ĐI U CH NH LI U M T S LO I KHÁNG SINH TRONG L C MÁU LIÊN T C

PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương

Bộ môn Dược lâm sàng – Đại học Dược Hà Nội

N I DUNG

• Một số lưu ý về thay đổi dược động học/dược lực học của kháng sinh trên bệnh nhân ICU có CVVH

• Nguyên tắc điều chỉnh liều kháng sinh trong lọc máu liên tục

Dư c đ ng h c c a Kháng sinh

M t s khái ni m cơ b n

Nồng đ t i thiểu

có hi u qu

Nồng đ t i thiểu

gây đ c tính

Nồ gàđộ

Thờiàgia

Dư c đ ng h c c a Kháng sinh

Li u dùng c a KS

Nồng đ thu c trong máu

Đặc tính dư c đ ng h c (F%, Vd, Cl)

Bác sĩ quyết định liều dùng của kháng sinh

Bệnh nhân quyết định các đặc tính dược động học

Dư c đ ng h c c a Kháng sinh

1 L

100 mg

10 L

100 mg

Nồ gàđộàthuố à=àD/Vdà=à g/L Nồ gàđộàthuố à=àD/Vdà=à g/L

Cùng m t li u dùng, thay đổi Vd, nồng đ thu c thu đư c sẽ khác nhau

Dư c đ ng h c c a Kháng sinh

GAN và TH N là hai cơ quan chính

chuyển hóa và th i trừ thu c

Cltoàn phần = Cl th n + Cl gan + Clcơ quan khác

Clth n + Clgan

Khi suy gi m ch c năng gan và/hoặc th n, Cltoàn phần c a thu c gi m

H U QU GÌ ???

Cl

Vt

d

693,0

2/1

Khi Cl giảm, liều thuốc (D) không đổi, AUC sẽ tăng, nguy cơ tích lũy và độc tính

Cl

DFAUC

Khi Cl giảm, t1/2 của thuốc sẽ bị kéo dài. Lưu ý quy tắc: sau 7 x t1/2,

thuốc mới được coi như thải trừ hết ra khỏi cơ thể

Thay đổi t1/2 ở b nh nhân b nh th n giai đo n cu i (ESRD) đ i với m t s kháng sinh

Kháng sinh % th i trừ qua th n ở

d ng còn nguyên ho t tính

T1/2 (h)

Ch c năng th n bình thường

ESRD

Aminosid

Amikacin 95% 1.4-2.3 17-150

Gentamicin 95% 1.8 20-60

Tobramycin 95% 2.5 27-60

Macrolid

Azithromycin 6-12% 10-60 ?

Clarithromycin 15% 2.3-6 22

Quinolon

Ciprofloxacin 50-70% 3-6 6-9

Moxifloxacin 96% 12 14.5-16.2

Norfloxacin 30% 3.5-6.5 8

Ofloxacin 68-80% 5-8 28-37

Glycopetid

Vancomycin 90-100% 6-8 200-250

Infect Dis Clin N Am 18 (2004) 551–579

Kháng sinh

% th i trừ qua th n ở d ng còn nguyên

ho t tính

T1/2 (h)

Ch c năng th n

bình thường ESRD

Cephalosporin

Cefaclor 70% 1 3

Cefazolin 75-95% 2 40-70

Cefepim 85% 2.2 18

Cefotaxim 60% 1 15

Ceftazidim 60-85% 1.2 13-25

Ceftriaxon 30-65% 7-9 12-24

Cefuroxim 90% 1.2 17

Cefoperazon - 1.6-3 Không đổi Sulbactam 50-80% 1 10-21

Carbapenem

Imipenem 20-70% 1 4

Meropenem 65% 1.1 6-8

Infect Dis Clin N Am 18 (2004) 551–579

ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Apr. 1988, p. 503-509

Thay đổi t1/2 ở b nh nhân b nh th n giai đo n cu i (ESRD) đ i với m t s kháng sinh

Thay đổi t1/2 ở b nh nhân b nh th n giai đo n cu i (ESRD) đ i với m t s kháng sinh

Kháng sinh % th i trừ qua th n ở

d ng còn nguyên ho t tính

T1/2 (h)

Ch c năng th n bình thường

ESRD

Aminosid

Amikacin 95% 1.4-2.3 17-150

Gentamicin 95% 1.8 20-60

Tobramycin 95% 2.5 27-60

Macrolid

Azithromycin 6-12% 10-60 ?

Clarithromycin 15% 2.3-6 22

Quinolon

Ciprofloxacin 50-70% 3-6 6-9

Moxifloxacin 96% 12 14.5-16.2

Norfloxacin 30% 3.5-6.5 8

Ofloxacin 68-80% 5-8 28-37

Glycopetid

Vancomycin 90-100% 6-8 200-250

Infect Dis Clin N Am 18 (2004) 551–579

Những kháng sinh có tỷ l lớn th i trừ qua th n ở d ng còn nguyên ho t tính, cần hi u ch nh li u

khi b nh nhân suy th n

Các kháng sinh không cần hi u ch nh li u khi suy th n

Azithromycin Minocyclin

Ceftriaxon Moxifloxacin

Chloramphenicol Nafcillin

Ciprofloxacin XL Oritavancin

Clindamycin Polymyxin B

Doxycyclin Pyrimethamin

Linezolid Rifaximin

Tedizolid

Tigecyclin

THE SANFORD GUIDE TO ANTIMICROBIAL THERAPY 2016

Có những kháng sinh thải trừ chủ yếu qua gan (tỷ lệ thải trừ qua thận ở dạng còn nguyên hoạt tính thấp), dược động học gần như không thay đổi và do đó không cần chỉnh liều khi suy thận

Đặ àđiể àdượ àđộ gàhọ

Li u lư ng kháng sinh

Đặ àđiể àdượ àlự à họ

Đặ àtí hàdiệtàkhuẩ àv àđí hàPK/PDà ủaàkh gàsi h

Dư c đ ng h c/Dư c lực h c c a Kháng sinh

Đặc tính diệt khuẩn và đích PK/PD của một số nhóm kháng sinh

Đặc tính diệt khuẩn và đích PK/PD của một số nhóm kháng sinh

Đặ àđiể àdượ àđộ gàhọ

Li u lư ng kháng sinh

Đặ àđiể àdượ àlự à họ

Thayàđổiàrấtàlớ àởà ệ hà h àICUà àCVVH

Rấtàkh à iệtàởà ệ hà h àICU

Đặ àtí hàdiệtàkhuẩ àv àđí hàPK/PDà ủaàkh gàsi h

Li u lư ng Kháng sinh trên b nh nhân ICU l c máu liên t c LÀ M T V N Đ PH C T P

Li u lư ng Kháng sinh trên b nh nhân ICU l c máu liên t c LÀ M T V N Đ PH C T P

Li u lư ng Kháng sinh trên b nh nhân ICU l c máu liên t c LÀ M T V N Đ PH C T P

Lưu ý:

Trên bệnh nhân ICU, dược động học của kháng sinh

đã có thay đổi, đặc biệt là Vd và Cl. Sự thay đổi này

khác biệt giữa hai nhóm kháng sinh thân nước và

thân lipid

Lưu ý: Trên bệnh nhân hồi sức (critically ill patients), dược động học của kháng sinh đã có thay đổi, đặc biệt là Vd và Cl. Sự thay đổi này khác biệt giữa hai nhóm kháng sinh thân nước và thân lipid

Lưu ý: Trên bệnh nhân hồi sức (critically ill patients), dược động học của kháng sinh đã có thay đổi, đặc biệt là Vd và Cl. Sự thay đổi này khác biệt giữa hai nhóm kháng sinh thân nước và thân lipid

Rất lưu ý vấn đề tăng Vd của kháng sinh thân nước

Khi Vd tăng, phải tăng liều nạp mới bảo đảm đạt nồng độ như mong muốn

Li u lư ng Kháng sinh trên b nh nhân ICU l c máu liên t c LÀ M T V N Đ PH C T P

Lưu ý:

Trên bệnh nhân ICU, dược động học của kháng sinh đã có

thay đổi, đặc biệt là Vd và Cl. Sự thay đổi này khác biệt

giữa hai nhóm kháng sinh thân nước và thân lipid

Trên bệnh nhân ICU kèm theo lọc máu liên tục, dược động

học của kháng sinh tiếp tục bị biến đổi do lọc máu

Li u lư ng Kháng sinh trên b nh nhân ICU l c máu liên t c LÀ M T V N Đ PH C T P

Không có hướng d n li u chính th c cho b nh nhân CVVH trong thông tin s n phẩm c a Kháng sinh

Khi tìm ki m hướng d n li u Kháng sinh từ k t qu các nghiên c u, thông tin r t khác bi t

- BNà ghiê à ứuàthườ gàsốàlượ gà hỏ,àđặ àđiể àBNàkh gàđồ gà hấtàgiữaà à ghiê à ứu

- Chỉàđị hàCVVHàkh à hau

- KỹàthuậtàCVVHàkh à hau

- Nhạyà ả àviàkhuẩ àg yà ệ hàkh à hau

V àrấtàkh à iệtàvớià àthểà ệ hà h àtro gàthự àtếàđiềuàtrịà

Khi tìm ki m hướng d n li u kháng sinh từ k t qu các nghiên c u, thông tin r t khác bi t

Ví d : Tìm kiếm thông tin về liều lượng meropenem trên bệnh nhân ICU có CVVH

Khi tìm ki m hướng d n li u kháng sinh từ k t qu các nghiên c u, thông tin r t khác bi t

Ví d : Tìm kiếm thông tin về liều lượng meropenem trên bệnh nhân ICU có CVVH

Giữa các nghiên c u: - Đối tượng BN và mức độ nặng khác nhau

- Loại nhiễm khuẩn khác nhau

- Độ nhạy cảm và đích PK/PD khác nhau

- Kỹ thuật CRRT khác nhau

Khi tìm ki m hướng d n li u kháng sinh từ k t qu các nghiên c u, thông tin r t khác bi t

Ví d : Tìm kiếm thông tin về liều lượng meropenem trên bệnh nhân ICU có CVVH

Khi tìm ki m hướng d n li u kháng sinh từ k t qu các nghiên c u, thông tin r t khác bi t

Ví d : Tìm kiếm thông tin về liều lượng meropenem trên bệnh nhân ICU có CVVH

Giữa các nghiên c u: - Sử dụng mô hình dược động học khác nhau

- Kết quả tính Vd và Cl khác nhau

- Chức năng thận còn lại khác nhau

- Khuy n cáo li u khác nhau

Ví d : Nghiên cứu cho thấy nồng độ kháng sinh

đạt được khác biệt liên quan đến kỹ thuật CVVH

Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích điều trị khác biệt tùy theo đích PK/PD mong muốn

Li u lư ng Kháng sinh trên b nh nhân ICU l c máu liên t c LÀ M T V N Đ PH C T P

Nguyên tắc đi u ch nh li u Kháng sinh trong l c máu liên t c

Sự biến đổi Dược động học và Dược lực học của Kháng sinh trên bệnh nhân hồi sức

lọc máu liên tục

Tác đ ng c a CVVH đ n nồng đ kháng sinh trong máu

Tác đ ng c a CVVH đ n nồng đ kháng sinh trong máu

CVVH sẽ lo i b các Kháng sinh

Thân nước

dạng tự do

Kích thước phân tử nhỏ

CVVH sẽ KHỌNG lo i b các Kháng sinh

Kích thước phân tử quá lớn

dạng liên kết với protein huyết tương

Lư ng Kháng sinh b lo i b

Phụ thuộc vào pha loãng trước hay sau màng

Tác đ ng c a CVVH đ n nồng đ kháng sinh trong máu

Phần thuốc kháng sinh bị lọc bỏ trong CVVH được xác định thông qua hệ số sàng (Sieving Coefficient – Sc) Sc = [Drug]U a i a [Drug]P a a hoặc Sc = 2×[Drug]U a i a [Drug]a + Drug v

Sc thư ng dao động từ 0 đến 1

Thông thư ng Sc ≈ 1 − PB (PB: phần thuốc gắn protein huyết tương) Ngoài ra Sc còn phụ thuộc vào vật liệu màng lọc, tương tác thuốc – màng lọc…

Rất lưu ý các trư ng hợp bệnh nhân ICU có protein huyết tương (thư ng là albumin) thấp, vì sẽ dẫn đến thay đổi Sc • Một số nghiên cứu chỉ ra khoảng 50% bệnh nhân ICU có

albumin thấp

Thu c kháng sinh (nghiên c u) CRRT Sc

Amikacin (D'Arcy et al., 2012) CVVHDF 0,8 ± 0,1

Gentamicin (Petejova et al., 2012a) CVVH 0,8

Ceftazidime (Traunmuller et al., 2002) CVVH 0,7 ± 0,2

Ceftazidime (Mariat et al., 2006) CVVHDF 0,8 ± 0,1

Cefepime (Allaouchiche et al., 1997) CVVHD 0,7 ± 0,1

Cefepime (Malone et al., 2001a) CVVH 0,9 ± 0,0

Piperacillin (Mueller et al., 2002) CVVHD 0,8 ± 0,2

Piperacillin (Arzuaga et al., 2005) CVVH 0,4 ± 0,3

Piperacillin (Arzuaga et al., 2005) CVVH 0,2 ± 0,1

Imipenem-cilastatin (Tegeder et al., 1997) CVVH 1,2 ± 0,1

Imipenem-cilastatin (Fish et al., 2005) CVVH 1,3 ± 0,2

Meropenem (Thalhammer et al., 1998) CVVH 1,1 ± 0,1

Meropenem (Krueger et al., 2003) CVVH 0,9 ± 0,1

Meropenem (Bilgrami et al., 2010) CVVH 0,9

Ertapenem (Eyler et al., 2014) CVVHD/CVVHDF 0,2 ± 0,1

Vancomycin (Chaijamorn et al., 2011) CVVH 0,7 ± 0,1

Vancomycin (Petejova et al., 2012b) CVVH 0,7

Teicoplanin (Bellmann et al., 2010) CVVH 0,1 ± 0,0

Levofloxacin (Hansen et al., 2001) CVVH 1,0 ± 0,1

Ciprofloxacin (Malone et al., 2001b) CVVH 0,7

Daptomycin (Vilay et al., 2011) CVVHD 0,1 ± 0,1

Linezolid (Meyer et al., 2005) CVVH 0,7 ± 0,1

H s

sàng

ca

mt s

khá

ng si

nh tr

ong

CR

RT

Tác đ ng c a CVVH đ n nồng đ kháng sinh trong máu

Phần thuốc kháng sinh bị lọc bỏ trong CVVH còn phụ thuộc vào kỹ thuật lọc

Công thức tính độ thanh thải thuốc qua CVVH

Phần thuốc kháng sinh bị lọc bỏ trong CVVH được xác định thông qua hệ số sàng (Sieving Coefficient – Sc)

ClCVVH(post) Độàtha hàthảiàthuố à uaàCVVHà Phaàlo gàsau màng)

ClCVVH(pre) Độàtha hàthảiàthuố à uaàCVVHà Phaàlo gàt ướ à g

Qf= ultrafiltrate flow rate

Qb = blood flow rate;

Qrep = replacement fluid flow rate

Công th c tính Đ thanh th i c a thu c trên b nh nhân l c máu liên t c

Cltoàn phần ả Clth n + Clgan + ClCVVH

Tình hu ng 1: Bình thư ng, thuốc thải trừ gần như hoàn toàn qua thận (Clgan ≈ 0) Bệnh nhân suy thận cấp, vô niệu (Clthận ≈ 0) → Cltoàn phần ≈ ClCVVH

Mà CVVH thư ng đặt tốc độ lọc nhỏ hơn so với tốc độ lọc cầu thận ngư i khỏe mạnh, trong tình huống này độ thanh thải của thuốc giảm, do đó cần giảm liều

Công th c tính Đ thanh th i c a thu c trên b nh nhân l c máu liên t c

Tình hu ng 2: Bình thư ng, thuốc thải trừ gần như hoàn toàn qua thận (Clgan ≈ 0) Bệnh nhân vẫn còn chức năng thận (Clthận ≈ Cl residual renal)

→ Cltoàn phần ≈ ClCVVH + Clresidual renal

Trong trư ng hợp này, khi tính liều cần cân nhắc kỹ chức năng thận còn lại của bệnh nhân

Cltoàn phần ả Clth n + Clgan + ClCVVH

Công th c tính Đ thanh th i c a thu c trên b nh nhân l c máu liên t c

Tình hu ng 3: Bình thư ng, thuốc thải trừ gần như hoàn toàn qua gan (Clthận ≈ 0) Một thuốc thải qua gan là chính thư ng thân lipid, gắn kết nhiều với protein huyết tương, do đó Sc thư ng thấp (ClCVVH nhỏ) → Cltoàn phần ≈ Clgan

Trong trư ng hợp này, suy thận và CVVH gần như không ảnh hư ng đến độ thanh thải của thuốc

Cltoàn phần ả Clth n + Clgan + ClCVVH

Công th c tính Đ thanh th i c a thu c trên b nh nhân l c máu liên t c

Tình hu ng 4: Bình thư ng, thuốc thải trừ gần như hoàn toàn qua gan (Clthận ≈ 0) Một thuốc thải qua gan là chính thư ng thân lipid, gắn kết nhiều với protein huyết tương, do đó Sc thư ng thấp (ClCVVH nhỏ) → Cltoàn phần ≈ Clgan

Tuy nhiên, bệnh nhân có suy gan, Clgan giảm so với bình thư ng, vì vậy độ thanh thải của thuốc giảm

Cltoàn phần ả Clth n + Clgan + ClCVVH

Công th c tính Đ thanh th i c a thu c trên b nh nhân l c máu liên t c

Tình hu ng 5: Bình thư ng, thuốc thải trừ vừa qua gan, vừa qua thận

Như vậy, để tính độ thanh thải tổng của thuốc trên bệnh nhân CVVH, cần lưu ý cả chức năng thận còn lại của bệnh nhân, chức năng gan, độ thanh thải qua CVVH. Một số trư ng hợp, do cơ thể còn điều chỉnh lại tỷ lệ thải trừ thuốc qua gan và thận, rất khó để dự đoán độ thanh thải tổng của thuốc

Cltoàn phần ả Clth n + Clgan + ClCVVH

Nguyên tắc tính li u kháng sinh

Tiếp cận 1: Dùng các công thức dược động học/dược lực học

Li u khởi đầu

Quan tr ng nh t là xác đ nh đư c Vd và nồng đ mong mu n

Nguyên tắc tính li u kháng sinh

Tiếp cận 1: Dùng các công thức dược động học/dược lực học

Li u duy trì Quan tr ng nh t là xác đ nh đư c Cltoàn phần và đích PK/PD

Nguyên tắc tính li u kháng sinh

Tiếp cận 1: Dùng các công thức dược động học/dược lực học

Nguyên tắc tính li u kháng sinh

Tiếp cận 2: Dùng các tài liệu tra cứu

Lưu ý: Tài liệu tra cứu thư ng không đề cập được đến mức độ nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh

Li u lư ng Kháng sinh trên b nh nhân ICU l c máu liên t c LÀ M T V N Đ PH C T P

Để quy t đ nh li u lư ng kháng sinh phù h p, cần lưu ý: - Đánh giá sự thay đổi chức năng gan, chức năng thận của bệnh nhân

- Đánh giá khả năng biến đổi thể tích phân bố

- Xác định kỹ thuật CVVH và đánh giá lượng thuốc mất qua CVVH

(Sc, ClCVVH)

- Đánh giá được mức độ nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh để biết được mức nồng độ thuốc mong muốn

- Tùy điều kiện thực hành lâm sàng để chọn cách tiếp cận liều hợp lý

Xin trân tr ng c m ơn!