-85- -85- HematopoezaHematopoeza Hematopoetske (krvne) ćelija su osnova za život Hematopoetske (krvne) ćelija su osnova za život One prenose kiOne prenose kisseonik, odgovorne su za imunitet domaćina i eonik, odgovorne su za imunitet domaćina i

obezbeđuju zgrušavanje krvobezbeđuju zgrušavanje krvii Ćelije krvi se sastoje od Ćelije krvi se sastoje od crvenihcrvenih i belih zrnaca koje su zajedno i belih zrnaca koje su zajedno

sa sa pločastim ćelijamapločastim ćelijama (platelama) suspendovane u krvnoj (platelama) suspendovane u krvnoj plazmi plazmi

Sve krvne ćelije su nastale od matičnih ćelija. Sve krvne ćelije su nastale od matičnih ćelija. Matične ćelije se zajedno sa drugim ćelijama koje uključuju i Matične ćelije se zajedno sa drugim ćelijama koje uključuju i

stromalne ćelije nalaze u koštanoj srži.stromalne ćelije nalaze u koštanoj srži. Matične ćelije imaju sposobnost da vrše regeneraciju ćelija, a Matične ćelije imaju sposobnost da vrše regeneraciju ćelija, a

takođe se mogu diferencirati u različite vrste ćelija koje se takođe se mogu diferencirati u različite vrste ćelija koje se nalaze u krvinalaze u krvi

Proces u kome se deo matičnih ćelija kontinualno diferencira Proces u kome se deo matičnih ćelija kontinualno diferencira (kontinualno proizvodi nova krvne zrnaca i pločice koje (kontinualno proizvodi nova krvne zrnaca i pločice koje zamenjuju stare koje su ostarele) se naziva zamenjuju stare koje su ostarele) se naziva hematopoezahematopoeza. .

UU toku same diferencijacije toku same diferencijacije ćelije stiču potrebne funkcionalne ćelije stiču potrebne funkcionalne osobine. osobine.

Hematopotetski faktori rasta su biološki aktivne supstance Hematopotetski faktori rasta su biološki aktivne supstance (citokini) koji učestvuju u hematopoezi.(citokini) koji učestvuju u hematopoezi.

10.Hematopoetski faktori rasta10.Hematopoetski faktori rasta

Neutrofili T ćelije i B limfociti

Eozinofili Eritrociti

Bazofili Monociti i makrofazi (prethodnici mononuklearnih fagocita)

Megakariociti (prethodnici platela)

Osteoklasti*

Vrste krvnih ćelija koje se stvaraju iz matičnih ćelija koštane srži

* Osteoklasti su multijedarne ćelije koje se povezuju sa malim udubljenjma na površini kostiju; njihova funkcija je da reapsorbuju kalcifikovane kosti

Leukociti

LimfocitiMononuklearni fagociti Granulociti

Eozinofili

BazofiliNeutrofili

T- limfociti B-limfociti Ćelije ubice NK

T- pomoćničke ćelije

T- citotoksične ćelije

T- supresorske ćelije

Leukociti: njihova podela i funkcija

Pluripotentne ćelije Unipotentne ćelije

Matične ćelije Progenitorske Prekusorske Diferencirane

T-limfoblasti

B-limfoblasti

Normoblasti

Megakarioblasti

Mijelociti

Promonociti

Neutrofili

Monociti i Mak.

Platele

Bazofili

Eozinofili

Crvena zrnca

B-ćelije

T-ubice

T-pomoćničke

Limfoidne

Mijeloidne

Matične ćelije

Uprošćena šema procesa hematopoeze.

BFUCFULGEMMEEoGMMeg

Jedinica formiranja ćelijske vrste Jedinica formiranja kolonija LimfoidanGranulocit-Eritrocit-Makrofag-MonocitEritrocitEozinofilGranulocit-MonocitMegakariocit

-86- Osnovni hematopoetski faktori rasta

Različiti interleukini

Stimulirajući faktor kolonija granulocit-makrofaga (GM-CSF)

Stimulirajući faktor kolonija granulocita (G-CSF)

Stimulirajući faktor kolonija makrofaga (M-CSF)

Inhibirajući faktor leukemije (ILF)

Eritropoetin (EPO)

Trombopoetin (TPO)

Većina nabrojanih hematopoetskih faktora rasta su glikoproteini molekulske mase od 14-24 kDa.

Mnogi od njih se mogu proizvesti pomoću više od jedne ćelijske vrste, a takođe jedna vrsta ćelija može da poseduju na svojoj površini receptore za nekoliko hematopoetskih faktora.

Danas je, zahvaljujući razvoju genetskog inženjerstva, moguće proizvesti Danas je, zahvaljujući razvoju genetskog inženjerstva, moguće proizvesti rekombinantne forme gotovo svih nabrojanih hematopoetskih faktora, a to je rekombinantne forme gotovo svih nabrojanih hematopoetskih faktora, a to je doprinelo dubljem poznavanju procesa hematopoeze. doprinelo dubljem poznavanju procesa hematopoeze.

Tako je utvrđeno da kada se matične ćelije gaje u Tako je utvrđeno da kada se matične ćelije gaje u in vitroin vitro uslovima i tretiraju uslovima i tretiraju pojedinim hematopoetskim faktorimpojedinim hematopoetskim faktorimaa individualno, samo IL-3 će podržati individualno, samo IL-3 će podržati njihov rast i diferencijaciju. njihov rast i diferencijaciju.

Ovi i kasniji eksperimenti su ukazali na Ovi i kasniji eksperimenti su ukazali na neophodnost združenog delovanja neophodnost združenog delovanja hematopoetskih faktora za većinu slučajeva. hematopoetskih faktora za većinu slučajeva.

Sinergističko dejstvo je utvrđeno i za IL-1 i IL-3Sinergističko dejstvo je utvrđeno i za IL-1 i IL-3 i i stimulirajući faktor kolonija stimulirajući faktor kolonija granulocita makrofagagranulocita makrofaga (GM-CSF(GM-CSF), pa je potrebno da se koriste združeni. ), pa je potrebno da se koriste združeni.

Slično tome, u Slično tome, u in vivoin vivo uslovima, hematopoetski faktori deluju združeno i sa uslovima, hematopoetski faktori deluju združeno i sa stromalnim ćelijama koštane srži. Utvrđeno je da stromalnim ćelijama koštane srži. Utvrđeno je da stromalne ćelije koštane stromalne ćelije koštane sržisrži imaju značajnu ulogu u proliferaciji i diferencijaciji matičnih ćelija imaju značajnu ulogu u proliferaciji i diferencijaciji matičnih ćelija koštane srži, odnosno da one mogu proizvoditi faktore rasta hematopoeze. koštane srži, odnosno da one mogu proizvoditi faktore rasta hematopoeze.

U toku hematopoeze, u određenom trenutku samo mali broj matičnih ćelija U toku hematopoeze, u određenom trenutku samo mali broj matičnih ćelija koštane srži podleže diferenciranju, dok druge nastavljaju da se obnavljaju. koštane srži podleže diferenciranju, dok druge nastavljaju da se obnavljaju.

U organizmu se održava precizna i delikatna raspodela između ova dva U organizmu se održava precizna i delikatna raspodela između ova dva procesa kojima podležu matične ćelije koštane srži (diferenciranje i procesa kojima podležu matične ćelije koštane srži (diferenciranje i obnavljanje),obnavljanje), a smatra se da se ravnoža između ova dva procesa reguliše a smatra se da se ravnoža između ova dva procesa reguliše kako vrstom prisutnih hematopoetskih faktora rasta, tako i njihovom kako vrstom prisutnih hematopoetskih faktora rasta, tako i njihovom koncentracijom.koncentracijom.

1.1. INTERLEUKINI KAO HEMATOPOETSKI FAKTORI RASTA INTERLEUKINI KAO HEMATOPOETSKI FAKTORI RASTA Od svih intereleukina smatra se da je IL-3 najznačajniji hematopoetski Od svih intereleukina smatra se da je IL-3 najznačajniji hematopoetski

faktor. faktor. On stimuliše CFU-GEMM, a takođe stvaranje prekusorskih On stimuliše CFU-GEMM, a takođe stvaranje prekusorskih ćelija bazofila, eozinofla i platela.ćelija bazofila, eozinofla i platela.

2.2. STIMULIRAJUĆI FAKTOR KOLONIJA GRANULOCITA (G-CSF) STIMULIRAJUĆI FAKTOR KOLONIJA GRANULOCITA (G-CSF) G-CSFG-CSF je glikoprotein kod koga je izvršena glikozilacija preko O- je glikoprotein kod koga je izvršena glikozilacija preko O-

atoma. Njegova molekulska masa se kreće oko 21 kDa. Molekul se atoma. Njegova molekulska masa se kreće oko 21 kDa. Molekul se sastoji od 174 ili 177 amno kiselina (poznate su dve varijante koje se sastoji od 174 ili 177 amno kiselina (poznate su dve varijante koje se malo razlikuju u dužini lanca) i stabilizovan je prisustvom dve malo razlikuju u dužini lanca) i stabilizovan je prisustvom dve disulfidne veze. disulfidne veze.

Prostorna struktura je slična sa IL-2 i u njoj se mogu izdvojiti 4 Prostorna struktura je slična sa IL-2 i u njoj se mogu izdvojiti 4 strukture α-heliksa. strukture α-heliksa.

Mogu ga sintetisati različite ćeijske vrsteMogu ga sintetisati različite ćeijske vrste On deluje kao faktor rasta i deferenciranja za On deluje kao faktor rasta i deferenciranja za neutrofile i njihove neutrofile i njihove

ćelije prekursorećelije prekursore. G-CSF deluje sinergistički sa drugim . G-CSF deluje sinergistički sa drugim hematopoetskim faktorime rasta na stimulaciji i deferenciranju različitih hematopoetskim faktorime rasta na stimulaciji i deferenciranju različitih krvnih i drugih prekursorskih ćelija. krvnih i drugih prekursorskih ćelija.

Podstiče proliferaciju i migraciju Podstiče proliferaciju i migraciju endotelnih ćelijaendotelnih ćelija. . Danas je determinisana struktura Danas je determinisana struktura G-CSF receptoraG-CSF receptora, koji predstavlja , koji predstavlja

jednostavan transmembranski polipeptidjednostavan transmembranski polipeptid. Ovaj receptor se može naći na . Ovaj receptor se može naći na površinipovršini neutrofila neutrofila kao i različitih drugih kao i različitih drugih hematopoetskih prekusorskih ćelijehematopoetskih prekusorskih ćelije, , platela, endotelnih ćelijaplatela, endotelnih ćelija, i što je značajno, različitih , i što je značajno, različitih mijeloida leukemijemijeloida leukemije (mijeloid znači da potiče od koštane srži; leukemija predstavlja kancerogeno (mijeloid znači da potiče od koštane srži; leukemija predstavlja kancerogeno stanje kod koga je došlo do hiperprodukcije belih krvnih zrnaca u koštanoj srži stanje kod koga je došlo do hiperprodukcije belih krvnih zrnaca u koštanoj srži ili u drugim delovima organizma gde se vrši sinteza krvnih ćelija). Bele krvne ili u drugim delovima organizma gde se vrši sinteza krvnih ćelija). Bele krvne ćelije koje se proizvode u organizmu obolelom od leukemije su nedovoljno ćelije koje se proizvode u organizmu obolelom od leukemije su nedovoljno zrele i sprečena je proizvodonja zdravih ćelija belih krvnih zrnaca.zrele i sprečena je proizvodonja zdravih ćelija belih krvnih zrnaca.

3.3. STIMULIRAJUĆI FAKTOR KOLONIJA MAKROFAGA STIMULIRAJUĆI FAKTOR KOLONIJA MAKROFAGA (M-CSF)(M-CSF)

M-CSFM-CSF služi kao faktor rasta, deferenciranja i aktivirajući služi kao faktor rasta, deferenciranja i aktivirajući faktor za makrofage i njihove prekursorske ćelije. Takođe je faktor za makrofage i njihove prekursorske ćelije. Takođe je poznat kao poznat kao CSF-1CSF-1. On se proizvodi u različitim ćelijskim . On se proizvodi u različitim ćelijskim vrstama.vrstama.

Do sada su određene Do sada su određene 3 slične forme humanog M-CSF3 slične forme humanog M-CSF. . Sve tri su dobijene od istog gena i imaju isti C- i N- kraj. Sve tri su dobijene od istog gena i imaju isti C- i N- kraj. Najveći od definisanih molekula ima 532 amino kiseline, dok Najveći od definisanih molekula ima 532 amino kiseline, dok su druga dva kraća i sadrže 406 i 224 amino kiseline su druga dva kraća i sadrže 406 i 224 amino kiseline respektivno. Molekulske mase se kreću u opsegu od 45-90 respektivno. Molekulske mase se kreću u opsegu od 45-90 kDa. kDa.

Biološki aktivna forma M-CSF je homodimer. Biološki aktivna forma M-CSF je homodimer. M-CSF receptorM-CSF receptor predstavlja jednostavan polipeptidni lanac predstavlja jednostavan polipeptidni lanac

koji je veoma glikoziliran, molekulske mase od 150 kDa. koji je veoma glikoziliran, molekulske mase od 150 kDa.

4.4. STIMULIRAJUĆI FAKTOR KOLONIJA STIMULIRAJUĆI FAKTOR KOLONIJA GRANULOCITA-MAKROFAGA (GM-CSF)GRANULOCITA-MAKROFAGA (GM-CSF)

GM-CSFGM-CSF je poznat i kao je poznat i kao CSF-α.CSF-α. Po strukturi je glikozilirani polipeptid sa 127 aminokiselina, Po strukturi je glikozilirani polipeptid sa 127 aminokiselina,

molekulske mase 22 kDa molekulske mase 22 kDa Trodimenzionalna struktura se sastoji od dimera sa 4 α-heliksa i Trodimenzionalna struktura se sastoji od dimera sa 4 α-heliksa i

dva antiparalelna β-lanca. dva antiparalelna β-lanca. Proizvode ga razne vrste ćelijeProizvode ga razne vrste ćelije

(GM-CSF) (GM-CSF) Treodimenzionalna Treodimenzionalna strukturastruktura

Najznačajnije biološke funkcije su:stimuliše matične ćelije da se diferenciraju u granulocite (neutrofile, eozinofile i bazofile) i makrofage;aktivira zrele krvne ćelije i ostvaruje:

opovećanje fagocitne aktivnosti;opovećanje mikrobiocidne aktivnosti;opovećanje anti-tumorne aktivnosti;opoboljšanje leukocitne hemotaksije (pokretljivosti).oteško je odrediti koja mu je najznačajnija fiziološka funkcija. (miševi sa izbačenim genom bili zdravi)

G-CSF M-CSF GM-CSF

Molekulska masa (kDa)

21 45-90 22

Ćelije koje proizvode Stromalne ćelije koštane srži MakrofagFibroblasti

LimfocitiMioblastiOsteoblastiMonocitiFibroblastiEndotelne ćelije

MakrofagiT limfocitiFibroblastiEndotelne ćelije

Osnovne ciljane ćelije NeutrofiliHematopoetske Matične ćelije i Endotelne ćelije

Makrofagi i njihove prekursorske ćelije

Hematopoetske matične ćelijeGranulocitiMonocitiEndotelne ćel.MegakariocitiT limfocitiEritrociti

Pregled nekih osobina G-CSF, M-CSF i GM-CSF

-87- -87- Klinička primena CSFKlinička primena CSF

Farmaceutski preparati na bazi CSF se koriste za Farmaceutski preparati na bazi CSF se koriste za lečenje bolesti koje se karakterišu poremećajima u lečenje bolesti koje se karakterišu poremećajima u stvaranju krvnih ćelija stvaranju krvnih ćelija

G-CSF i GM-CSF su pokazali dobre rezultate u lečenju G-CSF i GM-CSF su pokazali dobre rezultate u lečenju neutropenijeneutropenije (smanjeni broj neutrofila kod infekcije, (smanjeni broj neutrofila kod infekcije, leukemije i hemoterapije)leukemije i hemoterapije)

Sva tri tipa CSF su se pokazala korisnim i za lečenje:Sva tri tipa CSF su se pokazala korisnim i za lečenje: infektivnih bolestiinfektivnih bolesti, , nekih vrsta kanceranekih vrsta kancera i i stanja prilikom transplatacije koštane sržistanja prilikom transplatacije koštane srži, posebno jer stimulišu , posebno jer stimulišu

diferenciranje i aktiviraju bela krvna zrnca koja su najviše diferenciranje i aktiviraju bela krvna zrnca koja su najviše ugrožena u navedenim slučajevima. ugrožena u navedenim slučajevima.

Proizvod Status Indikacije Kompanija"Nepogen" (filgrastim; G-CSF)(E.coli)

Odobren1991

Neutropenija usled hemoterapijeTransplatacija koštane srži

Amgen Inc.

"Leukin" (filgrastim; GM-CSF)(S. cerevisiae)

Odobren Autologna transplatacija koštane srži Regeneracija neutrofila nakon transplatacije koštane srži

Imunex

"Neulasta" (PEG- filgrastim)

Odobren2002

Neutropenija Amgen

GM-CSF U kliničkim ispitivanjima

Stimulacija imunog sistema kod malignog melanoma,Kronova bolest

Berlex

GM-CSF U kliničkim ispitivanjima

Rekonstitucija mijeolida nakon transplantacije koštane srži

Cangene

-88- -88- 5. 5. ERITROPOETIN (EPO)ERITROPOETIN (EPO) Eritropoetin stimuliše sintezu crvenih krvnih zrnaca.Eritropoetin stimuliše sintezu crvenih krvnih zrnaca.

(odrastao čovek ima 2,3x10(odrastao čovek ima 2,3x101313 eritrocita). eritrocita). Primarna funkcija crvenih krvnih zrnaca je transport O2 i CO2 ugljen dioksida (hemoglobin gradi do 1/3 citoplazme eritrocita), kao i održavanje pH krvi. Sintetišu se brzinom od 2,3 miliona ćelija/s i Sintetišu se brzinom od 2,3 miliona ćelija/s i imaju cirkulatorni život odoko 120 dana u toku koga predju 350 imaju cirkulatorni život odoko 120 dana u toku koga predju 350 km.km.

Eritropoetin je atipični citokin po tome što deluje kao endokrini Eritropoetin je atipični citokin po tome što deluje kao endokrini hormon i što ga ne sintetišu krvne ćelije nego se sintetiše u hormon i što ga ne sintetišu krvne ćelije nego se sintetiše u bubrezima.bubrezima.

EritropoetinEritropoetin je prvi put odobren kao terapeutski agens za je prvi put odobren kao terapeutski agens za tetman anemije nastale usled hemoterapije kancera 1991. tetman anemije nastale usled hemoterapije kancera 1991. godine.godine. Prva kompanije koja je iznela na tržište farmaceutski Prva kompanije koja je iznela na tržište farmaceutski preparat na bazi EPO pod nazivom preparat na bazi EPO pod nazivom "ProcritEPO""ProcritEPO" je bila je bila Johnson & JohnsonJohnson & Johnson, a proizvod je razvila kompanija , a proizvod je razvila kompanija AmgenAmgen..

Preparat se uglavnom administrira podkožno ili intravenozno. Preparat se uglavnom administrira podkožno ili intravenozno. Kao sporedni efekat terapije može se javiti povećanje Kao sporedni efekat terapije može se javiti povećanje temperature organizma. Pored ovoga, EPO može izazvati rizik temperature organizma. Pored ovoga, EPO može izazvati rizik od stvaranja krvnih ugrušaka, glavobolju, vrtoglavicu ili od stvaranja krvnih ugrušaka, glavobolju, vrtoglavicu ili mučninu. mučninu.

ERITROPOETIN (EPO)ERITROPOETIN (EPO)- hemijska struktura- hemijska struktura

Sinteza je u čovekovom organizmu kodirana genom koji je smešten na 7 hromozomu.

Eritropoetin sadrži 165 amino kiselina.

Oko 50 % molekula ima strukturu α– heliksa. Eritropoetin je glikoprotein (M=30-45 kDa) sa izuzetno visokim sadržajem ugljenih hidrata (40 %), koji su neophodni za potpunu aktivnost u in vivo uslovima.

Utvrđene su 3 N- glikoproteinske veze i jedna O–veza. Ova O-ugljenohidratna jedinica ima esencijalnu ulogu u aktivnosti.Delimično glikolizirani EPO je neefikasan i uklanja se iz cirkulacije pomoću jetre. Šećerna komponenta doprinosi rastvorljivosti molekula EPO, sekreciji i procesovanju u ćeliji i značajna je za in vivo metabolizam.

Proizvod Status Kompanija

"Prokrit EPO" (rekombinantan EPO)

Odobren 1991(CHO ćelije)

AmgenJohnson & Johnson

"Epogen" (rekombinantan EPO)

Odobren Ortho Biotech

"Neorecormon" Odobren Boehringer-Mannheim

"Aransep" (analog rekombinantnog EPO)

Odobren Amgen

"Nespo" (analog rekombinantnog EPO)

Odobren Dompe Biotec

Rekombinantan EPO Klinička ispitivanja Aventis

Komercijalni preparati na bazi EPO koji su dobili dozvolu ili su u fazi kliničkih ispitivanja

Svi oblici EPO su prilično skupi. Tako, na primer, pacijent koji je na Svi oblici EPO su prilično skupi. Tako, na primer, pacijent koji je na dijalizi i kome je potreban ovaj tretman doživotno će plaćati u SAD dijalizi i kome je potreban ovaj tretman doživotno će plaćati u SAD oko $10,000 godišnje, dok mesečna terapija sa EPO u hemoterapiji oko $10,000 godišnje, dok mesečna terapija sa EPO u hemoterapiji košta oko $1,000. Vrednost godišnje prodaje EPO je u 2004. godini košta oko $1,000. Vrednost godišnje prodaje EPO je u 2004. godini iznosila preko $10 milijardi.iznosila preko $10 milijardi.

U novije vreme, upotreba EPO se sve više širi. Koristi se za tretman U novije vreme, upotreba EPO se sve više širi. Koristi se za tretman različitih oblika različitih oblika anemijaanemija koje su prateći simptomi mnogih bolesti, koje su prateći simptomi mnogih bolesti, između ostalih:između ostalih:

reumatoidnog artritisareumatoidnog artritisa, , malignih bolestimalignih bolesti, , različitih infekcijarazličitih infekcija, , transplatacije koštane sržitransplatacije koštane srži itd.itd.

Pored terapeutskog korišćenja, korišćenje EPO-a je često Pored terapeutskog korišćenja, korišćenje EPO-a je često zloupotrebljeno kao zloupotrebljeno kao doping sredstvo za atlete i sportistedoping sredstvo za atlete i sportiste, zbog , zbog osobine da povećava aerobnu respiraciju u mišićima i tako osobine da povećava aerobnu respiraciju u mišićima i tako povećava izdržljivost i kompetitivnost sportista (biciklisti). Krajem povećava izdržljivost i kompetitivnost sportista (biciklisti). Krajem 1980-tih i početkom 1990-tih dogodilo se više smrtnih slučajeva kod 1980-tih i početkom 1990-tih dogodilo se više smrtnih slučajeva kod biciklista kao posledica srčanog udara (ugrušci).biciklista kao posledica srčanog udara (ugrušci).

EPO kao farmaceutik

-89- -89- 6. 6. TROMBOPOETINTROMBOPOETIN Trombopoetin (TPO) je hematopoetski faktor rasta koji predstavlja Trombopoetin (TPO) je hematopoetski faktor rasta koji predstavlja

primarni fiziološki primarni fiziološki regulator stvaranja platela ili krvnih pločica.regulator stvaranja platela ili krvnih pločica. Njegovo izolovanje i prečišćavanje iz krvi je bilo vrlo Njegovo izolovanje i prečišćavanje iz krvi je bilo vrlo

komplikovano i gotovo nemoguće izvesti zbog malih količina komplikovano i gotovo nemoguće izvesti zbog malih količina prisutnih u krvi i nedostatka adekvatnog biohemijskog testa za prisutnih u krvi i nedostatka adekvatnog biohemijskog testa za TPO. TPO.

Njegovo prisustvo je potvrđeno tek nakon identifikacije i kloniranja Njegovo prisustvo je potvrđeno tek nakon identifikacije i kloniranja gena za njegovu sintezu sredinom 1990-tih godina. gena za njegovu sintezu sredinom 1990-tih godina.

Smatra se da ovaj faktor rasta može biti dobar terapeutik za Smatra se da ovaj faktor rasta može biti dobar terapeutik za lečenje medicinskih stanja kod kojih dolazi do smanjene količine lečenje medicinskih stanja kod kojih dolazi do smanjene količine trombocita (platela), što je tek potrebno da se potvrdi u kliničkim trombocita (platela), što je tek potrebno da se potvrdi u kliničkim ispitivanjima.ispitivanjima.

Platele (trombociti) imaju više funkcija u organizmu koje su Platele (trombociti) imaju više funkcija u organizmu koje su uglavnom vezane za uglavnom vezane za sprečavanje krvarenjasprečavanje krvarenja. One predstavljaju . One predstavljaju pločaste ćelije prečnika 1-2 pločaste ćelije prečnika 1-2 m, a u krvi zdravih ljudi ih ima oko m, a u krvi zdravih ljudi ih ima oko 250×10250×1099/l/l. Nastaju u procesu diferenciranja matičnih ćelija. U . Nastaju u procesu diferenciranja matičnih ćelija. U poslednjoj fazi diferencijacije od magakariocita nastaju platele poslednjoj fazi diferencijacije od magakariocita nastaju platele koje dalje ulaze u cirkulacijukoje dalje ulaze u cirkulaciju

Platele

megakariociti

CFU-MEG

CFU-GEMM

Matične ćelije

IL-3IL-3

GM-CSF

TPO

TPO

Uprošćeni prikaz proizvodnje platela od matičnih ćelija. CFU-magakariociti i zreli megakariociti su vrste ćelija najosetljivije na stimulatorno dejstvo TPO.

Bolesti ili medicinska stanjaBolesti ili medicinska stanja koja se javljaju usled nenormalnih koja se javljaju usled nenormalnih količina trombocita u krvi sukoličina trombocita u krvi su TrombocitemijaTrombocitemija koju karakteriše koju karakteriše povećana proliferacija trombocitapovećana proliferacija trombocita, ,

što može dovesti do spontanog stvaranja ugrušaka. U slučaju kada su što može dovesti do spontanog stvaranja ugrušaka. U slučaju kada su trombociti defektni dolazi do produženog krvarenja.trombociti defektni dolazi do produženog krvarenja.

TrobocitopenijaTrobocitopenija se karakteriše se karakteriše smanjenim brojem platelasmanjenim brojem platela, a tipični , a tipični simptomi su stvaranje modrica u tkivu. Ona može nastati usled simptomi su stvaranje modrica u tkivu. Ona može nastati usled poremećeja koštane srži, hemoterapije, kao i usled različitih infekcija. poremećeja koštane srži, hemoterapije, kao i usled različitih infekcija. Standardna terapija transfuzija se može zemeniti administracijom TPO.Standardna terapija transfuzija se može zemeniti administracijom TPO.

Glavni izvori TPO su bubrezi i mišićne ćelijeGlavni izvori TPO su bubrezi i mišićne ćelije, mada se primarno , mada se primarno proizvodi u jetri odakle se prenosi cirkulacijom krvi. proizvodi u jetri odakle se prenosi cirkulacijom krvi.

TPO ostvaruje svoju biološku funkciju vezivanjem za receptore koji TPO ostvaruje svoju biološku funkciju vezivanjem za receptore koji su prisutni na površini senzitivnih ćelija. Danas je poznata hemijska su prisutni na površini senzitivnih ćelija. Danas je poznata hemijska struktura receptorastruktura receptora, koji predstavlja jednostavan polipeptidni lanac, , koji predstavlja jednostavan polipeptidni lanac, glikoprotein sa 610 amino kiselina.glikoprotein sa 610 amino kiselina.

Trenutno se najmanje dva preparata rekombinantnog TPO nalaze u Trenutno se najmanje dva preparata rekombinantnog TPO nalaze u kliničkim ispitivanjimakliničkim ispitivanjima::1.1. Jedan je rekombinantna glikozilirana forma koja je proizvedena u Jedan je rekombinantna glikozilirana forma koja je proizvedena u

ćelijama sisara, ćelijama sisara, 2.2. DDruga je neglikozilirana forma proizvedena pomoću ruga je neglikozilirana forma proizvedena pomoću E.coliE.coli..

TPO kao farmaceutik