2019.03.04.

1

80. A K+-háztartás szabályozása

Domoki Ferenc2019 március 4.

A szervezet K+-háztartása: kvantitatív aspektusok

� A szervezet teljes K+ tartalma� A szervezet K+ tartalmának megoszlása

az intra- és extracelluláris kompartmentek között

� Az extracelluláris (plazma) K+

normálértéke, hipo- és hiperkalémia fogalma

� A napi K+ forgalom mértéke

2019.03.04.

2

A test K+ tartalma és megoszlása, normálértékek

� Teljes test Kb. 6.1 mol = 240 g K+-t tartalmaz

� A K+-k 98%-A INTRACELLULÁRISAN található

� Normál szérum K+=4 mmol/L (3.5-5.2 mmol/L)

� Hiperkalémia >5.5 mmol/L (>6.5 mM mmol/L)

� Hipokalémia <3.5 mmol/L

Az EC K+ koncentráció változásai által kiváltott tünetek mögött a nyugalmi membránpotenciál eltérései állnak

� A hiperkalémia az EKcsökkentésén keresztül, a hipokalémia a K+-permeabilitás csökkentésén keresztül DEPOLARIZÁCIÓT okoz

� Hatások az INGERLÉKENY szöveteken

� Hipo/hiperkalémia tünetei hasonlóak lehetnek: életveszélyes ARRITMIÁK alakulhatnak ki, fáradtság, izomgyengeség, görcsök, székrekedés zsibbadás/paresztézia

2019.03.04.

3

Napi káliumforgalom:

� A GIS felszívódás NEM szabályozott� A felszívódott mennyiség szabályozottan az

ICV-be kerül, ahonnan folyamatosan pótlódik az ECV-ből vizelettel kiválasztott K+

� A K+ forgalom szabályozása a KIVÁLASZTÁS szabályozásán keresztül valósul meg

Felvétel:

Táplálék: 50-100 mmol/nap

összesen: 50-100 mmol/nap

Leadás:

Vizelet: 45-90 mmol/napSzéklet, verejték: 10 mmol/nap

összesen: 50-100 mmol/nap

A K+ felszívódása és IC térbe juttatása

� A K+ felszívódása: vékonybélből, döntően passzív, paracelluláris transzport

� A vérbe felszívódott K+

serkenti az INZULIN-szekréciót, az inzulin pedig fokozza a sejtek K+

felvételét. Az inzulin mellett a T4/T3 és a β-adrenerg agonisták (adrenalin) is hasonló hatást fejtenek ki.

Hiperkalémia (>6.5 mmol/L) intenzív kezelése ezeken a hatásokon alapul:1. iv Calcium-gluconate (10%, 10 ml)2. 10 unit inzulin + 50ml 50% glucose3. Salbutamol 10 mg

2019.03.04.

4

szekréció

A vese K+-transzport folyamatai

A K+ „sorsa” a vesében� Szabad filtráció, a filtrált mennyiség:

GFRxPK=180 L/nap x 4 mmol/L= 720 mmol/nap� A filtrált mennyiség 90%-a (650 mmol/nap) a

disztális tubulusszegmentumig automatikusan visszaszívódik

� A külső velő gyűjtőcsatornájában a filtrált mennyiség többszöröse szekretálódhat, DE további nettó reabszorpcióra is van lehetőség

� Az ürített mennyiség a filtrált mennyiség 3-200%-a között azaz 20-1400 mmol/nap mozoghat, az egészséges veseműködés bőséges rezervvel rendelkezik a hiperkalémia kivédésére

2019.03.04.

5

A K+ szekréció/reabszorpció mechanizmusa a külső velő gyűjtőcsatornában

� A principális sejt K+ szekréció mechanizmusa: aktív transzport a bazolaterális membrán Na+/K+

pumpán keresztül, passzív diffúzió luminális ROMK káliumcsatornán keresztül.

� Az intercalaris (A-típusú) sejt K+

reabszorpció mechanizmusa: aktív transzport a luminális membrán H+/K+ pumpán keresztül, passzív diffúzió a bazolaterális membrán K+ csatornáin keresztül

A vese K+ kiválasztásának VITÁLIS szabályozója: az Aldoszteron!

Plazma K+ ↑

Mellékvesekéregzona glomerulosa

Aldoszteron-szekréció ↑

Renális K+ kiválasztás ↑ Az aldoszteron a génexpresszióra (Na/K pumpa, ENaC, ROMK) kifejtett hatását a mineralokortikoid receptor (MR) kötődésen keresztül fejti ki. Az aldoszteron specificitását pre-receptor mechanizmus biztosítja, a 11βHSDH inaktiválja a kortizolt! A teljes aldoszteronhiány

letális hiperkalémiát okoz!

-

+

+

2019.03.04.

6

Orvosi élettani vonatkozások

� Az EC pH és K+ egymással kapcsoltan, ellentétes irányban változik:acidózis ↔ hiperkalémia, alkalózis ↔ hipokalémia. Okai: EC-IC K+ eltolódás, ill. a gyűjtőcsatornában H+–szekrécióhoz kapcsolt K+-reabszorpció.

� A gyűjtőcsatorna ELŐTT ható vízhajtók FOKOZZÁK a folyadékáramlást a gyűjtőcsatornában, ezért NŐ a K+

-szekréció – hipokalémia alakulhat ki. A vízhajtókkal együtt káliumot is kell szedni. A gyűjtőcsatornára ható szerek (ENaC gátló amilorid, ill. aldoszteron-antagonista spironolakton) viszont „K+ -spóroló” diuretikumok.

81. A Ca2+- és foszfátháztartás szabályozása

Domoki Ferenc2019 március 4.

2019.03.04.

7

A szervezet Ca2+-háztartása: kvantitatív aspektusok

� A szervezet teljes Ca2+ tartalma� Az extracelluláris (plazma) Ca2+

normálértéke, hipo- és hiperkalcémia fogalma

� A napi Ca2+ forgalom mértéke� Az extracelluláris (plazma) anorganikus

foszfát normálértéke

A test Ca2+ kompartmentjei

999g (25 mol)1g (0,025 mol)

2019.03.04.

8

A plazma normál Ca2+ és Pi koncentrációi

� Össz Ca2+: 2.1-2.6 mmol/L (50% ionizált, 40% fehérjekötött, 10% komplex sók)ionizált (szabad) Ca2+: 1,16-1,32 mmol/L, biológiailag aktív és homeosztatikusan szabályozott!!!

� Plazma foszfát konc. (HPO42-/H2PO4

-;Pi): 0.8-1.2 mmol/l (50% ionizált, 40% komplex sók, 10% fehérjekötött

Orvosi Élettan: a hipokalcémia (potenciálisan) végzetes tetániát okoz� Az ionizált Ca2+ sok élettani folyamatban

szerepet játszik, de a neuromuszkuláris ingerlékenység a legérzékenyebb a hipokalcémiára.

� A tetánia spontán kialakuló görcsöket jelent, amely a légző ill. a gégeizmokra terjedve halált okozhat!

� Látens tetánia: még nincsenek görcsök, de a fokozott ingerlékenység speciális tesztekkel kimutatható

2019.03.04.

9

A feszültségfüggő Na+ csatornák nagymértékben függnek az EC Ca2+

koncentrációtól

A vérnyomásmérő mandzsettával létrehozott enyhe hipoxiaCARPOPEDAL spazmust hoz létre: az alkar és kézizmok görcsbe rándulnak.

Trousseau-tünet Chvostek-tünet

A látens tetánia/hipokalcémia klinikai jelei

A n. facialis ütögetése arcizomkontrakciókhoz vezet.

2019.03.04.

10

� A kalcium és a foszfát EC koncentrációi az oldhatósági küszöb közelében vannak - a szintek emelkedése oldhatatlan Ca2+-sók kicsapódásához vezethet (e.g. vese - nephrocalcinosis)

� A csontban az ún mineralizáció kontrolláltan adott mikrokompartmentekben történik.

Orvosi Élettan: a hiperkalcémia kalciumsók lerakódásához vezethet a lágy szövetekben.

Kalcium-egyensúly

� A GIS-en keresztül felszívódott és a vesén keresztül ürített kalcium egyensúlya

� Pozitív kalcium-egyensúly: a nettó csontképződés végéig

� Negatív kalcium-egyensúly: időskori osteoporosis (különösen posztmenopauzális nőkben, ahol a csonttömeg 30%-kal kevesebb)

2019.03.04.

11

RDA: 1g/nap (25 mmol/nap), nettó felszívódás: 200 mg/nap (5 mmol/nap)

Filtrált menny.: 180 L/nap x 1.3 mmol/L = 240 mmol/nap, visszaszívott: 235 mmol/nap

exkréció: 200 mg/nap (5 mmol/nap, filtrált menny. ~2%-a)

Életkor-függő változások a Ca2+-háztartásban

35-40év

Pozitív balansz Negatív balansz

+fokozott Ca2+ igény: terhesség, szoptatás,növekedés

(women)

2019.03.04.

12

Az EC ionizált Ca2+ és Pikoncentrációk szabályozása

� KIZÁRÓLAG endokrin szabályozás� kalciotrop hormonok:

parathormon (mellékpajzsmirigy fősejtek) VITÁLIS HORMON!1,25 dihydroxy cholecalciferol(calcitriol; D-vitamin-hormon, vese)calcitonin (pajzsmirigy parafollikuláris C-sejtjei (clear cells)

Ca2+

PTH

calcitriol

csont

vese

GIS

Gátlás ↑

Serkentés ↑

Az EC Ca2+ koncentráció homeosztatikus endokrin szabályozásának áttekintése

2019.03.04.

13

Parathormon, PTH

� forrás: gl. parathyroidea fősejtek

� 84 AA peptidhormon� Keringési féléletidő ~5

perc� Rokon molekula: PTHrP,

(parakrin, de tumorsejtekből számottevő mennyiség a vérbe is kerülhet)

Thyroid gland

Parathyroid

glands

A PTH szekréció szabályozása

� Ca2+ gátolja a PTH elválasztást a membrán Ca2+ -szenzor receptor ingerlésén keresztül (7TM/G-protein)

� A calcitriol szintén gátló hatású (gátolja a PTH gén expresszióját)

2019.03.04.

14

A PTH hatása: a hypokalcémia megakadályozása

� 7TM receptor Gs/cAMP vagy Gq/PLC/IP3kapcsolással

� csont: osteolysis serkentése (komplex hatás, az osteoblastokon direkt, az osteoclastokon indirekt)

� vese: a proximális tubulusban gátolja a foszfát reabszorpciót és stimulálja a calcitriol-szintézist, a disztális tubulusban serkenti a kalcium reabszorpciót

Calcitriol (D-hormon)

� Endogén anyag, exogén forrásra (RDA: 600 IU) csak azért van szükségünk, mert nem éri a bőrünket elég (UV) napfény

� Szintézisét serkenti a PTH, hipokalcémia és hipofoszfatémia.

� A génexpressziót szabályozza intracelluláris receptorán (VDR) át

2019.03.04.

15

Pro-hormonok: vitaminokD2- ergocalciferol (növények)D3- cholecalciferol (állatok)

A szabályozott bioszintetikus enzim:1α-hidroxiláz, vese proximális tubulus epitheliumban

A calcitriol hatásai

� GIS: Fokozza az intesztinális kalcium ÉS foszfátfelszívódást

� csont: direkt hatás oszteolízis, indirekt hatás: a mineralizáció elősegítése

� vese: az 1-alpha hidroxiláz gátlása (negatívfeedback)

� mellékpajzsmirigy: A PTH szintézis gátlása(negatív feedback)

� Egyéb hatások, pd. antiinflammatorikus hatás

2019.03.04.

16

Orvosi Élettan (történeti):D-hypovitaminosis: angolkór (rachitis)

(Paris, 1900)

Vitamin D-pótlás: első két életévben, D-vitaminnal dúsított tejtermékek, halolaj (csukamájolaj) növényi olajok, margarinok, étrendkiegészítők: D-hypervitaminosis!!!

Kalcitonin

� A pajzsmirigy parafollicularis C-sejtjeiben termelődik� 32 aminosav peptid, rokona, a CGRP� Emelkedett kalciumszintek stimulálják felszabadulását

(ugyanaz a kalcium szenzor receptor más jelátviteli úthoz kapcsolt)

� Fő hatása az osteoclast sejtek direkt gátlása – így csökkent a vér kalciumszintjét

� Jelentősége bizonytalan, hiánya nincs hatással a kalcium-háztartásra, tüneteket nem okoz

2019.03.04.

17

Ca2+

PTH

calcitriol

csont

vese

GIS

Gátlás ↑

Serkentés ↑

Az EC Ca2+ koncentráció homeosztatikus endokrin szabályozásának áttekintése

A calcitriol fokozza az intestrinális Ca2+ felszívódást!

TRPV5/6: Transient Receptor Potential Receptor Vanilloid type 5/6

NCX1: Na+-Ca2+ Exchanger type 1; PMCA1b: Plasma Membrane Ca2+ pump type 1b

2019.03.04.

18

A kalcium felszívódás a GIS-ben (vékonybél)

� Passzív paracelluláris felszívódás (~50%)

� Transzcelluláris aktív abszorpció specifikus membrán és intracelluláris fehérjékkel (TRPV csatornák, calbindin, PMCA és NCX transzporterek), calcitriol szabályozás alatt

� Nettó felszívódás a táplálékkal felvett mennyiség ~20% (max. 30%)-a

Ca2+

PTH

calcitriol

csont

vese

GIS

Gátlás ↑

Serkentés ↑

Az EC Ca2+ koncentráció homeosztatikus endokrin szabályozásának áttekintése

2019.03.04.

19

A kalcium sorsa a vesében

� Csak a szabad, ionizált Ca2+

filtrálódik, a napi filtrált mennyiség 240-270 mmol/nap (~10 g/nap)

� 90% főleg passzív, paracelluláris transzporttal visszaszívódik a proximális tubulusban és a Henle-kacsban

� 5-10% szívódik vissza a disztális nefronban, aktív transzcelluláris mechanizmussal, melyet a PTH szabályoz

� Kiválasztás: a filtrált mennyiség 1-3%-a: 2,5-7,5 mmol/nap

Aktív Ca2+ reabszorpció a disztális kanyarulatos csatornában

� A luminális Ca2+

csatornákon (ECaC) keresztül szabad diffúzió

� Primer vagy szekunder (bemutatott) aktív transzport a bazolaterális membránon keresztül

� A folyamatot a PTH SERKENTI!

2019.03.04.

20

� Ca2+ aktiválja a Ca2+

szenzor receptorokat, ami gátolja a Ca2+-visszaszívást

� „ Ca2+ autoreguláció”

Az EC Ca2+ direkt hatása a Ca2+

visszaszívásra

A szervetlen foszfát (Pi)sorsa a vesében

� A szabad Pi filtrálódik (220-240 mmol/nap)

� 85-95% visszaszívódik a proximális tubulusban

� Glükóz-típusú visszaszívódás: másodlagos aktív kotranszport with Na+-mal (Tmax!)

� PTH gátolja a foszfátvisszaszívódást!

2019.03.04.

21

Ca2+

PTH

calcitriol

csont

vese

GIS

Gátlás ↑

Serkentés ↑

Az EC Ca2+ ckoncentráció homeosztatikus endokrin szabályozásának áttekintése

Csontélettan

Funkciói: Ásványi anyagok tárolása (Ca, P, Mg, F) –

Ca2+ és Pi mobilizálhatóMechanikai stabilitás biztosítása– folyamatosan

adaptálódik a mechanikai erőhatásokhoz, csont „ remodeling”, teljes átépülés kb három évente!

A vörös csontvelő helyének biztosítása

2019.03.04.

22

trabecular

Peak bone mass – bone remodeling

35-40y

2019.03.04.

23

A csontsűrűség életkor-függő csökkenése nőkben

Csont kompartmentek

� Szervetlen csontállomány (70%) Ca10 (PO4)6 (OH)2 hidroxiapatit kristályok (pH-függő képződés) és amorf Ca-foszfátkristályok – mechanikai ellenállás, rigiditás

� Szerves csontállomány (22%) osteoid, főleg 1-típusú kollagén, más sruktúrfehérjék(poliszulfatált proteoglikánok, osteokalcin stb.) – hajlékonyság, tartósság biztosítása

� sejtek: osteoblastok és osteocyták(mesenchymális eredet) - hálózatképzésosteoclastok: haemopoeticus eredeűek

2019.03.04.

24

Osteoblastok: az osteoid fehérjék képzése; alkalikus foszfatáz, pirofoszfatáz: megemelik a Pi cc-t elősegítve a mineralizációtOsteocyták- az érett csont interstitium fenntartásaOsteoclastok- sokmagvú, makrofágszerű sejtek, savat és enzimeket szekretálva feloldják és bekebelezik a csontszövetet

Csont remodeling ciklus: reszorpció – új osteoid matrix -mineralizáció

� Bármely időpillanatban a csontozat 20%-a, egyszer minden 3 évben

� A csontra ható nyomó/húzó erők is befolyásolják, és ingerlik a remodelinget

� Szabályozás: számos lokális citokin (TNF, IL-k), növekedési faktor (IGF-k, TGF-beta), és hormonok (nemi hormonok, kortizol, és kalciotróp hormonok)

2019.03.04.

25

Az osteoclast aktíváció fontos szabályzómolekulái

� RANK: Receptor for the Activation of Nuclear factor Kappa-B (a korai osteoclastok membránján található)

� RANK-ligand (RANKL): az osteoblastok membránjában található (képződését fokozza a PTH, a calcitriol, citokinek, prosztaglandinok és a kortizol

� Osteoprotegerin (OPG): az osteoblastok által elválasztott „csapda” fehérje, ami akadályozza a RANKL-RANK kötést (termelődését gátolja a PTH, serkenti az ösztradiol)

PTH és a calcitriol serkentik a csont lebontását a RANKL-RANK szignalizáción keresztül

2019.03.04.

26

A csont remodeling hormonális szabályozásának háttere.

A csont patológiás eltérései

Osteomalacia: csontlágyulás: a csont ásványi/szervesanyag aránya lecsökken – a mineralizáció károsodik. vitamin D hiány felnőttekben, hiperparatireózis

Osteopenia – Osteoporosis: a csontok merevek és törékenyek, a csont összes összetevője megkevesbedik)ösztrogénhiány, Cushing-szindróma, hyperthyreosis