จลสาร Lymphoma Newsletter ฉบบททานถออยในมอน เปนฉบบท 1 ประจำาเดอน มนาคม ป พ.ศ. 2554 สำาหรบจลสารฉบบนกมเนอหาทนาสนใจตางๆ มากมายเรมจาก Pathology Forum ศ.นพ.วญญ มตรานนท ไดกรณาเขยนเรอง Systemic EBV-positive T-cell lymphoproliferative disease of childhood สวน Review Article รศ.พญ. นงลกษณ คณตทรพย ไดกรณาทบทวนเรองการเกดพษตอตบและการพยากรณโรค ผปวย NHL ทมการตดเชอ HCV ทไดรบการรกษาดวยสตรยาทม rituximab รวมดวย และ พ.ท.นพ. ตนตนย นำาเบญจพล ไดทบทวนเรองการให FCR ในผปวย CLL สำาหรบ Case discussion ผศ.พญ. จตตมา ศรจระชย กไดนำาเสนอผปวย Anaplastic large cell lymphoma สำาหรบ Interesting case in lymphoma อ.นพ. อาจรบ คหาภนนทน กไดนำาเสนอผปวยทนาสนใจ คอ Plasmablastic lymphoma ทมปญหาแทรกซอนทรนแรงคอ renal vein and IVC thrombosis และ type B lactic acidosis สำาหรบ Interesting Article ผศ.นพ. พระพล วอง และ อ.พญ. ลลตา นรเศรษฐธาดา กไดยอวารสารทนาสนใจหลายเรอง สำาหรบ Q and Aผศ.พญ.กาญจนา จนทรสง กไดใหความกระจางเรองการผาตดเสรมทรวงอกเพมความเสยงตอการเกด breast lymphoma หรอไม หวงวาบทความตางๆ ในจลสารฉบบนคงทำาใหสมาชกทกทานไดรบความรและความเขาใจเกยวกบโรค lymphoma ไมมากกนอย ถาทานมปญหาหรอขอสงสยหรอตองการจะใหคำาแนะนำาขอความกรณาสง email มาท tlsg.info@gmail.com

จลสารโรคมะเรงตอมนำาเหลอง ฉบบท 1 / มนาคม 2554

รศ.นพ.วระศกด นาวารวงศหวหนากองบรรณาธการ

ขาวประชาสมพนธในวนท 7-10 มนาคม 2554 ทผานมาทางสมาคมโลหต

วทยาแหงประเทศไทย ไดมการจดงานประชมวชาการประจำาป ครงท 39 ณ โรงแรมเซนทาราแกรนด เซนทรลเวลด กรงเทพโดยในวนพธท 9 มนาคม 2554 มหวขอประชมวชาการทเกยวกบการรกษาโรคมะเรงตอมนำาเหลอง บรรยายโดย Professor Gilles Salles จาก Centre Hospitalier Lyon-Sud, Lyon, France และ ศ.นพ. ธานนทร อนทรกำาธรชย เปนผดำาเนนการบรรยาย มแพทยผเชยวชาญสาขาโลหตวทยาเขารวมฟงการบรรยายเปนจำานวนมาก

สารจากหวหนากองบรรณาธการ

ทางชมรมโรคมะเรงตอมนำาเหลองแหงประเทศไทย (Thai Lymphoma Study Group) ไดรวมกนทำา Guideline สำาหรบผปวยโรคมะเรงตอมนำาเหลอง (Lymphoma) และไดนำาเสนอในงานประชมวชาการประจำาป สมาคมโลหตวทยาแหงประเทศไทย ครงท 39 ในวนพฤหสท 10 มนาคม 2554 หวขอเรอง “Expert Consensus on Hematology Guidelines” ณ หองเวลดบอลลรม ชน 23 โรงแรมเซนทาราแกรนด เซนทรลเวลด กรงเทพ

ในวนเสารอาทตยท 20-21 สงหาคม 2554 น ทางชมรมฯ จะมการจดงาน ประชมวชาการอบรมระยะสน ครงท 5 ประจำาป 2554 (The 5th Lymphoma Education Course) ในหวขอเรอง “Best Practice in Lymphoma” ณ โรงแรม เชอราตน หวหน สามารถตดตอลงทะเบยนไดตามทอยทปกหลงของจลสารโรคมะเรงตอมนำาเหลองฉบบน

2

Pathology Forumศ.นพ.วญญ มตรานนท

ภาควชาพยาธวทยา คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลยสงขลานครนทร

Systemic EBV-positive T-cellLymphoproliferative Disease of Childhood

ในป ค.ศ. 2007 องคการอนามยโลกไดเพมชอโรคหลายโรคในกลม mature T-and NK-cell neoplasms หนงในจำานวนนนคอ systemic EBV-positive T-cell lymphoproliferative disease of childhood (1) ตามคำาจำากดความหมายถงโรคทเกดจาก clonal proliferation ของ T-cell ทถกตดเชอ Epstein-Barr virus (EBV) และ T-cell ทเพมขนมคณสมบตเปน cytotoxic phenotype โรคนพบในเดกเลกตลอดจนถงวยรน อาจเกดตามหลง primary acute EBV infection หรอเกดขนในเดกทตดเชอ EBV เรอรง (chronic active EBV-infection, CAEBV), systemic EBV-positive T-cell lymphoproliterative disease of childhood พบในประเทศแถบเอเชยและเมกซโก ผปวยโรคนจะเสยชวตอยางรวดเรวภายในไมกวนหรอไมกสปดาห บางรายมชวตอยไดนานเปนป โรคนมการกลาวถงมานานแลว และมชอตางๆ กน ไดแก fatal infectious mononucleosis, infection-associated hemophagocytic syndrome, severe CAEBV และ fulminant EBV-positive T-cell lymphoproliferative disorder following acute and chronic EBV infection (2) บทความนจะแสดงตวอยางผปวยหนงรายทปวยเปนโรคดงกลาวขางตน

ผปวยเปนเดกชายจากจงหวดตรง อาย 1 ป 8 เดอน มประวตวามไขสงตลอดเวลา 10 วน กอนมาพบแพทยทโรงพยาบาลสงขลานครนทร ผปวยมอาการไอ มนำามก และอาเจยน ตอมามอาเจยนเปนเลอด อจจาระมสดำา และมตวเหลองตาเหลองมากขน

การตรวจรางกายแรกรบพบวามไข 39.5ºC, ความดนโลหต = 107/51 mm/Hg, ชพจร 140 ครง/นาท หายใจ 50 ครง/นาท ม icteric sclera รวมกบ conjunctival hemorrhage, ตอมนำาเหลองบรเวณลำาคอทงสองขางโต มขนาดใหญสดประมาณ 1 เซนตเมตร ตบและมามมขนาดโตขน ตบโต 8 เซนตเมตรตำากวาชายโครงขวา มามโต 2 เซนตเมตรตำากวาชายโครงซาย

การตรวจทางหองปฏบตการพบวา hemoglobin = 7.6 g/dl, white blood cell count = 1,250 cells/mm3 (lymphocyte = 84%, atypical lymphocyte = 12%), platelets count = 35,000 cells/mm3, ม prolonged coagulograms และมการเพมขนของ D-Dimers อยางมาก, total protein = 5.2 g/dl, albumin = 2.4 g/dl, total bilirubin = 17.1 mg/dl, direct bilirubin 14.9 mg/

รปท 1

รปท 2

dl, SGOT = 1,500 IU/L, SGPT = 1,300 IU/L, ALP = 464 IU/L, LDH = 5,470 IU/L, anti VCA IgM (EBV) = 1:10, anti VCA IgG (EBV) = 1:80, plasma EBV viral-load = 1.2 x 108 copies/ml, plasma EBV viral-load after DNase digestion = 3.6x104 copies/ml (0.03% เมอเทยบกบกอนการยอยดวยเอนไซม DNase), bone marrow culture และ hemoculture ใหผลลบตอการตดเชอแบคทเรย ภาพถายรงสปอดพบ pulmonary edema รวมกบ right pleural effusion, การตรวจเซลลไขกระดกพบการเพมขนของ monocytes และม hemophagocytosis ซงแสดงถง infection-associated hemophagocytic syndrome (IAHS), ผปวยไดรบการรกษาดวยเคมบำาบด ตอมาพบวาม acute renal insufficiency, metabolic acidosis, disseminated intravascular coagulation และเสยชวต 4 วนหลงเขารบการรกษา หรอ 14 วนหลงจากปรากฎอาการไข หลงเสยชวตไดรบอนญาตใหเจาะเนอตบเพอสงตรวจทางพยาธวทยา

3

การตรวจ EBV viral-load ในพลาสมา พบ EBV DNA จำานวน 120 ลาน copies/ml และหลงจากยอยดวยเอนไซม DNase พบ EBV DNA เพยง 36,000 copies/ml, EBV DNA ในพลาสมา รอยละ 99.97 เปน naked DNA ทสลายมาจากเซลลมะเรง มเพยงรอยละ 0.03 เปน complete virion (DNase ไมสามารถยอย DNA ทอยใน complete virion ของ EBV ได) การศกษานแสดงวาในเลอดของผปวยมตวไวรส EBV ทสามารถตดเชอไดเพยงจำานวนเลกนอย สวนใหญเปน EBV DNA ในรปของ episomal form ทมาจากเซลลมะเรงทแตกสลาย

Neoplastic T-cell ในโรคนสวนใหญไมแสดง CD56 บนผนงเซลล แตบางรายงานพบวามการแสดง CD56 บนผนงเซลลของเซลลมะเรง ผปวยรายนมการแสดง CD56 บนผนงเซลลของ T-cell บางเซลล (รปท 2) ซงอาจทำาใหแยกยากจาก NK/T-cell, ตามความเหนของผเขยนคดวานาจะเปน spectrum ของโรคเดยวกน

องคการอนามยโลกระบวา systemic EBV-positive T-cell LPD of childhood พบในผปวยอายนอย แตตามความเปนจรงแลวสามารถพบไดในทกอาย และไมจำาเปนตองมความสมพนธกบการตดเชอ EBV เสมอไป ผเขยนไดเรยกโรคในกลมนวา “Peripheral T-cell Proliferative Disease” (PTPD) (3)

กลมโรค PTPD มกไดรบการวนจฉยจากแพทยดวยความยากลำาบาก ผปวยมกถกสงไปยงแพทยโรคตดเชอเพอหาสาเหต จากประสบการณของผเขยนขอสรปวา ถาผปวยมอาการและสงสงตรวจครบ 4 อยางคอ 1. prolonged fever 2. pancytopenia 3. increased in serum ALP และ 4. increased in serum LDH ผปวยรายนนเปนโรคในกลมโรค PTPD แนนอน ถงแมจะมการตดเชอโรคอนรวมดวยกตาม ผปวยเดกในรายงานนมครบทง 4 ประการดงกลาว จากคำาถามทวา การตรวจหา plasma EBV viral-load มความจำาเปนหรอไม คณะวจยของผเขยนไดศกษาและพบวา ระดบ EBV DNA ในพลาสมาไมมความสมพนธกบการดำาเนนโรคและการพยากรณโรค (4) จงไมมความจำาเปนในการทำาการทดสอบน

รปท 3

การตรวจทางจลพยาธวทยาของตบ (รปท 1) พบการแทรกกระจายของกลม neoplastic lymphocytes ไปยงบรเวณ portal tracts และ hepatic sinusoids การตรวจทาง immunohistochemistry ของ neoplastic lymphocytes (รปท 2) แสดง CD3+ (cell membrane), CD5-, CD20-, CD56+ (cell membrane), CD45+, TIA-1+, CD10-, CD34-, Tdt การตรวจ ในระดบโมเลกลของ EBV โดยวธ in situ hybridization (ISH) ตอ EBV-encodes RNA (EBER) (รปท 3) ใหผลบวกในทกนวเคลยสของ neoplastic lymphocytes ผลการตรวจทาง immunohistochemistry และ ISH แสดงใหเหนวา เซลลทแทรกกระจายในเนอตบเปน EBV-associated cytotoxic T-cells ทสญเสย CD5 molecule บนผนงเซลล และแสดง NK-cell marker (CD56) บนผนงเซลลดวย ดงทไดบรรยายในตอนตนแลววา systemic EBV-positive lymphoproliferative disease (LPD) of childhood เกดขนจากสองกระบวนการคอ เกดตามหลง primary acute EBV infection และเกดขนในผปวยทเปน CAEBV, ผปวยรายนเกดตามหลง primary acute EBV infection จากหลกฐานการตรวจพบ anti VCA IgM (EBV) และพบ anti VCA IgG (EBV) ในไตเตอรทตำา ผปวย CAEBV มกม anti VCA IgG ในไตเตอรทสงมาก

เอกสารอางอง1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds): WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC: Lyon 2008, p278-9.2. Nakagawa A, Ito M, Saga S. Fatal cytotoxic T-cell proliferation in chronic active Epstein-Barr virus infection in childhood. Am J Clin Pathol 2002;117:283-90. 3. Mitarnun W, Saechan V, Suwiwat S, et al. Hepatic cytotoxic T-cell infiltrates in patients with peripheral T-cell proliferative disease/lymphomas: clinicopathological and molecular analysis. Pathol Inter 2004;54:819-29. 4. Suwiwat S, Pradutkanchana J, Ishida T, Mitarnun W. Quantitative analysis of cell-free Epstein-Barr virus DNA in plasma of patients with peripheral T-cell and NK-cell lymphomas and peripheral T-cell proliferative disease. J Clin Virol 2007;40:277-83.

4

Interesting Article 1ผศ.นพ. พระพล วอง

คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลยนเรศวร

Tomblyn MR, Ewell M, Bredeson C, et al. Autologous vs. Reduced Intensity Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Patients with Chemosensitive Follicular Non-Hodgkin’s Lymphoma Beyond First Complete Response or First Partial Response. Biol Blood Marrow Transplant 2010; Nov 9. [Epub ahead of print, doi: 10.1016/j.bbmt.2010.11.004]

การใหการรกษาผปวย relapsed follicular lymphoma ดวย autologous hematopoietic stem cell transplant (HSCT) สามารถเพมอตรา progression free survival และ overall survival แตผปวยจำานวนมากจะม relapse กลบมาใหม ในขณะท allogeneic HSCT สามารถลดอตรา relapse ลงไดอก ดวย graft versus lymphoma effect แตมปญหา transplant related toxicity จงมการนำา reduced intensity conditioning (RIC) มาใชเพอลด toxicity ดงกลาว กลมผวจยไดพยายามศกษาเปรยบเทยบ autologous HSCT และ RIC allogeneic HSCT ในผปวย chemosensitive relapsed follicular lymphoma 30 ราย ผปวย 8 ราย ม HLA-matched sibling donor ไดรบการทำา RIC allogeneic HSCT โดยใช fludarabine, cyclophosphamide, rituximab (FCR regimen) และผปวย 22 ราย ไดรบการทำา autologous HSCT ม median follow-up 36 เดอน ผลการรกษาพบวาผปวยทไดรบ allogeneic และ autologous HSCT มอตรา progression free survival รอยละ 86 และรอยละ 63 ท 3 ป ในขณะทไดอตรา overall survival รอยละ 100 และรอยละ 73 ตามลำาดบ เปนทนาเสยดายทงานวจยนตองหยดดำาเนนการกอนสนสดโครงการ เนองจากการรวบรวมคนไขทำาไดยากและลาชา

Romaguera JE, Fayad LE, Feng L, et al. Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy with Rituximab-HyperCVAD alternating with Rituximab-high dose methotrexate/cytarabine (R-MA) and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma. Br J Haematol. 2010; 150(2): 200-8.

งานวจยนเปน prospective Phase II ศกษาผลการรกษาผปวย mantle cell lymphoma ทยงไมเคยไดรบการรกษามากอน จำานวน 97 ราย ใหการรกษาดวย rituximab รวมกบ fractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin และ dexamethasone (R-Hyper CVAD) สลบกบ rituximab

รวมกบ high dose methotrexate และ cytarabine (R-MA) ผลการรกษาพบวาผปวยม response rate รอยละ 97 และได complete remission ถงรอยละ 87 หลงจากตดตามไป 10 ป (คากลางของการตดตาม 8 ป) พบวาม median time to failure (TTF) 4.6 ป ในขณะทอตราการรอดชวตยงมมากกวารอยละ 50 ณ ขณะทเขยนรายงาน นบเปนการรกษาทมประสทธภาพ โดยไมตองใชการรกษาดวย stem cell transplant

Zak Z, Gelebart P, Lai R. Fenofibrate induces effective apoptosis in mantle cell lymphoma by inhibiting the TNFalpha/NF-kappaB signaling axis. Leukemia 2010; 24(8): 1476-86.

Fenofibrate มฤทธเปน agonist ของ peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPARalpha) งานวจยนศกษาฤทธดงกลาวของ fenofibrate ในการทำาใหเกด apoptosis ของ mantle cell lymphoma (MCL) โดยพบวาการใส fenofibrate 20 micro M ลงใน MCL-cell line 72 ชวโมง ทำาใหเหลอเซลลทรอดชวตเพยงรอยละ 50 ผวจยพบวาการตายของ MCL เกดจาก apoptosis และพบวา fenofibrate ทำาใหเกด downregulation ของ tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) และยบยง DNA binding ของ nuclear factor-kappaB (NF-kappaB)

Martín A, Conde E, Arnan M, et al; GEL/TAMO Cooperative Group. R-ESHAP as salvage therapy for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: the influence of prior exposure to rituximab on outcome. A GEL/TAMO study. Haematologica 2008; 93(12): 1829-36.

การนำา rituximab มาใชใน frontline treatment ทำาใหอตรา complete remission และ overall survival เพมขน และเปนไปในทำานองเดยวกน การนำา rituximab มาใชรวมกบ salvage regimen ในผปวย relapse หรอ refractory diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) ในหลายการศกษา ชวยเพมอตรา overall response และ progression free survival แตเนองจากผปวย DLBCL ในการศกษากอนหนานเปนผปวยทไมเคยได rituximab มากอน ซงแตกตางจากปจจบนทผปวยเกอบทกรายจะไดรบ rituximab รวมใน frontline treatment คณะผวจยจงทำาการเกบขอมลยอนหลงในผปวย relapse หรอ refractory DLBCL 163 ราย ทไดรบ rituximab รวมกบ etoposide, cytarabine, cisplatinum และ methylprednisolone (R-ESHAP)

5

เปน salvage chemotherapy ชวงป พ.ศ. 2543 ถง 2550 มผปวย 94 รายเคยไดรบ rituximab มากอน และ 69 ราย ไมเคยไดรบ rituximab กอนไดรบการรกษาดวย R-ESHAP ผปวยประมาณรอยละ 60 ในทงสองกลมไดรบการทำา autologous stem cell transplant หลงไดรบ R-ESHAP ผลการศกษาพบวากลมทเคยไดรบ rituximab และกลมทไมเคยไดรบ rituximab มอตรา progression free survival รอยละ 17 และรอยละ 57 ท 3 ป (p<0.0001) และ overall survival รอยละ 38 และรอยละ 67 (p=0.0005) ตามลำาดบ

Bartlett NL, Niedzwiecki D, Johnson JL, et al. Gemcitabine, vinorelbine, and pegylated liposomal doxorubicin (GVD), a salvage regimen in relapsed Hodgkin’s lymphoma: CALGB 59804. Ann Oncol 2007; 18(6):1071-9.

Interesting Article 2อ.พญ. ลลตา นรเศรษฐธาดา

คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลยเชยงใหม

Recher C, Coiffier B, Haioun C. et al. A Prospec-tive Randomized Study Comparing Dose Intensive Immunochemotherapy with R-ACVBP vs Standard R-CHOP In Younger Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL). Groupe d’Etude Des Lymphomes De l’Adulte (GELA) Study LNH03-2B

Oral session, ASH 2010, abstract#109GELA ทำาการศกษา multicenter, phase III open-

label, randomized trial เพอเปรยบเทยบประสทธภาพและความปลอดภยของ R-ACVBP กบ R-CHOP ในผปวย DLBCL อายนอยกวา 60 ป ทม aaIPI เทากบ 1 โดยผปวย 196 รายไดรบ R-ACVBP และ 183 รายไดรบ R-CHOP อตราการตอบสนองไมแตกตางกน (90.3% vs 88.5%, p=0.57) 3-year EFS รอยละ 80.9 ในกลมทได R-ACVBP group และ รอยละ 66.7 ในกลมทได R-CHOP (p=0.0035) 3-year PFS ( 86.8% vs 73.4% p=0.0015) และ 3-year overall survival (92.2% vs 83.8% p=0.0071) หากแตผปวยทไดรบ R-ACVBP มอตราการเกดผลขางเคยงมากกวา (42% vs 15%) และม febrile neutropenia มากกวาในกลมทได R-CHOP (39% vs 9%)

ดงนน R-ACVBP ทำาใหอตราการรอดชวตในผปวย DLBCL ทอายนอยกวา 60 ปดขน แมจะเกดอบตการณของ hematologic toxicity สงกวา แตสามารถใหการดแลรกษาได

ปจจบนการรกษาทเปนมาตรฐานของผปวย relapsed Hodgkin lymphoma คอการใหยาเคมบำาบดขนาดสงรวมกบ autologous hematopoietic stem cell transplant (HSCT) ซงจะไดประโยชนในผปวยทเปน chemo-sensitive relapse แตยงเหลอผปวยทเปน chemo-refractory relapse ทมการพยากรณโรคทไมด และยงไมมการรกษาทเปนมาตรฐาน นอกจากนผปวยทไดรบยาเคมบำาบดขนาดสงรวมกบ autologous HSCT ไปแลวแตยงกลบเปนซำากเปนผปวยอกกลมหนงทยงไมมการรกษาทไดผลด การศกษานนำาเสนอสตรยาเคมบำาบดแบบ salvage คอ gemcitabine รวมกบ virorelbine และ pegylated liposomal doxorubicin (GVD) ในการรกษาผปวยทงสองกลมดงกลาว จำานวนผปวย 91 ราย พบวาม overall response rate รอยละ 70 ในจำานวนนรอยละ 19 ได complete remission และในกลมทกลบเปนซำาหลงทำา autologous HSCT มาแลว ยงได event-free survival รอยละ 10 และ overall survival รอยละ 34 ท 4 ป

Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trümper L. et al. Randomised Intergroup Trial of First line Treatment for young Low-Risk Patients (<61 years) with Diffuse Large B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma (DLBCL) with a CHOP-like Regimen with or without the Anti-CD20 Antibody Rituximab – 6-Year Follow-up of the Mint Study of the Mabthera International Trial (MInT) Group

Oral session, ASH 2010, abstract#111ผลการศกษาเมอตดตามผปวยใน MInT trial ซงเปน

multicenter phase III ในการรกษาผปวย DLBCL ทอายนอยกวา 60 ป และ low risk aaIPI (0-1) เปรยบเทยบการรกษาดวย Rituximab-CHOP like regimens 6 รอบการรกษากบกลมทไมไดรบ rituximab

พบวากลมทไดรบการรกษาดวย rituximab มผลการรกษาทดกวาทง 6-year EFS (74% vs 55.4%, 0.0001), PFS (79.9% vs 63.8%, p < 0.0001) และ OS (89.8% vs 80.0%, p = 0.001) ปจจยทมผลตอ PFS และ OS จาก multivariate analysis คอ การรกษาดวย rituximab และ aaIPI

ดงนนการรกษาดวย rituximab รวมกบยาเคมบำาบดเพมอตราการรอดชวตในระยะยาวแกผปวย DLBCL ทมอายนอยและการพยากรณโรคด

6

Gordon LI, Hong F, Fisher RI. et al. A Randomized Phase III Trial of ABVD vs Stanford V +/- Radiation Therapy In Locally Extensive and Advanced Stage Hodgkin’s Lymphoma: An Intergroup Study Coordinated by the Eastern Cooperatve Oncology Group (E2496)

Oral session, ASH 2010, abstract#415Randomized Phase III Intergroup trial เปรยบเทยบผล

การรกษาระหวาง ABVD 6-8 รอบ และฉายแสง 36 Gy เฉพาะในรายทม bulky mediastinal disease vs. the Stanford V regimen นาน 12 อาทตย รวมกบการฉายแสง 36 Gy ในตำาแหนงทมรอยโรคขนาดมากกวา 5 cm ในการรกษาผปวย locally extensive หรอ advanced HL โดยผปวย 404 รายไดรบ ABVD 408 รายไดรบ Stanford V พบวาอตราการตอบสนองไมแตกตางกน (72% ในกลม ABVD vs 69% ในกลม Standford V) 5-year FFS คอรอยละ 73 ตอรอยละ 71 (p=0.29) และ 5-year OS คอรอยละ 88 และรอยละ 87 (p=0.87) และไมมความแตกตางกนในการเกด grade III-IV neutropenia (76% vs 70%) แตพบ sensory neuropathy มากกวาในกลมทไดรบ Standford V (3% vs 10%, p < 0.0001)

ดงนนประสทธภาพในการรกษาผปวย locally extensive หรอ advanced HL ดวย ABVD หรอ Standford V ไมแตกตางกนทงในอตราการตอบสนอง อตราการรอดชวตและผลขางเคยงทสำาคญ

Review Article 1พ.ท.นพ. ตนตนย นำาเบญจพล

กองอายรกรรม โรงพยาบาลพระมงกฎเกลา

Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukemia: a randomised,

open-label, phase 3 trial Lancet 2010;376:1167-74.

ในประเทศตะวนตก Chronic lymphocytic leukemia (CLL) ถอวาเปน lymphoid malignancy ทพบบอยทสด คอพบ 5 คนตอประชากร 100,000 คน ตอป

ในอดต Chlorambucil เปนยามาตรฐานในการรกษาผปวย CLL เนองจากการใช combination chemotherapy เชน alkylating agent รวมกบ vinca alkaloid หรอ anthracycline ไมสามารถเพม overall survival (OS) ไดเมอเปรยบเทยบกบการรกษาดวย chlorambucil

ในชวงป พ.ศ. 2533 มการนำา purine analogue เชน fludarabine มารกษาผปวย CLL พบวาสามารถเพม objective response และ progression-free survival (PFS) ไดเมอเปรยบเทยบกบ chlorambucil แตยงไมสามารถเพม OS ได ลาสดมการใช chemo-immunotherapy โดยใช anti-CD20 รวมกบ

chemotherapy พบวาได overall response (OR) และ complete response (CR) สงสดเมอเทยบกบการรกษาอนๆ (95% และ 72% ตามลำาดบ) จงเปนทมาของการศกษาเปรยบเทยบประสทธภาพของ chemo-immunotherapy (fludarabine, cyclophosphamide และ rituximab; FCR) กบ chemotherapy (fludarabine และ cyclophosphamide; FC) ในการรกษาผปวย CLL รายใหมทเปน Binet stage C หรอ Binet stage A-B ทมอาการโดย The German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group

วธการดำาเนนการวจยเปนการศกษาแบบ randomized controlled trial, open

label ในผปวยใหม CLL Binet C หรอ Binet A-B ทมอาการ ซงมอายระหวาง 30-81 ป ม ECOG นอยกวา 2 ม co-morbidity

Watanabe T, Morishima Y, Shibata T. et al. Phase II/III Study of Cyclophosphamide, Doxoru-bicin, Vincristine, and Prednisolone with Rituximab (R-CHOP) Versus Biweekly CHOP with Rituximab (R-Bi-CHOP) In Untreated Advanced-Stage Indolent B-Cell Lymphoma: Japan Clinical Oncology Group (JCOG) 0203 Trial

Oral session, ASH 2010, abstract# 431Phase II/III trial เปรยบเทยบ R-CHOP-21 กบ R-

CHOP-14 โดยใหยา 6 รอบการรกษา ในผปวย stage III/IV indolent B-cell 300 ราย เขาสการศกษาใน phase III ไมพบความแตกตางของ median PFS ระหวาง R-CHOP-21 และ R-CHOP-14 (3.6 y vs. 4.2 y) และ 6-year PFS เทากบรอยละ 40 เทยบกบรอยละ 40 (p=0.35) 6-y OS เทากบรอยละ 85 เทยบกบรอยละ 87 (p=0.53) เมอพจารณาในกลม follicular lymphoma กไมพบความแตกตางใน 6-year PFS ระหวางกลมรกษาเชนเดยวกน (42% vs. 40%, p=0.45)

ดงนนการรกษาดวย dose-dense R-CHOP-14 ใหผลการรกษาไมแตกตางกบ R-CHOP-21 ในผปวย advanced-stage indolent B-cell lymphoma

7

รบ chemotherapy (FC) (รปท 1) และ 3-year OS เพมขนในผปวยทงกลมทไดรบ chemo-immunotherapy (FCR) (87% vs 83%, P= 0.012) แตถาด subgroup analysis จะพบวาม 3-year OS เพมขนเฉพาะผปวย Binet stage B (90% vs 81%, P=0.0002) เมอเปรยบเทยบกบกลมทไดรบ chemotherapy (FC) (รปท 2) สาเหตนาจะเปนจากการลดปรมาณยาทง 3 ชนดและการทม unfavorable prognostic factors มากกวาในผปวย CLL Binet stage C

เมอพจารณาตาม abnormal cytogenetics และ IGHV จะพบวา ผปวยทไดรบ chemo-immunotherapy (FCR) ม CR, 3-year PFS และ 3-year OS เพมขนในผปวยทม del(11q) (CR 51% vs 15%, P <0.0001; 3-year PFS 64% vs 32%, P <0.0001; 3-year OS 94% vs 83%, P=0.036), del(13q) (CR 48% vs 23%, P=0.0001; 3-year PFS 76% vs 52%, P=0.0002; 3-year OS 95% vs 89%, P=0.004), และ unmutated IGHV (CR 40% vs 19%, P<0.0001; 3-year PFS 55% vs 35%, P=0.0003; 3-year OS 86% vs 79%, P=0.023) เมอเปรยบเทยบกบผปวยทไดรบ chemotherapy (FC) และพบวาผปวยทไดรบ chemo-immunotherapy (FCR) ม CR, 3-year PFS เพมขนในผปวยทม trisomy 12 (CR 71% vs 19%, P=0.0001; 3-year PFS 83% vs 48%, P=0.01) และ mutated IGHV (CR 50% vs 21%, P<0.0001; 3-year PFS 80% vs 55%, P=0.0002) เมอเปรยบเทยบกบผปวยทไดรบ chemotherapy (FC)

ผลขางเคยงของการรกษาในผปวยทไดรบ chemo-immunotherapy (FCR) เชน leukopenia, neutropenia grade 3-4 พบมากกวากลมทไดรบ chemotherapy (FC) แตการตดเชอรนแรงและเชอฉวยโอกาสไมแตกตางกนในทง 2 กลม สำาหรบ early infusion reaction จาก rituximab พบนอยมาก (<1%)

วจารณการศกษานแสดงใหเหนวาการรกษาดวย chemo-

immunotherapy (FCR) สามารถเพม CR, 3-year PFS และ 3-year OS (เฉพาะ Binet stage B) เมอเปรยบเทยบกบ chemotherapy (FC) นอกจากนใน multivariate analysis ยงพบวา chemo-immunotherapy (FCR) และ del(17p) เปน independent prognostic factor ทมผลตอ OS ในแงบวกและลบ ตามลำาดบ การศกษานถอเปนการศกษาแรกทแสดงใหเหนวา chemo-immunotherapy (FCR) สามารถเพม OS ได สาเหตเนองจากจำานวนผปวยทเขารวมการวจยและผลการตอบสนองตอ chemo-immunotherapy (FCR) มากกวาการวจยอนๆ ทเคยรายงานมา อยางไรกตามผปวยสวนใหญในการศกษานมอายเฉลย (median) เพยง 61 ป ซงถอวานอยกวาอายเฉลยของผปวย

นอย มคณภาพชวตทด (cumulative illness ratio scale <6) ผปวยทเขาการศกษาจะถกคดเลอกโดยวธสมแบบ block 4 คนในอตราสวน 1:1 ทไดรบ FCR หรอ FC โดยใหยาทก 28 วน กอนเขารวมการวจยผปวยทกรายจะไดรบการตรวจวดขนาดของมะเรง ประเมนคณภาพชวต (cumulative illness ratio scale) ECOG และตรวจทางหองปฏบต ไดแก immunophenotype, FISH, IGHV mutation

ผปวยทกรายจะไดรบการประเมนผลการรกษาและ ผลขางเคยง ทเกดภายหลงใหยาแตละครงภายใน 28-35 วน หลงไดรบยาชดท 3 ถามผลการตอบสนองเปน partial response หรอมากกวา (NCI response criteria 1996) กจะไดรบการรกษาตอจนครบ แตถาไมได partial response จะไมไดรบยาตอ อยางไรกตามผลการรกษาของผปวยเหลานจะถกนำามาวเคราะหทางสถตดวยในตอนสดทายของการศกษา (intention to treat analysis) หลงจากทไดรบการรกษาจนครบ คณะผวจยจะตดตามผปวยตออกทก 3 เดอนในชวง 1-3 ปแรก ทก 6 เดอนในชวงปท 4-5 และทก 1 ปหลงจากนน สำาหรบ primary endpoint ของการศกษานคอ progression-free survival (PFS) และ secondary endpoint คอ overall survival (OS) การประเมนผลการศกษา (interim analysis) เมอ มกราคม พ.ศ. 2551 พบวา ผปวยทไดรบการรกษาดวย chemoimmunotherapy ม PFS ดกวากลมผปวยทไดรบ chemotherapy

ผลการศกษาในระหวาง เดอนกรกฎาคม พ.ศ. 2546 ถง เดอนมนาคม

พ.ศ. 2549 มผปวยเขารวมการศกษาทงหมด 817 ราย ในจำานวนทงหมดนมผปวย 408 รายทไดรบ chemoimmunotherapy โดยไดรบเฉลยจำานวน 5.2 ครง (พสย 0-6) และ ผปวย 409 รายทไดรบ chemotherapy โดยไดรบเฉลย 4.8 ครง (พสย 0-6) เมอพจารณาตามอาย พบวาผปวยทไดรบ chemo-immunotherapy (FCR) ม CR และ 3-year PFS เพมขนทงในกลมผปวยทอายตำากวา 65 ป (CR 45% vs 20%, P <0.0001; 3-y PFS 64% vs 46%, P <0.0001) และ อายมากกวาหรอเทากบ 65 ป (CR 43% vs 24%, P =0.003; 3-y PFS 68% vs 43%, P =0.001) เมอเปรยบเทยบกบกลมทไดรบ chemotherapy (FC) ผปวยทไดรบ chemo-immunotherapy (FCR) ม CR เพมขนในทก Binet stages (ทก stages 44% vs 22%, P <0.0001; stage A 72% vs 27%, P =0.01; stage B 47% vs 25%, P <0.0001; stage C 34% vs 13%, P <0.0001), 3-year PFS เพมขนในผปวยทงกลม (65% vs 45%, P <0.0001) แตถาด subgroup analysis จะพบวาม 3-year PFS เพมขนเฉพาะในผปวย Binet stage B (69% vs 45%, P <0.0001) เมอเทยบกบผปวยทได

8

รปท 1 Progression-free survival ของผปวยทงหมด (A) และผปวย Binet stages B และ C (B)

รปท 2 Overall survival ของผปวยทงกลม (A) และ สำาหรบ genetic subgroups ทไดรบ chemotherapy (B) และ chemoimmunotherapy (C)

CLL ทวไป (70 ป) ดงนนการรกษาดวย chemo-immunotherapy (FCR) นาจะเหมาะสมกบผปวยอายตำากวา 70 ปและแขงแรงเทานน นอกจากน chemo-immunotherapy (FCR) ยงไมมประสทธภาพเพยงพอในการรกษาผปวยทม del(17p) ซงควรจะไดรบการรกษาดวย allogeneic stem cell transplant มากกวา

9

Review Article 2 รศ.พญ. นงลกษณ คณตทรพย

Ennishi D, Maeda Y, Niitsu N, Kojima M, Izutsu K, et al. Hepatic toxicity and prognosis in hepatitis C virus–infected patients with diffuse large B-cell

lymphoma treated with rituximab-containing chemotherapy regimens: a Japanese multicenter analysis. Blood. 2010; 116:5119-5125

Abstract: ผลของการตดเชอ HCV ตอพยากรณโรคและภาวะตบอกเสบในผปวย diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL) ในระยะทมการรกษาดวย rituximab ยงไมชดเจน การศกษานวเคราะหผปวย 533 ราย ทไดรบการรกษาดวยยาเคม RCHOP-like regimen โดยเปนผปวยทม HCV ไดผลบวก 131 ราย และทม HCV ไดผลลบ 422 ราย เพอเปรยบเทยบ survival outcome และการเกดพษตอตบในทงสองกลม โดยคากลางของการตดตามเทากบ 31 ถง 32 เดอน ในกลมผปวยทม HCV ไดผลบวกและลบ ตามลำาดบ พบวาการตดเชอ HCV ไมไดเปนปจจยเสยงทสำาคญตอการพยากรณโรค (3yr-PFS 69% และ 77% p=0.22, OS 75% และ 84% p=0.07) อยางไรกตามพบการเกดพษตอตบทรนแรง (grade 3-4) 36 ราย จากผปวย 131 ราย (27%) ในกลม HCVไดผลบวก เทยบกบ 13 ราย จาก 422 ราย (3%) ในกลม HCV ไดผลลบ

Multivariate analysis พบวา การตดเชอ HCV เปนปจจยเสยงทสำาคญของการเกดพษตอตบทรนแรง (Hazard ratio 14.72; 95% CI 6.37-34.03; p<0.001) และพบวาการมเอนไซม transaminase ผดปกตกอนการรกษาเปนปจจยหนงของการพยากรณการเกดพษตอตบทรนแรง นอกจากนนพบวา HCV-RNA มการเพมขนระหวางการรกษาดวย immunochemotherapy (p=0.006)

ผลการศกษานแสดงใหเหนวาควรตดตามสมรรถภาพของตบและปรมาณเชอไวรส อยางใกลชดระหวางการรกษาดวย immunochemotherapy สำาหรบผปวยทม HCV ไดผลบวก

Introductionการศกษาทางระบาดวทยาหลายการศกษาแสดงใหเหน

ถงความสมพนธระหวางการตดเชอ HCV กบ NHL เชนความเกยวของของ HCV กบการเกด NHL1,2 โดยเฉพาะ Marginal zone B-cell lymphoma(MZBCL) พบวาเปนกลมทพบ HCV ไดบอยแต DLBCL กลบมขอมลไมมาก2,3 การศกษาเกยวกบ DLBCL ทมการตดเชอ HCV มไมมากและยงไมสามารถบอกการพยากรณโรคจากการตดเชอ HCV ได4,5 หลายๆ การศกษาพบ

วาผปวยลมโฟมา ทมการตดเชอ HCV สามารถทนยาเคมบำาบดไดด4-6 แตเปนการศกษาในยคกอนจะมการรกษาดวย rituximab

การรกษา aggressive lymphoma ซงพบ CD20 ไดผลบวกในปจจบนพบวาการให rituximab รวมกบยาเคมบำาบดทำาใหผลการรกษาดขน7-9 กวาการใช CHOP ตามมาตรฐานเดมทงในผปวยอายนอยและผสงอาย 10 ตงแตมการใช rituximab ไดมการวเคราะหปจจยหลายอยางซงอาจมผลตอการพยากรณโรคในผปวย DLBCL11-13 ทมการตดเชอ HCV พบเปนภาวะแทรกซอนทสำาคญหลงการรกษาดวย RCHOP 14-15 อยางไรกตามยงไมมการศกษาทแสดงถงผลของการตดเชอ HCV ตอการรกษา DLBCL

การศกษานเปน Multicenter retrospective analysis เพอเปรยบเทยบการพยากรณโรค และการเกดพษตอตบในผปวย DLBCL ทไดรบการรกษาดวย RCHOP-like chemotherapy ท HCV ไดผลบวก และ ลบ

วธการศกษาการศกษานเกบขอมลผปวย DLBCL (ทง de novo

และ transformed DLBCL) ทไดรบการรกษาดวย R-CHOP like chemotherapy ใน 32 สถาบนจากประเทศญปน ระหวางเดอนมกราคม 2547 ถงเมษายน 2551 และตดตามการรกษาถงมนาคม 2552 รวบรวมผปวยทมอายมากกวา 20 ป ซงตรวจภาวะการณตดเชอ HCV กอนเรมการรกษา การศกษานไมรวมกลมผปวยทม HBV ไดผลบวก, HIV ไดผลบวก, ผปวยทเปน primary CNS lymphoma, primary testicular และรอยละของการเกด intravascular lymphoma

การศกษานรวบรวมผปวย 590 รายในจำานวน 136 รายพบผปวยทม HCV ไดผลบวก 45 ราย และ HCV ไดผลลบ 37 ราย ไมไดนำามาวเคราะหเนองจาก HBV ไดผลบวก 2 ราย non-rituximab containing 2 ราย ไมม final outcome data 1 ราย และระยะเวลาทตรวจพบ HCV negative ไมตรงตามเกณฑ 26 ราย ใชสตรยาอน 3 ราย HBsAg positive 2 ราย และ Intravascular lymphoma 1 ราย จงเหลอผปวยทไดรบการวเคราะห 553 ราย เปนผปวยทม HCV ไดผลบวก 131 ราย

10

(23.7%) และ HCV ไดผลลบ 422 ราย (76.3%) โดยผปวยทม HCV ไดผลบวก คอ ผปวยทตรวจพบ anti-HCV โดย second หรอ third generation immunoassays kits

การรกษาและการประเมนการตอบสนองตอการรกษาผปวยไดรบการรกษาโดย R-CHOP like chemotherapy

(Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, และ prednisolone และ Rituximab plus cyclophosphamide, epirubicin, vincristine และ prednisolone)• Staging โดย Ann Arbor system โดยประเมน liver and spleen involvement จาก imaging• ประเมนการตอบสนองโดยดขนาดกอนมะเรงจาก CT และ PET-CT• ตดตาม AST, ALT และดระดบทสงทสดระหวางการรกษา (พษตอตบ grade 3-4 คอ AST, ALT มากกวา 5.0 เทา ตาม National Cancer Institute of Canada Criteria)• ตรวจระดบปรมาณของเชอ HCV โดย RT-PCR (Amplicor)Statistic analysis• survival curve: Kaplan-Meier method and log-rank test• Independent impact of HCV infection ตอ survival และ การเกดพษตอตบ โดย Cox proportion hazard model

ResultPatient characteristic: ลกษณะทวไปของผปวยแสดง

ใน Table 1 ผปวยอายเฉลย 68 ป (20-92 ป) ผปวยทม HCV ไดผลบวก มอายมากกวา (p<0.002) พบตำาแหนงนอกตอมนำาเหลองมากกวา 2 (p=0.02) มโรคทบรเวณมาม (p=0.001) และมคา IPI สง (p=0.01) เมอเปรยบเทยบกบกลมทม HCV ไดผลลบ

กลมทม HCV ไดผลบวก ระหวางทไดรบการวนจฉยวาเปน DLBCL พบตบอกเสบชนดเรอรง 57 ราย (43%) ตบแขง 20 ราย (15%) มะเรงตบชนด hepatocellular 7 ราย (5%) กอนเรมการรกษาดวย rituximab ผปวยรอยละ 9 ทราบวามผล anti-HCV ไดผลบวกตงแตกอนวนจฉยวาเปนลมโฟมา และไดรบยารกษาตอเนองอย 2 ราย ไดรบการรกษาหลงเรม immu-nochemotherapy 5 ราย

Survival analysis: คากลางของระยะเวลาทตดตาม 31 เดอน (4-42 เดอน) ในกลมทม HCV ไดผลบวก และ 32 เดอน (5-51 เดอน) ในกลมท HCV ไดผลลบ CR หรอ uncertain CR เทากบรอยละ 81 และรอยละ 83 ในกลมทม HCV ไดผลบวก และ ลบตามลำาดบ PFS ท 3 ป ไมมความแตกตางกนในทงสองกลม (3yr PFS 69% vs 77% p=0.22) overall survival มแนวโนมวาจะแยกวาในกลมทม HCV ไดผลบวก แตไมมนยสำาคญ

ทางสถต (3yr OS 75% vs 84% p=0.07) ดงในรป Fig.1A-B PFS และ OS rate ท 3 ป เทากบรอยละ 56 และรอยละ

64 ในกลม high และ high intermediate risk IPI และเทากบรอยละ 81 และรอยละ 88 ในกลม low และ low-intermediate risk IPI ตามลำาดบ p<0.001 แตพบวาเมอดในกลมทม HCV ไดผลบวกเทยบกบกลมทม HCV ไดผลลบ survival ไมแตกตางกน (3yr OS 84% vs 86% p=0.80) ดงใน Table2

การเกดพษตอตบ: ระดบเอนไซมของตบกอนการรกษาในสองกลมพบวา มการเกดพษตอตบทรนแรง 36 ราย (27%) ในกลมทม HCV ไดผลบวกเทยบกบรอยละ 3 ในกลมทม HCV ไดผลลบ Multivariate analysis พบวาการตดเชอ HCV เปนปจจยเสยงทสำาคญตอการเกดพษตอตบทรนแรง (HR 14.72, 95%CI 6.37-34.03 p<0.001) แสดงใน Fig.2A-B โดยมการเกดตงแต 8-320 วนหลงการรกษา (เฉลย 103 วน) ในผปวย HCV positive ระดบ transaminase level กอนการรกษาเปนปจจยเสยงทสำาคญ (HR 6.42, 95 %CI 1.11-37.12 p<0.001) นอกจากนเกดภาวะตบลมเหลวทรนแรงพบ 6 ใน 18 ราย (33%) และ 30 ใน 113 ราย (27%) ในผปวยทหยดและไมหยด prednisolone ตามลำาดบ (p=0.82)

การเกดพษตอตบอยางรนแรง ไมมความสมพนธกบ PFS หรอ OS (p=0.56 และ p=0.551) ผปวย 16 รายตองมการปรบเลอนตารางการใหยาและม 6 รายตองหยดการรกษาเนองจากภาวะตบลมเหลวทรนแรงในจำานวนนม 2 รายทเสยชวต รายละเอยดดงแสดงใน Table3 สำาหรบผปวยทมชวต 4 ราย ไดรบการรกษาดวยรงสรกษาเมอผลการตรวจสมรรถภาพทางตบปกต

มผปวยทม HCV ไดผลบวกเสยชวต 24 ราย โดย 14 รายเกดจากโรครกคบไปมาก และ 6 รายเกดจากภาวะตบลมเหลวทรนแรง 6 ราย CVS event 2 ราย และ brain vascular event 2 ราย

การตรวจวดปรมาณ HCV: มการตรวจหา HCV RNA กอนการรกษา 79 ราย และเมอตดตามพบวาม HCV RNA ระดบทสงสดตงแตเรมรกษาถง 3 เดอนหลงรบการรกษา 47 ราย และ 1 ถง 6 เดอนหลงการรกษา 44 รายแสดงใน Fig.3

Discussionการศกษานแสดงใหเหนวาการตดเชอ HCV ไมไดมผลตอ

พยากรณโรค แตพบวาอบตการณของภาวะตบลมเหลวทรนแรงในผปวยทม HCV ไดผลบวกสงและการพบ HCV ไดผลบวก ถอเปนปจจยเสยงทสำาคญของภาวะตบลมเหลวทรนแรง อยางไรกตามในการศกษาทผานมาพบวาผปวยทม HCV ไดผลบวก สามารถทนตอการรกษาดวยยา rituximab ไดด 2,5,6,16

การศกษานเปนการศกษาใหญและเปนการศกษาแรกทแสดงใหเหนวาการตดเชอ HCV มผลตอการพยากรณโรค และภาวะตบลมเหลว ในผปวย DLBCL ทรกษาดวย rituximab

11

การศกษากอนหนาน พบวา DLBCL ทม HCV ไดผลบวกจะม OS ทแยกวา แต PFS ไมแตกตางกน อยางไรกตามในการศกษานนมจำานวนผปวยทม HCV ไดผลบวกเพยง 23 ราย และมการตดตามผปวยระยะสน4 อกการศกษาพบวา PFS ท 5 ป เทากบรอยละ 51 และ OS รอยละ 72 แตไมมกลมทม HCV ไดผลลบ5 อยางไรกตามการศกษานนเปนในยคทไมมการรกษาดวย rituximab10

การศกษานพบวาผปวยทม HCV ไดผลบวก จะมลกษณะอาการรนแรงมากกวาเชนเดยวกบการศกษากอนหนา ผปวยทม HCV ไดผลบวก ยงพบวาแนวโนมจะม OS แยกวาจาก univari-ate analysis แตอยางไรกตามจาก multivariate analysis ไมพบความแตกตางของ CR rate หรอ PFS ระหวางกลมทม HCV ไดผลบวก และลบ การศกษาในยคกอนการรกษาดวย rituximab ทพบวาผปวยทม HCV ไดผลบวก ซงไดรบยาเคมบำาบด พบมการสญเสยหนาทตบใน grade 3-4 รอยละ 10-18 และพบมการสญเสยหนาทตบใน grade 1-4 รอยละ 2410,11,17

ในรายงานของ Besson และคณะ พบวาอตราการตายในผปวย DLBCL ทม HCV ไดผลบวกมากกวาผปวยท HCV ไดผล

ลบ แตในการศกษานนใชยาเคมบำาบดทขนาดสง9 การศกษาเมอเรวๆ นพบการเกดพษตอตบมากขนในผม HCV บวกเชนกน18

แตการศกษาสวนใหญมกรวมผปวยทม HBV ไดผลบวกดวย ซงเปนททราบดวาผทม HBV ไดผลบวกเปนปจจยเสยงทสำาคญของการเกดพษตอตบ 4,5,6,17,18 นอกจากนพบวามรายงานผปวยแสดงวาการให rituximab รวมกบยาเคมบำาบดเปนปจจยกระตน HCV exacerbation 19-21

จากการศกษานใหขอมลใหมเกยวกบการรกษาผปวย DLBCL ทม HCV ไดผลบวกในยคทมการรกษาดวย rituximab แตการศกษานยงมขอดอยเนองจากเปนการศกษารวบรวมผปวยยอนหลงจากหลายสถาบน และนอกจากนนยงไมไดรวบรวมผปวยท HCV ไดผลลบทงหมดมาเปรยบเทยบ ซงอาจทำาใหเกดความลำาเอยงในการเลอกผปวย

โดยสรปการศกษานพบวาอบตการณการเกดภาวะตบลมเหลว พบมากในผปวยทม HCV ไดผลบวก จงควรมการตดตามเฝาระวงเอนไซมตบอยางใกลชดในผทมการตดเชอ HCV ทไดรบการรกษาดวยยาเคมบำาบด

Reference1. Mele A, Pulsoni A, Bianco E, et al. Hepatitis C virus and B-cell non-Hodgkin lymphomas: an Italian multicenter case-control study. Blood. 2003;102(3):996–999.2. Luppi M, Longo G, Ferrari MG, et al. Clinico-pathological characterization of hepatitis C virus-related B-cell non-Hodgkin’s lymphomas without symp tomatic cryoglobulinemia. Ann Oncol. 1998;9(5):495–498. 3. De Vita S, Sacco C, Sansonno D, et al. Characterization of overt B-cell lymphomas in patients with hepatitis C virus infection. Blood. 1997;90(2):776–782. 4. Besson C, Canioni D, Lepage E, et al. Characteristics and outcome of diffuse large B-cell lymphoma in hepatitis C virus-positive patients in LNH 93 and LNH 98 Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte programs. J Clin Oncol. 2006;24(6):953–960. 5. Visco C, Arcaini L, Brusamolino E, et al. Distinctive natural history in hepatitis C virus positive diffuse large B-cell lymphoma: analysis of 156 patients from northern Italy. Ann Oncol. 2006;17(9):1434–1440. 6. Kawatani T, Suou T, Tajima F, et al. Incidence of hepatitis virus infection and severe liver dysfunction in patients receiving chemotherapy for hematologic malignancies. Eur J Haematol. 2001;67(1):45–50. 7. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346(4):235–242. 8. Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol. 2006;7(5):379–391. 9. Nishimori H, Matsuo K, Maeda Y, et al. The effect of adding rituximab to CHOP-based therapy on clinical outcomes for Japanese patients with diffuse large B-cell lymphoma: a propensity score matching analysis. Int J Hematol. 2009;89(3):326–331. 10. TIN-HsLPF P. a predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987–994. 11. Sehn LH, Berry B, Chhanabhai M, et al. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood. 2007;109(5):1857–1861. 12. Winter JN, Weller EA, Horning SJ, et al. Prognostic significance of Bcl-6 protein expression in DLBCL treated with CHOP or R-CHOP: a prospective correlative study. Blood. 2006;107(11):4207–4213. 13. Nyman H, Adde M, Karjalainen-Lindsberg ML, et al. Prognostic impact of immunohistochemically defined germinal center phenotype in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with immunochemotherapy. Blood. 2007;109(11):4930–4935. 14. Tsutsumi Y, Kanamori H, Mori A, et al. Reactivation of hepatitis B virus with rituximab. Expert Opin Drug Saf. 2005;4(3):599–608. 15. Dai MS, Chao TY, Kao WY, Shyu RY, Liu TM. Delayed hepatitis B virus reactivation after cessation of preemptive lamivudine in lymphoma patients treated with rituximab plus CHOP. Ann Hematol. 2004;83(12):769–774. 16. Markovic S, Drozina G, Vovk M, Fidler-Jenko M. Reactivation of hepatitis B but not hepatitis C in patients with malignant lymphoma and immunosup pressive therapy. A prospective study in 305 patients. Hepatogastroenterology. 1999;46(29):2925–2930. 17. Zuckerman E, Zuckerman T, Douer D, Qian D, Levine AM. Liver dysfunction in patients infected with hepatitis C virus undergoing chemotherapy for hematologic malignancies. Cancer. 1998;83(6):1224–1230. 18. Arcaini L, Merli M, Passamonti F, et al. Impact of treatment-related liver toxicity on the outcome of HCV-positive non-Hodgkin’s lymphomas. Am J Hematol. 2010;85(1):46–50. 19. Lake-Bakaar G, Dustin L, McKeating J, Newton K, Freeman V, Frost SD. Hepatitis C virus and alanine aminotransferase kinetics following B-lymphocyte depletion with rituximab: evidence for a significant role of humoral immunity in the control of viremia in chronic HCV liver disease. Blood. 2007;109(2):845–846. 20. Aksoy S, Abali H, Kilickap S, Erman M, Kars A. Accelerated hepatitis C virus replication with rituximab treatment in a non-Hodgkin’s lymphoma patient. Clin Lab Haematol. 2006;28(3):211–214.21. Hsieh CY, Huang HH, Lin CY, et al. Rituximab-induced hepatitis C virus reactivation after spontaneous remission in diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26(15):2584–2586

12

Table 1

Table 2

Table 3

13

Figure 1 Figure 2

Figure 3

14

Case discussionผศ.พญ. จตตมา ศรจระชย

คณะแพทยศาสตร โรงพยาบาลศรนครนทรขอนแกน

ประวต

หญงอาย 48 ป อาชพทำานา บานอยจงหวดรอยเอดมกอนทคอดานขวามา 1 เดอน กอนโตขนเรอยๆ มไข ไอแหงๆ เบออาหาร นำาหนกลด 10 กโลกรมใน 1 เดอน ไปตรวจท

โรงพยาบาลใกลบาน ผลการตรวจตอมนำาเหลองเปน atypical hyperplasia 3 วนกอนมา มอาการเหนอยหอบมากขน ไปรกษาทโรงพยาบาลชมชน ไดยาปฏชวนะมารบประทาน 3 วน อาการไมดขน แพทยจงสงมารบการรกษาตอ

ตรวจรางกายT 38oC, RR 24/min BP 110/70 mm Hg, PR 100/minMild pale conjunctiva, no jaundice, matted right cervical and supraclavicular lymph nodes, Crepitation both lungs, no hepatosplenomegaly

ผลการตรวจทางหองปฏบตการHb 9.9 g/dL, Hct 30.4%, WBC 19,000/cu.mm., platelet 450000/cu.mm., N 75%, L 16%, M 9%, MCV 70Hb typing: EEBUN=7.1mg/dl Cr=0.6, chol=140 mg/dl, alb=3.1g/dl, glob=4g/dl, total bil=1mg/dl direct bil.=0.3mg/dl, ALT=24 U,AST=17U, AP=83 U, LDH=191U

CXR: Bilateral pulmonary nodules and reticulo-nodular infiltration at both basal lungs.

CT chest and whole abdomen: Multiple, varying in size of heterogeneous enhancing nodules scattered in both lungs, predominated at both lower lobes. Reticulonodular infiltration at both lower lobes is seen. Precarinal, subcarinal and both hilar regions (few mm to 3.5 cm) lymph nodes are seen. Multiple enhancing mesenteric lymph nodes (0.5-1.9 cm) are evident. There are subcentimeter anterior diaphragmatic, aortocaval and paraaortic lymphadenopathy. Mild splenomegaly is observed. Two heterogeneous enhancing mass at right erector spinae muscle at C7-T1 (2.9 x 3.8 cm) and L4-5 (1.5 x 1.2 cm) levels are detected. Faint enhancing lesion

รปท 1 เปนภาพ CXRกอนใหการรกษา

รปท 2 เปน CXRหลงใหการรกษาดวย dexamethasone

(1.5 x 1.0 cm) at right gluteus maximus muscle is evident.

Lymph node pathology report: Anaplastic large cell lymphoma, Alk-positive. The immunohistochemical stains results: positive for LCA (focal), CD 3 (focal), CD45RO, CD30; negative for CD20, CK[HMW], CD56, CD23

Clinical course: ในเบองตนทผปวยมารบการรกษาในโรงพยาบาล แพทยทดแลใหการรกษาดวยยาปฏชวนะเปน ceftazidime 6 กรมตอวน และปรกษาศลยกรรมเพอตดตอมนำาเหลองตรวจ หลงได ceftazidime 3 วน ผปวยไมดขน แพทยเปลยนเปนให sulperazole 4 กรมตอวน ระหวางนผปวยมไขสงลอยตลอด หอบเหนอยมากขนเรอยๆ ผลเพาะเชอจากเลอด ไมพบเชอ แพทยจงให dexamethasone 5 มลลกรม ฉดเขาหลอดเลอดดำาทก 6 ชวโมง และหยดใหยาปฏชวนะ หลงไดรบ dexamethasone ผปวยรสกสบายขนมาก ไมมไข ไมหอบ ผลการตรวจรงสของปอดดขน เมอทราบผลพยาธวทยาของตอมนำาเหลองวาเปน lymphoma จงใหยาเคมบำาบดเปน CHOP regimen ผปวยตอบสนองตอการรกษาด กลบบานได

15

วจารณผปวยรายนเปนหญงอาย 48 ป อาการสำาคญทนำาผปวยมาโรงพยาบาลคอ ไข ไอ หอบ และมตอมนำาเหลองทคอโต ซงจากผลการตรวจ CT scan พบวามตอมนำาเหลองในชองอกและในทองโต นอกจากนนยงมกอนในปอดหลายตำาแหนง และมกอนในกลามเนอดวย การวนจฉยโรคเบองตนคอ ผปวยนาจะปนมะเรงตอมนำาเหลองชนดรนแรงททำาใหผปวยมไข และตอมนำาเหลองโตทวตวรวมทงกอนในกลามเนอ สวนพยาธสภาพในปอดททำาใหผปวยมอาการไอและเหนอยหอบนน อาจเกดจากการตดเชอทปอด (bacterial pneumonia) หรอเปน pulmonary involvement ของโรคมะเรงตอมนำาเหลอง แพทยทดแลเบองตนไดตดตอมนำาเหลองเพอสงตรวจอกครงและใหยาปฏชวนะเพอรกษา bacte-rial pneumonia แตผปวยไมดขน ผลการเพาะเชอจากเลอดเปนลบ ผปวยปฏเสธการทำา bronchoscope เพอใหไดการวนจฉยโรคทจำาเพาะ เนองจากผปวยมอาการหอบเหนอยมากขน แพทยทดแลรกษาจงตดสนใจให dexamethasone ฉดทางหลอดเลอดดำา กอนทราบผลการตรวจ

ตอมนำาเหลอง ผปวยมอาการดขนชดเจน ไขลง หอบลดลงชดเจน เมอผลการตรวจตอมนำาเหลองพบวาเปน anaplastic large cell lymphoma จงใหการรกษาดวย CHOP regimen ซงผปวยกตอบสนองตอการรกษาดมาก ตอมนำาเหลองยบลง และผลการตรวจภาพรงสปอดพบวาดขนมาก (รปท 1 และ 2) และจากการตดตามผลดวย CT scan พบวา pulmonary nodule และตอมนำาเหลองในชองอกและชองทองมขนาดเลกลง หลงจากไดยาไปเพยง 1 ครง (รปท 3 )

Systemic anaplastic large cell lymphoma (ALCL), ana-plastic lymphoma kinase (ALK)-positive เปน T cell lymphoma พบไดประมาณ รอยละ 2-8 ของ NHL ในผใหญ และพบประมาณรอยละ 20-30 ของ large cell lymphoma ของเดก ในผใหญพบมากในคนอายประมาณ 30-40 ป

1,2 พบในผชายมากกวาผหญง (ชายตอหญง

= 6.5) ผปวยสวนใหญมาพบแพทยในระยะท III-IV และมไขประมาณรอยละ 75

3 รอยละ 40 ของผปวยม extranodal involvement มากกวา

หรอเทากบ 2 อวยวะทพบไดบอยคอ ผวหนง(21%), กระดก(17%), soft tissue(11%), ปอด (11%) และตบ (8%)

3พบวามการแพรกระจายไปท

ไขกระดกประมาณรอยละ 114

Anaplastic large cell lymphoma, ALK+ เปนมะเรงตอมนำาเหลองทมการพยากรณโรคดกวากลมทเปน ALK-

5,6, overall survival

ท 5 ปของ ALCL, ALK+ และ ALCL, ALK- เทากบรอยละ 80 และรอยละ 48 ตามลำาดบ และ FFS ของผปวย ALCL, ALK+ เทากบรอยละ 60 ในขณะท ALCL, ALK- เทากบรอยละ 36 พบวามการกลบเปนใหมของโรคเพยงรอยละ 30 แตโรคกยงคงตอบสนองตอการใหยาเคมบำาบดด

รปท 3 เปนภาพ CT scan ของปอด กอนและหลงการรกษาดวยเคมบำาบด

References1. Benharroch D, Meguerian-Bedoyan Z, Lamant L, et al. ALK-positive lymphoma: a single disease with a broad spectrum of morphology. Blood. 1998;91:2076.2. Falini B, Bigerna B, Fizzotti M, et al. ALK expression defines a distinct group of T/null lymphomas (“ALK lymphomas”) with a wide morphological spectrum. Am J Pathol. 1998;153:875.3. Falini B, Pileri S, Zinzani PL, et al. ALK1 lymphoma: clinico-pathological findings and outcome.Blood. 1993:2697-2706.4. Fraga M, Brousset P, Schlaifer D, et al. Bone marrow involvement in anaplastic large cell lymphoma. Am J Clin Pathol. 1995;103:82.5. Gascoyne R, Aoun P, Wu D, et al. Prognostic significance of anaplastic lymphoma kinase (ALK) protein expression in adults with anaplastic large cell lymphoma. Blood. 1999;93:3913.6. Shiota M, Nakamura S, Ichinohasama R, et al. Anaplastic large cell lymphomas expressing the chimeric protein p80 NPM/ALK: a distinct clinicopathologic entity. Blood. 1995;86:1954.

16

Interesting case in lymphoma

หญงไทยคอาย 47 ป อาชพ รบจาง ภมลำาเนา จงหวดสมทรสาคร

อาการสำาคญ ปวดทองมาก เหนอย 4 วน

อ.นพ. อาจรบ คหาภนนทนคณะแพทยศาสตร ศรราชพยาบาล

ประวตปจจบนปกตแขงแรงด ประมาณ 2 เดอนกอนผปวยคลำาไดกอน

ทบรเวณทองดานขวาบน ไมเจบ รสกเบออาหาร ทานอาหารไดนอยลง นำาหนกลดจาก 65 กก.เปน 56 กก. ไมมไข รสกปวดทองดานขวาบนมากขนเรอยๆ จงไปตรวจทโรงพยาบาลสมทรสาคร Abdominal CT scan-well-defined multi-lobulated heterogenous enhancing mass at right kidney 13.3x14.5x15 cm. invade perinephric, renal fascia, retroperitoneal muscle suspected renal cell carcinoma with renal vein thrombosis (รปท 1 และ 2)

ผปวยไดรบการสงมาตรวจตอทโรงพยาบาลศรราชทแผนกศลยศาสตรทางเดนปสสาวะ ไดรบการทำา Ultrasound-guided core needle biopsy (ธ.ค. 53)-Involved by he-matologic malignancy with plasmacytic differentiation, plasma cell neoplasm VS plasmablastic lymphoma with plasmacytic differentiation; CD138+, cLambda+, cKappa-, CD45-, CD56+, PAX5-, IgG+, IgA-, IgM-; CD20-, CD3-, Ki-67 40% หลงจากตรวจแลวมนดรบไวในโรงพยาบาลตอไป

4 วนกอนผปวยมอาการปวดทองดานขวาบนมาก เหนอยมากขน ญาตจงนำาสงโรงพยาบาลศรราช

ผลการตรวจรางกายVS T 37 °C, BP 150/90 mmHg, R 24/min, P 90/minGA – Good consciousness, mildly pale, no jaundice, no sign of chronic liver disease, dyspnea, tachypnea, no pitting leg edemaLN – no palpable superficial lymphadenopathyCVS – normal S1, S2, no murmurAbdomen-soft, mild tenderness at RUQ, no hepato-splenomegaly, ill-defined mass at RUQ, firm consistency 15x12 cm., positive bimanual palpation test at right sideNS – grossly intact

ผลการตรวจทางหองปฏบตการCBC Hb 8.8 g/dl, Hct 27.6%, MCV 80.2 fl, WBC 6480/cu.mm. (N54.9%, L34.7%, M9.7%, E0.2%, B0.5%), platelet 417,000/cu.mm.Chemistry BUN 28.6 mg/dl, Cr 1.8 mg/dl, Na 133 mmol/L, K 4.9 mmol/L, Cl 99 mmol/L, HCO3 7 mmol/L, total Ca 8.8 mg/dl, P 3.1 mg/dl, Mg 1.8 mg/dl, LDH 2978 U/L, Lactate 5.4 mmol/LCoagulation test PT 12.0 s, APTT 29.8 s, fibrinogen 443.4, D-dimer 3698Arterial blood gas pH 7.349, pCO2 22.40 mmHg, pO2 48.40 mmHg, HCO3 12.4 mmol/L, O2 saturation 83 %Bone marrow study – normocellular to slightly hypercellular (~50% cellularity) trilineage marrow with maturation (M:E ratio 3:1); unremarkable erythroid and myeloid morphology; appropriate numbers of megakaryocyte with unremarkable morphology; small lymphocytes noted in the interstitium with T:B ratio ~-3:2, probably reactive process; presence of some plasma cells in the interstitium with cKappa:cLambda ~2:5; negative for tumor and granulomaDoppler ultrasound of renal vein – huge mass at RUQ intraabdominal cavity surrounding right kidney wit cortical renal invasion (15.8x12.6x16.4 cm) causing mild to moderate hydronephrosis; renal parenchymal disease of right kidney; suspected tumor thrombus at right renal vein and infrahepatic IVC

การดำาเนนโรค1. Plasmablastic lymphoma stage IEX

ผปวยไดรบการใหเคมบำาบด HyperCVAD หลงจากนนเกดภาวะ febrile neutropenia ไดรบการรกษาดวยยาปฏชวนะ ceftazidime, amikacin อาการไมดขน ผลการตรวจไมพบเชอ

17

หรอแหลงกอโรคทจำาเพาะ ไดเปลยนยาเปน imipenem และ amphotericin B ผปวยเสยชวตจากการตดเชอรนแรงหลงไดยาเคมบำาบด 12 วน2. Renal vein and IVC thrombosis

นาจะเปนผลจากการทมกอนกดทไต ไดรบการรกษาดวย enoxaparin 0.6 ml SC q 12 h3. Type B lactic acidosis

สาเหตของ lactic acidosis type B ในรายนนาจะเปนผลจากมะเรงตอมนำาเหลองเนองจากไมไดมภาวะ hypotension, poor tissue perfusion, หรอไดรบยาใดๆ ผปวยไดรบการรกษาโดยการให HCO3 infusion, oral NaHCO3, oral allopurinol ไดตดตามระดบ lactate เรมลดลงบาง โดยพบระดบ HCO3 เรมเขาใกลระดบปกต ตอมาผปวยเกด generalized tonic clonic seizure ไดรบการทำา brain CT scan ไมพบความผดปกต สงสยภาวะชกจากไขสงและการไดรบ intrathecal cytarabine injection จงไดให phenyltoin หลงจากนนไมชกอก

บทวจารณภาวะ lactic acidosis ทสมพนธกบมะเรงทางระบบโลหต

วทยา (Luft criteria: pH ≤7.35, plasma lactate concentration ≥5 mmol/L)[1] เปนภาวะทพบไดนอยมาก จดเปนชนด Type B ซงแตกตางจาก Type A ทเกดจากภาวะ tissue hypoperfusion หรอ severe hypoxemia ภาวะ lactic acidosis นเปนภาวะอนตรายถงแกชวตถารกษาไมถกตองหรอไมทนทวงท รายงานสวนใหญเปนรายงานผปวยโดยมการรวบรวมผปวยไวจำานวนไมมากนก [2-16] โดยพบผปวยทงจากมะเรงตอมนำาเหลองทงชนด Hodgkin และ non-Hodgkin lymphoma และมะเรงเมดเลอดขาวเฉยบพลนพอๆกน สาเหตทางพยาธสรรวทยาทอาจเปนไปไดม 2 แบบ คอ

1. Severe dysfunction of liver or kidney เนองจาก lactate เปนผลผลตขนสดทายของขบวนการ anerobic glycolysis ซงตองถกเปลยนเปน pyruvate โดยตบ (90%) และไต (10%) ดงนนเมอมการเสอมการทำางานของอวยวะเหลาน เชน จากโรคมะเรงทรกลามของอวยวะตางๆ หรอการขาดเลอดไปหลอเลยง ซงเขาไดกบในผปวยรายน จากการพบ renal vein thrombosis, hydronephrosis กอาจทำาให lactate conversion ไมสามารถเกดขนไดดนก อยางไรกตามขอแยงคอความเสอมของการทำางานของไตในผปวยรายนมไมมาก และไมพบการโตขนของขนาดตบทจะบงถงโรคมะเรงตอมนำาเหลองทรกลามไปยงตบ ซงมรายงานจำานวนมากทแสดงถง lactic acidosis อยางรนแรงในผปวยมะเรงทางโลหตวทยาทมตบโต [14]

2. Overexpression of certain glyco-lytic enzymes and mitochondrial dys-function by tumor cells มะเรงบางชนดสามารถ overexpress insulin-like growth factor-1 และ hexokinase ซงทำาใหมขบวนการ glycolysis ทสงขน มระดบนำาตาล glucose ทสงขน มะเรงอาจใชขบวนการ anerobic glycolysis ทสงมากแมจะมออกซเจนกตาม ทำาใหมปรมาณ lactate ทสงมาก นอกจากนภาวะ tumor microthrombi หรอ emboli อาจทำาใหเกด poor tissue perfusion และ ischemia ตามมาทำาใหเกดขบวนการ anerobic glycolysis เพมขน

ปจจยอนๆ ทอาจเกยวของ เชน การเพมขนของ TNF-α จะทำาให pyruvate dehydrogenase ทำางานลดลง [11] ยบยง cytochrome-dependent transport system ซงทำาใหเกด mitochondrial dysfunction สงผลให lactate มปรมาณมากขน นอกจากนยงมบทบาทตอ hepatic glucose metabolism อกดวย มรายงานการขาด thiamine ซงเปน co-factor สำาหรบ pyruvate dehydrogenase ทำาใหไมสามารถเปลยน pyruvate เปน acetyl coenzyme A ได ทำาใหตองไปใชขบวนการ anerobic glycolysis แทน [12,15] นอกจากนการไดยาเคมบำาบดบางชนด เชน methotrexate ซงจะแยงจบกบ thiamine transport system ทำาใหระดบ thiamine ลดลงดวย [12]

ปจจยอนๆ ทสำาคญเชน การไดรบยากลม nucleoside reverse transcriptase inhibitors สำาหรบผปวย HIV (มผลตอ mitochondrial function), และภาวะ tumor lysis syndrome ซงทำาใหเกด apoptosis ของเซลลมะเรง ทำาใหเกดการสญเสยการทำางานของ mitochondria ทำาใหตองใหขบวนการ anerobic glycolysis เปนการชดเชยแทน [13, 14]

สำาหรบการรกษาภาวะ type B lactic acidosis ทเกดจากมะเรงทางโลหตวทยานนยงไมมคำาแนะนำาทชดเจน สวนใหญจะประกอบดวยการให alkali เชน HCO3 infusion ซงจะมผลแทรกซอนจาก hyperosmolar และอาจทำาใหมการสราง lactate มากขนเปนการชดเชย การรกษาดวยการทำา dialysis ทง hemodialysis, peritoneal dialysis หรอ hemofiltration เชน เทคนค SLED (sustained low efficiency dialysis) เปนวธหนงทมรายงานวาอาจนำาไปใชได [16] อยางไรกตามสงทดทสดคอการรกษาสาเหต กรณทเกดจากมะเรงเอง คงตองใหเคมบำาบด ในกรณของ chemotherapy-refractory disease จะพบวาไมสามารถรกษาภาวะ lactic acidosis ไดเลย สำาหรบการให thiamine มรายงานวาอาจชวยไดบาง [15]

18

สรปภาวะ lactic acidosis ทสมพนธกบมะเรงทางโลหตวทยา เปนภาวะทพบไดนอย จำาเปนทตองคดแยกภาวะปจจยอนๆท

เกยวของและอาจเปนสาเหตทงหมด อาจใหการรกษาไปกอนเนองจากเปนภาวะทอนตรายถงชวตถาไมไดรบการแกไขอยางถกตองและทนทวงท

รปท 1 Huge mass surrounding right kidney causing hydronephrosis

รปท 2 Hugh mass surrounding right kidney (lower section)

บรรณานกรม1. Luft D, Deichsel G, Schmulling RM, et al. Definition of clinically relevant lactic acidosis in patients with internal diseases. Am J Clin Pathol 1983;80:484-9.2. Thakur V, Sander G, Rab ST. Hodgkin’s disease and lactic acidosis. Nephron 2001;88:276-7.3. Sillos EM, Shenep JL, Burghen GA, et al. Lactic acidosis: a metabolic complication of hematologic malignancies. Case report and review of the literature. Cancer 2001;92:2237-46.4. Friedenberg AS, Brandoff DE, Schiffman FJ. Type B lactic acidosis as a severe metabolic complication in lymphoma and leukemia: a case series from a single institution and literature review. Medicine 2007;86(4):225-32.5. Mosunjac MB, Sundstrom JB, Mosunjac MI. Unusual presentation of anaplastic large cell lymphoma with clinical course mimicking fever of unknown origin and sepsis: autopsy study of five cases. Croat Med J 2008;49:660-8.6. Chang H, Shuai X, Ma HB, Liu T. A case report of acute lymphoblastic leukemia complicated by lactic acidosis. Int J Hematol 2010;92:538-41.7. Kulkarni K, Kaur S, Sibal A, Jerath N, Arya LS. Severe lactic acidosis, hypertriglyceridemia, and extensive axial skeleton involvement in a case of disseminated Burkitt’s lymphoma. Int J Hematol 2010;91:546-8.8. Keller BC, Nussensweig D, Dowell JE. Diffuse large B-cell lymphoma in a hepatitis C virus-infected patient presenting with lactic acidosis and hypoglycemia. Am J Med Sci 2010;339(2):202-4.9. Huo L, Luo Y, Zhang T, Zhu Z, Li F, Zhao Y. Unexpected primary osseous lymphoma as the cause of lactic acidosis in a patient suffering from pancreatitis. Clin Nucl Med 2010;35:790-3.10. Chan FH, Carl D, Lyckholm LJ. Severe lactic acidosis in a patient with B-cell lymphoma:a case report and review of the literature. Hindawi Publishing Corporation Case Reports in Medicine 2009; article ID 534561.11. Dürig J, Fiedler W, de Wit M, Steffen M, Hossfeld DK. Lactic acidosis and hypoglycemia in a patient with high-grade non-Hodgkin’s lymphoma and elevated circulating TNF-α. Ann Hematol 1996;72:97-9.12. Svahn J, Schiaffino M, Caruso U, Calvillo M, Minniti G, Dufour C. Severe lactic acidosis due to thiamine deficiency in a patient with B-cell leukemia/lymphoma on total parenteral nutrition during high-dose methotrexate therapy. J Pediatr Hematol Oncol 2003;25:965-8. 13. Shaer A, Rastegar A. Lactic acidosis in the setting of antiretroviral therapy for the acquired immunodeficiency syndrome. A case report and review of the literature. Am J Nephrol 2000;20:332-8.14. Kestler MH, Gardner EM, Cohn DL. Hepatic non-Hodgkin’s lymphoma with lactic acidosis in HIV-infected patients: report of 2 cases. J Inter Assoc Phys AIDS care 2010;9(5):301-5.15. Oriot D, Wood C, Gottesman R, Huault G. Severe lactic acidosis related to acute thiamine deficiency. J Parenter Enteral Nutr 1991;15:105-9.16. Prikis M, Bhasin V, Young MP, et al. Sustained low-efficiency dialysis as a treatment modality in a patient with lymphoma-associated lactic acidosis. Nephrol Dial Transplant 2007;22:2383-5.

19

Qand A

คำาถาม การผาตดเสรมทรวงอกเพมความเสยงตอการเกด Breast Lymphoma หรอไม

คำาตอบ มรายงานการเกด Primary breast lymphoma ในหมสตรทไดรบการผาตดเสรมทรวงอกอยบางจำานวนไมมากนก โดยสวนใหญเกดในรายทใช silicone เสรมทรวงอก1-4 มเพยงรายงานเดยวทพบ anaplastic T-cell lymphoma ในสตรทไดรบการเสรมทรวงอกดวยถงนำาเกลอ5 อยางไรกดขอสรปเกยวกบความเสยงนยงคงสบสน เนองจากผลการศกษาทางดาน epidemiology เกยวกบความเสยงตอการเกดมะเรงชนดตางๆในหมสตรทไดรบการผาตดเสรมทรวงอกโดย Brinton และคณะ ในป 2007 ไมพบความสมพนธทชดเจน 6

Lipworth และคณะ7 ทำาการศกษาโดยรวบรวมและวเคราะหขอมลจาก cohort study ทตดตามการเกดมะเรงในหมสตรทไดรบ

การผาตดเสรมทรวงอกจำานวน 5 รายงาน ศกษาในผปวยจำานวนทงสน 43,537 ราย ระยะเวลาตดตามตงแต 8-37 ป ไมพบวาการผาตดเสรมทรวงอกไมวาจะโดยใช silicone หรอถงนำาเกลอเพมความเสยงตอการเกด Non-Hodgkin lymphoma (NHL) แตอยางใด โดยมคา Standardized incidence ratio (SIR) เทากบ 0.89 (95% CI, 0.67-1.18) ซงคาดงกลาวแสดงแนวโนมวาผปวยกลมนมโอกาสเกด NHL นอยกวาประชากรทวไปแตยงไมมนยสำาคญทางสถต

กลาวโดยสรปการผาตดเสรมทรวงอกททำาอยในปจจบนไมวาจะเปนการเสรมดวยถง silicone หรอถงนำาเกลอกตามยงไมมหลกฐานทชดเจนวาเพมความเสยงตอการเกด breast lymphoma

Reference1. Newman MK, Zemmel MJ, Bandak AZ, Kaplan BJ. Primary breast lymphoma in a patient with silicone breast implants: A case report and review of the literature. J Plast Reconst Aesthet Surg. 2006;61:822-8242. Guadet G, Friedberg JW, Weng A, Pinkus GS, Freedman AS. Breast lymphoma associated with breast implants: Two case reports and a review of the literature. Leuk Lymphoma 2002; 43:115-119.3. Sahoo S, Rosen PP, Feddersen RM, Viswanatha DS, Clark DA, Chadburn A. Anaplastic large cell lymphoma arising in a silicone breast implant capsule: A case report and review of the literature. Arch Pathol Lab Med. 2003; 127:e115-e118.4. Duvic M, Moore D, Menter A, Vonderheid EC. Cutaneous T-cell lymphoma in associatio9n with silicone breast implants. J Am Acad Dermatol. 1995;32:939-942.5. Keech JA Jr, Creech BJ. Anaplastic T-cell lymphoma in proximity to a saline –filled breast implant. Plast Reconstr Surg. 1997;100:554-555.6. Brinton LA. The relationship of silicone breast implants and cancer at other sites. Plast Reconstr Surg. 2007;120(suppl 1):94S-102S.7. Lipworth L, Tarone RE, McLaughlin JK. Breast implants and lymphoma risk: A review of the Epidemiologic Evidence through 2008. Plast Reconstr Surg. 2009;123:790-793.

ผศ.พญ.กาญจนา จนทรสง

คณะแพทยศาสตร โรงพยาบาลศรนครนทรขอนแกน

ชอ : .................................................................................. นามสกล : .........................................................................

เบอรโทรศพทมอถอเพอตดตอกลบ : ......................................................... e-mail : .......................................................

โรงพยาบาล : .........................................................แผนก......................................จงหวด : ........................................

ตดตอลงทะเบยนไดท คณจฑามาศ พฤฒโชต เบอรโทรศพท 02-1836200-4 โทรสาร 02-1836182

e-mail : chutamat@fourseasonsworldtravel.com **กรณาตอบกลบภายในวนศกรท 10 มถนายน 2554**

ลงทะเบยนรวมงานประชม TLSG Education Course ครงท 5

Lymphoma Education ครงท 5 ประจำ�ป 2554The Thai Lymphoma Study Group

“Best Practice in Lymphomas”

วนเสารท 20 สงหาคม พ.ศ. 2554

เวลา หวเรอง วทยากร

10.00-10.15 น. ลงทะเบยน10.15-10.30 น. กลาวเปด ศ.นพ. ธานนทร อนทรกำาธรชย10.30-11.15 น. Overview of National Guideline

in Lymphoma Diagnosis & Classification ศ.นพ. พงษศกด วรรณไกรโรจน

11.15-12.00 น. Overview of National Guideline in Lymphoma Treatment ศ.นพ. ธานนทร อนทรกำาธรชย12.00-13.00 น. Lunch

For Hematologists13.00-13.20 น. Evaluation and Staging รศ.นพ. วระศกด นาวารวงศ 13.20-13.40 น. Follicular Lymphoma อ.นพ. อาจรบ คหาภนนทน13.40-14.00 น. Chronic Lymphocytic Leukemia / Small Lymphocytic Lymphoma พ.ท.นพ. ตนตนย นำาเบญจพล

14.00-14.20 น. Marginal Zone Lymphoma รศ.นพ. สภร จนทจารณ14.20-14.40 น. Diffuse Large B- cell Lymphoma ผศ.พญ. จตตมา ศรจระชย14.40-15.00 น. Mantle Cell Lymphoma ผศ.นพ. อดมศกด บญวรเศรษฐ15.00-15.20 น. Break15.20-15.40 น. Burkitt Lymphoma / Lymphoblastic Lymphoma รศ.พญ. นงลกษณ คณตทรพย15.40-16.00 น. NK/ T-cell Lymphoma ผศ.พญ. กาญจนา จนทรสง16.00-16.20 น. Primary CNS Lymphoma ผศ.นพ. พระพล วอง16.20-16.40 น. HIV Related Lymphoma อ.พญ. ลลตา นรเศรษฐธาดา16.40-17.00 น. Hodgkin Lymphoma อ.นพ. ธวชชย สวรรณบรรณ17.00-17.20 น. Granulocyte - Colony Stimulating Factor (G-CSF) อ.นพ. สมชาย วงศขนต

17.20-17.30 น. Discussion

For Pathologists

13.00-13.10 น. การจดการกบสงสงตรวจ ศ.นพ. พงษศกด วรรณไกรโรจน

13.10-13.30 น. หลกเกณฑทวไปทางพยาธวทยาในการวนจฉย และจำาแนกประเภท Lymphoma ศ.นพ. สญญา สขพณชนนท

13.30-13.50 น. Precursor Lymphoid Neoplasms อ.นพ. ไพศาล บญสะกนต

13.50-14.20 น. B- cell NHL, small cell

14.20-15.00 น. B- cell NHL, medium to large cell(BL, BL vs U- DLBCL BL, Large B- cell Lymphoma, Isolated B- cell Lymphoma)

รศ.นพ. ธรรมธร อาศนะเสน

15.00-15.20 น. Break

15.20-16.10 น. Mature T- and NK- cell Neoplasms ผศ.พญ. คณตา กายะสต

16.10-16.30 น. Hodgkin Lymphoma อ.พญ. วาสนา กนกศลป

16.30-16.50 น. HIV associated Lymphoproliferative Disorders ผศ.นพ. ชรนทร ยาอนทร

16.50-17.20 น. Q&A

วนอาทตยท 21 สงหาคม พ.ศ. 2554

For Hematologists & Pathologists

เวลา หวเรอง วทยากร09.00-10.00 น. Case Discussion

รศ.พญ. นงลกษณ คณตทรพยรศ.นพ.อานภาพ เลขะกล ผศ.พญ. นาร วรรณสสร

วนเส�รท 20 และ วนอ�ทตยท 21 สงห�คม พ.ศ. 2554 ณ โรงแรม เชอราตน หวหน จ.ประจวบครขนธ