojaavaju dejstvo miinih relaksanasa na nivou neuromiinespojnice,ili reakcija alkohola sa depresorima CNS-a.

Indirektne interakcije se dogaaju kada lek izaziva na posredan,sekundaran nain menja dejstvo glavnog leka,pr.diuretici dovode do hipokalemije,menjaju sastav krvne plazme i ECT,pa se menja osetljivost membrana elija miokarda i poveava toksinost digitalisa i smanjuje efikasnost dejstva antiaritmika I grupe.

NEELJENA DEJSTVA LEKOVA Podrazumeva se svaki neeljeni, ili toksian efekat leka pri primeni uobiajene doze za oveka radi profilakse,ispitivanje,ili terapijeUzroci:1.Neselektivnost dejstva- zato to lek deluje na vie vrsta receprtora,ili postoje isti tipovi receptora u bolesnim ili zdravim tkivima,2.Izmenjena farmakokinetika-kod bolesti jetre,bubrega,srca,3.Posebne osobine organizma-alergija,mladost,starost4.Inerakcija lekaova-ako je politerapija neizbena5.greke-lekara,medicinskog osoblja,bolesnika.

Uestalost:Ambulantno na terenu su najei blagi poremeaji,koji zahtevaju 2-3% konsultacija lekara opte prakse.Oko 3% prijema u bolnicu je zbog terapije kardiotonika,citostatika,kortikosteroida,antikoagulanasa,antihipertenziva.,i antidijabetika.Za najvei br.lekova uestalost hospitalizacije je manja 1/1000..U hospitalnim uslovima sree se kod 5-30%bolesnika,obino na poetku terapije.Uestalost neeljenih dejstava je najvea kod:DT,NMS,metabolizma,endokrinih lezdi,srca i krvnih sudova,koe,krvi,bubrega,plua, i dr. Predispozicija ka neeljenoj reakciji moe se oekivati kod onih pacijenata koji su ve imali neka neeljena dejstva na neke lekove,ili su alergini.Kod ena je ea zbog male telesne teine,vie masnog tkiva,polnih hormona,i eeg obraanja lekaru.

Najea neeljena dejstva lekova su: nauzeja, somnolencija, dijareja, povraanje, ospa, aritmija, svrab, komplikacija na mestu ubrizgavanja, hiperkalemija, medikamentna groznica.

Najopasnija neeljena dejstva lekova su:srane aritmije,mijelotoksinost, depresija CNS-a,edem plua, krvarenje, renalna insuficijencija, hiperkalemija, hipotenzija, poremeaj elektrolita, hipokalemija,i dr.

Dozno-zavisna neeljena dejstva nastaju kod apsolutnog ili relativnog predoziranja.Kod apsolutnog u pitanju je greka u doziranju,a kod relativnog uobiajena terapijska doza postaje prevelika pod utijam nekih faktora: uzrast, starost, telesna teina, pol, funkcija jetre ili bubrega, na pr. insulin-hipoglikemija, beta blokatori-bradikardija, antihipertenzivi-hipotenzija.

Organotoksinost:hepatotoksinost:izonijazid,paracetamol,levastatinkardiotoksinost:antidepresivi,doksorubicin,mijelotoksinost-citostatici,hloramfenikolnefrotoksinost-sulfonamidi,aminoglikozidineurotoksinost-citostatici,teki metaliOtotoksinost-aminoglikozidi,diuretici Henleove petlje

IDIOSINKRAZIJA predstavlja pojavu da primena uobiajene doze nekog leka prouzrokuje nesrazmeran odgovor,funkcionalnu promenu, ili toksino oteenje. Mnogi sluajevi se objanjavaju razlikama u genskoj strukturi enzima.pr.kod nedostatka enzima pseudoholinesteraze primena sukcinilholina moe prozrokavati apneju.

ALERGIJSKE REAKCIJE su tipina neeljena dejstva koja ne zavise od doze primenjenog leka.Pacijent se prethodno senzibilie aktivnom supstancom leka ili dopunskim sastojkom preparata,a pri sledeem korienju nastupa alergijska reakcija.

MERE ZA SPREAVANJE NEZELJENIH DEJSTAVA LEKOVA:1.propisati lek samo kada je jasna indikacija2.pitati bolesnika da li je alergian na neki lek3.pitati da li se lei nekim lekom koga nabavlja bez recepta4.obavestiti se o funkcijama jetre i bubrega bolesnika,jer tada je potrebna manja doza leka5.starije osobe uzimaju manje doze lekova i treeba im pruiti precizna uputstva6.u terapiji se treba drati proverenih lekova7.upozoriti bolesnika da lek moe izazvati neku neeljenu komplikaciju

Postupak sa uoenim neeljenim dejstvom:1.ako se javi alergijska reakcija obustaviti terapiju i primeniti odgovarajue mere.2.u sl.blagih neeljenih dejstava proceniti da li se te tegobe mogu korigovati,a terapija nastaviti.3.U sl.pojave dozno zavisnih neeljenih dejstava analizirati dozu i reim doziranja,pa proceniti da li se doza moe korigovati,ako je za bolsnika vano da nastavi terapiju.4.ako je neeljeno dejstvo opasno i ugroava funkcije organa obustaviti lek i ispititi kada je poremeaj nastao.SZO je organizovala internacionalni program za praenje neeljenih dejstava,u kojem uestvuju sve zemlje lanice. Nacionalni centar u Beogradu,regionalni centar u Novom Sadu.

ALERGIJSKE REAKCIJE NA LEKOVE Alergijske reakcije nastaju usled razvoja preosetljivosti kod bolesnika koji su due vremena, ili vie puta uzimali neki lek.Lekovi kao antigeni mogu biti:kompletni su samo makromolekuli, pr.preparat krvi,dekstranhapteni-kada se lek vee za albumine plazme pa nastane kompleks,koji retikuloendotelijalni sitem ne prepoznaje kao svoj pa stvara antitela prema njima.Za nastanak alergijske reakcije najee je odgovoran je metabolit zajedniki za grupu lekova,pa zato nastaje ukrtena, ili grupna senzibilizacija.Dve su bitne razlike alergijskih reakcija u odnosu na dr.neeljena dejstva lekova:1.nezavisnost od doze2.nespecifinost-po strukturi raznorodni lekovi izazivaju iste tipove alergijskih reakcija.

I tip alergijske reakcije nastaje brzo i burno,odmah po primeni leka nastaje anafilaktiki ok: bronhospazam, guenje, vazodilatacija, angioneurotski edem, pr.peniciln, rentgen kontrasti, idr. Ova reakcija je posledica stvaranja AT IgE u organizmu,koja se vezuju za membrane mastocita i bazofila, pa posle konanog spajanja sa alergenima dolazi degranulacije ovih elija, oslobaanja medijatora: histamina, bradikinina, prostaglandina, i dr.supstanci koje uestvuju u alergijskim reakcijama.II tip alergijske reakcije zasniva se na aktiviranju sistema AG-AT-komlement, u emu uestvuju IgG i Ig M. Ovim mehanizmom nastaje autoimuna hemolitika anemija, trombocitopenija, i agranulocitoza.III tip alergijske reakcije prouzrokuje kompleks AG- lek,AT IgG i serumskih proteina,koji prouzrokuju sindrom serumske bolesti.Simptomi se rezvijaju sporo posle 1-3nedelje sa: crvenilom, koprivnjaom, angioneurotskim edemom, otokom i bolom zglobova.IV tip alergijske reakcije nastaje posredstvom AT koja prenose T limfociti,pa se razvija kontaktni alergijski dermatitis, i fotosenzibilizacija, pr.penicilin, lokalni anestetici, fenotiazini, hemikalije, i dr.

Vrste alergijskih reakcija po lokalizaciji i teini:

opte:anafilaktiki ok, serumska bolest,medikamentna groznica,astmakone:ospa,urtikarija,ekcem,krvne: trombocitopenija, granulocitopenija, leukopenija, agranulocitozaostale: hepatitis, holestazna utica, lupus eritematodes, poliarteritis nodosaPrevencija alergijskih bolesti: ne postoje specifine mere. Neophodna je prethodna anamnestika provera bolesnika da ranije imao neku alergijsku bolest, ili alergiju na neki lek.Terapija alergijskih reakcija:ADRENALIN 0,3-0,5mg SC,IM,IV u razmacima od 10min, do postizanja poboljanja. KORTIKOSTEROIDI imaju latencu od 1-6 sati od poetka dejstva.Urtikarija-th antihistaminikom,serumska bolest anmtihistaminikom i kortikoidom,tea oteenja koe i unutranjih oregana kortikosteroidom.

ZAVISNOST OD LEKOVA Psiholoka zavisnost je prisilna elja da se nastavi sa uzimanjem leka.Fizika zavisnost je stanje u kome se izmeu uzimanja leka/droge i normalnog funkcionisanja organizma stvara uslovna veza.Nagli prekid uzimanja leka prouzrokuje niz psihikih i fizikih poremeaja-apstinencijalni sindrom.Klinika slika blaga-teka:kijanje,salivacija,povraanje, preznojavanje,tremor,halucinacije,mentalna konfuzija sa trajanjem od 2 do 8 dana.pr.delirium tremens kod alkoholiara.Prekida se davanjem 1doze leka prema kome postoji zavisnost ili lekovima sl.dejstva:benzodiazepini,hlorpromazin,hlormetazol.Leenje 2-5nedeljaTolerancija redovno prati fiziku zavisnost, i to je potreba da se povea doza leka da bi se zadovoljila potreba za njim.(depresori CNS-a)Socijalni elementi zavisnosti:Tipovi zavisnosti:opijatni,alkoholo-barbiturantni, marihuanski, amfetaminski, kokainski, duvanski, od organskih rastvaraa.Terapija uspena samo u apstinencijalnom periodu.Osnovno je da se savlada psiholoka zavisnost, pa su znaajni psihoterapija i socioterapija.

TRANSPORT LEKOVA KROZ TELESNE MEMBRANE Odvija se tokom raznih etapa farmakokinetike lekova koji prolaze kroz membrane elija.

Na transport lekova utiu:osobine membrane,lipoproteinska struktura, i pore

Osobine molekula lekova:lipofilnost,hidrofilnost, i stepen disocijacije

Lipoproteinska membrana omoguava lak transpoprt za lipofilne lekove,a onemoguava transport hidrofilnim lekovima, i visoko disociranim molekulima.

Mehanizam trasporta moe biti dvojak:

1.pasivni transport bez utroka energije,kao to su difuzija i filtracijom kroz pore membrane.2. aktivni transport uz pomo energije ATP-a, i preko transportera/prenosioca:olakanom difuzijom(transport jona i hidrosolubilnihmolekula),aktivnim transportom (od manje ka veoj konc.), i endocitozom (uvlaenje u eliju estica invaginacijom dela membrane).Poseban znaaj za optu medicinu ima transport kroz krvno modanu barijeru i kroz placentarnu barijeru.

RESORPCIJA LEKATo je prelaz leka sa mesta primene u krvnu cirkulaciju.Brzina resorpcije zavisi od osobina leka i karakteristika mesta primene leka.Lipofilnost leka omoguava brzu resorpciju, dok je hidrofilnost i disociranost u jone oteava.Na mestu primene leka znaajna je veliina povrine na koju lek dospeva(eludac 1m2,plua 500m2), i bogatstvo vaskularne mree(malo u potkonom,a veliko u miinom tkiivu).Brzinu resorpcije izraava parametar Tmax=vreme za koje se u plazmi postie najvea koncentracija leka Cmax.BIORASPOLOIVOST ili BIOLOKA ISKORISTLJIVOST oznaava koliinu od unete doze koja dospe u cirkulaciju.Izraava se kao frakcija F=0,1-1,0,ili u % 10-100,BI=C/D (C-koliina u organizmu,D-uneta doza leka)

Usta-resorbuju se samo lekovi iz lingvaleta-nitroglicerin,nifedipin.eludac-resorbuju se alkohol,nejonizovane kiseline (pr.barbiturati, aspirin). Hrana usporava i odlae resorpciju(retko je u suprotnom smislu),smanjuje gorinu, i nadraajno delovanje leka.Tanko crevo-resorbuje se najvei br.lekova.Kad je resorpcija prebrza,dolo bo do naglog porasta koncentracije u krvi,pa se lek proizvodi u obliku retard tableta ili kapsula.Rektum-resorpcija je spora i nepotpuna, jer je resorptivna povrina mala.Dobra strana je to lek ne prolazi kroz jetru,ve je zaobilazi,i metabolizam pri prvom prolazu.Danas samo neki manji br. lekova su u primeni zbog bolje podnoljivosti i peroduene resorpcije preko noi.Potkono tkivo-resorptivna povrina je mala zbog oskudne mree krvnih sudova,Pr.insulin ima brz metabolizam pa mu ovaj nain primene odgovara.Miino tkivo-resorpcija brza i skoro kompletna,povrina za resorpciju velika,a kapilari endotela imaju velike pore kroz koje prolaze skoro svi lekovi.Pluno tkivo-ima bogatu vaskularizaciju i veliku resorptivnu povrinu. Lekovi u obliku aerosola jednim delom se resorbuju lokalno,a delom kada se resorbuju kroz cirkulaciju.

RASPODELA LEKOVAKada lek dospe u cirkulaciju poinje njegova raspodela,tj.distribucija po organima i tkivima.Veliki deo lekova ostaje prolazno vezan za proteine plazme,a ostali se raspodeljuje po tkivima.Na raspodelu utiu:regionalna cirkulacija krvi,osobine leka, i kvalitet kroz telesne membrane.Vezivanje za proteine plazme je posledica disociranosti molekula u jone koji se onda vezuju za proteine plazme(albumini).Vezana frakcija je farmakoloki neaktivna,ona se ne metabolie i ne izluuje(oralni koagulansi se >99% vezuju za proteine plazme,a alkohol i kofein 5-20%).Veza molekula leka sa albuminima plazme je slaba,lako se kida i u plazmi postoji dinamika ravnotea izmeu slobodne i vezane frakcije.

Slobodna frakcija je farmakoloki aktivna,dolazi do ciljnog tkiva,podlee metabolizmu, i izluivanju.Kod gojaznih osoba, moe biti usporena eliminacija leka,ako je uzet lipofilni lek (estrogeni,barbiturati)koji se vezuje za masno tkivo,i stvaraju se depoi leka u masnom tkivom gde je slaba vaskularizacija,a eliminacija slabija.Volumen distribucije je parametar za kvantitavno odreivanje distribucije lekova.Predstavlja kolinik unete doze i koncentracije leka u plazmi.Vd=D/Cp.Vrednosti su u litrima,a kako je ovo matem.izraz ,a ne realna vrednost zove se PRIVIDNI VOLUMEN DISTRIBUCIJE.Njegova vrednost je vea kod lipofilnih lekova,kao i kod bolesti sa stvaranjem otoka.Koristi se za izraunavanje vrednosti klirensa i poluvremena eliminacije.

METABOLIZAM LEKOVA Kada lek dospe u organizam podlee metabolizmu,ili biotransformaciji koja se uglavnom odigrava u jetri,u manjoj meri u pluima,plazmi,zidu creva,bubrezima i mozgu.Hidrofilni lekovi ne prodiru lako kroz telesne tenosti i ne dospevaju na mesto metabolizma,ako se ne razgrade u plazmi(esteraza i dr.enzimi plazme),a izluuju se nepromenjeni u mokrai,pr.antibiotici,uroantiseptici,neki diuretici,rentgenski kontrasti,i dr.Lipofilni lekovi podleu metabolizmu.Metabolizam prvog prolaska kroz jetru smanjuje bioraspoloivost lipofilnih lekova

Metabolizam prvog prolaska kroz jetruSmanjuje bioraspoloivost lipofilnih lekova: morfin, propranolol, veramil, pa su zato velike razlike izmeu oralnih i parenteralnih doza.Tu se odigravaju procesi: hidroksilacija, oksidacija, redukcija, acetilacija, metilacija, glukuronidacija, i dr. Uestvuju enzimi citohrom P450 i enzimi transferaze (konjugacija).Ovde se metabolizam odvija u 2 faze:1.faza aktivacije molekula-odvija se pod uticajem enzima,pa se u molekul leka uvode aktivne homijske grupe OH, -COOH, -NH2,-SH, i nastaju jo aktivniji metaboliti od matinog molekula leka, ali koji su farmakoloki aktivni i neaktivni.2.faza-konjugacija-tu se spajaju aktivirani molekuli sa organskim kiselinama,pa nastaju metaboliti koji su hidrosolubilni i kiseli i izluuju se mokraom.

Metaboliti lekovaPo pravilu su neaktivni,mada ima dosta lekova sa 1,ili vie aktivnih metabolita, kao to su: hlorpromazin, demetil-diazepam, kodein, i dr. Sve je ea pojava aktiviranja neaktivnog leka prekursora,pr.acetil salicilna kiselina u salicilnu kiselinu.Hepatini klirensTo je proizvod protoka krvi i stepena ekstrakcije leka pri jednom prolasku krvi :Cl hep=QxER.Promena metabolike aktivnosti jetre:indukcija enzima dovodi do bre sposobnosti jetre da metabolie lek pa smanjuje njegovo terapijsko dejstvo.Faktori koji mogu da utiu su:puenje,alkohol,pesticidi u okolini,zatim rifampicin,fenobarbiton,i fenitoin.inhibicija enzima je smanjenje metabolike aktivnosti enzima jetre,zbog toga se lekovi kumuliraju u jetri,tj.plazmi i tkivima, usled usporene eliminacije metabolizmom pr. uvoenje selektivnih inhibitora MAO-maklobenida, umesto neselektivnih.

IZLUIVANJE LEKOVA Najvie preko bubrega,u manjoj meri preko jetre/ui,plua(isparljivi lekovi) stolice (neresorbovani iz ui), i veoma malo preko znoja, pljuvake, mleka, ili dr. sekrecija.Preko bubrega se izluuju hidrofilni i hidrosolubilni metaboliti lipofilnih lekova.Eliminicaja se izvodi preko:filtracija u glomerulima,sekrecije u tubulima, i reapsorpcije u tubulima.

Renalni klirensTo je proizvod volumena mokrae,i odnosa izmeu koncentracije leka u mokrai i plazmiCl ren=Vm x Cm/Cp

Kod renalne insuficijencije usporeno je izluivanje lekova.

Poluvreme eliminacije ili t1/2

On je najkorisniji parametar za doziranje leka.Oznaava vreme za koje se smanji koncentracije leka u plazmi.

Zavisi od biotransformacije i izluivanja. Dugako je ako je volumen distribucije veliki, a totalni klirens(renalni+hepatini+ostali)mali

T1/2=0,7 x Vd/Cl tot Zbog razliitih vrednosti postoje razni oblici lekova.