-408 laborE- tothev@gmail.comHonlap: http://szerves.science.unideb.hu

TKBE0305 3 kr

Szeghy -Budapest, 1992

-2

-III, Egyetemi jegyzet, Szeged, 1990-1992

Ruben Vardanyanand Victor Hruby: Synthesisof EssentialDrugs

A :a

(Burger, A.: Medicinal Chemistry. 2nd EditionIntersc. New York, 1960)

A a elemek atapasztalatok keveredtek. A a vagy a az

alkalmazott voltak a maivett .

: szerves-, fizikai -, analitikai -,biofizika

A tartozik a anyagok azszerkezet-

a receptorokkal a transzportfolyamatok valamint a metabolikus.

: a

; aellen a .Az hasist,

.nagy

Pen Cao Csing) kb..

indiai kenderCannabis sativa

tetrahidrokannabinolatropinmorfin

i Egyiptom : 800orvosi recept; hagyma,fokhagyma rendszeres

;ellen a

. Aegyiptomi istene Pharmaki

) a

Farmacia.

Cu2CO3(OH) 2

A : aza Talmud parancsaival

. a alattgyorsan .

aa

valamint a betegek .

India : a akasztrendszer .

a ricinust aaz anyagokpedig a a aaz . a

a apedig

tudtak .

Ricinus communisZingiber officinale

Na2B4O7 2O (KAl(SO4)2 2O) Na2CO3

Hippokratesz Galenus

: az egyiptomiakismereteitH IPPOKRATESZ (i .e. 460-370) receptjeiben

az indiai egyiptomi eredet.egyik : az emberi test

a azorvos legfontosabb feladata ezt .(Hipokrateszi : orvosokHippokratesz ismereteitGALENUS-nak (i .sz. 130-200) a

meg.A rendszerbe foglalta.Szerintea az azanyagokban meg kell aalkalmas azokat az emberiszervezet kell

. Neki a

galenikumoknak . A napjainkbanstb. pedig a

neogalenikum .

Apollora, az orvosra, Aesculapiusra, Hygeiara--

Hippokrateszi

Az (az anyag ; XIV XVI. : : aza -nek .

hasznos ismeretet szereztek; acukrot .Akialakult a (orvosi XVI.-XVIII . sz.). a

volt . PARACELSUSvolt .

Az a.

(aalkalmazott

sikerrel),amelyek a

nemvan az orvosra

mint aki. Helyesen

a .a fogalma,

neki is hogy a.

1493-1541

Az orvosi ebben az kezdettmegjelentekaz .

SCHEELE: 14

kezdte.

A33

atagja i . Az

a glicerin, a szervessavak (pl. citromsav, tejsav, , az

- ), a a -cianid, stb. volt, hogyaz felfedezett anyagokatmeg is korai

okozta.)

1742-1786

A XIX. a a de aalapjait a adta.

S1806-ban az

, egyszert.

Morpheus, a istenemorfiumnak nevezte. Ez volt azalkaloid!

LIEBIG-et azegyetemi iskola .

a -( - ), amitharmincalkalmaztak. Ugyancsak aszerves mikroanalitika alapelveinek

(analitikai dolgozott kia a a

.1803-1873

1783-1841

Wmeg a vitalis/azokat a

szervesnek,amelyek csak azszervezetek . 1824-ben

a, majd 1828-ban az

(szervetlen) -a vizeletben karbamidot(szerves). Ezzel a a szintetikus

akorszaka vette amelyet ma is a

.

1800-1882

4 H2OCOOH

COOH2 NH3

C

C

N

N+ + NH4OCN

C

O

NH2H2N

PAUL ERLICH a, a meg-

. 1908-ban orvosi- Nobelkapott . Szerinte az

: a a aza szerencse, melyek a

ma isfontos elemei. fogalmazta meg a

. Szerinte ha csakabba a sejtbe juttatjuk aamelyikbe kell, akkor csak a beteg sejtpusztul el a szervezet sejtjei nem

. Hata-val; a 606-os

azt azarzeno-benzol (Salvarsan -nak amely a szifilisz

hat,a .

1854-1915

As As OHHO

NH2*HClHCl*H2N

Salvarsan

3,3'-diamino-4,4'-dihidroxi -arzenobenzol-dihidroklorid

GERHARD DOMAGKEhrlich tapasztalatait keresteazt a amely lesz aszervezeten a

. 1939-ben orvosi-Nobel kapott a Prontosil az

szulfonamid -fel-

. Szisztematikus -szerrel - -

keresett,hogy az egyik

van azegerek Streptococcus-szemben.hogy a a szervezetben

p-amino-benzol-szulfonsavamid (PABS)hasadle, amely

a .

1895-1964

Prontosil

4-[(2,4-diaminofenil) azo]benzolszulfonamid

NN NH2

H2N

SO

* HCl

O

NH2

SZENT-G ALBERT (magyarorvos) abizonyos - narancs, citrom -

egy -t,amely blokkolja a enzimek

. Ezt a hexuronsavval (az 1920-asamikor de a

nemazonos anyagot nevezte el, utalva az anyagskorbutot ,aszkorbinsav nak, vagyis C-vitamin nak.

jelentett aSzeged paprika. 1937-ben orvosi -

Nobel at kapott atett

a C-vitamin, valamint a- .

A C-vitamin1937-ben, W. Haworth Nobelkapott .

1893-1986

OO

OHHO

HO

HO

aszkorbinsav

(R)-3,4-dihidroxi -5-((S)- 1,2-di--2(5H)-on

Az antibiotikum - - iparFLEMING orvos,

1945-ben orvosi Nobelkapott)

1928-ban. -, hogy a Staphylococcus

meg-telepedett gomba olyananyagot termel, amely a

.ezt az anyagot H.W.

FLOREY E.B. CHAINmelyet az antibiotikumotPenicillium notatum gomba neve

penicillin nek neveztekel.

1881-1955

N

SCH3

CH3O

N

H

R

O

OHO

A hazai Richter Gedeon (1872-1944)( 1907, mai Richter

Gedeon Rt.), akinek az kinyertadrenalin volt, melynek oldata (a mai napigforgalmazott, ismert : Hyperol : karbamid- peroxid),

: .

a tartozik . 1867-ben.

Richter Gedeon

HO

OH

NH

OH

(R)

adrenalin

A Chinoin (1913-ban vette fel ezt a

nevet) Wolf Emil 1910-ben Alka akit

szakmai kapcsolatok a magyar szerves

hoz. A Chinoin- kezdeti a

johimbint, az atropint stb., a pedig a az a

szulfonamidokat, antidiuretikumokat, a hormonokat, a vitaminokat, stb. A II.

ugyancsak itt meg a penicillin ipari .

Wolf Emil1886-1947 1883-1956

atropin

Az 1913-ban - (Egyt ) az iparihazai . 20 csak

galenikus .1985-ben felvette az EGIS nevet. A indoka az volt, hogy az EGYT-tsok partner egyiptomi hitte . (Az EGISa aigis ered, melyPallasz utal a . Ismertebb sikeres

: Radipon, Germicid.

1912-ben a Phylaxia Rt .-t., amely azvalamint diagnosztikumokat volt . Az

egyre nagyobb teret nyert az is az(pl . diftheria, tetanusz) a

is a 1954-ben azezzel HumanHUMAN (ma

HUMAN Rt .) alakult .

a (akkori Alkaloida(1927) Kabay aki az

a morfin dolgozott ki .

Kabay

morfin

(1896-1936)

A penicillin 1952-ben Debrecenbena BIOGALat (eredeti amely a Rex

1963-ban vette fel az nevet). Mai neve: TEVAZrt .; a debreceni Biogal a Human mellett az

egykori Humanpharma Humantrade1993-ban. A mint TEVA, a generikus

. a TEVA. Hazai piacaaz az Amerikai

.

penicillin

A az exportra az alapanyag-behozatalra isvolt . A mind a mind a

be, a volt a nem.

A 1948. teljesen a. Az 1950- az 1960-as alakultak ki azok a

amelyek a mai a hazai(Richter, Egis,Chinoin, Biogal,Human, Alkaloida). A

kisebb (1939-ben 40 ill .illetve nagyobb s a

: a Chinoin , a(azaz 1951-ig a Richter- a

mindig Richter Gedeon Rt. szerepelt.), azAlkaloida , a Wander- alakult (EGYT),valamint a a I. G. Farbenindustrie budapesti

Magyar Pharma . Ez szovjet, majd magyartulajdonba ment pedig a Reanalkezdte meg . A Reanala legmagasabb isvegyszereket, .

Az feladata a hazaia lett . Az 1950-es a kor

legfontosabb (pl. antibiotikumok, szteroidok, elleni szerek,daganatos vitaminok) a . Ehhez

kellett nemcsak az, hanem az szabadalmakra

(1994-ig ezvolt a is . Azgenerikus (a szabadalmi

mellett helyet foglaltak el az . -is. Az 1960-as szinte mindegyik

terveztek, a nagy azstb..

A magyar 1965-ben mint 60%- a 70a szocialista a

-Keletre . A kelet- piacok ekkor a magyarmivel a KGST-n a magyar

kiemelt szereppel . Az exportcikkek nagy generikusvolt . A hazai a az egyik

a folyamatokhoz a tetemesvolt .

Az 1970-es a magyar fokozatosan kezdett abecsatlakozni,amihez hogy 1975-ben

a GMP rendszert . A GoodManufacturing Practicegyakorlatot jelent, a

. hogy aalkalmas kell kell csomagolni

kell, a minden. A legnagyobb magyar az

a fejlett mind azmind a licenc .

alakult ki a Ciba Sandoz,a belga Jansen, aBayer . Ebben az be a nagy

programok. A a volt aami azt jelentette, hogy szinte mindegyik foglalkozott a

is, mint pl.: ,kozmetikumok, finomvegyszerek, stb.

. Erre az pl. a Richtofit is.

Ebben a korszakban indul el egy magyar acsepp. 1972-ben Dr. (1920 - 2006) megalkotja anyomelemeket komplex a

cseppet. 1976-ban a szabadalmi1978-ban pedig kereskedelmi forgalomba a csepp.

No-Spa, Libexin

Jumex

Osteochin

Cavinton

Grandaxin (Egis),

Hevizos

A esetben egyetemi (pl . a BudapestiEgyetem) (pl . Cavinton, Jumex, Osteochin). A Jumex

tartozik, hogy a korszak kelet-amelyetazUSA-ban is forgalmaztak.

O

O

HCO

H3C

H3C

Osteochin

A korszaka a. A kilencvenes a . A

vagyfoglalkoznak. A 1992-ben 1993-ban

a volt melynek egyik oka, hogy az importa magyar hazai

hirtelen . pedig, a aa - kelet- piaci

a magyar . 1994-ben az -szabadalom a -szabadalom ra nagy hozott a

- a .

1989-ben megalakul napjaink nagy a Rt. a-csepp . 1993-ban kezdi el a 1998-ban

pedig a multivitaminok a . 1998-2000 astb.). A nagy jelenti

2000. 27.-e, amikor (1920-2006) , aCseppet az . Ezaz a amely a

.

Az 1990- egyik elemea volt .A 1991-1996 mely a

tulajdonosi szerkezetalakult ki . Aza Chinoin volt .

Az (OGYI) 2002. novemberi adatai szerint54 van . A kisebb (50

alatti) generikus foglalkoznak.

Zrt. Teva(Izrael) 99,1%

Chinoin/ Sanofi-Aventis Sanofi-Aventis (Francia) 99,1%

Egis Rt. Servier(Francia) 51,0%

Teva(Izrael) 97,98%

ICN Pharmaceuticals(USA) 90,97%

Pharmavit Rt. Bristol Meyers Squibb (USA) 99,9%

Richter Gedeon Rt.

A hogy az Egis Rt. a Richter GedeonRt. maradtviszonylag a hazai . A Richter Rt. az amely aszakmai a folyamatok (2002-esadatok).

A generikumok (az eredetiszabadon

szakosodott, azonban emellett a hazai nagy fektetnek az eredetiaz . illetve a

is. A magyar 20. a -

kelet- forgalomba, egy azonbanpartnerekkel ki be, az USA-ban, Nyugat

. Mivel az sok (10-12 rengeteg(kb. 900 Eur/ fel, ilyen csak

partnerrel lehet .

Egyes vagy is ismert.Az az

azonos generikus. A generikus az . A

generikus azhiszen az a

az emberi . Ezeket nem kell a generikus- e helyett azt kell igazolnia, hogy a generikus az

- ez betegen vagy. A -szabadalmi oltalom mindig a

vonatkozik. 1994- is oltalom van.

A mai helyzete

: egy receptor, egy enzim vagy egy DNS-szekvenciapontos ismerve, olyan kell amely egzaktkomplementer erreaz helyre illik .

Jelenlega a klasszikus kb. 75 %-kal. A a Csak akkor, ha azok a

a.

A komplex egy-egy200 vesz mint 10 vesz

. A az indulki. Jelenlega szerint a 30 ezer ismert csak 12ezer

. a - versenyis, amiigaz mind is nevezett mind agenerikus .

klinikai -

AContergan 50-es :

preklinikai, klinikai kapcsolatosa szabadalmi az

forgalomba hozatala az 30 a 3- K+Fnagy a

azokra projektekre ahol a ill .ahol piacok! a ritka (kis piac) a

. van

A mai helyzete

A szerint egy 874. Ez 247%-a az 1987 . A hatalmas okai a klinikai

fokozott egyretesztelnek .

A gyakran 10-30 ezer anyagot kellahhoz, hogy piaci .

A hosszan folyamat azpreklinikai klinikai kell vetni. fennakad a

; a azonban a jobb abetegek .

Az vagy aa

:A a szervi .A minden okait, az szervet a

mechanizmusokat .A nyert

azt a a vagyeza .

Olyan keresnek, mely van a . Avagy .

a .a

adatok .szerezneka .

Klinikai

A klinikai . Egy klinikaibetegek a 80-as 1300- 4000

emelkedett egy tipikus esetet figyelembe . Ajelzi az is, hogy a betegeken orvosi

a 90-es100- 140-re emelkedett.

I. :20-100 kb. 1 szedia .

: a adottaszervekre gyakorolt ill . .

II. :beteg (a zajlik.

: Az adott alkalmazott aa .

III. : Kiterjedtvagy ezer kezelt kontrollcsoportba sorolt beteg

zajlik.: A - valamint a gyakori a

hosszabb a.

IV. : FolyamatosNagy beteg zajlik, rendszerint aa .

: A ; aaz ;

; valamint adatok .

Farmakokinetika -Dinamika

Paul Erlich (a: A a szervezet

a.

Corpora non agunt nisi fixata ;nincs

Farmakodinamika : a aszervezetre

Farmakokinetika : a szervezet ametabolizmus / /)

A ( ) a anyagok az emberiszervezet .

1854-1915

A : a akell a sejtek vagy

amelyeket receptorok nak .

Amozaik bimo-

.Nem merev

konzisz-. A a

lipopro -teinek vannak, amelyek a

csoportokat istartalmaznak.

A a receptor vagyez a a el a

sejtben.

A receptorok a szervezet anyagaira.

(transzmitterolyan amelyek az

szabadul-nak fel, a szinaptikus

areceptor

azokat, olyanposztszinaptikus

el amely pl.ki.

Hormonok;a

jutnak,a hormon-

specifikus receptortfejtik ki .

anyagok

O

OH

N

O

HO

OH

NH2

HO

NH

NH2

OH

O

H2N

acetilkolin (ACh) L-noradrenalin (NA)

HO

OH

NH2

OH

(R)

dopamin (DA)

szerotonin (5HT)-amino-vajsav(GABA) L-glutaminsav (Glu)

HO OH

O O(S)

NH2

O

H H

OHHO

H

OOH

O

H H

HO

H

OOH

O

O

H H

H

OH

HO

H H

H

OH

O

IHO

I I

I H2N OH

O

Hormonok

inzulin tiroxin kortizol

aldoszteron tesztoszteron

Hormonok

hisztamin szerotonin prosztaglandinok