T.C.

SAĞLIK BAKANLIĞI

ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ

2.KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ

KLİNİK ŞEFİ

Op. Dr. İNCİ DAVAS

AĞIR PREEKLAMPSİ VE TROMBOFİLİNİN

GENETİK BELİRTEÇLERİ

Uzmanlık Tezi

Dr. FİGEN EZEN İŞLER

İstanbul-2008

Tez Danışmanı: Op.Dr. İNCİ DAVAS

2

T.C.

SAĞLIK BAKANLIĞI

ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ

2.KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ

KLİNİK ŞEFİ

Op. Dr. İNCİ DAVAS

AĞIR PREEKLAMPSİ VE TROMBOFİLİNİN

GENETİK BELİRTEÇLERİ

Uzmanlık Tezi

Dr. FİGEN EZEN İŞLER

İstanbul-2008

Tez Danışmanı: Op.Dr. İNCİ DAVAS

3

Eğitimim boyunca yol gösteren değerli klinik şefimiz

Op.Dr.İnci Davas’a ve şef yardımcımız Op.Dr. Atıf

Akyol’a, uzmanlarım Op.Dr.Ahmet Varolan ve

Op.Dr.Ali Yazgan’a, sevgili asistan arkadaşlarıma,

fedakar hemşire, hastane personeli ve memur

arkadaşlarıma, aileme ve eşime teşekkür ederim.

4

İÇİNDEKİLER

KISALTMALAR…………………………………………………5

ÖZET …………………………………………………..………..6

ABSTRACT……………………………………………………....7

GİRİŞ VE GENEL BİLGİLER …………………………..………..8

AMAÇ ……………………………………………………………41

YÖNTEM ve GEREÇLER……………………………………….41

BULGULAR ……………………………………………………..42

TARTIŞMA ……………………………………………………...64

SONUÇ…………………………………………………………...69

KAYNAKLAR …………………………………………………..70

5

KISALTMALAR Hb – Hemoglobin

WBC – Lökosit

Plt – Trombosit

AST – Aspartat aminotransferaz(SGOT)

ALT – Alanin aminotransferaz(SGPT)

LDH – Laktat dehidrojenaz

BUN – Kan üre azotu

Cre – Kreatinin

Prt C – Protein C

Prt S – Protein S

APCR – Aktive Protein C Rezistansı

AT-III – Anti-trombin III

FVL – Faktör 5 Leiden

MTHFR–Metilentetrahidrofolatredüktaz

PG – Prostoglandin

PG I2 – Prostosiklin

IG – İmmünoglobulin

NO – Nitrik Oksit

TXA2 – Tromboksan A2

TA – Tansiyon Arterial

GFR – Glomerüler filtrasyon hızı

TPA – Doku plazminojen aktivatörü

HELLP – Yüksek karaciğer enzimleri ve düşük platelet sayısı

NST – Non-stres test

AFS – Antifofosfolipid Sendromu

6

ÖZET Giriş: Preeklampsi, obstetrik alanındaki gelişmelere rağmen halen maternal ve

fetal morbidite ve mortalitenin önde gelen sebeplerindendir. Preeklampsi ve diğer

gebelik komplikasyonlarının riskinin arttığı belirtilen trombofili de anne ve fetus

için tehlikeli bir durumdur.

Amaç: Ağır preeklampsi ile trombofilinin genetik belirteçlerinden MTHFR

polimorfizmi, Faktör V Leiden mutasyonu ve Protrombin gen mutasyonu

arasındaki olası ilişkiyi incelemeyi amaçladık.

Yöntem ve Gereçler: 01 Ocak 2005 ve 31 Aralık 2007 tarihleri arasında Şişli Etfal

Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği’ne başvuran

ACOG 2002 kritelerine göre ağır preeklamptik kabul edilen 75 gebe ve 100 sağlıklı

gebeden post-partum 5ml kan EDTA’lı tüplere alındı ve genetik laboratuvarında

çalışıldı.

Bulgular: Ağır preeklamptik gebelerde Faktör V Leiden heterozigot rastlanma

oranı %28 olarak görüldü ve normal gebelere oranla(%2) istatistiksel olarak ileri

derecede anlamlı bulundu(p<0,01). Faktör V leiden homozigot mutasyonu ve

MTHFR geni polimorfizmi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı.

Protrombin gen mutasyonuna ise sadece 2 preeklamptik gebede rastlandı.

Sonuç: Ağır preeklamptik grupta normal gebelere göre gebelik komplikasyonlarına

daha sık rastlanmasına rağmen, preeklamptik grup içerisinde trombofilik genetik

belirteçlerin varlığına göre komplikasyonların dağılımında anlamlı bir farklılık

görülmemesi, normal popülasyonda MTHFR heterozigot polimorfizmine sık

olarak, protrombin gen mutasyonuna ise nadir olarak rastlanması nedeniyle

trombofilinin bu genetik belirteçlerinin rutin tarama testi olarak kullanılması ve

bunlara dayalı prognoz değerlendirilmesi sağlıklı görünmemektedir.

7

ABSTRACT Objective: Although increased understanding of the disease preeclampsia is still

one of the leading causes of maternal and fetal morbidity and mortality. According

to some researches thrombophilia increases risc of complications in pregnancy as

for preeclampsia. In this study we aimed to investigate if any relation is present

between severe preeclampsia and some thrombophilic genetic markers such as

MTHFR gene polymorphism, Factor V Leiden Mutation and Prothrombin gene

mutation.

Materials and Methods: 75 severe preeclamptic pregnants diagnosed between 1st

Jan 2005 and 31st Dec 2007 according to the ACOG guideline 2002 and 100 normal

pregnant women who applied to Sisli Etfal Training and Research Hospital 2nd

Obstetrics and Gynecology Clinics were taken into study groups. 5 ml of venous

blood were taken from each woman at post-partum period and genetic evaluation

were done at the laboratory.

Results: Factor V Leiden heterozygous mutation was seen in 28% of severe

preeclamptics and this was statistically highly significant(p<0,01). There were no

significant difference between the groups for Factor V Leiden homozygous

mutation and MTHFR gene polymorphism. Prothrombin gene mutation was seen

just in 2 severe preeclamptics.

Conclusion: Complications of pregnancy was more frequent in severe

preeclamptic group but considering the presence of thrombophilic gene mutations

there was no statistical difference in severe preeclamptic pregnants. MTHFR gene

polymorphism is not rare in normal population and prothrombin gene mutation is

seen infrequently so, it seems not reasonable to use such thrombophilic genetic

markers as screening or prognostic tools.

8

GİRİŞ VE GENEL BİLGİLER PREEKLAMPSİ

Preeklampsi, obstetrik alanındaki gelişmelere rağmen halen maternal ve fetal

morbidite ile mortalitenin önde gelen sebeplerinden biridir(1). Preeklampsi,

gebelikte hipertansiyona eşlik eden proteinüri ve/veya ödem olarak

tanımlanmaktadır. Gebeliğin başlangıcında kan basıncı normal olan bir hastada 20.

gebelik haftasından sonra kan basıncının 140/90mmHg ve daha yüksek olması ya

da önceki değerlere göre sistolik basınçta 30 mmHg, diyastolik basınçta ise 15

mmHg’lık artış hipertansiyon açısından tanı koydurucudur. Proteinüri ise, 6 saat

arayla alınmış en az iki idrar örneğinde 100mg/dl ya da 24 saatlik toplanan idrar

örneğinde 300mg/dl ve daha fazla protein saptanmasıdır. Ödem yaygındır; özellikle

el sırtında ve yüzde belirgindir(2).

Hipertansiyon preeklampsi tanısında en önemli kriterdir; olguların erken ve

kesin bulgusudur. Ancak TA birçok faktörden etkilenir. Başlıcaları aletin

doğruluğu, manşonun genişliği, ölçüm yapılan kol, ölçümden önceki dinlenme

süresi, hastanın postürü, diastolik basınç için baz alınan Korotkoff sesidir (IV ya da

V. ses). Bu nedenle dinlenmiş, oturur pozisyonda, uygun manşon genişliğindeki

aletle ve sağ koldan TA ölçülmelidir. TA ölçümünde daha güvenilir ve daha az

değişken olması nedeniyle V. Korotkoff sesinin dikkate alınması

önerilmektedir(3,4).

Proteinüri geç gelişen bir bulgudur. Glomerüler hasarın göstergesidir. Bu

nedenle hipertansiyon varlığında olmamasını fazla önemsememeli, olması ise

anlamlı olarak değerlendirilmelidir.

Ödem, serum kolloid onkotik basıncının düşmesi ve kapiller geçirgenliğin

artması sonucu ile oluşur. Preeklamptik hastalarda hem proteinüri hem de vasküler

9

endotel hasarı ile permeabilite artar ve ödem oluşur. Ödem tanısı oldukça

subjektiftir. Normal gebeliklerin %80’inde hafif ve orta derecede ödemin

gösterilmesi ödemin preeklampsi tanısındaki yerinin sorgulanmasına neden olmuş

ve günümüzde tanısal kriter olmaktan çıkmıştır(5,6).

PREEKLAMPSİ İNSİDANSI

Coğrafik ve ırksal farklılıklar olmakla beraber %2-10 arasında

değişmektedir(7).

PREEKLAMPSİ RİSK FAKTÖRLERİ(8)

- primigavidite

- preeklampsi ya da eklampsi aile anemnezi

- daha önceki gebeliklerde preeklampsi anemnezi

- yaş < 20 veya yaş > 35 olması

- mevcut hipertansif vasküler, otoimmun veya böbrek hastalığı

- diabetes mellitus

- çoğul gebelik

- fetal hidrops

- trizomi 13

- mol hidatiform

- obezite

- siyah ırk

PREEKLAMPSİ KLASİFİKASYONU

Tedavi yaklaşımları ve prognozları farklı olması nedeniyle preeklampsi hafif

ve şiddetli olarak ikiye ayırılabilir. Şiddetli preeklampsi tanısı aşağıdaki

kriterlerden birinin olması ile konulabilir(9):

10

- en az 6 saat arayla yapılan iki ayrı ölçümde sistolik kan basıncının

160mm Hg veya daha fazla olması ya da diastolik kan basıncının 110 mm

Hg ve üzeri olarak ölçülmesi.

- 24 saatlik idrarda proteinüri miktarının 5 g üzerinde olması veya dipstick

test ile proteinürinin 3+ ya da 4+ olması

- artmış serum kreatinin değeri (>1.2 mg/dl) (önceden yüksek olmadığı

bilinen)

- oligüri (<500cc/24saat)

- serebral ve görme ile ilgili bozukluklar

- epigastrik ağrı ya da sağ üst kadran ağrısı

- karaciğer enzimlerinin yükselmesi

- trombositopeni (plt<100000/mm3)

- retinal hemoraji, eksüdasyon veya papilödem varlığı

- pulmoner ödem

- siyanoz

- intrauterin gelişme geriliği

- mikroanjiyopatik hemolitik anemi

Hafif preeklampside ise hipertansiyon ve proteinüri şiddetli preeklampsideki

kadar yüksek değildir ve diğer organ tutulumları yoktur. Tüm preeklamptik

hastaların %15’inde şiddetli preeklampsi görülmektedir.

PATOFİZYOLOJİ

Sebebi henüz anlaşılamadığından dolayı preeklampsi teoriler hastalığı olarak

adlandırılır. Bu teoriler şunlardır(8):

1-Endotelyal hücre hasarı

2-Rejeksiyon fenomeni (bloke eden antikorların yetersiz üretimi)

3-Plasental perfüzyonun azalması

11

4-Vasküler reaktivitenin değişmesi

5-Prostasiklin/Tromboksan oranının bozulması

6-GFR azalması ile birlikte su ve tuz retansiyonu

7-İntravasküler hacim azalması

8-Santral Sinir Sistemi irritabilitesinin artması

9-Dissemine intravasküler koagülasyon

10-Uterin kas gerilmesi sonucu iskemi

11-Diyetle ilgili faktörler

12-Genetik faktörler

Nispeten daha yeni bir teori olan endotel hasara bağlı olan teoride

hipertansiyondan çok preeklampsiye vurgu yapılmıştır. Vasküler endotel birçok

önemli madde üretmektedir ; NO, endotelin-1, prostasiklin ve TPA. Dolayısıyla

endotel hücreleri alt tabakalarındaki düz kas hücrelerinin kontraksiyonunu

düzenler, intravasküler koagülasyonu önler, intravasküler kompartmanın

bütünlüğünü sürdürmesini sağlar. Preeklampside endotel hasarı olduğunu

düşündüren çeşitli bulgular vardır. Preeklamptik böbrekteki karakteristik bulgu

olan glomeruloendotelyozis başlıca glomerüllerdeki kapiller endotellerin şişmesi ile

oluşur. Preeklampsideki hematolojik değişikliklerden olan trombositopeni ve

mikroanjiyopatik hemolitik anemi, endotel disfonksiyonunun önemli faktör olduğu

düşünülen trombotik trombositopenik purpura veya hemolitik üremik sendrom gibi

hastalıklardakine benzerdir. Pıhtılaşma kaskadının aktive olması ve presörlere

artmış hassasiyetin olması endotel hücre disfonksiyonu ile uyumludur.

Biyokimyasal olarak da prostasiklin/tromboksan oranının bozulması, dolaşımda

von Willebrand faktörü, endotelin ve hücresel fibronektinin yüksek

konsantrasyonda olması dikkat çekicidir. Preeklamptik hastanın serumu umblikal

ven endoteli hücre kültürüne eklendiğinde; hücrelerde morfolojik değişiklikler

12

yapmadan prokoagülanların, vazokonstriktörlerin ve mitojenlerin salgılanmasına

neden olur.

Preeklampsinin patofizyolojisine yönelik güncel hipotez immünolojik

bozuklukların plasentanın anormal implantasyonuna neden olduğu ve bunun

sonucu olarak plasental perfüzyonun azaldığı yönündedir. Anormal perfüzyon,

endotel hücrelerin aktive olmasına veya hasarlanmasına neden olacak bazı

maddelerin kanda üretilmesini stimüle eder. Bu maddelerin tek hedefi vasküler

endotel olması nedeniyle preeklampside çoklu organ tutulumu olmaktadır(8)(şekil

1).

Maternal Vasküler Hastalık Yanlış plasentasyon Aşırı Trofoblast

Genetik, immünolojikVeya inflamatuar faktörler

Azalmış uteroplazentalperfüzyon

EndotelyalAktivite

Kapiller sızıntı Koagülasyonunaktivasyonu

vazospazm

Vazoaktif ajanlar:Prostoglandinler

Nitrik OksitEndotelinler

Zararlı ve TehlikeliAjanlar: Sitokinler,Lipid Peroksidazlar

ödem Proteinüri

hemokonsantrasyon trombositopeni

hipertansiyon

Dekolman

oligüri

Karaciğer iskemisi

Şekil 1. Gebeliğe bağlı hipertansif bozuklukların gelişmesinde patofizyolojik hususlar (Friedman ve Linderheimer,1999)

13

SANTRAL SİNİR SİSTEMİ

Dokular kendilerine olan kan akımını düzenleme yeteneğine sahiptir; bu

işleme otoregülasyon denir. Geniş bir kan basıncı yelpazesinde serebral perfüzyon

55 ml/dk/100 gr gibi sabit bir hızda sağlanır. Ancak kan basıncı, otoregülasyonun

işleyemeyeceği değerlere kadar da yükselebilir. Bu durumda endotelyal

tight_junctionlar açılır. Plazma ve eritrositler ekstravasküler alana sızar. Bu da

peteşiyal kanamalara ya da büyük intrakraniyal kanamalara neden olabilir.

Otoregülasyonun üst sınırı kişiden kişiye değişiklik gösterebilir. Kronik

hipertansiyon serebral damarlarda medial hipertrofiye neden olarak eğrinin sağa

kaymasına neden olur (şekil 2). Bu da eşit derecede hipertansif hastanın klinik

prezentasyonları arasındaki farkı açıklar. Normalde TA 110/70 mm-Hg olan genç

bir primigaravid hasta TA 180/120 mm-Hg olduğunda konvülzyon geçirirken,

kronik hipertansif olan bir hasta ise aynı TA değerlerinde asemptomatik olabilir

veya hafif bir baş ağrısı şikayeti olabilir. Eklampsideki serebral hasarın

mekanizması açık değildir. Patolojik bulgular tıpkı hipertansif ensefalopatideki

gibidir. Bu bulgular fibrinoid nekroz ve arteriyollerin trombozu, mikroenfarktlar ve

peteşiyal kanamalardır(10). Hem hipertansif ensefalopatide hem de eklampside

lezyonlar beyinde yaygındır. Ancak beyin sapı hipertansif ensefalopatide daha

şiddetli etkilenirken korteks ise eklampside daha şiddetli etkilenir.

GÖZLER

Hem ciddi retinal ayrılma hem de kortikal körlük olabilir.

14

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

normotansif hastakronik hipertansif hasta

Ortalama arter kan basıncı (mmHg)

Sere

bral

kan

akımı

Şekil 2. Ortalama arter basıncı ile serebral kan akımı arasındaki ilişkikronik hipertansif ve normotansif hastalar arasında farklılık göstermektedir

PULMONER SİSTEM

Pulmoner ödem ağır preeklampsi veya eklampsi ile birlikte görülebilir.

Kardiyojenik ve kardiyojenik olmayan nedenlerden olabilir ve genellikle post-

partum görülür. Bazı hastalarda aşırı sıvı verilmesi nedeniyle ya da ekstravasküler

sıvının gecikmiş hareketi ile olabilir. Ayrıca proteinüri sonucu düşmüş plazma

onkotik basıncı ile, kristaloid kullanımı ile, karaciğerde albumin yapımının

azalması ile ilgili olabilir. Pulmoner ödem özellikle altta yatan kronik hipertansiyon

ve hipertansif kalp hastalığı olanlarda daha yaygındır.

15

KARDİYOVASKÜLER SİSTEM

Preeklamptik hastalardaki plazma hacmi azalmıştır. Normal fizyolojik

plazma hacim artışı muhtemelen yaygın vazokonstriksiyon, kapiller kaçak veya

başka faktörler nedeniyle gerçekleşmez. Hacim azalmasının nedeni

bilinmediğinden tedavisi de çelişkilidir. Teorilerden bir tanesi azalmış hacimin

kronik şok benzeri bir duruma sebep olan primer bir olay olduğudur.

Hipertansiyonun, hipoperfüze olan uterustan salgılanan presörler sonucu olduğu ya

da kompansatuar katekolamin salınımı sonrasında olduğu düşünülmektedir. Bu

teoriyi öne sürenler volüm genişleticilerinin kullanılmasını ve diüretiklerden

sakınılmasını önermektedirler. Diğer bir teori de azalmış volümün

vazokonstriksiyona sekonder geliştiğidir. Bu teoriyi öne sürenler vazodilatatörlerin

kullanılmasını önerirken hacim genişleticilerin hipertansiyonu şiddetlendireceği

veya pulmoner ödeme neden olabileceği konusunda uyarmaktadırlar.

KARACİĞER

Preeklampsideki karaciğer tutulumunun spektrumu çok geniştir; hepatik

sinuzoidlerin etrafında fibrin depolanması ile birlikte subklinik tutulumdan

karaciğer rüptürüne kadar değişik derecelerde tutulum olabilir. Her iki uç arasında

HELLP sendromu vardır.

BÖBREKLER

Preeklampsideki karakteristik böbrek lezyonu olan glomeruloendotelyozis

glomeruler kapiller endotelinin şişmesi ile oluşur ve glomeruler perfüzyon ile

glomeruler fitrasyon hızının azalmasına sebep olur. İntravasküler koagülasyonun

plasentadan tromboplastin salınımına sekonder olduğunu söyleyen bazı gözlemciler

tarafından bazal memranda fibrin yıkım ürünleri bulunmuştur. Ancak fibrin yıkım

ürünleri az miktarda ve nadiren bulunmaktadır. Diğer araştırmacılar bazı hastaların

16

glomerüllerinde IgM, IgG ve kompleman bulmalarından dolayı bir immünolojik

mekanizmayı öne sürmüşlerdir. Seri halde alınan renal biyopsiler lezyonun altı

haftalık periyotta tamamen reversibl olduğunu göstermiştir.

KAN

Preeklamptik hastaların çoğunun pıhtılaşma testleri normal sınırlar içindedir.

Bir kısmında anormallikler bulunabilir. Bunlar izole trombositopeniden

mikroanjiyopatik hemolitik anemiye ve DİK’e kadar değişken bir aralıkta olabilir.

Trombositopeni en yaygın olan anormalliktir; hastaların % 15-20’sinde trombosit

sayısı 150000 /uL’nin altındadır. Preeklamptiklerde normotansif kadınlara göre

fibrinojen düzeyleri yükselmiştir. Preeklamptik hastada düşük fibrinojen düzeyi

genellikle ablatio plasenta veya fetal kayıp ile birliktedir. Hastaların %20’sinde

fibrin yıkım ürünlerinin yükseldiği görülür.(Genellikle 10-40 uL/ml arasındadır.)

Hastaların %5’inde DIK’in diğer bulguları olmaksızın mikroanjiyopatik hemolitik

anemi görülür. (Geçmişte DIK’in preeklampsiye sebep olduğu düşünülmekte iken

şimdilerde ise preeklampsinin DIK’in bir sonucu olarak ortaya çıktığı kabul

edilmektedir.) HELLP sendromu, hemolitik anemi, yükselmiş karaciğer enzimleri

ve düşük platelet sayımı olan hastaları tanımlar. Bazı otörler kriter olarak periferik

kan yaymasında şizositlerin bulunması,LDH > 600 U/L,total biluribin > 1,2mg/dL,

AST > 70U/L, platelet sayısı < 100000/mm3 olarak kabul etmektedirler. Bu

sendrom ciddi preeklamptik hastaların yaklaşık %10’unda görülür. Bu sendrom

sıklıkla hepatit, safra kesesi hastalığı, idiyopatik trombositopenik purpura veya

trombotik trombositopenik purpura ile karıştırılır. Doğum sonrası 2-3 gün

içerisinde birçok hematolojik bozukluk normale dönerken trombositopeni 1 hafta

devam edebilir.

17

ENDOKRİN SİSTEM

Normal ve hipertansif gebelerde kan basıncının düzenlenmesinde renin

anjiyotensin aldosteron sisteminin rolü net olarak belli değildir. Normal gebelikte

östrojenin karaciğer üzerindeki etkisi ile renin substratının üretimi belirgin bir

şekilde artar. Bu da plazma renin aktivitesinin, plazma renin konsantrasyonunun ve

anjiyotensin II düzeyinin artmasına neden olur. Plazma aldosteron düzeyleri,

plazma renin aktivitesinin etkisine bağlanabilecek düzeylerden daha da yüksek

düzeylere çıkar. Normal gebelikte aldosteronun yüksek plazma konsantrasyonuna

rağmen tansiyonun yükselmesi veya hipokalemi görülmez; hatta ikinci trimesterde

tansiyon düşer. Bu, progesteronun natriüretik etkisi, kininler veya prostaglandinler

gibi vazodepresör sistemlerin aktivasyonu gibi diğer düzenleyici faktörlerin etkisi

ile oluşabilir. Birçok çalışmaya göre preeklampside renin, anjiyotensin ve

aldesteron düzeyleri baskılanmıştır, ancak yine de gebe olmayanların seviyesinin

üzerindedir. Eldeki kanıtlara göre de renin anjiyotensin aldosteron sistemi

preeklampside sekonder olarak rol almaktadır. Atriyal natriüretik peptid kardiyak

miyositler tarafından salgılanan hacim düzenleyici bir hormondur. Natriüretik,

diüretik ve vazoreleksan özelliklere sahiptir. ANP salınımı atriyal basıncın artımı

ve sodyum balansındaki değişikliklerle uyarılır. ANP konsantarasyonu genellikle

hipervoleminin eşlik ettiği patolojik durumlarda yükselir. Ancak hipovolemi ile

karakterize olan preeklampside de yükselir. Hatta klinik olarak preeklampsinin

bulgularının başlamadığı 2. trimesterde de yüksektir. Bu yüksekliğin mekanizması

bilinmemektedir.

KATEKOLAMİNLER

İdrar ve kan katekolamin düzeyleri normotansif gebelerde, preeklamptik

gebelerde ve gebe olmayan kontrollerin her biri için eşittir. Ancak

unutulmamalıdır ki sempatik aktivite preeklampside hipertansiyonun başlaması ve

18

devamı için önemlidir. Katekolamin düzeyleri muhtemelen strese bağlı olarak

doğum sırasında yükselir. Preeklampside katekolaminlere vasküler direnç tıpkı

antidiüretik hormon ve anjiyotensin II gibi diğer vazopressörlere de olmadığı gibi

yoktur.

PROSTASİKLİN

Prostasiklin bir tür prostaglandin olup düz kas hücrelerinde ve plateletlerde

intraselüler cAMP düzeyini arttırarak vazodilatatör ve platelet anti-agregan etkiye

sahiptir. Yarılanma ömrü yaklaşık 3 dakika olması nedeniyle sistemik etkiden çok

lokal etki gösterir. Prostasiklin endotel hücreler içerisinde araşidonik asitten

siklooksijenaz enziminin katalizör etkisi ile üretilir. Siklooksijenaz enzimi aspirin

benzeri ilaçlarla bloke edilebilir. Endotel hücre zarının kimyasal ya da mekanik

olarak zedelenmesi prostasiklinin üretilmesini ve salınımını stimüle eder. Örneğin

kanın pulsatil basıncı ya da bradikinin ve trombin gibi kimyasallar damar duvarında

prostasiklin üretilmesine neden olur. Tromboksan A2 de araşidonik asitten

siklooksijenaz enzimi aracılığıyla üretilse de prostasiklinin tersine vazokonstriktör

ve anti-agregan etkiye sahiptir. Aspirin siklooksijenaz enzimini geri dönüşümsüz

olarak inhibe eder. Dolayısıyla silooksijenaz enzimi endotel hücreleri tarafından

sürekli sentezlenmelidir; çünkü tek bir aspirin dozundan ancak birkaç saat sonra

prostasiklin sentezleyebilirler. Öte yandan trombositler çekirdeksiz oldukları için

siklooksijenaz enzimini yeniden üretemezler. Tromboksan sentezi ancak dolaşıma

yeni katılacak plateletler tarafından yapılabilir. Plateletlerin ömrü yaklaşık 1

haftadır. Dolayısıyla preeklamptik hastalarda günlük düşük doz aspirin tedavisi

tromboksan metabolitlerinin kronik inhibisyonuyla ve azalmış prostasiklin

metabolitleri atılımıyla sonuçlanır. Preeklampside düşük doz aspirin tedavisi

bozulan tromboksan/prostasiklin oranının düzeltilmesi amacıyla verilmektedir.

19

NİTRİK OKSİT

Nitrik oksit endojen bir vazodilatatör platelet agregasyon inhibitörü olarak

prostasiklinle sinerjik olarak çalışır. Endotel hücreleri tarafından L-argininden

sentezlenir. Sentezi arginin analogları tarafından inhibe edilir. Deneysel olarak bu

inhibitörlerin intravenöz enjeksiyonu sonrası ani tansiyon yükselmesine neden olur.

Bu etki L-argininin verilmesi ile geri döndürülebilir. Bu da göstermektedir ki nitrik

oksitin endotel hücrelerden bazal düzeyde sürekli salınımı damarları dilate

durumda tutar. Nitrik oksit sadece kendisini salgılayan hücrenin etrafında etkisini

gösterir; dolaşıma karışan nitrik oksit ya hemen nitrite dönüşür ya da hemoglobin

tarafından inhibe edilir. Nitrik oksit birçok patolojik durumda görev alır. Örneğin

septik şokta hipotansiyonun aracılarından biridir. Nitrik oksitin yetersizliği

hipertansiyon ve ateroskleroz nedenlerine katkı sağlar. Preeklampsinin

patogenezinde nitrik oksit sisteminin prostaglandinlerden daha önemli olduğu

düşünülmektedir. Gebe ve gebe olmayan sıçanlarda endojen nitrik oksitin kronik

olarak bloke edilmesinin hipertansiyon ve renal hasara neden olduğu görülmüştür.

Preeklamptik gebelerin idrarlarında nitrik oksitin azaldığını gösteren çalışmalar

olmasına rağmen preeklampsinin gelişmesinde nitrik oksitin patogenetik rolünün

olup olmadığı net değildir.

ENDOTELİN-1

Vasküler endotel, prostasiklin ve nitrik oksit gibi dilatatörlerin yanı sıra

vazokonstriktör maddeler de salgılar. Vazokonstriktör endotelinin 3 izopeptidi

bilinmektedir. Bunlardan sadece endotelin-1 endotel hücrelerinde sentezlenir.

Böbrek hücreleri ve sinir dokusu da endotelin üretir. Endotelinin bağlanma

bölgeleri beyin, akciğer, böbrek, sürrenal, barsak ve plasentada bulunur.

Endotelinlerin dihidroperidine hassas kalsiyum kanallarının endojen agonistleri

olarak davrandığı düşünülmektedir. Endotelin-1’in en çarpıcı özelliği uzun süren

20

vazokonstriktör etkisidir. Angiotensin II’den 10 kat daha etkilidir. Doğumdan sonra

plasental damarların kasılmasında ve yenidoğanda duktus arteriozusun

kapanmasında rol oynadığı düşünülmektedir. Hipertansiyon ve aterosklerozda

endotelin-1’in mitojenik etkisi ile damar duvarı hipertrofisi oluşabilir. Preeklamptik

hastalarda gestasyonel olarak eşzamanlı kontrol hastalarına göre endotelin 1 ve 2

düzeyleri üç kat daha yüksek bulunmuştur.

PLASENTA

Normal gebelikte prolifere olan trofoblast desidua ve komşu myometriyumu

interstisyel ve endovasküler olarak iki şekilde istila eder. İnterstisyel formun rolü

net olarak bilinmemektedir ancak plasentanın tutunmasına yardım eder.

Endovasküler trofoblastik hücreler maternal spiral arterleri istila eder ve endotel

tabakasının yerine geçerek arter duvarındaki mediyal elastik tabakayı ve musküler

tabakayı parçalar. Arter duvarı fibrinoid materyalle dolar. Bu süreç ilk trimesterin

sonunda tamamlanır. 14-16. haftaya kadar geçen sessiz bir dönemin ardından ikinci

kuşatma atağı başlar ve spiral arterlerin lümeninde trofoblastlar myometriumun

derinliklerinde radyal arterlere kadar ilerler. Bu damarlarda da fibrinoid birikime

kadar süreç tamamlanır ve sonuçta ince, müsküler duvarlı spiral arterlerin yerini

kese şeklini almış flask uteroplasental damarlar almış ve gebelikte gerekli olan

artmış kan akımı sağlanmış olur.

Preeklampsi bu plasentasyon sürecinin kısmen tamamlanamamasıyla oluşur.

Öncelikle plasental yataktaki spiral arterlerin tamamı trofoblastlarla işgal

edilmemiştir. Trofoblastlarca invaze edilmiş olan damarlarda ilk faz tamamlanmış

olsa da ikinci faz gerçekleşmez ve spiral arterlerin myometriyal kısımları reaktif

muskuloelastik tabakalarını muhafaza etmektedirler. Ayrıca myometriyumdaki

spiral arterlerde akut ateroz gelişir. Damar duvarında gelişen akut ateroz fibrinoid

nekroz, lipid ve lipofaj birikimi ve mononükleer hücre infiltrasyonu ile

21

karakterizedir. Akut ateroz damar tıkanıklığı ve beslediği plasental bölgede

enfarktlara neden olabilir.

Dolayısıyla preeklampside ikinci trofoblastik istilanın olmaması nedeniyle spiral

arterlerde vasküler direnç söz konusudur. Buna ilaveten akut ateroz damar lümenini

daraltır. Sonuç olarak fetus gestasyonun erken dönemlerinden itibaren azalmış

intervillöz kan akımına maruz kalır; bu da intrauterin gelişme geriliği veya ölü

doğumla sonuçlanabilir. Anti hipertansif tedavi bu durumda periferik

vazodilatasyona neden olarak zaten azalmış plasental kan akımının daha da

azalmasına neden olarak zarar verici olabilir.

AYIRICI TANI

Gebelikteki diğer hipertansif durumlar ayırıcı tanı listesinde göz önünde

bulundurulmalıdır:

- Eklampsi

- Kronik esansiyel hipertansiyon

- Renal hastalıkların neden olduğu kronik hipertansiyon

.İnterstisyel nefrit

.Akut ve kronik glomerülonefrit

.Sistemik Lupus Eritematozus

.Diyabetik glomerülosklerozis

.Skleroderma

.Poliarteritis Nodoza

.Polikistik Böbrek Hastalığı

.Renovasküler Stenoz

.Diyaliz gereksinimi olan kronik böbrek yetmezliği

.Renal transplant

22

-Endokrin hastalıkların neden olduğu kronik hipertansiyon

.Cushing Hastalığı ve Sendromu

.Primer hiperaldosteronizm

.Tirotoksikoz

.Feokromositoma

.Akromegali

-Aort koarktasyonuna bağlı kronik hipertansiyon

PREEKLAMPSİNİN KOMPLİKASYONLARI

Preeklampsi fetal ve maternal komplikasyonlara neden olabilir. Fetal

komplikasyonlar arasında fetal gelişme geriliği, perinatal ölüm, prematüre doğum,

oligohidroamnios, fetal asfiksi sayılabilir. Maternal komplikasyonlar ise

konvülsiyonlar, akut böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği, pulmoner ödem,

intrakraniyel kanama, serebral ödem, körlük, karaciğer subkapsüler hematomu ve

rüptürü, akut karaciğer yetmezliği, abruptio plasenta, DIC, HELLP sendromu

olarak sayılabilir.

PREEKLAMPSİNİN ÖNLENMESİ

Preeklampsinin gelişme riskini öngören bir çok test bildirilmiş olmasına

rağmen hepsinin sensitivitesi düşük olduğundan dolayı hiçbiri rutin tarama testi

olarak kullanılmaya uygun değildir. Preeklampsinin klinik olarak ortaya

çıkmasından haftalar önce başlayan ve hastalık boyunca devam eden bir bulgu olan

idrarda azalmış kalsiyum atılımına ek olarak eritrosit ve plateletlerde intraselüler

kalsiyum metabolizmasının bozulduğu da bildirilmiştir. Kalsiyum desteğinin

preeklampsiyi önlediğini savunan ve buna karşı çıkan çalışmalar mevcuttur.

Preeklampside tromboksan A2/prostasiklin oranının tromboksan A2 lehine

değişmesi ve spiral arterlerin trombozu ile birlikte plasental enfarktların olması

23

nedeniyle bazı yazarlar anti-trombotik ajanları preeklampsiyi engellemek amacıyla

kullanmışlardır. Ancak günümüzde ağır basan görüş aspirinin preeklampsi

profilaksisinde rolü olmadığıdır(11).

Preeklampsinin gelişmesini engelleyecek kesin bir yol olmamakla birlikte iyi

bir prenatal bakım ve düzenli takip preeklampsinin erken tanınmasına yardımcı

olacaktır. Gebelikten önce bilinen hipertansiyonu olanlar ya da önceki

gebeliklerinde özellikle 34.haftadan önce hipertansiyonu olanlar, eşlik eden

diyabet, kollajen doku hastalıkları ve renal hastalıkları olanlar ve çoğul gebeliği

olanlar preeklampsi açısından yüksek riskli olarak kabul edilirler. Bu risk

grubundaki gebelerin özellikle gebeliklerinin erken dönemlerinde bir takım

testlerden geçirilmeleri bazal değerlerin elde edilmesi gerekir. Bu testler gebeliğin

ilerleyen dönemlerinde gelişmekte olan preeklampsinin daha kolay anlaşılmasına

yardımcı olacaktır. Bu testler arasında hemoglobin, hematokrit, platelet sayımı,

serum kreatinin ve ürik asit düzeyi ve idrar dipstik testinde 1+ olanların 24 saatlik

idrarda protein düzeyi ve kreatinin klirensi sayılabilir. Gebelik öncesi bilinen

hipertansiyonu olanlar intrauterin gelişme geriliği açısından risk altındadırlar ve

son adet tarihinden emin olunamıyorsa erken ultrason yapıldıktan sonra gelişmenin

monitörize edilmesi için takip sonografileri yapılmalıdır. Takip eden hekimin

hastasının tablosuna hakim olması gebelik boyunca şüpheci olması gereklidir.

Eklampsinin gelişmesi her zaman için önlenemeyebilir. Hastanın tablosu öncesinde

işaret vermeksizin çok hızlı bozulabilir.

TEDAVİ

HAFİF PREEKLAMPSİ

-Annenin Tedavisi: Preeklampsinin tedavisi yatak istirahati ve doğumdur.

Tanı konduktan sonra hasta hastaneye yatırılarak konvülziyon riski azaltılır ve

fetusun yaşama şansı arttırılır. Preeklampside prematüre doğumu engellemek için

24

hastanın hastaneye yatırılması prematüre bir bebeğin bakımından daha ekonomik

olacaktır. Hasta doktorunun tavsiyelerine uyacağı konusunda güven veriyorsa

ayaktan takip edilebilir. Ayaktan takip edilecek hastalarda tipik ev tedavisi yatak

istirahati, günlük idrar dipstik testi ile proteinüri takibi ve tansiyon takibinden

oluşur. Hasta haftada iki kez düzenli olarak fetal kalp atımı ve periyodik 24 saatlik

idrarda protein takibi için görülmelidir. Şiddetli başağrısı, epigastrik ağrı ve görme

bozukluklarının tehlike sinyalleri olabileceği konusunda hasta bilgilendirilmelidir.

Hastaneye yatırılan hastalar kendilerini iyi hissettikleri sürece ayağa kalkabilirler. 4

saatte bir tansiyonları ölçülmeli ve günlük tartılmalıdırlar. Günlük idrar dipstik

testinin yanı sıra haftada iki defa 24 saatlik idrarda protein ve kreatinin klirensi

çalışılmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri, ürik asit, elektrolitler ve serum albumin

değerleri yatışta ve sonrasında haftalık olarak takip edilmelidir. Pıhtılaşma testleri,

platelet sayımı ve fibrinojen düzeyleri de özellikle şiddetli preeklampside

çalışılmalıdır. Gestasyonel yaş tayini ve fetal ağırlık tahminleri yatışta ve

sonrasında gerektikçe –genellikle iki haftada bir– yapılmalıdır. Antihipertansif

tedavi diyastolik kan basıncı 100 mmHg’a ulaşmadıkça ve gestasyonel yaş 30

haftaya ulaşmadıkça başlanmamalıdır.

Preeklamptik hastada doğum endikasyonları:

.24 saat içerisinde sürekli 100mm Hg üzerinde diyastolik basınç olması ya da 110

mm Hg’nın üzerine çıkması

.Artan serum kreatinin düzeyi

.Sürekli veya şiddetli başağrısı

.Epigastrik ağrı

.Karaciğer fonksiyon testlerinin bozulması

.Trombositopeni

.HELLP sendromu

.Eklampsi

25

.Pulmoner ödem

.Anormal NST

.Ultrasonik takiplerinde gelişme geriliği olan fetusun büyümesinin durması

-Fetal Durumun Değerlendirilmesi: Fetal durum haftada iki defa NST ve

ultrasonik olarak amniyotik sıvının ölçülmesi ile yapılır. Reaktif olmayan NST

durumunda biyofizik profil çıkarılmalı ya da oksitosin challenge testi yapılmalıdır.

Lesitin/sfingomyelin oranını öğrenmek için preeklamptik hastalarda amniyosentez

pek sık yapılmaz. Ancak bu oran bozuk olan ve takip eden 2-7 gün içerisinde

doğumun gerçekleşeceği düşünülen hastalarda fetusun akciğer matüritesini

hızlandırmak amacıyla kortikosteroid verilmelidir. Hızlı kötüleşen preeklamptik

hastalarda abruptio plasenta ve uteroplasental yetmezlik riski nedeniyle fetal

monitörizasyonun aralıksız yapılması gereklidir.

AĞIR PREEKLAMPSİ

Ağır preeklampside tedavinin amaçları; konvülziyonları engellemek, maternal

tansiyonu kontrol altına almak ve doğumu başlatmaktır. Ağır preeklampsi 36.hafta

veya sonrasında başladıysa, fetal akciğerin geliştiğine dair delil varsa ya da fetus

tehlikedeyse doğum tek ve kesin tedavi metodudur. Eğer premature bebek doğacağı

bekleniyorsa anne üçüncü basamak bir merkeze sevk edilmeli ve neonatal yoğun

bakım şartları hazırlanmalıdır. Gebeliğin erken dönemlerinde ortaya çıkan ağır

preeklampsiye yaklaşım konusunda çelişkiler vardır. Bazı merkezlerde

antihipertansif tedavi başlanarak fetal akciğer gelişiminin tamamlanması ve bu

amaçla kortikosteroid kullanılması başvurulan bir yöntemdir.

40 haftalık gebeliğe ulaşan tüm preeklamptik hastalar doğurtulmalıdır. 38

haftalık hafif preeklamptik gebelerin serviksi de uygunsa indüksiyona

başlanmalıdır. 32-34 haftalık ağır preeklamptik hastalar doğum için

26

değerlendirilmeli ve kortikosteroidler göz önünde bulundurulmalıdır. 23-32 hafta

arasındaki ağır preeklamptiklerde perinatal morbidite ve mortaliteyi azaltmak

amacıyla doğumun ertelenmesine gayret gösterilmelidir. Bu ancak üçüncü basamak

bir merkezde yapılmalıdır. Tanı konduktan sonra anneye en az ilk 24 saatte

magnezyum sulfat başlanmalıdır. Tansiyonu kontrol altına alınmalıdır. Fetal

akciğer gelişimini hızlandırmak için anneye kortikosteroid verilmelidir. Anneye sık

aralıklarla laboratuar testleri yapılmalıdır. Doğum endikasyonları semptomların

başlaması, organ yetmezliğe gidiş ve fetal kötüleşmeyi içerir. Gestasyonel yaş 23

haftalığın altındaysa hastaya gebeliğin sonlandırılması önerilmelidir. Vajinal

doğum sezeryanden daha çok tercih edilmeli ve indüksiyon agresif olmalıdır. 24

saat içerisinde doğum zamanına karar verilmeli, eğer doğum belirlenen zaman

diliminde gerçekleşmezse sezeryan yapılmalıdır.

PROGNOZ

Maternal ölüm nedenleri serebral hemoraji, aspirasyon pnömonisi, hipoksik

ensefalopati, tromboemboli, hepatik rüptür, renal yetmezlik ve anestetik

komplikasyonlardır. Eğer bir hasta gerçekten preeklamptik ise bunun tekrar etme

riski (%33), onun aslında kronik hipertansif olup preeklamptik gibi algılanması

sonrası tekrar preeklamptik olma riskinden (%70) daha azdır. Yapılan bazı

çalışmalarda multipar preeklamptik hastaların takip eden gebeliklerinde

preeklampsinin tekrar etme riski %70 bulunmuştur.

Preeklampsinin kronik hipertansiyon gelişmesine katkısı tartışmalıdır. Buradaki

konfüzyonun nedeni altta yatan böbrek hastalığı veya gebelik öncesi kronik

hipertansiyonu olan hastaların preeklampsi tanısı almalarıdır. Preeklampsi kalıcı

hasar bırakmaz, kronik hipertansiyona neden olmaz ve anne sağlığını doğumdan

sonra kötü etkilemez.

27

TROMBOFİLİTrombofilinin genel olarak kabul görmüş bir tanımı yoktur. Yıllar boyu bu

terim tromboza eğilim yaratan hemostaz hastalıklarını tanımlamak için

kullanılmıştır. Daha sonraları, aşamalı olarak genetik veya akkiz tromboz

gelişimine yatkınlık oluşturan faktörlerin ortaya konması ile bu terim tromboz

gelişimine eğilim olarak kullanılmaya başlamıştır(12).

Tromboemboli gebelik sırasında da görülebilen ciddi maternal ve fetal

morbidite ve mortaliteye neden olan bir komplikasyondur(13,14). Normal kişilerde

bile gebelik tromboz eğilimi yaratmaktayken trombofili sorunu olan olgularda söz

konusu tromboz riski belirgin olarak artmakta ve tekrarlayan düşükler, intrauterin

gelişme geriliği ve preeklampsi gibi gebelik komplikasyonları da çok daha sık

görülmektedir(15). Gebe bir kadında venöz tromboemboli için risk faktörleri

gebeliğin kendisi, konjenital veya edinsel trombofililer, geçirilmiş tromboz öyküsü,

immobilizasyon, obezite, operatif doğum ve ileri anne yaşıdır(16).

Tromboemboli insidansı

Antepartum dönemde % 0.2, postpartum dönemde % 0,6’dır. Gebelerde

görülen tromboz eğiliminin en belirgin olduğu dönem postpartum dönemdir.

Postpartum dönemdeki DVT riski antenatal döneme göre 3, pulmoner emboli riski

ise 8 kat fazladır(17). Sezeryan ile doğum tromboemboli riskini 3 kat arttırıken, acil

koşullarda yapılan sezeryan ameliyatlarında bu risk 10 katına kadar

çıkabilmektedir.

28

Patofizyoloji

1848’de Virchow trombozisin patofizyolojisini tanımlamıştır; esasen üç

faktörün etkileşimi söz konusudur: Kan akımında değişiklik (venöz staz) , vasküler

endotelde hasar ve hiperkoagülabilite. Virchow Triadı, tromboz ve gebelik

arasındaki ilişkiyi değerlendirmede temel oluşturur.

A) Gebelik sırasındaki koagülasyon değişiklikleri:

Gebeliğin ilk trimesterinden sonra faktör I, II, VII, VIII ve X seviyeleri

artarken(18) , doğumu takiben faktör V, VII ve X seviyeleri artmaktadır(19).

Faktör VIII düzeyi doğum sırasında ikiye katlanır ve puerperyum boyunca yüksek

kalır. Faktör XI ve XIII seviyeleri gebelik sırasında azalır.(20) Doğum sırasında

fibrinojen düzeyleri azalır. Gebelikteki artmış fibrinopeptid A ve fibrin monomer

düzeyleri koagülasyon sisteminin aktif olduğunu göstermektedir.(21,22)

Gebelikte protrombin ve trombin zamanları değişmez. Parsiyel tromboplastin

zamanı doğum sırasında kısalır ve plasentanın çıkarılmasından sonra normale

döner. Fibrinolitik sistemde önemli bir yeri olan plazmin, plazminojenden oluşur ve

doğum sırasında plazminojen düzeyleri azalır.

B)Venöz Staz :

Venöz kan akımı gebelikte azalır, femoral venöz basınç giderek artar(23).

Venografi ile gebeliğin ikinci yarısında gebe uterusun neden olduğu ciddi

venokaval obstrüksiyon gösterilmiştir(24). Venöz damarlardaki valf fonksiyonunun

bozulması trombosit birikimi ve fibrin formasyonunu kolaylaştırır(25). Uzamış

yatak istirahati ve operatif doğum da venöz stazı arttırır.

C)Vasküler Endotel Hasarı :

Damar entoteli tromboza karşı fizyolojik bir bariyerdir. Dolaşımdaki artmış

östrojen düzeyi ven duvarının media tabakasındaki elastik liflerin bozulmasına ve

alttaki intimanın zedelenmesine neden olur. Endotel hücrelerince üretilen

prostasiklin lokal trombosit agregasyon ve aktivasyonunu önler. Cerrahi travma

29

sonucu endotel duvarının zedelenmesi fibrin yapımını başlatıp trombosit

agregasyonuna yol açar, sonuçta tromboz oluşur.

Gebelikteki hemostatik değişiklikler

Trombozu arttıran durumlar Trombozu azaltan durumlar

-Faktör V,VII,VIII,IX,X,XII -Artmış plazma volümü

-Fibrinojen aktivasyonu -Azalmış faktör XI ve XIII

-Fibrinolitik aktivite baskılanması -Antitrombinin yaptığı

-Akkiz aktive protein C rezistansı trombin nötralizasyonu

(fac V leiden mutasyonu olmadan)

-Herediter trombofili

-Antifosfolipid antikorlar

-Doğumla ilişkili endotelyal hasar

-Alt ekstremitelerdeki venöz staz

Gestasyonel Trombofili İle İlişkili Majör Trombofilik Durumlar(26)

Kalıtımsal:

Antitrombin III eksikliği

Protein C eksikliği

Protein S eksikliği

APC rezistansı( Faktör V Leiden mutasyonu)

Hiperhomosisteinemi

Protrombin gen mutasyonu

Trombomodulin gen mutasyonu

30

Kazanılmış(Akkiz):

AFS sendromu

Otoimmun hastalıklar(SLE, Ülseratif Kolit, Behçet Hastalığı)

Endokrin bozukluklar(DM, Cushing Hastalığı)

Hematolojik bozukluklar(Paroksizmal Noktürnal Hemoglobinüri,

Myeloproliferatif hastalıklar)

Diğer(karaciğer hastalıkları, nefrotik sendrom, heparine bağlı

trombositopeni, maligniteler)

Kazanılmış Hiperkoagülabilite

Gebelerde görülen kazanılmış trombofili nedenlerinin başında AFS gelmektedir.

Sendrom eğer bir otoimmun hastalıkla birlikte değilse primer, SLE gibi bir

otoimmun hastalıkla ilişkili ise sekonder olarak değerlendirilmelidir. Her iki tipte

de tromboz ve fetal kayıp açısından klinik aynıdır. Etkilenmiş kadınların yaklaşık

yarısında primer durum söz konusudur. Asemptomatik kadınların %2’sinde

antifosfolipid antikorlar tespit edilir; fakat bu izole bulgunun klinik önemi belli

değildir(27).AFS tekrarlayan fetal kayıplar, pulmoner emboli ve intrauterin gelişme

geriliği yapabilmeleri nedeniyle obstetrik alana girmektedir. Beyaz ırka mensup

gebelerde görülen her 125 DVT olgusundan birinin AFS’a bağlı olduğu

bildirilmiştir. Tekrarlayan trombofililer ve/veya aile öyküsünün bulunması bu oranı

%25’lere çıkarabilmektedir(28). AFS olan hastaların üçte birinde tromboemboli

gelişmektedir(29). Bu hastalardaki ölümcül trombofili riski ise %1-10 olarak

tanımlanmıştır. Trombozlar venöz ve arteryal sistemlerde olabilirse de olguların

2/3’ü venöz tromboz geliştirirler. Antifosfolipid otoantikorlar(Lupus antikoagülanı

ve antikardiyolipin antikorlar) hücre zarının negatif yüklü fosfolipid yapıları ile

etkileşen heterojen bir antikor grubuna aittir(30). Bu antikorlar negatif yüklü

fosfolipidlere doğrudan bağlanmazlar; bunun yerine B2-glikoprotein-1 aracılığıyla

bağlanırlar(31). AFS’den söz edebilmek için birbirinden en az 3 ay ara ile yapılan

31

testlerde lupus antikoagülanı ve/veya antikardiyolipin antikorların saptanması ve

bunlara tekrarlayan düşükler, tromboembolik olaylar gibi en az bir klinik bulgunun

eşlik ediyor olması gerekir. Trombus oluşumunun mekanizması bilinmemektedir.

Antikorun kendisi intravasküler pıhtılaşmayı başlatabilir veya altta yatan bir

koagülasyon protein anormalliğinin (trombosit veya endotelial hücre kökenli)

işareti olabilir(27,32). Bu hastalardaki muhtemel trombozis mekanizmaları

şunlardır: endotelden prostasiklin salımının engellenmesi, protein C veya S

aktivasyonunun engellenmesi, antitrombin aktivitesinin engellenmesi veya

endotelyal plasminojen aktivatör salınımının engellenmesi. Lupus antikoagulanı,

protrombin ve Faktör Xa’nın fosfolipidlere kalsiyum aracılı bağlanmasını inhibe

eder, dolayısıyla protrombinin trombine dönüşümü için gerekli kompleksi inhibe

eder. Çeşitli enfeksiyonların seyrinde ve bazı ilaçlara bağlı olarak antifosfolipid

antikorların varlığı bilinmekteyse de bu grup olguda klinik bulguların olmadığı

bilinmektedir. Lupus antikoagülan için pozitif olan olguların yaklaşık %80’i

antikardiyolipin antikor için de (+) iken, Antikardiyolipin antikor pozitif olguların

%10-50’si lupus antikoagülan için pozitiftir; dolayısıyla hastalar her iki antikor için

de test edilmelidirler. Lupus antikoagulan olarak sadece aPTT’nin kullanılması

tartışmalıdır, çünkü lupus antikoagülanlı bazı olgularda aPTT normal iken lupus

antikoagulan negatif bazı olgularda da başka sebeplerden dolayı aPTT uzayabilir.

Bu nedenle “Russel viper venom testi” veya “Kaolin pıhtılaşma zamanı” gibi daha

kesin tanısal testlerin kullanılması uygundur. Antikardiyolipin antikoru lupus

antikoagulan antikordan beş kat daha sıktır. Antikardiyolipin antikor sendromu

daha sıklıkla arteryal ve venöz trombozla ilişkilidir; prematür koroner arter

hastalığı, prematür serebrovasküler hastalık ve retinal vasküler hastalık sık görülür.

Lupus antikoagülanı ise daha ziyade venöz trombozla ilişkilidir. Antikardiyolipin

antikorlar fosfolipid bağımlı koagulasyon testlerini uzatmazlar. IgG, M ve A

antikardiyolipin antikorların hepsi trombozla ilişkilidir. Yüksek antikor titreleri

32

kötü obstetrik sonuç insidansındaki artış ile ilişkilidir. Antikardiyolipin antikorların

hücre zarındaki fosfatidiletanolamin ve fosfatidilserin antijenlerine karşı geliştiği

öne sürülmektedir. Bu antikorlar B2-glikoprotein I adı verilen bir molekül aracılığı

ile antijene bağlanmaktadır. Antijen-antikor reaksiyonuna katılan B2-glikoprotein

I’in normal fonksiyonu olan intrensek koagülasyonu engelleme görevini

yapamayacağı, bu nedenle de tromboz eğilimi geliştiği öne sürülmektedir. IgG ve

IgM antikardiyolipin antikorların klinik önemi bilinmektedir. 5 ünitenin (antikorun

tipine göre GPL U/ml veya MPL U/ml olarak ifade edilir) altındaki değerler (-)

olup tromboemboli riski taşımazlar. 5-20 düşük titrede pozitif, 20-100 orta

derecede yüksek riskli vakalar ve 100 U/ml nin üzerindeki değerler ise yüksek

riskli vakalar olarak kabul edilmektedir. Prognoz her iki antikorun birlikte veya tek

başlarına pozitif olduğu olgular için aynıdır(33). Fakat antikardiyolipin antikorların

artan titrelerinde prognoz kötüleşmektedir(34).

Kalıtsal Trombofili

Kalıtsal trombofili, tromboembolik hastalık riskinin artmış olduğu genetik

durumları ifade eder. Kalıtsal trombofilinin neden olduğu tromboembolik

hastalıkların tipik özellikleri, hastaların yarısından fazlasında tekrarlayıcı olmak

üzere venöz tromboemboliler, pozitif aile hikayesi ve genç yaşta görülmesidir(35).

Trombozların çoğu alt ekstremitede gözlenir. Oral kontraseptif kullanan

trombofilili hastalar genellikle ilk tromboz ataklarını tedaviye başladıkları yıl

içerisinde geçirirler. Bu gibi dumlarda trombofili taraması sonucu bir neden

bulunamaması, tromboza genetik bir eğilimi tamamen ekarte ettirmez ve bu

hastalar gebelikte ‘yüksek riskli’ olarak değerlendirilmelidirler.

Maternal tromboembolik ataklar bu hastalarda, normal populasyona göre 8

kat artmıştır(36). Kalıtsal trombofili , sadece gebelik ve puerperyumda artmış

tromboembolik hastalık riskiyle ilişkili değil, aynı zamanda artmış preeklampsi,

plasental ablasyon, ölü doğum ve intrauerin gelişme geriliği gibi kötü neonatal

33

sonuçla da ilişkilidir(37-39). 1965’te ilk olarak antitrombin eksikliği tanımlanmıştır

ve yıllar boyunca tek tanımlanmış kalıtsal trombofili olarak kalmıştır(40).

1980’lerden sonra önce Protein C ardından 1982’de Protein S tanımlanmıştır.

1994’de aktive olmuş Proten C direncine sebep olan Faktör V genindeki bir nokta

mutasyon tanımlanmıştır(41). Faktör V Leiden mutasyonu olarak adlandırılan bu

mutasyon kalıtsal trombofilinin en sık rastlanan sebebidir(42-45). 1994’te

hiperhomosisteineminin genetik olarak geçtiği ve trombozlara neden olduğu

bulunmuştur(46). 1996’da protrombin genindeki bir nokta mutasyonun tromboza

karşı eğilimi arttırdığı saptanmıştır.

AT III Eksikliği

AT III doğal bir antikoagülandır. AT yaklaşık 60kD molekül ağırlığında tek

zincirli bir glikoproteindir (47). Karaciğer tarafından sentezlenir ve plazma yarı

ömrü 65 saattir(48). AT serin proteaz inhibitörüdür ve trombinle birlikte

koagulasyon faktörleri Xa, IXa, XIa ve XIIa yı inhibe ederek etki gösterir. AT III

eksikliği ilk olarak 1965’te Norveç’li bir ailede tanımlanmıştır (49). Antitrombin III

eksikliği, otozomal dominant olarak kalıtılan, 80’den fazla mutasyonun neden

olduğu hetorojen bir bozukluktur. Genel olarak AT III’deki mutasyonlar iki tip

defekte yol açmaktadır. Tip I en sık görülür, yapısal olarak normal olan AT III

moleküllerinin azalmış yapımı söz konusudur. Bu gruptaki tromboz prevalansı

yaklaşık %60’tır. Tip II eksiklikte AT III’ün fonksiyonel aktivitesinde azalma

vardır, antijen seviyesi normaldir(50).

Antitrombin III eksikliğinin görülme sıklığı, sağlıklı kişilerde, çeşitli çalışmalarda

1/600 ile 1/5000 arasında bildirilmektedir(51). Antitrombin III eksikliği kalıtsal

trombofilik hastalıkların en trombojenik olanıdır ve hastalar hayat boyu %50’den

fazla oranda tromboembolik olay geçirme riski altındadır (52). Venöz

tromboembolilerin %2 ile %6’ sından sorumludur. ATIII eksikliği olanların %85’

inde 50 yaşına kadar tromboemboli gözlenir (53). Akkiz AT III eksikliği durumu

34

azalmış sentezle ilişkili olabilir(siroz, nefrotik sendrom), ilaç tedavisine sekonder

olabilir(L-asparaginaz) veya DİK(travma, sepsis, şok) gibi hastalıklarla,

preeklampsi ve malinitelerle ilişkili olabilir.

Protein C eksikliği

Protein C vitamin K’ ya bağlı 62kD molekül ağırlıklı bir glikoproteindir.

Karaciğerde sentezlenir ve yarı ömrü 6-8 saattir(54,55,56). Protein C doğal bir

antikoagulan olup Faktör Va ve VIIIa’yı inhibe eder. Diğer bir doğal antikoagulan

olan Protein S varlığında bu işlem son derece hızlanmakta ve kolaylaşmaktadır.

Trombinin trombomoduline bağlanması PC aktivasyonuna neden olur (56). Aktive

olmuş protein C’nin temel kofaktörü, 69 kD molekül ağırlıklı vitamin K’ya bağımlı

bir glikoprotein olan Protein S’tir. Karaciğer tarafından sentezlenir ve yarı ömrü 42

saattir (57). Protein C sistemi genetik bozuklukları otozomal dominant olarak geçer

(58). Protein C eksikliği görülme sıklığı sağlıklı kişilerde 1/200 ile 1/36000 gibi

değişik oranlarda bildirilmiştir (59). Venöz tromboembolilerin %3’ ünden

sorumludur. Protein C eksikliği olanların %75’ inde 60 yaşına kadar

tromboembolik bir olay gözlenir (60,61). Her ne kadar gebelikte birçok

koagulasyon faktörünün seviyesi değişiyor olsa da, fonksiyonel ve antijenik protein

C seviyelerinde değişme olmaz(62).

Protein S eksikliği

Protein S, Temel olarak karaciğer tarafından, daha az miktarlarda endotel ve

megakaryositler tarafından sentezlenir ve yarı ömrü 42 saattir (57). Aktif Faktör V

ve VIII’in yıkımında ve fibrinoliziste Protein C’nin kofaktörü olarak görev alır.

Protein S dolaşımda iki formda bulunur: serbest protein S(%30-40) ve protein bağlı

form. Sadece serbest protein S kofaktör olarak görev yapabilir. Gebelik sırasında

serbest protein S normal değerlerin %50’si kadar azalma gösterir ve bu düşüş ikinci

trimesterde görülür. Protein S düzeylerindeki bu düşüş doğal antikoagulan olan

35

protein C sisteminin fonksiyonunda azalma ile sonuçlanır(63). Venöz

tromboembolilerin %2’sinden sorumludur. Protein S eksikliği olanların %70’ inde

60 yaşına kadar tromboemboli gözlenir. Protein C ve Protein S ile ilgili tromboza

eğilimi arttıran 170’in üzerinde mutasyon tanımlanmıştır. Protein C ve Protein S ile

ilgili bozukluklar birlikte rastgele populasyonlarda %5, seçilmiş populasyonlarda

%15 kadar oranlarda tromboz etyolojisinde saptanmıştır (35).

Aktive Olmuş Protein C Rezistansı

Aktive olmuş protein C rezistansı(APCR) ilk olarak 1993 yılında

tanımlanmıştır (64). Faktör V, protrombinin trombine dönüşmesini sağlayan ve

böylece hemostazda yer alan önemli bir kofaktördür. Aktive protein C ise, Faktör

V’i inaktive edip antikoagulan etki göstererek bu süreçte rol oynar. Aktive protein

C rezistansı (APCR) bir plazma örneğinin APC’ye azalmış antikoagülasyon cevap

göstermesiyle tanımlanır ve protein C yolundaki pek çok anomaliye bağlı olabilir.

Bu anomaliler defektif APC kofaktörleri, defektif APC substratları veya normal bir

protein C yoluna karşı oluşmuş antikor veya diğer ajanlardan kaynaklanabilir.

APC’ye karşı dirençle ilgili kalıtımın otozomal dominant olduğu belirtilmiştir (65).

Faktör V, plazma yarı ömrü 12 saat (bazılarına göre 36 saat) olan büyük bir

glikoproteindir. F V geni ise, kromozom 1q21-q25’te olup, 70 kb uzunluğunda, ve

25 ekzon içermektedir. Bu gen lökosit adhezyon moleküllerinden selektin genlerine

oldukça yakındır. İçerdiği 3 adet A domaini belirgin olarak seruloplazmine

homolog iken, C domainleri yağ globül proteinlerine homologdur. C2 domaini lipid

membranlara bağlanmada rol alır. A ve C domainleri % 40 oranında F VIII’inkilere

homolog olmalarına rağmen bu iki faktörün B domainleri arasında çok az homoloji

olup, bu domainin F-V’in trombin tarafından aktivasyonunu kolaylaştırdığı

bilinmektedir. FV’in asidik bölgeleri ise, yüksek oranda aspartat ve glutamin

rezidüleri içermekte olup, trombinle etkileşimi sağlamaktan sorumludurlar (65).

Faktör V geninde var olan 1691. (G�G) pozisyonundaki nokta mutasyonu (leiden

36

mutasyonu) neticesinde 506. pozisyonundaki arjinin aminoasidi yerine glutamin

aminoasidi gelmektedir. Mutant faktör V, normaline göre on kat daha yavaş

inaktive olmakta, dolaşımda daha uzun süre kalmaktadır. Bu da daha fazla trombin

üretilmesine ve protrombin fragmanlarından faktör XII nin ve aktive olmuş

koagulasyon faktörlerinin artışını yansıtan hafif hiperkoagulasyona neden

olmaktadır. Bu durum, faktör V molekülüne, APC’nin proteolitik inaktivasyonuna

karşı direnç kazandırmakta ve bunun neticesinde bu mutasyonu taşıyan bireyler

venöz tromboza eğilimli hale gelmektedir(66,67). Faktör V leiden mutasyonu

insidansı toplumlar ve ırklar arası farklılık göstermektedir. Avrupa populasyonunda

% 4-5 oranında mutasyon saptanmıştır. Ülkemiz ise mutasyonun sık görüldüğü

yerler arasındadır ve insidans % 9.1 civarındadır(68).

Gebelik ve lohusalık, kadınlarda maternal ölümün başlıca nedenlerinden biri

olan venöz tromboza eğilime neden olmaktadır (69). Artan riskin nedenleri belirsiz

olmakla beraber gebelik, hemostazı indükleyici sebepler ile bağlantılı olabilir.

Yapılan bir çalışmada kontrol grubunda % 4.3 ilk trimester düşüğü olanlarda % 5.7

bulunurken ikinci trimester kaybı olanlarda faktör V Leiden mutasyonu insidansı%

20 olarak anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (70). Yapılan çalışmalarda kalıtsal

risk faktörleri ile preeklampsi, açıklanamayan tekrarlayan fetus kaybı, plasenta

dekolmanı, intrauterin gelişme geriliği gibi komplikasyonlu gebelikler arasında bir

ilişki olduğu tespit edilmiştir (71,72,73). Prochazka ve ark. abruptio plasenta

olgularında, sağlıklı gebelere benzer oranda faktör V Leiden mutasyonu

saptamışlardır (74).

Hiperhomosisteinemi

Homosistein tamamen esansiyel aminoasit olan metiyoninden üretilir.

Normal şartlar altında ya hemen metiyonine ya da sisteine dönüştürülür.

Hiperhomosisteinemi tanısı için açlık homosistein düzeyi veya daha zor bir test

37

olan metiyonin yükleme testi kullanılmaktadır(75). Metiyonin yükleme testi

özellikle gebelerde akut hiperhomosisteineminin endotel hasarı yapıcı etkisi olduğu

için dikkatle yapılmalıdır(76). Kalıtsal hiperhomosisteinemi metiyonin homosistein

metabolizmasındaki defektten kaynaklanır ve folat, vitamin B6 ve vitamin B12

eksiklikleri ve metotreksat gibi ajanlardan da olumsuz etkilenir.

Hiperhomosisteinemi otozomal resesif bir bozukluktur. Sistatyon sentetaz ya da

metilentetrahidrofolat redüktaz enzimi eksikliğinde görülür ve erken ateroskleroz

ve erken rekürren venöz trombozla karakterlidir(77). Homosistein

metabolizmasında mutasyonu olan gebelerin fetuslarında iki kat artmış nöral tüp

defekti riski vardır(78). Bu hastalarda aynı zamanda 17 hafta öncesi tekrarlayan

fetal kayıpların kontrol grubuna göre 2-3 kat fazla görüldüğü bildirilmektedir(79).

Preeklampsi, plasenta dekolmanı, intrauterin gelişme geriliği gibi komplikasyonlu

gebeliklerin bu hasta grubunda daha sık gözlendiği bildirilmiştir(80,81).

Son çalışmalar, homosistein plazma düzeyinin belirlenmesinde,

metabolizmasında görevli enzimleri kodlayan genlerin polimorfizmlerinin önemine

işaret etmektedir. Polimorfizminin sık görüldüğü yayınlarda belirtilen MTHFR

geninin 677. nükleotidindeki sitozin-timin (C-T;C677T) değişikliği serum folat

düzeylerinde düşüklüğe ve bu yüzden homosistein düzeyinde artışa neden

olabilmektedir (82).

Metilentetrahidrofolat redüktaz C677T polimorfizmi

MTHFR geni 1. kromozom kısa kolunun 363. bölgesinde yer alır. Genin

toplam büyüklüğü 1980 baz çifti, tahmini molekül ağırlığı 74,6 kDa’dur. Enzim,

5,10-metlentetrahidrofolat’ı 5- metiltetrahidrofolat’a dönüştürmede görevlidir.

MTHFR enzim etkinliğinin düşük olduğu iki ayrı genetik polimorfizm

saptanmıştır. 1995 yılında Frosst ve arkadaşları MTHFR geninin 4. ekzonunda,

enzimin folat bağlanma yerini kodlayan dizide tespit edilmiştir (C677T).

38

Homozigot bireylerde etkinliğin normal bireylere göre % 35 azaldığı belirtilmiştir.

Aynı düzeyde olmasa da, heterozigot bireylerde de enzim etkinliği azalmakta,

dolayısıyla homosistein düzeyi yükselmektedir (83). MTHFR C677T

mutasyonunun toplumda görülme sıklığı % 12 olarak bildirilmektedir (84).

Türkiye’de yapılan çalışmalarda sağlıklı bireylerde homozigot mutant oranı % 5,

heterozigot mutasyon oranı ise % 35 olarak bildirilmiştir (85).

Protrombin gen mutasyonu

Protrombin K-vitamini bağımlı ve karaciğerde sentezlenen bir

glikoproteindir. 1996’da Poort ve ark protrombin geninin 3’-untranslated

bölgesindeki “G20210A”polimorfizmini tanımlamışlar ve bunun plazmada artmış

PT düzeyleri ve tromboza eğilimle birlikte olduğunu belirtmişlerdir.

Protrombin trombinin öncü molekülüdür ve 11. kromozomun uzun kolundaki bir

genle kodlanmıştır. Artmış tromboz riski ile ilgili olarak protrombin geninde bir

mutasyon saptanmıştır. Bu nokta mutasyon seçilmiş hastalarda (aile hikayesi olan

fakat diğer bilinen trombofili etkenleri ekarte edilen) hastalarda %18 sıklığında,

kendisinde tromboz olanların %6’sında ve normal populasyonun da %2’sinde

saptanmıştır (86).

Protrombin FXa/Va kompleksi tarafından 271. ve 320. pozisyonlardan

kesilir. Böylece katalitik domain olan “trombin” ve plazma protrombin

aktivasyonunun bir belirteci olan “protrombin fragman 1.2” oluşur. Trombin daha

önce bahsedildiği gibi fibrinojenin fibrine dönüşümünü katalizler; FV, VIII, XI,

XIII ve trombositleri aktive eder (şekil 3). Ayrıca trombomoduline bağlanarak

protein C’yi aktive eder (87). Kupherminc ve ark yaptıkları bir çalışmada

komplikasyonlu gebelerin % 13’ünde protrombin G20210A mutasyon taşıyıcılığı

saptanırken kontrol grubunda taşıyıcılık % 3.2 dir. IUGG ve abruptio plasenta da

anlamlı olarak daha sık bulunmuştur (88).Rey ve ark, Many ve ark, ve Haliloğlu 3.

39

trimester intrauterin fetal ölüm olgularında, protrombin gen mutasyonunu anlamlı

olarak artmış bulmuşlar (89-91).

Trombomodulin gen mutasyonu

Trombomodulin trombinin endotelyal hücre reseptörüdür. Trombine bağlı

protein C aktivasyonunu hızlandırmakta, AT III ile trombini inhibe etmekte ve

trombosit aktivasyonu gibi prokoagulan aktiviteye sahiptir. Trombomodulin gen

mutasyonun insanda tromboza eğilim yaratan bir olay oluğu düşünülmektedir(92).

40

3

41

AMAÇ Ağır preeklamptik hastalarda trombofilik genetik belirteçlerden olduğu

bilinen MTHFR C677T polimorfizmi, Faktör V Leiden mutasyonu ve Protrombin

gen mutasyonu varlığını incelemek, normal gebelerdeki ekspresyonları ile

karşılaştırmak ve ağır preeklamptik hasta grubu içerisinde bu genlerin

ekspresyonlarına bağlı klinik farklılıkları ortaya koymak amacıyla bu çalışmayı

dizayn ettik.

YÖNTEM VE GEREÇLER 01 Ocak 2005 ve 31 Aralık 2007 tarihleri arasında T.C.S.B. İstanbul Şişli

Etfal Eğitim Araştırma Hastanesi 2.Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği’ne

başvuran ve ACOG 2002 kriterlerine göre ağır preeklampsi tanısı konarak tedavisi

yapılan 75 gebe çalışmaya dahil edildi. Bilinen hipertansiyon hikayesi olmayan ve

herhangi bir kronik hastalığı olmayan sağlıklı 100 gebe de kontrol grubu olarak

oluşturuldu. Olguların tamamından post-partum dönemde 5ml kan alınarak

EDTA’lı tüplere kondu ve genetik laboratuara gönderildi. DNA izolasyonu NaCl

DNA-ekstraksiyonu yöntemi ile yapıldı. Adı geçen mutasyonlara ait hedef gen

bölgeleri, uygun oligonükleotidler kullanılarak polimeraz zincir reaksiyonu (PCR)

yöntemi ile çoğaltıldı. Faktör V Leiden (FVL), MTHFR677C>T ve

protrombin20210G>A mutasyonları gen bögelerine ait PCR ürünleri, sırası ile

MnlI, HinfI ve HindIII restriksiyon enzimleri ile 37 ºC'de kesime uğratıldı ve DNA

bantları % 12 (29:1) ve %6 (19:1) poliakrilamit jellerde 150 V'ta 60 dakika

elektroforez edildi. Bant boyları moleküler ağırlığı bilinen promega firmasına ait

ticari HinfΦ-DNA markırı kullanılarak incelendi. Çalışmada elde edilen bulgular

değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social

Sciences) for Windows 15.0 programı kullanıldı. Çalışma verileri

42

değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma)

yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren

parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında student t testi kullanıldı.

Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi ve Fisher’s Exact Ki-Kare

testi kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde

değerlendirildi.

BULGULAR Çalışma 01 Ocak 2005 ve 31 Aralık 2007 tarihleri arasında Şişli Etfal Eğitim

ve Araştırma Hastanesi 2.Kadın Hastalıkları ve Doğum servisinde toplam 75

çalışma ve 100 kontrol grubu olmak üzere toplam 175 olgu üzerinde yapılmıştır.

Olguların yaş ortalamaları çalışma grubunda 27,36±5,75; kontrol grubunda ise

27,36±5,83’dür.

Tablo 1: Gruplara göre annenin demografik özelliklerin değerlendirmesi

Grup

pÇalışma Gr.

(n=75)

Kontrol Gr.

(n=100)

Ort±SD Ort±SD

����Yaş 27,36 ± 5,75 27,36 ± 5,83 0,812

����Meslek Çalışmayan 72 (%96,0) 90 (%90,0)

0,117 Çalışan 3 (%4,0) 10 (%10,0)

����Medeni

durum

Bekar 4 (%5,3) 5 (%5,0) 0,921

Evli 71 (%94,7) 95 (%95,0)

Akraba evliliği 7 (%9,3) 4 (%4,0) 0,150

Ailede hipertansiyon 54 (%72,0) 20 (%20,0) 0,001** � Student t test �: Ki kare test

**p<0,01

43

Grupların yaş dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık

görülmemektedir (p>0,05).Eğitim durumuna göre gruplar arasında ise istatistiksel

olarak anlamlı farklılık görülmemiştir (p>0,05). Meslek durumuna göre gruplar

arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemektedir (p>0,05). Medeni

duruma göre de gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık

görülmemektedir (p>0,05). Akraba evliliği durumuna göre gruplar arasında

istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemektedir (p>0,05). Ailede

hipertansiyon görülme oranı ise çalışma grubu olguların ileri düzeyde anlamlı

yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01).

Tablo 2: Gravida, parite ve doğum şekline göre grupların değerlendirmesi

Grup

pÇalışma Gr.

(n=75)

Kontrol Gr.

(n=100)

n (%) n (%)

����Gravida;

Medyan (%25-%75 perc) 2 (1-3) 2 (1-2) 0,516

����Parite;

Medyan (%25-%75 perc) 1 (1-2) 2 (1-3) 0,312

����Doğum şekli

Normal doğum 21 (%28,0) 85 (%85,0)

Sezeryan 51 (%68,0) 15 (%15,0) 0,001**

Vakum 3 (%4,0) 0 � : Mann Whitney U test

� : Ki kare test **p<0,01

Grupların gravida ve pariteleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık

görülmemektedir (p>0,05). Doğum şekline göre ise gruplar arasında istatistiksel

olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01).

44

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

Doğum Şekli

Normal doğum Sezeryan Diğer doğum

Şekil 4: Doğum şekline göre grupların dağılımı

Tablo 3 : Bebek özelliklerine göre değerlendirmeler

Gruplar

pÇalışma Gr.

(n=75)

Kontrol Gr.

(n=100)

n (%) n (%)

����Cinsiyet Erkek 38 (%50,7) 60 (%60,0)

0,218 Kız 37 (%49,3) 40 (%40,0)

Ort±SD Ort±SD

����Kilo 2463 ± 897 3375 ± 183 0,001**

����Boy 45,4 ± 5,2 49,6 ± 3,4 0,001**

����APGAR 7,02 ± 2,1 8,9 ±1,1 0,001**

����Gestasyon haftası 35,7±3,6 37,8±3,2 0,003**

� : Student t test �Ki kare test

**p<0,01

45

Çocukların cinsiyetleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık

görülmemektedir (p>0,05). Kilo ölçümleri ise çalışma grubu olgularında anlamlı

düzeyde düşük olarak saptanmıştır (p<0,01). Boy ölçümleri yine çalışma grubu

olgularında anlamlı düzeyde düşük olarak saptanmıştır (p<0,01). Apgar skorları

çalışma grubu olgularında anlamlı düzeyde düşük olarak saptanmıştır (p<0,01).

Gestasyon haftaları yine çalışma grubu olgularında anlamlı düzeyde düşük olarak

saptanmıştır (p<0,01).

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

Kilo Dağılımı (gr)

ortalama

Şekil 5: Doğum kilolarına göre grupların dağılımı

46

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

Boy Dağılımı

ortalama

Şekil 6: Boy ölçümlerine göre grupların dağılımı

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

APGAR Skoru

ortama

Şekil 7: Apgar skorlarının gruplara göre dağılımı

47

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

Gestasyon Haftası

ortalama

Şekil 8: Gestasyon haftalarının gruplara göre dağılımı

Tablo 4: Gruplara göre ölü doğum, ablasyon, eklampsi ve preelampsi öyküsü

değerlendirmeleri

Gruplar

����pÇalışma Gr.

(n=75)

Kontrol Gr.

(n=100)

n (%) n (%)

Ölü Doğum 3 (%4,0) 1 (%1,0) 0,315

Ablasyon 6 (%8,0) 0 (%0,0) 0,006**

Eklampsi 8 (%10,7) 0 (%0,0) 0,001**

Preeklampsi öyküsü 16 (%21,3) 0 (%0,0) 0,001**

���� Ki kare test **p<0,01

48

Gruplara göre ölü doğum oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık

görülmezken (p>0,05); ablasyon görülme oranı çalışma grubu olgularında

istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0,01). Eklamptik olanlar ya

da preeklampsi öyküsü olanlar kontrol grubuna dahil edilmemiştir.

0

5

10

15

20

25

Ölü Doğum Ablasyon Eklampsi Preeklampsi öyküsü

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

oran (%)

Şekil 9: Gruplara göre ölü doğum, ablasyon, eklampsi ve preelampsi öyküsü dağılımı

Tablo 5: Grupların sistolik ve diyastolik tansiyon ölçümlerine göre dağılımı

Gruplar

����pÇalışma Gr.

(n=75)

Kontrol Gr.

(n=100)

Ort±SD Ort±SD

SKB 168,6 ± 18,3 100 ± 10 0,001**

DKB 116,2 ± 11,4 70 ± 10 0,001**

� : student t test **p<0,01

49

Çalışma grubu olgularının sistolik arter ve diyastolik arter basınçları kontrol

grubuna göre istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01).

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

SKB DKB

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

ortalama

Şekil 10: Sistolik ve diyastolik tansiyon ölçümlerine göre değerlendirmeler

Gruplara göre hemoglobin düzeyleri ve hematokrit düzeyleri arasında istatistiksel

olarak anlamlı farklılık görülmezken (p>0,05); platelet ölçümleri çalışma grubu

olgularında anlamlı düzeyde düşük olarak saptanmıştır (p<0,01). SGOT ve SGPT

ölçümleri de çalışma grubu olgularında anlamlı düzeyde yüksektir (p:0,019;

p:0,001). (tablo 6)

50

Tablo 6. Biyokimyasal parametrelerin gruplara göre değerlendirmesi

Grup

����pÇalışma Gr.

(n=75)

Kontrol Gr.

(n=100)

Ort±SD Ort±SD

Hgb 11,1 ± 1,9 11,5 ± 2,1 0,525

Hct 33,4 ± 5,2 34,5 ± 6,2 0,641

Plt 192786,6±76236,1 250000±33000 0,001**

SGOT 36,7 6± 24,4 19,1 ± 6,3 0,019*

SGPT 29,7 ± 27,8 16,0 ± 6,1 0,001**

Üre 23,8 ± 9,2 20,2 ± 5,2 0,012*

Kre 0,97 ± 1,2 0,7 ± 0,2 0,455

Ürik Asit 5,6 ± 1,7 3,8 ± 1,2 0,001**

LDH 408,0 ± 185,8 315,0 ± 50,3 0,005**

Albumin 3,06 ± 0,4 4,3 ± 1,2 0,008**

� : student t test *p<0,05 **p<0,01

.

51

0

50000

100000

150000

200000

250000

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

Platelet Ölçümleri

ortalama

Şekil 11: Gruplara göre platelet ölçümleri dağılımı

0

5

10

15

20

25

30

35

40

SGOT SGPT

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

ortalama

Şekil 12: Gruplara göre SGOT ve SGPT ölçümleri dağılımı

52

Üre düzeyi çalışma grubu olgularında anlamlı yüksektir (p<0,05); kreatinin

düzeyleri ise gruplara göre anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05).

18

19

20

21

22

23

24

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

Üre Düzeyleri

ortalama

Şekil 13: Gruplara göre üre ölçümleri dağılımı

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

Kreatinin Düzeyleri

ortalama

Şekil 14: Gruplara göre kreatinin ölçümleri dağılımı

53

Ürik asit düzeyleri yine çalışma grubu olgularda anlamlı düzeyde yüksektir

(p<0,01); LDH düzeyleri de çalışma grubu olgularında ileri düzeyde anlamlı

yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01); Albümin düzeyleri ise çalışma grubu

olgularında ileri düzeyde anlamlı düşük olarak saptanmıştır (p<0,01)

0

1

2

3

4

5

6

Ürik Asit Albumin

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

ortalama

Şekil 15: Gruplara göre ürik asit ve albümin ölçümleri dağılımı

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

LDH

ortalama

Şekil 16: Gruplara göre LDH ölçümleri dağılımı

54

Tablo 7. Biyokimyasal parametrelerin gruplara göre değerlendirmesi

Gruplar

����pÇalışma Gr.

(n=75)

Kontrol Gr.

(n=100)

Ort±SD Ort±SD

Total protein 6,02 ± 0,72 7,7 ± 2,1 0,001**

Kreatin klirensi 110,4 ± 38,2 122,1 ± 18,3 0,045*

INR 0,92 ± 0,13 0,85 ± 0,05 0,016*

aPTT 26,6 ± 2,6 24,3 ± 1,8 0,005**

Fibrinojen 461,2 ± 113,0 400,1 ± 80,0 0,014*

� : Student t test *p<0,05 **p<0,01

Total protein ölçümleri çalışma grubu olgularında istatistiksel olarak ileri

düzeyde anlamlı düşük olarak saptanmıştır (p<0,01).

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

Total Protein

ortalama

Şekil 17: Gruplara göre total protein ölçümleri dağılımı

55

Kreatinin klirensi ölçümleri çalışma grubu olgularında istatistiksel olarak anlamlı

düzeyde düşük olarak saptanmıştır (p<0,05).

50

60

70

80

90

100

110

120

130

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

Kreatin Klirensin

ortalama

Şekil 18: Gruplara göre kreatinin klirensin ölçümleri dağılımı

INR ölçümleri çalışma grubu olgularında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde

yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05).

0,8

0,82

0,84

0,86

0,88

0,9

0,92

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

INR Ölçümleri

ortalama

Şekil 19: Gruplara göre INR ölçümleri dağılımı

56

aPTT ölçümleri çalışma grubu olgularında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı

yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01).

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

aPTT Ölçümleri

ortalama

Şekil 20: Gruplara göre aPTT ölçümleri dağılımı

Fibrinojen ölçümleri de çalışma grubu olgularında istatistiksel olarak ileri düzeyde

anlamlı yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01).

200

250

300

350

400

450

500

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

Fibrinojen Ölçümleri

ortalama

Şekil 21: Gruplara göre fibrinojen ölçümleri dağılımı

57

Şekil 22. PCR ürünleri ve kesim ürünleri.

(A) FVL mutasyonu gen bölgesine ait PCR ürünleri 1:homozigot mutant, 2:homozigot normal, 3:heterozigot mutant,4:kesilmemiş PCR ürünü, 5:blank (B) MTHFR677C>T mutasyonu gen bölgesine ait PCR ürünleri 1:homozigot mutant, 2:homozigot normal, 3:heterozigot mutant, 4:kesilmemiş PCR ürünü, 5:blank. (C) Protrombin20210G>A mutasyonu gen bölgesine ait PCR ürünleri 1:homozigot mutant, 2:homozigot normal, 3:heterozigot mutant, 4:kesilmemiş PCR ürünü, 5:blank

Tablo 8: Gruplara göre MTHFR Homozigot, heterozigot ve komplikasyon

değerlendirmesi

Grup

����pÇalışma Gr.

(n=75)

Kontrol Gr.

(n=100)

n (%) n (%)

MTHFR Homozigot 7 (%9,3) 2 (%2,0) 0,088

MTHFR Heterozigot 35 (%46,7) 32 (%32,0) 0,155

F V homozigot 2 (%2,7) 2 (%2,0) 1,000

F V heterozigot 21 (%28,0) 2 (%2,0) 0,001**

Protrombin Gen 2 (%4,0) 0 0,182

Komplikasyon 34 (%45,3) 1 (%1,0) 0,001**

� : Ki kare test **p<0,01

58

MTHFR homozigot oranları kontrol grubu olgularda istatistiksel olarak

anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01). MTHFR heterozigot

görülme oranları ise gruplara göre anlamlı farklılık göstermemektedir

(p>0,05). FV homozigot oranları gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı

farklılık göstermezken (p>0,05); FV heterozigot oranları ise çalışma grubu

olgularında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01).

Protrombin gen görülme oranları yine gruplara göre anlamlı farklılık

göstermemektedir (p>0,05). Komplikasyon görülme oranları çalışma grubu

olguların istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksek olarak saptanmıştır

(p<0,01).

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

MTHFR Homozigot MTHFR Heterozigot

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

oran (%)

Şekil 23: Gruplara göre MTHFR Homozigot ve heterozigot ölçümleri dağılımı

59

0

5

10

15

20

25

30

F V homozigot F V heterozigot

Çalışma Gr. Kontrol Gr.

oran (%)

Şekil 24: Gruplara göre FV Homozigot ve heterozigot ölçümleri dağılımı

Bebeklerin doğum ağırlıkları ve doğum boyları MTHFR Homozigot

durumuna göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir

(p>0,05). Apgar skorları ve gebelik haftaları da MTHFR homozigot

durumuna göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir

(p>0,05). Biyokimyasal ölçümlerden hemoglobin, hematokrit; platelet,

SGOT ve SGPT ölçümleri de MTHFR homozigot durumuna göre

istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05).(tablo 9)

Doğum şekli; ablasyon görülme oranları; eklampsi ve preeklampsi

görülme oranları ile komplikasyon görülme oranları da MTHFR homozigot

durumuna göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir

(p>0,05).(tablo 9)

60

Tablo 9 : Çalışma grubu olgularda MTHFR homozigot ve heterozigot durumuna göre değerlendirmeler Grup

MTHFR Homozigot MTHFR HeterozigotPozitif (n=7) Negatif (n=68)

••••pPozitif (n=35) Negatif (n=40)

••••••••pOrt±SD (medyan) Ort±SD (medyan) Ort±SD Ort±SD

Doğum ağırlığı2017,1 ± 846,1

(2000)2508,9±895,4

(2650)0,135 2373,5±887,4 2373,5±887,4 0,359

Boy 43,14±6,44 (45,0) 45,64±5,11 (47,0) 0,207 45,8±5,0 15,0±5,49 0554Apgar skoru 4,85±3,76 (7,0) 7,25±1,79 (8,0) 0,071 7,35±1,55 (8,0) 6,72±2,52 (8,0) ••••0,461Gebelik haftası 34,0±3,95 (35,0) 35,9±3,6 (36,0) 0,122 36,1±3,67 35,4±3,65 0,384Hgb 11,3 ± 1,4 (11,6) 11,1 ± 2,0 (11,4) 0,834 10,8±2,06 11,36±1,92 0,260Hct 33,7 ± 3,8 (34) 33,4 ± 5,3 (34,2) 0,884 32,7±5,47 34,08±5,0 0268

Plt200000±85767

(195000)192044±75857

(199000)0,899 183457,1±82782 200950±70049 0,325

SGOT 23,00±7,59 (23) 38,17±35,86 (25) 0,320 44,8±45,3 (25) 29,7±18,9 (25) ••••0,803SGPT 15,42±9,14 (10) 31,17±39,4 (15,5) 0,229 39,4±50,7 (16) 21,2±17,7 (15) ••••0,460

n(%) n(%) ♦♦♦♦p n(%) n(%) ♦♦♦♦p

D.ŞekliNormal 2 (%28,6) 19 (%27,9)

0,9729 (%25,7) 12 (%30,0)

0,680Sezaryen 5 (%71,4) 49 (%72,1) 26 (%74,3) 28 (%70,0)

Ablasyon 0 6 (%8,8) 0,413 5 (%14,3) 1 (%2,5) 0,091Eklampsi 0 8 (%11,8) 0,337 5 (%14,3) 3 (%7,5) 0,461Preeklampsi öyküsü 1 (%14,3) 15 (%22,1) 0,633 9 (%25,7) 7 (%17,5) 0,368Komplikasyon 1 (%14,3) 33 (%48,5) 0,119 19 (%54,3) 15 (%37,5) 0,145• Mann Whitney U test •• : student t test♦Ki kare gerektiğinde Fisher’s exact test

61

Bebeklerin doğum ağırlıkları ve doğum boyları MTHFR Heterozigot

durumuna göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05).

Apgar skorları ve gebelik haftaları da MTHFR heterozigot durumuna göre

istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05). Biyokimyasal

ölçümlerden hemoglobin, hematokrit; platelet, SGOT ve SGPT ölçümleri de

MTHFR heterozigot durumuna göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık

göstermemektedir (p>0,05).(tablo 9)

Doğum şekli MTHFR heterozigot durumuna göre istatistiksel olarak

anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05); ablasyon görülme oranları; eklampsi

ve preeklampsi görülme oranları ile komplikasyon görülme oranları da MTHFR

heterozigot pozitif olgularda daha yüksek oranda görülmesine rağmen istatistiksel

olarak anlamlı değildir (p>0,05). (tablo 9)

Bebeklerin doğum ağırlıkları ve doğum boyları FV Heterozigot durumuna

göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05). (tablo 10)

Apgar skorları ve gebelik haftaları da FV heterozigot durumuna göre istatistiksel

olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05). Biyokimyasal ölçümlerden

hemoglobin, hematokrit; platelet, SGOT ve SGPT ölçümleri de FV heterozigot

durumuna göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05).

Doğum şekli; ablasyon görülme oranları; eklampsi ve preeklampsi görülme

oranları ile komplikasyon görülme oranları da FV heterozigot durumuna göre

istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05) (tablo 10).

62

Tablo 10 : Çalışma grubu olgularda FV heterozigot durumuna göre değerlendirmeler

FV Heterozigot

Pozitif (n=21) Negatif (n=54 ••••••••p

Ort±SD (medyan) Ort±SD (medyan)

Doğum ağırlığı 2460,9±1056,3 2463,8±838,1 0,135

Boy 44,8±6,03 45,64±4,9 0,207

Apgar skoru 6,95±2,15 (8,0) 7,05±2,14 (8,0) ••••0,769

Gebelik haftası 35,5±4,2 35,8±3,4 0,122

Hgb 11,7 ± 2,6 11,3 ± 1,8 0,834

Hct 33,8 ± 6,02 33,2 ± 4,94 0,884

Plt 189952±78988 193888±75867 0,899

SGOT 31,7±23,4 (24) 38,7±37,9 (25) ••••0,800

SGPT 25,8±23,3 (18) 31,02±42,3 (15,0) ••••0,741

n(%) n(%) ♦♦♦♦p

D.Şekli Normal 6 (%28,6) 15 (%27,8)

0,945 Sezaryen 15 (%71,4) 39 (%72,2)

Ablasyon 1 (%4,8) 5 (%9,3) 1,000

Eklampsi 1 (%4,8) 8 (%13,0) 0,302

Preeklampsi öyküsü 5 (%23,8) 11 (%23,8) 0,744

Komplikasyon 12 (%57,1) 22 (%40,7) 0,200

• Mann Whitney U test •• : student t test ♦Ki kare gerektiğinde Fisher’s exact test

63

Tablo 11: Çalışma grubu olgularda genlerin dağılımı

n %

Negatif 14 18,67

Protrombin 2 2,67

FV Heterozigot 15 20,00

FV Homozigot 2 2,67

MTHFR Heterozigot 29 38,67

MTHFR Heterozigot+ FV Homozigot 1 1,33

MTHFR Heterozigot+FV Heterozigot 5 6,67

MHFR Homozigot 6 8,00

MTHFR Homozigot+FV Heterozigot 1 1,33

Total 75 100,00

Toplam 75 olgunun % 18,67’sinde tüm genler negatif; % 2,67’sinde

protrombin; % 20’sinde FV heterozigot; % 2,67’sinde FV homozigot; %

38,67’sinde MTHFR heterozigot; % 1,33’ünde MTHFR heterozigot+Protrombin;

%6,67’sinde MTHFR heterozigot+FV heterozigot; % 8’inde MTHFR homozigot

ve %1,33’ünde ise MTHFR homozigot+FV heterozigot görülmektedir.

64

TARTIŞMA Son yıllarda preeklampsinin etiyolojisini araştıran pek çok çalışma yapılmış,

ancak hiçbir çalışma tek başına preeklampsinin nedenini açıklayamamıştır. Bu

çalışmada ağır preeklamptik ve sağlıklı gebelerde hematolojik ve genetik

belirteçleri inceleyerek, ağır preeklampsi ile etiyopatogenetik ilişkiyi araştırmayı

amaçladık. Trombofili ile preeklampsinin birlikteliğinin daha önceki çalışmalarda

gösterilmiş olması nedeniyle bu çalışmada ele aldığımız genetik belirteçlerin

trombofilik faktörlerle ilgili olmasını amaçladık.

Trombofilik faktörleri çalışmak üzere çalışmaya dahil edilen hastaların

demografik özelliklerinin de kayıtlarını tuttuk. Ancak bulgularımıza baktığımızda

preeklamptik ve normal gebe grupları arasında yaş, medeni durum, eğitim, meslek

ve akraba evliliği açısından anlamlı farklılık saptamadık. Bununla beraber ailede

hipertansiyon öyküsüne bakıldığında preeklamptik gebeler lehine ileri derecede

anlamlı bir birliktelik görülmüştür. Bu açıdan bakıldığında preeklampside önemli

faktörün hipertansiyon olmasından ötürü bu bulgu mantıklı bir sonuç olarak

görünmektedir.

Gravida ve parite açısından gruplar arasında anlamlı fark olmamakla birlikte

doğum şekline bakıldığında preeklamptik hastaların %68’inin sezeryanla doğum

yaptığı ve normal gebelerin sadece %15’inin sezaryen doğuma ihtiyaç duyduğu

görülmüştür. Bu durum istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı farklı olmasının

yanı sıra ağır preeklamptik hastaların sıklıkla acil sezeryana ihtiyaç duydukları

gerçeğini göstermektedir. Ağır preeklamptik hastaların %28’lik grubun Bishop

skoru ≥ 7 olması ve maternal ve fetal sağlığın stabil olması nedeniyle doğum

normal doğum olarak gerçekleşmiştir.

Bebeklerin özellikleri değerlendirildiğinde cinsiyet dışındaki diğer

parametrelerin ağır preeklampsiden şiddetli bir şekilde etkilendiği görülmektedir.

65

Preeklamptik gebelerin bebeklerinin normal gebelerinkilere oranla yaklaşık 900g

daha düşük doğum ağırlığına sahip, APGAR skorlarının yaklaşık 3 puan düşük,

boylarının yaklaşık 4cm kısa, gestasyonel haftalarının yaklaşık 2 hafta geri olduğu

yani sonuç olarak in uterin dönemde gelişme geriliklerinin olduğu dikkat çekicidir.

Bu durum ağır preeklampside plasental yetmezliğin doğal bir sonucu olarak

yorumlanabilir.

Eklamptik olanlar ya da preeklampsi öyküsü olanlar kontrol grubuna dahil

edilmemiştir. Ağır preeklamptik hastaların %10.7’si eklamptik kriz geçirmiş,

%8’inde de ablasyo plasenta gelişmiştir. Ölü doğum açısından ağır preeklamptik

grupla kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır. Bu

noktada ağır preeklamptik hastalarda erken tanı ve doğru yaklaşımın fetal

mortaliteyi azalttığı sonucuna varılabilir.

ACOG kriterlerine(2) uygun olarak ağır preeklamptik hasta grubu

oluşturulduğundan dolayı, hasta grubunda ortalama sistolik değer 168,6 ± 18,3 ve

ortalama diyastolik değer 116,2 ± 11,4 düzeylerinde tespit edilmiştir.

Biyokimyasal özelliklerine göre her iki grup karşılaştırıldığında hemoglobin,

hematokrit ve kreatinin değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark

görülmemiştir. Ancak ağır preeklamptik hastaların trombosit sayılarının ve albumin

değerlerinin anlamlı ölçüde düştüğü buna karşın karaciğer enzimlerinin, üre, ürik

asit ve LDH değerlerinin anlamlı ölçüde yükseldiğini gördük. Biyokimyasal olarak

da ağır preeklamptik hastalarda hastalığın sistemik etkilerinin maternal ve fetal

sağlığı tehdit edebilecek düzeylerde olabileceği aşikardır. Karaciğerin

etkilenmesine bağlı olarak ağır preeklamptik hastalarda total protein düzeyi

düşmüş, aPTT ve iNR değerleri uzamış ve fibrinojen düzeyi artmıştır. Ayrıca

hastalarda kreatin klirensi azalmıştır. Bu noktaya kadar değerlendirilen

parametreler literatürle uyumlu olarak ağır preeklamptik hastalarda ortak kanı

halini almış tartışmasız bir durumdur.

66

Preeklampsi ile ailesel trombofililer arasındaki ilişki ilk olarak 1995 yılında

Dekker ve arkadaşları tarafından ortaya konulmuştur (38). Kalıtsal trombofililerden

biri olan hiperhomosisteinemi ve ona eşlik eden plazma folat düzeyi düşüklüğü

tablosuna MTHFR genindeki nokta mutasyon sonucu oluşan azalmış MTHFR

aktivitesinin neden olduğunu bildiren yayınlar mevcuttur(93-98). 1999 yılında

Kupferminc ve ark yayınladıkları çalışmalarında MTHFR gen polimorfizminin

preeklamptik gebelerde daha sık olduğunu bildirmişler ve bununla paralellik

gösteren Sohda ve ark ve Grandone ve ark çalışmaları mevcuttur(93-95). Ancak

MTHFR C667T polimorfizmi tüm dünyada farklı dağılım göstermektedir; bu

farklılığın en sık öne sürülen nedeni etnik farklılıklardır. Bununla birlikte

literatürde preeklampsi ile MTHFR gen polimorfizminin alakasız olduğunu

destekleyen çalışmalara da rastlamak mümkündür. Davalos ve ark 2005’te

yayınlanan çalışmalarında Meksika’da preeklamptik gebelerde MTHFR

polimorfizminin kontrol grubundan anlamlı fark göstermediğini görmüşlerdir(99).

Buna paralel başka yayınlara da literatürde rastlamak mümkündür(100-101). Bizim

çalışmamızda da MTHFR C667T polimorfizmi açısından preeklamptik grup ile

kontrol grubu arasında anlamlı fark göremedik. Preeklamptik grubu da kendi içinde

değerlendirdiğimizde MTHFR polimorfizmi gösteren ve göstermeyen gebeler ve

bebekleri arasında homozigot ve heterozigot gruplar içerisinde de istatistiksel

olarak anlamlı fark görmedik. Bu durumda bizim çalışmamıza göre MTHFR

C667T polimorfizmi olan gebelerin ağır preeklampsiye komplike olmaları riskinin

artmadığını, ağır preeklampsi gelişecek olsa dahi gerek bebeğin gerekse gebenin

sağlığını tehdit edici değişiklikler açısından risk teşkil etmediğini söyleyebiliriz.

Kalıtımsal trombofililerden biri olan aktive olmuş protein C

rezistansı(APCR) ilk olarak 1993 yılında tanımlanmıştır (64). Faktör V,

protrombinin trombine dönüşmesini sağlayan ve böylece hemostazda yer alan

önemli bir kofaktördür. Aktive protein C ise, Faktör V’i inaktive edip antikoagulan

67

etki göstererek bu süreçte rol oynar. Aktive protein C rezistansı (APCR) bir plazma

örneğinin APC’ye azalmış antikoagülasyon cevap göstermesiyle tanımlanır ve

protein C yolundaki pek çok anomaliye bağlı olabilir. Bu tablo ile birlikteliği

gösterilmiş olan Faktör V geni 506.pozisyondaki arginin yerine glutamin geçmesi

ile oluşan Leiden mutasyonudur. Trombofilik faktör olarak pek çok çalışmaya konu

olmuş Faktör V Leiden’in preeklampside risk faktörü olduğunu savunan yayınlar

mevcuttur(93,95,102,103). Bizim çalışmamızda Faktör V Leiden homozigot

mutasyonu preeklamptik ve kontrol grubu gebelerde ikişer olguda bulunmuştur.

İstatistiksel olarak anlamlı bir fark olmamakla birlikte Faktör V Leiden

mutasyonuna homozigot olarak nadiren rastlandığı literatürde ortak kanıdır. Faktör

V Leiden heterozigot mutasyonu açısından bizim çalışmamızda preeklamptik

gebelerde ileri derecede anlamlı bir birliktelik gördük; sırasıyla preeklamptiklerde

%28 iken kontrol grubunda %2 oranında tespit ettik(p=0,001). Preeklamptik

gebeleri kendi grubu içinde değerlendirdiğimzde Faktör V Leiden heterozigot

mutasyonu olanlar ile olmayanlar arasında maternal ve fetal morbidite açısından

anlamlı bir fark göremedik. Ülkemizde daha önce yapılmış üç çalışmada Faktör V

Leiden heterozigot mutasyonunun normal popülasyonda görülme sıklığını Deren ve

ark %7.1, Özbek ve ark %9.1 ve Dölek ve ark %3.5 olarak görmüşler.(68,104,105).

Bizim çalışmamızdaki kontrol grubunda heterozigot mutasyon görülme sıklığı

diğer çalışmalardan daha az olmakla birlikte preeklamptik hastalarda 14 kat daha

sık görülmesi bizim çalışmamıza göre de ağır preeklampsi ile Faktör V Leiden

heterozigot mutasyonu arasında kuvvetli bir ilişki olduğu sonucunu göstermiştir.

Protrombin gen mutasyonuna kontrol olgularımızda hiç rastlamadık; buna

karşın preeklamptik gebelerde ise protrombin gen mutasyonu gösteren sadece iki

olgu vardı. Aralarında istatistik değerlendirme yapmak mümkün olmadı.

Protrombin trombinin öncü molekülüdür ve 11. kromozomun uzun kolundaki bir

genle kodlanmıştır. Artmış tromboz riski ile ilgili olarak protrombin geninde bir

68

mutasyon saptanmıştır. Bu nokta mutasyon seçilmiş hastalarda %18 sıklığında,

kendisinde tromboz olanların %6’sında ve normal popülasyonun %2’sinde

saptanmıştır. Bu durumda bizim çalışmamızda protrombin geni mutasyonu ile ilgili

yorum yapabilmek için olgu sayısının daha fazla olması yararlı olacaktı.

Preeklamptik olguların %18,67’sinde çalışılan üç genin mutasyonuna da

rastlanmazken, aynı anda birden fazla mutasyona sahip olanlar preeklamptik

olguların % 9,33’ünü oluşturmaktaydı. Trombofilik faktörlerin birlikteliğinin veya

herbirinin gebeliği komplike etme risklerini inceleyen daha çok olgu ile yapılacak

yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.

69

SONUÇ 1-Preeklamptik gebelerde Faktör V Leiden heterozigot rastlanma oranı %28

olarak görüldü ve normal gebelere oranla(%2) istatistiksel olarak ileri derecede

anlamlı bulundu(p<0,01).

2-Faktör V leiden homozigot mutasyonu ve MTHFR geni polimorfizmi

açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı.

3-Protrombin gen mutasyonuna ise sadece 2 preeklamptik gebede rastlandı

4-Preeklamptik grupta normal gebelere göre gebelik komplikasyonlarına daha

sık rastlanmasına rağmen, preeklamptik grup içerisinde trombofilik genetik

belirteçlerin varlığına göre komplikasyonların dağılımında anlamlı bir farklılık

görülmedi.

5- Normal popülasyonda MTHFR heterozigot polimorfizmine sık olarak,

protrombin gen mutasyonuna ise nadir olarak rastlanması nedeniyle trombofilinin

bu genetik belirteçlerinin rutin tarama testi olarak kullanılması ve bunlara dayalı

prognoz değerlendirilmesi doğru ve faydalı görünmemektedir.

70

KAYNAKLAR

1- Miller DA. Hypertension in Pregnancy. Mishell DR, Goodwin M, Brenner

PF ve ark. Management of common problems in Obstetrics and Gynecology.

Fourth edition. Blackwell Publishing, Los Angeles: 2002:112-119

2- ACOG practice bulletin. Diagosis and management of preeclampsia and

eclampsia. Number 33, January 2002. American College of Obstetricians

and Gynecologists. Int J Gynecol Obstet 2002; 77 (1):67-75

3- National High Blood Pressure Education Program Working Group : Report

on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1990; 163:

1689

4- Blank SG, Heleth G, Pickering TG et al: How should diastolic blood

pressure be defined during pregnancy. Hypertension 1994; 24:234

5- WHO/MCH/MSM: Safe matherhood. Detecting preeclampsia: a practical

guide, Geneva, 1992: 33-35

6- Cunningham FG, Mac Donald PC, Gant NF, Leveno KJ, Gilstrap LJ,

Hankins GDV, Clark SL. Williams Obstetrics. 21st edition. Connecticut, the

McGraw-Hill 2001:567-609

7- Saftlas AF, Olson DR, Franks AC. Epidemiology of pre-eclampsia in United

States 1979-1986. Am J Obstet Gynecol 1990; 163:460-5.

8- Courtney Reynolds, William C. Mabie, Baha M. Sibai. Hypertensive States

of Pregnancy. Alan H. DeCherney, Lauren Nathan.Current Obstetric and

Gynecology Diagnosis and Treatment. Ninth Edition. Lange/ McGraw

Publishing.2003;19:338-339

9- Branch DW, Porter TF. Hypertensive disorders of pregnancy. In: Scott JR,

DiSaina PJ, Hammond CB, Spellacy WN. Danforth’s Obstetrics

Gynecology. Eighth edition. Philadelphia. Wiiliam Wilkins. 1999:309-326

10-Kumar V, Cotran R S, Robbins S L. Temel Patoloji. 6.Baskı.

71

Çeviri editörü Çevikbaş U. Bölüm 19 Kadın Genital Sistemi ve

Meme. 2000:622-623

11-Reddy U, Witter F. Hypertensive disorders of pregnancy. In:

Lambrou NC, Morse An, Wallach EE(eds). The Johns Hopkins

Manuel of Gynecology and Obstetrics. Philadelphia:Lippincott

Williams and Wilkins, 1999;92.

12-Bauer KA, Lip GYH. Evaluation of the patient with established

venous thrombosis. UpToDate version 15.1, 2007, www.uptodate.com

13-Rutherford SE, Phelan JP. Thromboembolic disease in pregnancy.

Clin. Perinatol 1986;13:719-739

14-Treffers PE, Huidekoper BL, Weenik GH, Kloosterman GJ.

Epidemiological observations of thromboembolic disease during

pregnancy and in the puerperium, in 56,022 women. Int J Gynaecol

Obstet 1983;21:327-31

15-Brenner B, Sarig G, Wainer Z, Younis J, Bluemenfeld Z, Lanir N.

Thrombophilic polymorphisms are common in women with fetal loss

without apparent cause. Thromb Hemostas 82;6-9,1999.

16-Rand JH, Wu X, Andree HAM, Lockwood CJ, Guller S, Scher J,

Harpel PC. Pregnancy loss in the antiphospholipid antibody syndrome

a possible thrombogenic mechanism. N Eng J Med 337:3 154-

160,1997

17-McColl MD, Walker ID, Greer IA. The role of inherited

thrombophilia in venous thromboembolism associated with

pregnancy. Br J Obstet Gynecol 106:756-766,1999

18-Bonnar J. Thromboembolism in Obstetric and Gynecological patients:

Nicolaides AN, ed. Thromboembolism etiology: advances in

prevention and management. Lancaster: Medical and technical

72

Publishing Co; 1975:311

19-Bonnar J. The blood coagulation and fibrinolytic systems in the

newborn and the mother at birth. Br J Obstet Gynecol. 1971;78:355.

20-Phillips LL, Rosano L, Skrodelis V. Changes in factor XI plasma

thromboplastin(antecedent) levels during pregnancy. Am J Obstet

Gynecol 1973;116:1114

21-Fletcher AP, Alkjaersig NK, Burstein R. The influence of pregnancy

upon blood coagulation and plasma fibrinolytic enzyme function. Am

J Obstet Gynecol 1979;134:743

22-McKillop C, Howie PW, Forbes CO, et al. Soluble fibrinogen-fibrin

complexes in preeclampsia. Lancet. 1976;1:56

23-Icoon WW. Epidemiology of venous thromboembolism. Ann Surg

1977;186:149

24-Ikerr MG, Scott DB, Samuel E. Studies of the inferior vena cava in

late pregnancy. Br Med J 1964;1:532

25-Sevitt S. The structure and growth of valve-pocket thrombi in femoral

veins. J Clin Pathol 1974;27:517

26-Letsky EA, Swiet M. Maternal hemostasis coagulation problems of

pregnancy in; Thrombosis and hemorrhage. Loscalzo J, Schafer AI,

Blackwell Scientific publications, 1994:965-998

27-Bick RL, Baker WF. The anti-phospholipid and thrombosis

syndromes. Med Clin North Am 1994;78:667

28-Girling J, Swiet M. Acquired Thrombophilia. Baillere’s Clin Obstet

and Gynecol. 11:3,447-462,1997

29-Walker ID. Management of thrombophilia in pregnancy. Blood

reviews 5:227-233,1991

30-Infante-Rivard C, David M, Gauthier R, Rivar G. Lupus anti-

73

coagulants, anticardiolipin antibodies, and fetal loss. A case control

study. N Eng J Med 1991;325:1063.

31-Lockshin MD. Which patient with antiphospholipid antibody should

be treated and how? Rheum Dis Clin North Am: 1993 19:235-247

32-Kamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, et al. the management of

thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N Eng J Med

1995: 332-993

33-Lockshin MD. Antiphospholipid antibody syndrome. J Am Med

Societ 1992;268:1451-53

34-Silver RM, Porter TF, van Leeuween I, et al. Anticardiolipin

antibodies: Clinical consequences of low titers. Obstet Gynecol 1996;

87:494-500

35-De Stefano V, Finazzi G, Mannucci PM. Inherited thrombophilia:

pathogenesis, clinical syndromes and management. Blood 1996; 87:

3531-44

36-Giling J, de Swiet M. Inherited thrombophilia and pregnancy. Curr

Opin Obstet Gynecol 1998; 10: 135-44

37-Preston FE, Rosendaal FR, Walker ID et al. Increased fetal loss in

women with heritable thrombophilia. Lancet 1996; 348: 913-6

38-Dekker GA, de Vries JIP, Doelitzch PM. Underlying disorders

associated with severe early onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol

1995; 173: 1042-48

39-Lindoff C, Ingermarsson I, Martinsson G. Preeclampsia is associated

with a reduced response to activated protein C. Am J Obstet Gynecol

74

1997; 176: 457-60

40-Egeberk O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia.

Thromb Diath Haemorrh 1965; 13: 516

41-Price DT, Ridker PM. Factor V Leiden mutation and the risks for

thromboembolic disease: A clinical perspective. Ann Intern Med

1997; 127: 895-903.

42-Griffin JH, Evatt B, Wideman C, Fernandez JA. Anticoagulant protein

C pathway defective in majority of thrombophilic patients. Blood

1993; 82-9

43-Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H, Briet E, Vandenbroucke JP,

Bertina RM. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to

activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet 1993 ; 342:

1503-11

44-Faioni EM. Franchi F, Asti D, Sacchi E, Bernardi F, Mannucci PM.

Resistance to activated protein C in nine thrombophilic families:

Interference in a protein S functional assay. Thromb Haemost 1993;

70: 1067-71

45-Svensson PJ, Dahlback B. Resistance to activated protein C as a basis

for venous thrombosis. N Engl J Med 1994; 330:517-22

46-Falcon CR, Cattaneo M, Panzeri D, Martinelli I, Mannucci PM. High

prevalence of hyperhomocyst(e)inemia in patients with juvenile

75

venous thrombosis. Arterioscler Thromb 1994; 14: 1080-6

47-Lane DA, Caso R. Antithrombin: Structure, genomic organi-zation,

function and inherited deficiency. In: Tuddenham EGD (Ed): The

Molecular Biology of Coagulation. Bailliere's Clinical Haematology.

London, UK, Bailliere Tindall, 1989; p: 961

48-Bjork I, Danielsson A, Fenton JW, Jornwall H. The site in human

antithrombin for functional proleolytic cleavage by human thrombin.

FEBS Lett 1981; 126: 257

49-Laffan M, Tuddenham E. Inherited thrombophilias. Q J Med 1997;

90: 375-8

50-Kobayashi T. Antithrombin abnormalities and perinatal management.

Curr Drug Targets. 2005 Aug;6(5):559-66.

51-Tait RC, Walker ID, Perry DC, Islam SIAM, Daly ME, McCall F.

Prevalence of antithrombin deficiency in the healty population. Br J

Haematol 1994; 87: 106-12

52-Finazzi G, Caccia R, Barbui T. Different prevalence of

thromboembolism in the subtypes of congenital antithrombin III

deficiency: Review of 404 cases. Thromb Haemost 1987; 58: 1094-9

53-Macik B, Ortel T. Clinical and laboratory evaluation of the

hypercoagulable states. Clin Chest Med 1995; 16: 375-87

54-Kisiel W. Human plasma protein C. Isolation, characterization and

mechanism of activation by alpha-thrombin. J Clin Invest 1979; 64:

76

761-7

55-Epstein DJ, Bergum W, Bajaj SP, Rapaport SI. Radioimmunoassays

for protein C and factor X. Plasma antigen levels in abnormal

hemostatic states. Am J Clin Pathol 1984; 82: 573-7

56-Dahlback B. The protein C anticoagulant system: Inherited defects as

basis for venous thrombosis. Thromb Res 1995; 77: 1

57-D'Angelo A, Vigano-D'Angelo S, Esmon CT, Comp PC. Acquired

deficiencies of protein S. Protein S activity during oral

anticoagulation, liver disease and disseminated intravascular

coagulation. J Clin Invest 1988; 81: 1445-52

58-Ohlin AK, Marlar RA. The first mutation identified in the

thrombomodulin gene in a 45-year-old man presenting with

thromboembolic disease. Blood 1995; 85: 330-7

59-Griffin J, Evatt B, Zimmerman T, Kleiss A, Wideman C. Deficiency of

protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest 1981; 68:

1370

60-Kikkawa Y. Laboratory work-up of patients with heritable thrombotic

disorders. West J Med 1997; 167: 34-45

61-Cavenagh J, Colvin B. Guidelines for the management of

thrombophilia. Postgrad Med J 1995; 72: 87-94

62-Faught W, Garner PJ, Jones G, Ivey B. Changes in protein C protein S

levels in normal pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1995; 72: 147-50

63-Tharakan T, Baxi LV, Diuguid D. Protein S deficiency in pregnancy:

A case report. Am J Obstet Gynecol 1993;168:141.

77

64-Dahlback B, Carlsson M, Svensson P. Familial thrombophilia due to a

previously unrecognized mechanism characterized by poor anti-

coagulant response to activated Protein C: Prediction of a co-factor to

activated Protein C. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:1004-8

65-Griffin JH. Control of coagulation reactions. In: Beutler E, Lichtman

MA, eds. WilliamsHematology. 6th ed. McGraw-Hill, 2000: 1435-49.

66-Beauchamp NJ, Daly ME, Hampton KK, Cooper PC, Preston FE,

Peake IR. High prevalence of mutation in the factor V gene within the

U.K. population: relationship to activated protein C resistance and

familial trombosis. British Journal of Hematology 1994; 88:219-22.

67-Price DT, Ridker PM, Factor V leiden mutation and risks for

Thromboembolic Disease: A clinical Perspective. Annals of Internal

Medicine 1997; 127: 895-903.

68-Özbek U, Tangün Y. Frequency of factor V Leiden (Arg506Gln) in

Turkey. Br J Haematol 1997; 97:504-5.

69-Walker MC, Garner PR, Keely EJ, Rock GA, Reis MD. Changes in

activated Protein C resistance during normal pregnancy. Am J Obstet

Gynecol 1997; 177: 162-7.

70-Price DT, Ridker PM. Factor V Leiden mutation and the risks for

thromboembolic diseases: a clinical perspective. Ann Intern Med

1997; 127: 895-903.

71-Kupferminc M, Eldor A, Steinman N, Many A, Bar-Am A, Jaffa A et

al. Increase frequency of genetic thrombophilia in women with

complications of pregnancy. N Engl J Med 1999; 340:9-13.

72-Kupferminc MJ, Fait G, Many A, Gordon D, Eldor A, Lessing JB.

Severe preeclampsia and high frequency of genetic thrombophilic

78

mutations. Obstet Gynecol 2000; 96:45-9.

73-Dekker GA, de Vries JI, Doelitzsch PM, et al. Underlying disorders

associated with severe early-onset preeclamsia. Am J Obstet Gynecol

1995; 173 1042-8

74-Prochazka M, Hapach C, Marsal K, Dahlbach B, Lindqvist PG. FV

Leiden in pregnancies complicated by plasental abruption. BJOG

2003; 110(5): 462-6.

75-van den Berg M, Boers GHJ, Homocysteinuria: what about mild

hyperhomocysteinemia? Postgrad Med J 1996;72:513-8

76-Chambers JC, Mc Gregor A, Jean Marie J, Kooner JS. Acute

hyperhomocysteinemia and endothelial dysfunction. Lancet

1998;351:36-7

77-den Heijer M, Koster T, Blom HJ, Bos GMJ, Bried E, Reitsma PH, et

al. Hyperhomocysteinemia as a risc factor for deep vein thrombosis.

N Eng J Med 1996;334:759-62.

78-Molloy AM, Daly S, Mills JL, Kirke PN, Whitehead AS,

Ramsbottom D, et al. thermolabile variant of 5,10-

methylenetetrahydrofolate reductase associated with low red cell

folates implications for folate intake recommendations. Lancet

1997;349:1591-3

79-Nelen WLDM, Steegers EAP, Eskes TKAB, Blom HJ. Genetic factor

for unexplained recurrent early pregnancy loss. Lancet 1994;350:861-6

80-Dekker GA, de Vries JIP, Doelitzsch PM, Huijgens PC, von Blomberg

BME, Jacobs C, et al. Underlying disorders associated with severe

early onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1995;173:1042-8

81-de Vries JIP, Dekker GA, Huijgens PC, Jacobs C, Blomberg BME,

van Geijn HP. Hyperhomocysteinemia and protein S deficiency in

79

complicated pregnancies. Br J Obstet Gynecol 1997;104:1248-54

82-Goyette P, Sumner JS, Milos R, Duncan AM, Rosenblatt DS,

Matthews RG, Rozen R.Human methylenetetrahydrofolate reductase:

isolation of cDNA, mapping and mutation identification. Nature

Genetics 1994; 7: 195-200.

83-Frosst P, Blom HJ, Milos R, et al. A candidate genetic risk factor for

vascular disease: A common mutation in methylenetetrahydrofolate

reductase. Nat Genet 1995; 10: 111-3.

84-Briet E, Broekmans AW, Engesser L. Hereditary protein S deficiency.

In: Bertina RM (ed) protein C and related proteins. Edinburgh, UK,

Chuchill Livingstone, 1988: 203.

85-Güleç S, Aras O, Akar E, Tutar E, Omurlu K, Avcı F, Dinçer I, Akar

N, Oral D. MTHFR gene polymorphism and risk of premature

myocardial infarction. Clinical Cardiology 2001 24(4) 281-4.

86-Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common

genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene

is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase

in venous thrombosis. Blood 1996;88:3698-703

87-Goodnight SH, Griffin JH. Hereditary thrombophilia. In: Beutler E,

Lichtman MA., eds. Williams Hematology. 6th ed. McGraw-Hill,

2000: 1697-1714.

88-Kupherminc MJ, Peri H, Zwang E, Yaron Y, Wolman I, Eldor A.

High prevelance of the prothrombin gene mutation in women with

intrauterine growth retardation, abruptio placenta, and second

trimester loss. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79(11):963-7.

89-Rey E, Kahn SR, David M, shier I. Trmbophlic disorders and fetal

loss: a meta-analysis. Lancet 2003;361(9361): 901-8.

80

90-Many A, Elad R, Yaron Y, Eldor A, Lessing JB, Kupherminc MJ.

Third trimester unexplained intrauterine fetal death is associated with

inherited thrombophilia. Obstet Gynecol 2002; 99(5): 684-7.

91-Haliloğlu B. Açıklanamayan tek bir 3. trimester fetal kayıp

olgularında Faktör V Leiden ve protrombin gen mutasyonunun yeri.

Uzmanlık tezi. Zeynep Kamil Kadın Hastalıkları ve Çocuk

Hastanesi.2004; 31.

92-Ohlin AK, Marlar RA. The first mutation identified in the

thrombomodulin gene in a 45-year old man presenting with

thromboembolic disease. Blood 1995;85:330-6

93-M.J.Kupferminc, A.Eldor, N. Steinman, A. Many, A. Bar-Am, A.

Jaffa, G.Fait, J. B. Lessing, Increased frequency of genetic

thrombophilia in women with complications of pregnancy, N Eng J

Med 340(1999) 9-13

94-S. Sohda, T. Arinami, H. Hamada, N. Yamada, H. Hamaguchi,

Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and

preeclampsia. J Med Genet 34(1997) 525-526

95-E. Grandone, M. Margaglione, D. Colaizzo, G. Cappucci, D.

Paladini, P. Martinelli, S.Montanaro, G. Pavone, G. Di Minno, Factor

V Leiden, C>T MTHFR Polymorphism and genetic susceptibility to

preeclampsia, Thromb Haemost. 77(1997)1052-4.

96-R.P.M. Steegers- Theunissen, G.H.J. Borres, H.J. Bloom,

Hyperhomocysteinemia and recurrent spontaneous abortion or

abruption placentae, Lancet 339(1992)1122-3.

97-D.Prasmusinto, S.Skrablin, C.Hofstaetter, R.Fimmers, K. van der

Ven, The methylenetetrahydrofolate reductase 677C-T polymorphism

and preeclampsia in two populations, Obstet Gynecol. 99(2002)1085-

81

1092

98-I.P. Davalos, N. Olivares, M.T.Castillo, J.M.Cantu, B.Ibarra,

L.Sandoval, M.C.Moran, M.P. Gallegos, R.Chakraborty, F.Rivas,

The C677T polymorphism of the methylenetetrahydofolate reductase

gene in Mexican mestizo neural tube defect parents, control mestizo

and native populations, Ann Genet 43 (2000) 89-92.

99-Davalos IP, Moran MC, Martinez Abundiz E, Gonzalez-Ortiz M,

Florez-Martinez SE, Machorro V, Sandoval L, Figuera LE, Mena JP,

Oliva JM, Tlacuilo-Parra JA, Sanchez-Corona J, Salazar-Paramo M.

Methylenetetrahydrofolate reductase C667T polymorphism and

Factor V Leiden variant in Mexican women with preeclampsia /

eclampsia. Blood Cells, Molecules, and Diseases 35(2005) 66-69.

100-Morrison ER, Miedzybrodzka ZH, Campbell DM, Haites NE, Wilson

BJ, Watson MS, Greaves M, Vickers MA. Prothrombotic genotypes

are not associated with pre-eclampsia and gestational hypertension:

results from a large population-based study and systematic review.

Thromb Haemost. 2002;87:779 –785.

101-Livingston JC, Barton JR, Park V, Haddad B, Phillips O, Sibai BM.

Maternal and fetal inherited thrombophilias are not related to the

development of severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol.

2001;85:153–157.

102-M.J.Kupferminc, G.Fait, A.Many, D.Gordon, A.Eldor, J.B.Lessing,

Severe preeclampsia and high frequency of genetic thrombophilic

mutations, Obstet Gynecol. 96(2000)45-9

103-L.Meglic, M.Stegnar, T.Milanes, M.Bozic, B.Peterlin, P.Peternel,

Z.Novak-Antolic, Factor V Leiden, Prothrombin 20210G-A,

methylenetetrahydrofolate reductase 677C-T and plasminogen

82

activator inhibitor 4G/5G polymorphism in women with pregnancy-

related venous thromboembolism, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol

111(2003)157-63

104-Deren Ö, Baykal C, Al A, Önderoğlu L, Durukan T, Gürgey A.

Nedeni açıklanamayan gebelik komplikasyonlarında trombofilik

hastalıkların rolü. Jinekoloji ve Obstetrik Bülteni 2000;9:18-22

105-B Dölek, S Eraslan, S Eroglu, B E Kesim, T Ulutin, A Yalçiner, Y R

Laleli and N Gözükirmizi. Molecular Analysis of Factor V Leiden,

Factor V Hong Kong, Factor II G20210A, Methylenetetrahydrofolate

Reductase C677T, and A1298C Mutations Related to Turkish

Thrombosis Patients.Clin Appl Thromb Hemost 2007; 13; 435