A gyomorrák sebészi kezelése

Vereczkei András

PTE KK Sebészeti Klinika

Gyomorrák epidemiológiájaMagas incidenciájú területek Alacsony incidenciájú területek

Japán, Chile Észak-Amerika, Európaincidencia 70-80/100000 10-30/100000mortalitás 33-35/100000 5-20/100000etiológia Gyakoribb a Helicobacter pylori

okozta chronicus athrophiasgastritis és a hajlamosító diétásfaktorok

Gyakoribb a reflux betegség

differenciáltság Gyakoribb a disztális lokalizációjú,hosszabb anamnézissel fejlődő, jóldifferenciált szövettani típusú"epidémiás" forma

Jellemző a rövid anamnézisű,gyorsan előrehaladó, rosszuldifferenciált szövettani típusú"endémiás" forma

lokalizáció Disztális túlsúly A cardia felé tolódik el, az USA-banaz esetek 50%-a cardiarák

Kor 60 év felettNem Férfiakban gyakoribb

Diagnosztikus protokoll

• Endoscopia + biopszia• CT (has+kismedence)• Laparoszkópia• Mrtg (CT mellkas)

• Endoscopos UH (T1-2 elkülönítése)• Kontrasztanyagos gyomor rtg• PET CT

Prognosztikus faktorok a gyomorrák gyógyulási kilátásában

• R resectio• N status (pozitív és eltávolított nyirokcsomók aránya is)• T status• Szövettani típus• Lymphadenectomia szintje• Perineurális, perivascularis invasio• Micrometastasisok jelenléte, aránya• Peritonealis öblítő folyadék (cytológia)• Genetikai és molekuláris biológiai faktorok (HER 2)

7. TNM; T kategória

Tis-be beletartozik a HGD és az eltávolítást javasolja

T1a: mucosára lokalizálódó daganat T1b: submucosát elérő daganat T2: a tumor eléri a muscularis propriát T3: a daganat eléri a subserosát ( T2b volt) T4a: a daganat áttört a serosán ( T3 volt) T4b: a daganat összekapaszkodott a

környezettel

7. TNM; N kategória

N0: nincs áttét N1: 1-2 nyirokcsomó pozitiv N2: 3-6 nyirokcsomó pozitiv (N1 volt) N3a: 7-15 nyirokcsomó pozitiv (N2 volt) N3b: 16 vagy több nyirokcsomó pozitiv

Az ajánlott nyirokcsomószám 16 feletti, ennél kevesebb esetén a pozitív negatív arány hangsúlyozottan fontos

Kategóriák: 10%, 25%, minimális nyirokcsomó igény?

Az átlagos 5 éves túlélés 25-30% körül várható

Individualizált döntéshozatal a sebészi ellátásban

Mucosára és submucosára lokalizálódó tumor (korai gyomorrák): endoscopos vagy minimálisan invazív sebészi beavatkozás (sentinel?)

I-IIIA stádiumban (R0-ra esély) radikális műtét nyirokcsomó disszekcióval

Lokoregionalisan előrehaladott daganatok esetén neoadjuváns kezelés

Távoli metastasis esetén (elsősorban) nem sebészi palliáció

Műtéti tipus megválasztása gyomorrák esetén

Distalis harmadi (6 cm ép szél) , intestinálistípusú rák: distalis reszekció és D2 (D1) lymphadenectomia (fagyasztásos szövettan?)

Diffúz rák: totalis gastrectomia és D2 (D1) lymphadenectomia

Cardiát érintő daganat külön csoportként kezelendő

A Japán Gyomorrák Társaság nyirokcsomó beosztása

I. csoport:Perigastricus nyirokcsomók: jobb és bal paracardiális (1,2), a kis és nagygörbület melletti (3,4), és a supra és infrapyloricus nyirokcsomók (5,6)

II. csoport:Nagyerek mentén elhelyezkedő nyirokcsomók : a. gastrica sinistra (7), a. hepatica communis (8), tr. coeliacus (9), léphilusi (10), a. lienalis (11) melletti nyirokcsomók

III. csoport:lig. hepatoduodenale (12), pancreasfej mögött (13), a. et v. mesenterica sup. (14), a. et v. colica media (15), aorta (16), pancreasfej előtt (17), pancreas alsó éle mellett (18), diaphragma alatt (19), hiatus oesophagei (20) nyirokcsomók

A D1 és D2 nyirokdisszekció meta-analízise• Az irodalom általában a módosított D2 műtét kedvezőbb túlélési mutatóiról számol be, de vannak ennek ellentmondó közlemények is.•1980 és 2008 közti randomizált vizsgálatok eredményei alapján, 6 vizsgálat, 1876 eset• Ezek közül 5 a D1 műtétet favorizálta a kórházi tartózkodás, a komplikáció arány, az anastomosis elégtelenség, a reoperációs igény és a 30 napos mortalitás tekintetében.• Az átlagos 5 éves túlélési mutatók közt szignifikáns különbséget nem találtak egyik közleményben sem, csak egyes alcsoportokban (nő, N2, II.st.)• A stádium migráció kérdése továbbra is erősen diszkutált• Tény, hogy a keleti és nyugati gyomor műtétek közt számos eltérés igazolható, de ezek olyan jellemzők melyek valószínűleg nem fognak eltűnni az idő múlásával sem.• Konklúzió: több évtizednyi sebészeti tevékenységet elemezve sem mutatható ki biztos előny, így a best clinical evidence alapján a D2 disszekció nem favorizálható egyértelműen. Akkor javasolható, ha a szövődmény arány a D1-hez hasonló. Lényeges kérdés, hogy a sebészi technika, tapasztalat, standardizáció, centralizáció javításával jobb eredményeket lehet-e felmutatni, vagy az onkológiai kezelés is képes erre

Memon MA, Subramanya MS, Khan S, Hossain MB és mtsai:Meta-analysis of D1 versus D2 gastrectomy forgastric adenocarcinoma. Ann Surg. 2011 May;253(5):900-11. (Ipswich, Australia)

A léphilusi nyirokcsomó metasztázisánakjelentősége, splenectomia kérdése

• A léphilusi nyirokcsomó és a lép eltávolításáról az irodalom megosztott

• Korai rák esetén a splenectomia biztosan nem javasolt.

• Profilaktikus splenectomia a túlélést nem javítja.

• Több közlemény javasolja a splenectomiát direkt tumoros invázió esetén, elméleti megfontolásból.

• Arra is van adat hogy a splenectomia a hilusi nyirokcsomó áttét esetén nem javítja a prognózist, van aki ilyen esetben a beteget mindig N3 kategóriába osztályozza.

•Több tanulmány nagyon kedvezőtlen prognosztikai tényezőnek találta a léphilusi nyirokcsomó áttétet, annak ellenére hogy radikális műtét történt, így kétségbe vonja annak jogosultságát. Incurabilitási tényező, R0 = R1-2

• Ha ilyen metasztázis igazolódik mindenképp adjuváns therápiára van szükség.

A stádium migráció jelentősége• Vitatott kérdés, hogy a nyirokdisszekció kiterjesztése a prognózist javítja-e, vagy a beteget magasabb stádiumba osztályozva javít a mutatókon• 8949 kuratív célzattal operált beteg nyirokcsomó szövettani elemzése• Az első csoport 1-14 db, a következő csoportok tízesével növekvő számú eltávolított nyirokcsomót jelentettek. Az átlag 28 db volt, 10%-ban volt 15 alatt• Az érintett nyirokcsomók aránya az össz. számmal párhuzamosan nőtt.• Az eltávolított nyirokcsomó számmal nőtt a magas T kategória gyakorisága• A túlélést az N kategória szerint vizsgálva, minél több nyirokcsomó tartozott az adott kategóriához annál jobb volt a túlélés.(5% / 10 nycs)• A túlélést a T kategória alapján vizsgálva nem volt jelentős eltérés a különböző nyirokcsomó számú csoportok közt.• Az érintett nyirokcsomó arány szerinti csoportosítás sokkal kevésbé függ az össz. nyirokcsomó számtól, és sokkal jobban elkülöníti az egyes csoportokat, de ehhez is legalább 15 db ajánlott• Konklúzió: a stádium migráció jelensége igazolható, 25-34 nycs legalább kell hogy hatása mérsékelt legyen. Az arány alapú beosztás sokkal megbízhatóbb

Kong SH, Lee HJ, Ahn HS és mtsai: Stage migration effect on survival in gastric cancer surgery with extended lymphadenectomy: the reappraisal of positive lymph node ratio as a proper N-staging. Ann Surg. 2012 Jan; ( Seoul, Korea)

Mi a sebészeti kezelés szerepe a linitis plasticakezelésében

• Az egyik legrosszabb prognózisú rák típus, aránya 3-19%. • 1990 és 2007 közt 102 esetet kezeltek 4 olasz centrumban (IRGGC)• Közülük 92 volt műtétre alkalmas, 32 irresecabilis, 20 esetben R2, 12 esetben R1 műtét történt. Neoadjuváns vagy adjuváns kezelés nem történt.• R0-nak tartott resectio: 28 eset . Ezek 1,3 és 5 éves túlélése 68% 14% és 4% volt• A 61. követési hónap végére mindenki meghalt• A kiújulás R0 műtétnél18 esetben peritoneális, 8-nál lokoregionális,5-nél kevert és 5-nél szisztémás volt.•Konklúzió: a linitis plastica gyógyíthatatlan. A laparoscopos exploratio fontos, mert az irresecabilitás 40% feletti és ezek 2-3 hónapot élnek. A főként peritoneális terjedés a HIPEC alkalmazását indokolhatná. Onkológiai kezelés módosíthatna a túlélésen de erről linitis plasticára vonatkozó közlés nincs.

Pedrazzani C, Marrelli D, Pacelli F, Di Cosmo M és mtsai: Gastric linitis plastica: which role for surgical resection? Gastric Cancer. 2012 Jan;15(1):56-60. Siena, Italy

Cardiarák osztályozása• Az elfogadott Siewert féle beosztás 3 csoportot különített el a Z vonalhoz

viszonyítva• 1602 cardiarák elemzésével újból vizsgálták a beosztást• I. típus: jelentős férfi dominancia, 79,5-97,4% Barrett metaplasia,

54% G3-4, 81% intestinális Lauren típus, jobb prognózis• III. típus: közel azonos férfi/nő arány, szinte nincs metaplasia, 74% G3-4,

38% intestinális Lauren típus, rosszabb prognózis• II. típus: I. és III. közt, de részletes elemzéskor 72%-ban a III.-hoz tartozik• Gyakorlati szempontból elég két csoportot elkülöníteni: I. és II.-III.• Az I. csoportban az ideális műtét ellátás a transthoracalis

esophagectomia + mediastinalis lymphadenectomia• A II.-III. csoportban a transhiatalisan kiterjesztett total gastrectomia + D2

lymphadenectomia ajánlott (a bal oldali thoracolaparotomia csak technikailag kedvezőbb, onkológiailag nem jobb, QOL rosszabb)

Siewert JR, Feith M: Adenocarcinoma of the esophagogastric junction: competition betweenBarrett and gastric cancer. J Am Coll Surg. 2007. (München, Germany)

A laparoszkópos gyomorsebészet eredményeinek meta-analizise

• Főleg korai gyomorrák esetén javasolható ezért a Távol-Keleten terjedt el leginkább, disztális lokalizációban lévő tumornál• A 2010-es japán gyomorrák kezelési guideline szerint még csak kísérleti eljárás mely csak I A-B stádium esetén javasolható• A D2 disszekciót még a rutinos japán sebészek közt is csak kevés képes•Jelenleg 6 randomizált tanulmány áll rendelkezésre, mely a nyitott technikát a laparoszkóposan asszisztált módszerrel hasonlítja össze.• A laparoszkópos technikánál jelentősen kevesebb a vérvesztés, viszont hosszabb a műtéti idő. A komplikációk száma is kevesebb, de ez a statisztikai küszöböt nem éri el. A mortalitás aránya nagyon alacsony mindkét csoportban, különbség nélkül. A túlélési mutatókban szintén nincs különbség, bár ez nagyon magas, ami a korai rák általános jellemzője.•Az eltávolított nyirokcsomó szám a nyitott műtétnél szignifikánsan több volt•Előrehaladott rákban most indulnak randomizált tanulmányok keleten, ezek igen körülményesek, mert nagy esetszámot igényelnek és limitált a résztvevők száma.•Európában néhány kisebb esetszámú közlemény jelent meg előrehaladott rákról, ezek a laparoszkópos módszer egyenértékűségét sugallják, de statisztikailag gyengék

Kodera Y, Fujiwara M, Ohashi N, Nakayama G és mtsai.: Laparoscopic surgery for gastric cancer: a collectivereview with meta-analysis of randomized trials. J Am Coll Surg. 2010 .(Nagoya, Japan)

• Kérdéses hogy a laparoszkópos gyomorsebészet avastagbélhez hasonló fejlődést ír-e le, mert számos eltérésazonosítható. Az esetszám sokkal kisebb, a megfelelő erejűtanulmányok megszervezése nagyon körülményes, atechnika sokkal bonyolultabb, totalis gastrectomia nagyon kisarányban volt jelen eddig a beszámolókban, a port sitemetasztázis lehetősége sokkal nagyobb, a nyugati és keletiszériák stádium aránya teljesen más, kevés megfelelőenképzett sebész található.

A laparoszkópos gyomorsebészet eredményeinek meta-analizise

Kodera Y, Fujiwara M, Ohashi N, Nakayama G és mtsai.: Laparoscopic surgery for gastric cancer: a collectivereview with meta-analysis of randomized trials. J Am Coll Surg. 2010 .(Nagoya, Japan)

A sentinel technika jelen helyzete

Lips DJ, Schutte HW, mtsai: Sentinel lymph node biopsy to direct treatment in gastric cancer. A systematic review of the literature. Eur J Surg Oncol. 2011 Aug;37(8):655-61. (Maastricht )

• Korai gyomorrák esetén a radikalitás csökkentését segítve, elsősorban keleten favorizálják a sentinel nyirokcsomó technikát gyomorrák esetében•21 közlemény 22 vizsgálatának 1304 esetét elemezve, közülük 13-ban csak vitális festést, 6-ban csak izotóp jelölést, 3-ban a kettő kombinációját használták. • A sentinel csomó kimutatási aránya 66-100% közt mozgott, a legrosszabb eredmény az 500 nm-es kolloid használatával adódott, ennél kisebbet javasolnak. Átlagosan 3,5 sentinel csomót találtak. • Általánosan alacsony (<90%) sensitivitást találtak•A specificitás és a pozitív prediktív érték 98- 99%, a negatív prediktív érték 90-95% volt• A módszerek összehasonlításakor az izotópos technika jobbnak bizonyult a festésnél, de a legjobb a kombinációs eljárás volt, subserosalis adással.• A keleti szériákban a disztális elhelyezkedés gyakoribb ahol a technika könnyebb, nyugaton viszont a proximális rák a gyakoribb.• Konkluzió: a rutin bevezetést még nem időszerű, mert ehhez az átlagos sensitivitásnak 95% fölé kell kerülnie.

Multimodális terápia gyomorrák esetén• A chemotherápia elterjedtebb, de a radio-chemotherápia is elfogadott

(cardia, USA)• 2012-es metaanalizis 7 vizsgálatról előnyösnek találta a chemotherápiát (5

éves túlélés 36% vs 23%)• A chemoradiotherápiáról 2 randomizált vizsgálat gastroesophageális

lokalizációban jobbnak találta a chemotherápiánál (5 évnél 48%)• A differenciáltság, a lokalizáció és a Lauren típus a response-t is

befolyásolják• A response rate 20-45%, teljes response 5-30%. Az alkalmazott protokollok

nagyban eltérnek, általában platina bázisúak• Szignifikánsan javul a reszekabilitási arány, nő az R0 reszekciók száma • Szignifikánsan nő az átlagos, és a betegségmentes túlélés is 5 évnél• A grade 3.-4. toxicitás az esetek legalább harmadában előfordul• A posztoperatív morbiditást a kezelés nem befolyásolja szignifikánsan• A kiújulási minta megváltozik (pl.: központi idegrendszer)

Gyomorrák neoadjuváns kezelése

kezelés előtt kezelés után

Az adjuváns radio-kemoterápia és a sebészi ellátás kapcsolata

• A postoperatív kemoradioterápia az USA-ban rutin, alapja a SWOG 0116 study, melynek 4 éves adatai is szignifikáns prognózis javulásról számoltak be• A 10 éves adatok alapján továbbra is nagyon szignifikáns előnyt mutatkozik a kezelés javára. Kivételt a diffúz Lauren osztályú betegek jelentettek.• A vizsgálatot gyakran támadják, mivel a sebészi ellátás nem volt elég precíz, és nem történt D2 műtét a betegek jelentős számában

• Az ARTIST vizsgálat megfelelő sebészi ellátás után adott kemo és radio-kemo terápiát hasonlított össze (capecitabine+cisplatin)•Általánosságban a radio-kemoterápia nem javított a prognózison, kivéve ahol nyirokcsomó áttét igazolódott, ott viszont szignifikánsan.• Konkluzió: a precíz sebészi ellátás mellett is van prognózis javító hatása a kemo-radioterápiának a nyirokcsomó áttétel rendelkező esetekben, feltehetően a lokoregionális recidivák arányát csökkentve

Lee J, Lim do H, Kim S, Park SH és mtsai: Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: the ARTIST trial. J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):268-73. Seoul, Korea)

Smalley SR, Benedetti JK, Haller DG, Hundahl SA és mtsai: Updated analysis of SWOG-directed intergroup study 0116: a phase III trial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection. J Clin Oncol. 2012 Jul 1;30(19):2327-33. (Olathe, USA)

A gyomorrák májáttéteinek sebészi kezelése

• A műtéti kezelés jogosultsága kérdéses a tumor agresszivitása, a gyakori multifokális manifesztáció és többszervi érintettség miatt• Retrospectív elemzés, 1999 és 2008 közt R0 módon reszekált 535 beteg elemzésével. 62 kiújulás fordult elő, 18 esetben a májban. 4 esetben más lokalizációjú metasztázis is jelen volt. • A 18 beteg közül 10 kapott adjuváns kezelést, ez nem változtatott a kiújulás idején• 13 beteg kapott további kemoterápiát, mely 6 hónapig tartott. Ennek végén 3 beteget tudtak reszekálni• A nem operáltak átlagos túlélése 3,2 hó, a reszekáltaké 18,7 hó volt (max 31 hó)• A májreszekció után az irodalmi adatok szerint kétharmad részben 2 éven belül recidiva alakul ki, a már jelenlévő mikrometasztázisok miatt . A 6 hónapos kemoterápia ezen esetek kiszűrését is segíti.•A gyomorrák okozta máj metasztázis sebészi eltávolításának akár synchronakár metachron konstellációban, csak akkor van értelme, ha az áttét soliter. A többi eset 1 éven belül meghalt• Konklúzió: a gyomorrák májáttéteinek sebészi kezelése gyógyulással alig kecsegtet, szigorú betegszelekció szükséges a jobb prognózisú esetek kiválasztásában

Ikeguchi M, Saito H, Tatebe S, Wakatsukiés mtsai:Outcome of treatment of liver metastasis after curativesurgery for gastric cancer. Am Surg. 2011 Sep;77(9):1274-6. (Tottori University, Japan)

A gyomorrák palliatív sebészete

• Non-kuratív műtét utáni az átlagos túlélés 9 hónap• A palliatív és non-palliatív kategóriák megfelelő alkalmazása hiányzik• Az igazi palliatív műtét javít a túlélésen, a non-palliatív nem• A nyirok disszekció kiterjesztésének nincs prognosztikus értéke• Multiorgan reszekcióknak prognosztikus értéke nincs• A peritoneális és máj áttét nagyon kedvezőtlen faktorok• A műtét és a (radio)-kemoterápia közel azonos túlélést eredményez• A legjobb eredményt a műtét + adjuváns kezelés kínálja

• Az igazi palliációt igénylő esetek prognózisa javul, ha a műtétet túlélik.• Non-palliatív műtétnél a betegszelekció a kritikus faktor: pontos staging (laparoscopia), jó állapotú beteg, távoli áttét hiánya és adjuváns terápia alkalmazása tolja ki a túlélést.

Összefoglalás

A gyomorrák sebészi kezelésében a stádiumfüggő, individualizált döntéshozatal a követendő

A sebészi módszerek fejlődése már nem javít az eredményeken

A prognózis javulása a multimodálisterápiától várható, ennek fejlesztése szükséges

Előtérbe kerülnek az életminőségi szempontok