7-9 novembre 2014 Ovaio policistico: espressione clinica e ... · PCOS Definizione . Roma, 7-9 novembre 2014 57% PCOS Definizione . Roma, 7-9 novembre 2014 PCOS Definizione ... Volume

Roma, 7-9 novembre 2014

MINICORSO 2

CECILIA MOTTA VINCENZO TOSCANO

FLAVIA TOSI MARLENE DALL’ ALDA

MARIO MIGNINI RENZINI

Ovaio policistico: espressione clinica e modalità terapeutiche

REAL PRACTICE


Stefania, 19 anni

An. Familiare: familiarità per diabete mellito di tipo 2, ipertensione arteriosa, tiroidite di Hashimoto. Nega familiarità per neoplasie ed eventi tromboembolici.

An. Fisiologica: Peso alla nascita 2.1 kg. Normale sviluppo. Pubarca non ricorda. Menarca a 12 anni e sei mesi. Nega allergie. Non fuma. Non assume farmaci.

An. Patologica Remota: ndr.


Lamenta da circa tre anni irsutismo ingravescente.

Cicli mestruali irregolari per oligomenorrea, attualmente amenorrea da circa 6 mesi.

Ecografia pelvica eseguita in amenorrea: «ovaie aumentate di dimensioni (sx mm 41x23; dx mm 39x21)

con evidenti caratteristiche ecostrutturali di tipo policistico»

Stefania, 19 anni


Scala di Ferriman-Gallwey VALUTAZIONE DEL GRADO DI IRSUTISMO

Normalità : 0-7

Irsutismo lieve : 8-12

Irsutismo moderato: 13-18

Irsutismo grave: >19

15


Esame Obiettivo: Peso: 72 kg, h 163 cm; BMI 27,1 kg/m2

CV 85 cm, CF 101 cm. PA 130/85 mmHg. Acanthosis nigricans retronucale. Non galattorrea.

Stefania, 19 anni


VALUTAZIONE DEL GRADO DI ACNE: Scala di Lucky

Grado tipo lesione •  0 assente assente •  1 minore comedoni = 2 mm •  2 medio comedoni 10 - 20 mm •  3 moderato comedoni >20 mm o foruncoli <20mm •  4 severo foruncoli > 20 mm •  5 cistico lesioni infiammatorie


Irsutismo ingravescente, attualmente di grado moderato;

acne; amenorrea da circa 6 mesi;

ovaie policistiche all’ecografia pelvica. Sindrome dell’ovaio policistico

Stefania, 19 anni


Quali sono i dati clinici e anamnestici utili nella diagnosi differenziale delle PCOS?

! Pubarca Prematuro: la paziente non lo ricorda

! Utilizzo di trattamenti: nega

! Irsutismo: età di insorgenza (pre, peri o post puberale) ed

evoluzione: graduale, da circa 3 anni

! Valutazione del grado di Irsutismo ed eventuale Virilizzazione:

irsutismo di grado moderato, non virilizzazione

! BMI e distribuzione adipe: sovrappeso

! Pressione Arteriosa: 130/85 mmHg

! Presenza di Acanthosis Nigricans: si

! Galattorrea: no


Quante definizione diagnostiche sono state proposte?

Sindrome dell’ovaio policistico

3.

2.

4.

PIU’ DI 4.


PCOS Diagnosi


PCOS Definizione


57%

PCOS Definizione


PCOS Definizione


PCOS definizioni


By using the possible combinations of these criteria, four different phenotypes of PCOS are now identified: i) Hyperandrogenism (clinical or biochemical) and CA (H-CA); ii) hyperandrogenism and polycystic ovaries on ultrasound (PCOm) but with ovulatory cycles (H-PCOm); iii) CA and polycystic ovaries without hyperandrogenism (CA- PCOm); and, finally, iv) hyperandrogenism, CA and polycystic ovaries (H-CA- PCOm). The identification of specific phenotypes in women with PCOS seems to be justified from the metabolic point. In contrast to CA, metabolic abnormalities may dominate the syndrome throughout the subject’s lifespan, although no data regarding adolescence are available European Journal of Endocrinology (2014) 171, P1–P29

PCOS definizioni


PREVALENZA NELLA POPOLAZIONE GENERALE

!  UTILIZZANDO I CRITERI NIH (1990): •  4% IN 277 DONNE IN ETÀ RIPRODUTTIVA NON SELEZIONATE IN ALABAMA - USA •  6.8% IN 192 DONNE IN ETÀ RIPRODUTTIVA NON SELEZIONATE IN GRECIA – ISOLA DI LESBO •  6.5% IN 122 DONNE IN ETÀ RIPRODUTTIVA NON SELEZIONATE IN SPAGNA – MADRID

6.5 %

!  UTILIZZANDO LA PRESENZA DI PCO ALL’US (2003): •  20-25% DELLE DONNE IN CASISTICHE UK, NUOVA ZELANDA E EUROPA

! CONFRONTANDO OBESE E MAGRE CON CRITERI NIH: •  28 % NELLE DONNE OBESE •  5,5% NELLE DONNE MAGRE

4 MILIONI DI DONNE IN ETA’ FERTILE NEGLI USA


FATTORI GENETICI

!  35 % DELLE MADRI IN PREMENOPAUSA !  40 % DELLE SORELLE !  22 % DELLE SORELLE PCOS E 24%

IPERANDROGENEMIA ISOLATA E CICLI REGOLARI

!  DEAS SIGNIFICATIVAMENTE PIÙ ELEVATO

NEI FRATELLI RISPETTO AI CONTROLLI !  FENOTIPO MASCHILE DEI CARRIER

OBBLIGATI NON BEN DEFINITO (CALVIZIE PRECOCE?)


Esiste una correlazione con il basso peso alla nascita?

Sindrome dell’ovaio policistico


PESO ALLA NASCITA

Small for gestational age (SGA/LBW)-Large for gestational age (LGA)

A rischio di pubarca prematuro e successivamente di PCOS

Alterazioni del tessuto adiposo e insulino-resistenza

CONTRO

PRO

Ibanez et al, 1998, JCEM, 83:3558-3562 Legro et al., 2009, JCEM, 95(2):789-799


Remer et al., 1999, JCEM, 84:3936-3944 Jabbar et al, J Am Coll Nutr, 10:289-296

ADRENARCA PREMATURO

Attivazione surrenalica precoce.

Pubarca: ♂ < 9 anni , ♀ < 8 anni, ± peluria ascellare e cambiamento

dell’odore del sudore, senza altri segni di maturazione sessuale.

l’obesità è associata ad aumentata incidenza

di adrenarca prematuro.

può essere indotto dall’incremento

ponderale;


Rosenfield, 2007, JCEM, 92(3):787-796 Ibanez et al, 1998, JCEM, 83:3558-3562

Ibanez et al, 1992, JCEM, 74:254-257 Lazar et al, 1995, Eur J Endocrinol, 133:403-406

ADRENARCA PREMATURO

Rischio del 15-20% di sviluppare PCOS,

soprattutto se adrenarca esagerato

DHEA-S 130-185 mcg/dl

Androstenedione 75-99 ng/dl

Esagerata risposta allo stimolo

con ACTH ev

Pubertà lievemente anticipata,

senza compromissione della statura

finale.


Ecografia pelvica

Quali sono le caratteristiche ecografiche che ci permettono di definire un ovaio «policistico»?

Volume ovarico

Numero di follicoli

Stroma

Tutte le precedenti


1985 Adams J. Eco TA: - >10 FNPS, di 2-8 mm (distribuzione

periferica) - aumento dello stroma

Criteri ecografici di PCOM 2003 Rotterdam criteria Eco TV: in almeno 1 ovaio - >12 FNPO di 2-9 mm

o - volume ovarico >10 ml (calcolato con i 3 diam., π/6(d1xd2xd3)


Incremento del valore medio/mediano del numero dei follicoli nel tempo in rapporto con il miglioramento tecnologico dell'ecografia (sonda > 8 MHz)

Dewailly, Hum Rep 2014


1985 Adams J. Eco TA: - >10 FNPS, di 2-8 mm (distribuzione

periferica) - aumento dello stroma

2014 AE&PCOS Society, Eco TV (sonda > 8 MHz): - >25 FNPO di 2-9 mm o

- volume ovarico >10 ml se non è possibile una

stima corretta del FNPO

2003 Rotterdam criteria Eco TV: in almeno 1 ovaio - >12 FNPO di 2-9 mm

o - volume ovarico >10 ml (calcolato con i 3 diam., π/6(d1xd2xd3)

Criteri ecografici di PCOM


β-HCG, se negativa MAP test.

β-HCG, PRL, Testosterone Totale, SHBG, DHEA-S, 17-OH Progesterone.

β-HCG, TSH, PRL, Testosterone Totale e Libero, SHBG, 17-OHProgesterone, ACTH, Cortisolo.

Torniamo a Stefania.. Che esami richiedere?


MAP test

Come eseguirlo?

Progesterone 100 mg per os, 1 cp per 10 giorni; Progesterone 200 mg per os, 1 cp per 5 giorni; Progesterone 100 mg, 1 fl im; Nomegestrolo 5 mg per os, 2 cp per 5 giorni.


•  β-HCG: negativa. • MAP test: dopo circa 15 giorni comparsa del flusso mestruale.

Che esami richiedere?

PRL, Testosterone Totale, SHBG, TSH, 17-OH Progesterone. Testosterone Totale e Libero, 17-OHProgesterone, DHEA-S, Δ4 Androstenedione.

LH, FSH, Estradiolo, ACTH, Cortisolo, PRL.

Stefania, 19 anni

Nessuno.


" Esami che permettono di escludere cause secondarie di PCOS

" Esami che permettono di confermare la diagnosi

" Esami per la valutazione del rischio cardiovascolare

Quali esami biochimici?


Position Statement/Guidelines di riferimento

Fertil Steril, 2009 AES

ESE

JCEM, 2013

ES

EJE, 2014


Esami per escludere cause secondarie di PCOS

Screening: - 17OH-progesterone (se valore basale elevato,

ACTH test)

ES, AES

(modified from M.New)

I I I I I

_

_

_

_ 3

30

300

3000

0.3 3 300 30 3000 17OHP basal (nmol/l)

17O

HP

afte

r AC

TH (n

mol

/l)

Classic

Late-onset

Heterozygosis

Normal

6


Screening: -17OHprogesterone (se valore basale elevato

ACTH test) ES, (AES) -TSH, PRL ES, AES

ES, AES

ES, AES

ES, AES

ES, ESE, AES

ES

In casi selezionati: - se amenorrea: bHCG, FSH, LH, estradiolo - se sospetto ipercortisolismo: cortisolo dopo DEX 1 mg

overnight/CLU/CS - se sospetta neoplasia androgeno secernente:testosterone

totale e DHEAS, imaging - se sospetta HIRAN syndrome: insulinemia - se sospetta acromegalia: IGF1


Anovulatorietà - nelle donne con cicli regolari dosaggio del

progesterone in fase luteinica. - se il ciclo risulta anovulatorio (progesterone <3-4

ng/ml, 9-12 nmol/L) il dato dovrebbe essere riconfermato

E' importante registrare la data del 1° gg del ciclo

mestruale precedente e di quello successivo per verificare la corretta esecuzione dell'esame.

ES, AES

AES

Esami per confermare la diagnosi di PCOS


Iperandrogenemia: - ai fini della diagnosi non è necessario dosaggio

degli androgeni in presenza di chiaro iperandrogenismo clinico (irsutismo)

Attenzione: - l'iperandrogenismo clinico non sempre è inequivocabile

(metodi di valutazione soggettivi) - nell'adolescenza, così come in alcuni gruppi etnici,

l'iperandrogenemia è il marcatore più affidabile di iperandrogenismo.


Quale androgeno valutare?


Testosterone values obtained by 10 immunoassay and ID/GC-MS in 55 women (mean age 27.2, range 15-45 y)

ACS-180 4.0 4.3 3.0 Immuno-1 2.5 2.8 1.6 Vidas 1.7 2.2 1.8 Immulite 2000 5.0 5.5 3.3 Vitros ECi 2.0 2.2 1.4 AutoDelfia 4.9 5.1 2.6

ID/GC-MS 2.1 2.2 1.2 0.6-7.2

Elecsys 2010 1.2 1.6 1.3

RIA Immunotech 2.5 2.7 1.4 CoatA-CountDPC 2.6 2.8 1.6

1.7-16.2 0.2-8.8 0.4-10.9 0.9-18.4 0.2-18.5 0.1-13.8 0.2-7.6

0.4-9.0 0.7-9.4

median (nmol/L)

3.1 3.5 1.9 0.8-11.7 1.9 Architect i2000

mean (nmol/L)

SD (nmol/L)

Range (nmol/L)

Taieb J., Clin Chem 2003


Agreement between free T by equilibrium dialysis and free T calculated by the mass action equation (A) or by

direct RIA (B)

KK Miller, JCEM 2004


- nella donna è raccomandato il dosaggio di alta qualità del TT, su un campione ematico prelevato al mattino a digiuno e in fase follicolare precoce, come test iniziale per escludere una neoplasia androgeno-secernente

(Rosner W, JCEM 2007)

- non utilizzare il dosaggio diretto del T. Sono da preferire i dosaggi dopo estrazione e cromatografia, seguiti da SM o immunoassay

- il testosterone libero calcolato, utilizzando un dosaggio di alta qualità del TT e della SHBG, è il più utile e sensibile marker di iperandrogenemia nella donna e può essere utilizzato per la diagnosi e follow up di questa condizione

Raccomandazioni

- conoscere il tipo e la qualità del dosaggio utilizzato; stabilire e validare gli intervalli di riferimento


Iperandrogenemia - Testosterone totale - SHBG

se la paziente non è in amenorrea eseguire il prelievo in fase follicolare precoce)

eseguire il dosaggio in un laboratorio che utilizzi metodi di qualità

- calcolo del Testosterone libero (formula di Vermeulen (http://www.issam.ch/freetesto.htm) - calcolo del Free Androgen Index, FAI (TT/SHBG x100) - in casi selezionati altri androgeni


AES, ES, ESE


Calcolo HOMA-IR, profilo lipidico

OGTT per glicemia ed insulinemia, profilo lipidico.

Richiedereste altro?

Emoglobina glicosilata (HbA1c), profilo lipidico


Alterazioni metaboliche

INSULINORESISTENZA/IPERINSULINEMIA E’ documentata nel 50-70% delle donne con PCOS Può essere presente anche nelle donne magre Difficoltà di valutazione ANOMALIE DELLA TOLLERANZA GLUCIDICA Prevalenza IGT: circa 30% in PCOS vs 1.6% nei CT di pari età Prevalenza DM2: 7.5-10% in PCOS vs 2.2% nei CT di pari età Rischio GDM: circa 3 volte > in PCOS DISLIPIDEMIA Nelle donne con diagnosi di PCOS si riscontra almeno un valore lipidico borderline o elevato in circa il 70% dei casi Le alterazioni più frequenti sono la riduzione del C-HDL e l’aumento del C-LDL e dei trigliceridi

Il rischio di SINDROME METABOLICA è doppio nelle donne con PCOS rispetto ai CT di pari BMI


Fasting glucose is a poor predictor of IGT in PCOS 2-

h gl

ucos

e (m

g/dl

)

Fasting glucose (mg/dl)

Legro et al, JCEM 1999

Ehrmann et al, JCEM 2004

IGT

110 mg/dl


Modificazione della tolleranza glucidica nel tempo in donne con PCOS

Norman et al,Hum Reprod 2001. n=67, follow-up medio di 6.2 anni; BMI 28.7 kg/m2, età 32.5 anni

NGT (n=54): 1.5%/anno-->IGT; 1.2%/anno -->DM IGT (n=13): 8.7%/anno-->DM

Peasant et al, Fertil Steril 2011. n=83, follow-up medio 3 anni; BMI 33.8 kg/m2, età 27.3 anni

NGT (n=83): 6.8%/anno -->IGT; 2%/anno -->DM

il BMI - basale o il suo incremento - è predittore importante di peggioramento della

tolleranza glucidica


Wild RA, JCEM 2010 AES

•  OGTT se: •  BMI >30 kg/mq •  BMI <30 kg/mq e

-età >40 anni -storia di GDM -familiarità per DM

" Se NGT, ripetere ogni 2 anni " Se IGT, ripetere ogni anno

HbA1c: necessità di ulteriori studi

•  Assetto lipidico completo:

•  in tutte le donne con PCOS

•  Se normale, ripetere ogni 2 anni o prima in caso di incremento ponderale


Legro RS, JCEM 2013 ES

•  OGTT (glicemia 0-120 min): •  screening nelle adolescenti e

nelle donne adulte con PCOS •  Re-screening ogni 2-3 anni

(prima se incremento di peso o elementi clinici sospetti)

•  HbA1c se la paziente non

vuole eseguire o non riesce a completare l'OGTT

•  Assetto lipidico (colesterolo tot, HDL, non-HDL, LDL, TGL):

•  screening in tutte le donne con PCOS (adulte e adolescenti)


Esami per la valutazione del rischio cardiovascolare

OGTT: glicemia 0-120 min ES: in tutte le donne con PCOS; AES, ESHRE/ASMR: in PCOS a rischio HbA1c ES: solo se non fattibile OGTT Assetto lipidico completo: colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi ES, AES: in tutte le donne con PCOS Queste valutazioni devono far parte della valutazione del rischio CV globale


•  PRL: 13.4 ng/ml

•  Testosterone Totale: 0.42 ng/ml, SHBG: 43 nmol/L, FAI: 3,3

•  Cortisolo 685 nmol/L, 17αOH Progesterone: 2,1 ng/ml

•  Glicemia basale 82 mg/dl, Insulina basale: 31.2 µUI/ml;

Glicemia 120’ 135 mg/dl, Insulina 120’ 95 µUI/ml

HOMA-Index: 14.21

•  Colesterolo totale: 149 mg/dl, Colesterolo HDL: 45 mg/dl, Trigliceridi: 187 mg/dl.

Stefania, 19 anni


Pubarca: non ricorda Menarca: 12,5 anni Amenorrea Es. Obiettivo: BMI 27,1 kg/m2

FG 15 (irsutismo moderato) PA 130/85 mmHg, non galattorrea.

Esami: nella norma gli esami ormonali, presente iperinsulinemia.

Stefania, che terapia?

Estroprogestinico + metformina.

Estroprogestinico.

.

Progesterone + metformina. Antiandrogeno + metformina.


Caratteristiche di Stefania …

#  Amenorrea

#  Sovrappeso e iperinsulinemia

#  Irsutismo/acne

Fenotipo classico con oligo-anovulazione cronica e iperandrogenismo


Terapia irregolarità mestruali

Contraccettivi ormonali

L’uso dei contraccettivi ormonali è raccomandato come terapia di prima scelta per le irregolarità mestruali nelle donne con PCOS, a meno che non vi sia l’obiettivo immediato di una gravidanza o la presenza di controindicazioni a tale tipologia di farmaci.

Formulazioni disponibili: orali

-  estro-progestinici: cerotto transdermico anello vaginale

-  progestinici (orale, IUD, intramuscolare, intradermico) Policistosi ovarica, Endowiki

JCEM 2013 Dec;98(12):4565-92


EP nelle PCOS – quali preparati?

•  Nessuna formulazione di contraccettivo ormonale viene suggerita rispetto ad un’altra.

•  Evitare composti ad alte dosi di EE e quelli contenenti progestinici ad azione androgena.

•  Data la frequente presenza di iperandrogenismo e alterazioni metaboliche, appare comunque in genere opportuno scegliere preparati con progestinici neutri o ad azione anti-androgena, come: - ciproterone acetato (Diane, Visofid) - clormadinone acetato (Belara, Lybella) - drospirenone (Yasmin, Yasminelle, Yaz, Aliane, Eloine)

HRU 2012;18:146-70 Fert Ster 2012:97:28-38


6

9

12

15

18

Base 3° ciclo 6° ciclo 12° ciclo

-2.47% -11.5%

-21.8%

F-G

scor

e

JCEM 2004;89:2817-23



EP nelle PCOS


… se EP controindicati?

Progestinici

desogestrel (“minipillola” cerazette 75 mcg) $ anticoncezionale, 1 cp/die

didrogesterone (dufaston 10 mg) nomegestrolo acetato (lutenyl 5 mg) progesterone micronizzato (progeffik 100-200 mg) $  irregolarità mestruali $  10-14 giorni nella seconda metà del ciclo


Prima di prescrivere un estroprogestinico, fareste lo screening coagulativo?

Sì

No

Solo se presenti fattori di rischio/familiarità


BMJ 2009;339:2921-8

Aumento rischio TEV


CMAJ 2013;185:E115-120

Aumento rischio TEV


Consensus conference 2008


Terapia sovrappeso/iperinsulinemia

Modificazioni stile di vita

Chirurgia bariatrica

Farmaci insulino-sensibilizzanti

!

Consigli dietetici

!

Esercizio fisico

!

Stop fumo !


Farmaci insulino-sensibilizzanti

EJE 2014;171:P1-29 JCEM 2000;85:139-46

L’uso di farmaci insulino-sensibilizzanti, in particolare la metformina, può migliorare le alterazioni metaboliche e gli aspetti riproduttivi $ complessivamente circa il 50% di queste donne riprende infatti ad avere cicli regolari e

ovulatori durante terapia con metformina.


Metformina

•  Il suo uso è raccomandato in donne con PCOS in presenza di DMT2 o IGT che non rispondano alle modifiche dello stile di vita.

•  Terapia di seconda scelta in donne con PCOS e irregolarità mestruali che non possono assumere o non tollerano i contraccettivi ormonali.

•  Non è un'opzione di prima scelta quando l’obiettivo immediato della terapia è la gravidanza.

•  Solo modesta efficacia sul controllo dell’iperandrogenismo.

J Endocrinol Invest 2012:35:87-9 JCEM 2013;98:4565-92

! Off label in assenza di DMT2 !


Conclusions. Heterogeneity observed in the methodologies of each study, the scarcity of relevant studies and the small sample sizes used prohibit reliable conclusions to be drawn.

Therefore, more studies must be conducted in the future to evaluate accurately the effects of DCI in PCOS.

Gynecol Endocrinol 2011;27:256-62

D-Chiro-Inositolo


Chirurgia bariatrica

Nelle PCOS con obesità morbosa (BMI>35 kg/m2) la chirurgia bariatrica può essere considerata come mezzo efficace per la perdita di peso.

Nella maggior parte delle donne risolve segni e sintomi tipici della PCOS $ infatti può: ! prevenire o invertire la sindrome metabolica ! avere effetti benefici riproduttivi ! ripristinare l’asse ipotalamo-ipofisario ! ridurre i fattori di rischio CV ! migliorare gli outcomes gestazionali

JCEM 2012;97:4540-48 JCEM 2005;90:6364-69


Oltre alla metformina, sono utilizzati i tiazolidinedioni o le incretine?

No

Sì

Non so

Solo nelle PCOS obese


Altri farmaci

-  allo stato attuale delle conoscenze non ci sono evidenze che i glitazoni sono migliori della metformina per quanto riguarda gli aspetti metabolici e riproduttivi delle PCOS

-  uso riservato solo alle pazienti che non tollerano o che sono refrattarie alla metformina

-  ! aumento di peso per ritenzione idrica -  effetto teratogeno

Glitazoni

EJE 2014;171:P1-29

Incretine -  l’effetto terapeutico degli analoghi del GLP-1 nelle

PCOS obese deve essere ulteriormente indagato


Incretine

JCEM 2008;93:2670-78


Incretine

EJE 2014;170:451-59


Quanti antiandrogeni conoscete?

2.

1.

3. > 4.

Terapia dell’iperandrogenismo

!


Principali antiandrogeni

1.  Spironolattone: antagonista del recettore degli androgeni, dose 50-200 mg/die (abitualmente 100 mg/die); side effects: tensione mammaria, alterazioni mestruali, cefalea, poliuria.

2.  Ciproterone acetato: antiandrogeno steroideo, dose 25-100 mg/die per 10 gg/ciclo, ma più comunemente dose di 2 mg combinato con EE 35 ug; side effects: tossicità epatica, cefalea, aumento ponderale, tensione mammaria, perdita libido, edema e modificazione dell’umore.

3.  Flutamide: antiandrogeno non-steroideo, dose 62.5-250 mg/die; side effect: epatotossicità.

4.  Finasteride: inibitore della 5α-reduttasi tipo II che inibisce la conversione del T in DHT, dose 2.5-5 mg/die.

5.  Drospirenone: progestinico con caratteristiche anti-androgeniche e anti-mineralcorticoidi


Durata del trattamento

Fert Ster 2012;98:1053-59

$ almeno 9-12 mesi per definire efficacia dell’antiandrogeno sull’irsutismo


Basal After treatment

Ferriman-Gallwey score

base dopo

40

60

80

100

120 120

100

80

60

40

Δ %

base post

40

60

80

100

120

* p<0.01 placebo vs other groups Placebo •

Flutamide (250 mg/day) Spironolactone (100 mg/day) Finasteride (5 mg/day)

•

*

Qual è l’antiandrogeno più potente?

JCEM 2000;85:89


Fertil Steril 1996

H

Finasteride treatment

months -4 0

3

6

9

12

15

18

Hir

suti

sm s

core

0 6 12 18 24

A

A

B

B

C

C

D

D

E

E

F

F

G

G

H I

I

L

L

M

M

N

N

O

P P

Q

Q

R

R

S S

O

E dopo la sospensione della terapia?


In Italia…

! Antiandrogeni OFF LABEL per PCOS!

Farmaci approvati per la terapia dell’irsutismo: • EP • EP contenenti ciproterone acetato • Cortisonici (desametasone nell’iperplasia surrenalica congenita)

A carico delle pazienti! Consenso informato!


Terapia acne

1.  Preparati topici comedolitici: perossido di benzoile benzoilperossido/adapalene

2.  Terapia antibiotica: topica $ forme infiammatorie lievi (eritromicine e clindamicina) sistemica $ forme di gravità moderata-severa (tetracicline o macrolidi)

3.  Terapia retinoide topica $ acne comedonica e infiammatoria (acido azelaico, tazarotene, adapalene, benzoilperossido/adapalene, tretinoina) orale $ forme gravi nodulo-cistiche o conglobate o rischio cicatrici permanenti (isotretrinoina orale)

4.  Terapia ormonale/antiandrogena


Stefania

Pubarca: non ricorda Menarca: 12,5 anni Cicli regolari Es. Obiettivo: BMI 27,1 kg/m2

FG 15 (irsutismo moderato) PA 130/85 mmHg, non galattorrea.

Esami: nella norma gli esami ormonali, presente iperinsulinemia. Sta tentando di avere una gravidanza

Che terapia?


Fenotipi PCOS (NIH 2012)

•  H-CA iperandrogenismo (clinico o biochim.) e anovulazione cronica

•  H-PCOm iperandrogenismo e aspetto ecografico ovarico PCO

•  CA-PCOm anovulazione cronica e aspetto ecografico PCO

•  H-CA-PCOm iperandrogenismo, anovulazione cronica e aspetto ecografico PCO


PCOS e fertilità

•  Sterilità da fattore ovulatorio

•  Anovulazione cronica •  Risposta anomala all’induzione dell’ovulazione

•  Iperplasia endometriale per iperestrogenismo non bilanciato

•  Poliabortività


PCOS che ricerca prole: cosa fare?

•  Modifiche stile di vita (Dieta e attività fisica)

•  Monitoraggio ovulazione

•  Induzione della crescita follicolare multipla (ICFM)

•  PMA primo livello (ICFM + IUI)

•  PMA secondo livello (FIVET/ICSI)

•  Ripristino della ciclicità ovarica (ovarian drilling)


PCOS e fertilità

•  Età

•  Anni di ricerca prole

•  Sterilità primaria o secondaria

•  Causa di sterilità


PCOS e fertilità

•  Età





Ovarian Ageing •  Decrease in both the quantity and the quality of the oocytes residing

within the follicles present in the ovarian cortex



PCOS e fertilità

•  Età





PCOS e fertilità

•  Età





CAUSE DI STERILITA’

40%

40%

20%

Sterilità maschile

Sterilità inspiegata

Sterilità femminile

Nel 20-30% dei casi le cause sono associate


Fertilità

In una coppia che ricerca una gravidanza, che esami richiedereste? In quale ordine?

Cariotipo.

Esame del liquido seminale.

Isterosalpingografia.

Post coital test FSH, LH, E2, TSH, AMH, PRL entro 3° gg ciclo

1

2

Sonoisterosalpingografia Morfologia ovarica e AFC

3

4 e screening fibrosi cistica per PMA


PCOS che ricerca prole: cosa fare?

•  Modifiche stile di vita (Dieta e attività fisica)

•  Monitoraggio ovulazione

•  Induzione della crescita follicolare multipla (ICFM)

•  PMA primo livello (ICFM + IUI)

•  PMA secondo livello (FIVET/ICSI)

•  Ripristino della ciclicità ovarica (ovarian drilling)

Roma, 7-9 novembre 2014 Fertilità

Che farmaci utilizzare in una donna con PCOS per indurre l’ovulazione?

Clomifene + metformina.

Clomifene.

Metformina.

Gonadotropine.

1

2

2

3



Rischi ICFM

•  Non risposta

•  Risposta Eccessiva

•  Sindrome da iperstimolazione ovarica

•  Gravidanze plurime

SEMPRE CONTROLLO ECO/ENDOCRINO DELLA CRESCITA FOLLICOLARE

INDOTTA FARMACOLOGICAMENTE


QUALE PMA IN PCOS

DIPENDE DA:

• Caratteristiche cliniche della paziente

• Diagnosi di sterilità

• Risposta alla ICFM

•  INSEMINAZIONE

•  FECONDAZIONE IN VITRO


INSEMINAZIONE

PRELIEVO OVOCITARIO

FIVET ICSI

FASE EXTRA CORPOREA

INDUZIONE DELLA CRESCITA FOLLICOLARE MULTIPLA PREPARAZIONE DEL CAMPIONE SEMINALE

SELEZIONE DELLE COPPIE

1° livello 2° e 3° livello

IVM


Procreazione Medicalmente Assistita

I.O. + I.U.I. (Gravidanze 10-30 %)

• meno invasiva • meno costosa • meno complessa • meno controllo su:

•  Gameti •  Embrioni •  Rischio di gravidanza

plurima

FIVET/ICSI (Gravidanze 20-40%)

• più invasiva • più costosa • più complessa • maggior controllo su:

•  Gameti •  Embrioni •  Rischio di gravidanza

plurima


Ovulatory follicles

IVM

IVF

Antral follicles

Oocytes Sources

Human oocyte maturation in vitro: : Coticchio et al Int J. Dev Biol 2012


Recupero di oociti immaturi (GV) dai follicoli piccoli

antrali (8-‐12 mm)

IN-‐VITRO MATURATION

OOCITI IN MII DA

SOTTOPORRE A ICSI


Eliminare la necessità di inibizione ipofisarica

Eliminare o ridurre la ICFM (meno effetti collaterali, meno rischi)

Semplificazione della procedura (dal punto di vista clinico)


Indication for IVM

•  PCO and PCOS

•  OHSS risk

•  Selected normo-ovulatory women

•  Male factor

•  Poor response to gonadotrophin

•  Fertility preservation

Fadini R, Mignini-Renzini M. et al Fertil Steril 2013


CPR per ET 24.8% 32.5%

Miscarriage rate 24.9% 19.1%

Implantation rate (IR) 18.2% 21.2%

IR per Oocytes injected 8.2% 7.1%

p<0.03

IVF IVM

ns

ns

ns


IVM IVF Delivery rate 72.2% 76.0% Live birth rate per OPU 13.3% 24.3% Live birth rate per ET 18.9% 27.6% Live birth per injected oocytes 4.9% 5.1%

P<0.007

P<0.0023

ns

The efficiency of MII oocytes in-‐vitro matured is comparable to those in-‐vivo matured *

ns

Roma, 7-9 novembre 2014 Fertilità

In una donna con PCOS, resistente alla terapia coi farmaci descritti, c’è ancora spazio per la laparoscopia

o la coonizzazione dell’ovaio?


Laparoscopic Ovarian Drilling (Farquhar et al Cochrane 2007/2012)

•  Evoluzione della resezione cuneiforme dell’ovaio •  Proponibile nelle pazienti resistenti al CC •  Confronto tra LOD e Gn

LBR: OR 1,04 (95% CI 0,59-1,85) CPR: OR 1,85 (95% CI 0,69-1,71) MPR: OR 0,13 (95% CI 0,03-0,52)


TAKE HOME MESSAGE


Take home message

• La diagnosi di PCOS è una diagnosi di esclusione. Importanti i dati anamnestici di peso alla nascita, adrenarca prematuro e età di comparsa del menarca

• Il peso in eccesso complica le manifestazioni cliniche della sindrome per l’iperinsulinismo correlato

• Se è presente iperandogenismo clinico, non è necessario eseguire dosaggio degli androgeni, altrimenti può essere utile dosaggio testosterone e T libero.

• Utile l’esecuzione ai fini diagnostici della ecografia pelvica (differenziare ovaio policistico da quello multicistico)

• La terapia va tagliata su misura e in accordo con il fenotipo di maggior rilievo


Take home message

• Se presente sovrappeso o obesità, il cambiamento dello stile di vita per riportare la paziente al peso ideale, rappresenta il primo ed irrinunciabile obiettivo della terapia.

• Gli EP vanno scelti prediligendo quelli con dosaggio di estrogeno più basso e progestinico non precursore degli androgeni.

• Gli antiandrogeni sono tutti prescrivibili off-label • La metformina migliora il quadro metabolico e favorisce l’ovulazione • Se la paziente cerca una gravidanza:

%  Può non avere difficoltà al concepimento

%  Se necessita di aiuto al concepimento deve essere presa in carico da centro di PMA per le difficoltà di gestione ICFM

(rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica) •  Indipendentemente dalla storia riproduttiva non dimenticare i rischi endometriali a

lungo termine dell’iperestrogenismo relativo

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7-9 novembre 2014 Ovaio policistico: espressione clinica e ... · PCOS Definizione . Roma, 7-9 novembre 2014 57% PCOS Definizione . Roma, 7-9 novembre 2014 PCOS Definizione ... Volume