““ALERGIA COMO ENFERMEDAD SISTÉMICA”ALERGIA COMO ENFERMEDAD SISTÉMICA”

Dra. med. Sandra Nora González DíazJefe del Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica

Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”

Monterrey, N.L., a 07 de Mayo de 2005

– Según el órgano u órganos afectados en un paciente alérgico, éste puede padecer:

– Rinitis Alérgica– Conjuntivitis Alérgica– Asma– Dermatitis Atópica– Urticaria y/o Angioedema– Alergia Gastrointestinal– Anafilaxia Sistémica

Manifestaciones Alérgicas

Alergia como enfermedad sistémica

La rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, el asma y la dermatitis atópica, más que padecimientos aislados, deben ser consideradas como manifestaciones órgano-específicas de una enfermedad alérgica sistémica, en la que pueden coexistir diversos trastornos órgano-específicos que comparten una base alérgica común.

J Allergy Clin Immunol 2001; 108:S9-15

Dermatitis

Atópica

Urticaria

Conjuntivitis

Asma

Alergia

Alimentos

ALERGIA: ENFERMEDAD SISTÉMICA

Rinitis

Alérgica

Alergia como enfermedad sistémica

ANTíGENO

IgE

Médula ósea

Moléculas de adhesión (ICAM-1)

IL-4IL-13

IL-5 EotaxinasRANTES

RANTESEosinófilos

Endotelio

Basófilos

LINFOCITOS T MACROFAGOS

EPITELIO NASAL

MASTOCITO

Infiltración CelularEosinófilos: MBP, ECPBasófilos: Citocinas

Quimiocinas

Cascada Alérgica Fase Tardía

Fallas de ese modelo:

– No permite describir correctamente la co-morbilidad frecuente en estos

trastornos.

– No explica ni justifica el incremento en la prevalencia.

– No toma en cuenta el posible impacto negativo de la inflamación alérgica

en otros sistemas.

– Minimiza la importancia de los fenómenos alérgicos.

El Modelo Clásico de la alergia esta basado en síntomas

*P<,002 contra no RA.Settipane y cols. Allergy Proc. 1994;15:21-25.

0

5

10

15

RA Sin RA

As m

a d e

ap a

rici ó

n re

cien

te (%

)

*

Presencia de RA en estudiantes universitarios de primer año(N = 690)

Estudio de seguimiento durante 23 años

Riesgo de desarrollar Asma en pacientes con Rintitis Alérgica

Rintitis Alérgica y Asma frecuencia de la coexistencia

Hallazgos que reflejan una respuesta sistémica de tipo TH2 en laDermatitis Atópica:

– Niveles de IgE sérica elevados

– Eosinofilia

– Liberación espontánea de histamina por basófilos

– Disminución de células T CD8 en número y función

– Incremento en la expresión de CD23 en células mononucleares

– Activación crónica de macrófagos con incremento en la secreción de GM-CSF, PGE2 e IL-10

J Allergy Clin Immunol 2000; 105:860-76

Alergia como enfermedad sistemática

– Expansión de células TH2 secretoras de IL-4 e IL-5

– Disminución en el número de células TH1 secretoras de INF-gamma.

– Incremento en los niveles séricos del resceptor de IL-2 secretorio

– Incremento en los niveles séricos de proteína catiónica eosinofílica, neurotoxina derivada del eosinófilo y proteína básica principal.

J Allergy Clin Immunol 2000; 105:860-76

Alergia como enfermedad sistemática

D. Gustafsson Allergy 2000

Enfermedades Alergicas en niños con Dermatitis Atópica (n=100)

010203040506070

Visita 1 (1,5 años) Visita 2 (3,5 años) Visita 3 (7 años)

Eczema Obstrucción broquial

Rinoconjuntivitis Reacción adversa a alimentos

%

– Asma y rinitis tienen una co-morbilidad común, sugiriendo el concepto

de “una sola vía aérea, una sola enfermedad”.

– La inflamación alérgica no se limita a la vía aérea nasal, varios

padecimientos se han asociado con rinitis.

– Podemos incluir sinusitis y conjuntivitis.

– La asociación entre rinitis alérgica, poliposis nasal y otitis media está

menos comprendida.

¿Una misma vía?

RINITISPOLIPOS

OTITIS

ASMASINUSITIS

CONJUNTIVITIS

DERMATITIS

El asma es la inflamaciónde la vía respiratoria

inferior

La Rinitis es la inflamaciónde la vía respiratoria

superior

El asma y la Rinitis tienen fisiopatogenia similar:• Histopatología• Eventos inmunológicos• Mediadores inflamatorios

Patogénesis Común

Médula ósea

Pulmón

Nariz

Circulación:Incremento en la cuenta deeosinófilos

Polen

InflamaciónAlérgica

IL-5, RANTES,eotaxina

Liberación deCélulas precursorasde eosinófilos

Señal a la médula ósea

Migración celular a los órganos blanco

HistaminaProstaglandinasLeucotrienosFactor activador dePlaquetasEnzimasCitocinasMoléculas de adhesión

Eosinófilos

Mediadores

Mastocitos

Linfocitos T muchas

otras células

Mediadores de Inflamación

Eosinofilia sanguíneaIL-5

GM-CSF

Prueba de Provocación Bronquial

Infiltración de eosinófilos

Eosinófilos en mucosa nasal

Cambios Inflamatorios

Welsh y cols. Mayo Clin Proc. 1987;62:125-134. Corren y cols. J Allergy Clin Immunol. 1992;90:250-256.

Henriksen y Wenzel. Am Rev Respir Dis. 1984;130:1014 1018.

Evidencias: Medicamentos tópicos para la rintitis que actúan en el asma

Welsh y cols, 1987 Síntomas de RASíntomas respiratorios del asma

Corren y cols, 1992 Síntomas de RAReactividad bronquialSin efecto en síntomas de asma

Henriksen y cols, 1984 Resistencia de la vía aérea nasalCaída en la función pulmonardespués de ejercicioSin efecto global sobre el FEM

Evidencia: Medicamentos tópicos que actúan sobre el asma

Grant y cols. J Allergy Clin Immunol. 1995;95:923-932Corren y cols. J Clin Immunol. 1997;100:781-788

Grant y cols, 1995 AntihistamínicosSíntomas de RASíntomas de asma

Corren y cols, 1997 Antihistamínicos y descongestionantes

Síntomas de RASíntomas de asmaFunción pulmonar

Donnelly y cols. Am J Resp Crit Care Med. 1995; 151:1734-1739.Malmstrom y cols. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:S157.

Evidencias: Medicamentos sistemáticos utilizados para el asma mejoran la rintitis

Donnelly y cols, 1995 Efectos de los antileucotrienos

Síntomas de RA (rinorrea y

congestión)

Malmstrom y cols, 2001 Efectos de los antileucotrienos

Síntomas de RA

Meltzer y cols. J Allergy Clin Immunol. 2000;105:917-922.Wilson y cols. Clin Exp Allergy. 2001;31:61-68.

Evidencia: Medicamentos sistematicos utilizados para el asma mejoran la rintitis

Meltzer y cols, 2000 Antileucotrieno y antihistamínicoSíntomas de rinitis alérgicaAntileucotrieno soloSíntomas de rinitis alérgicasimilar a un antihistamínico

Wilson y cols, 2001 Antileucotrieno y antihistamínicoFlujo espiratorio nasal máximoBloqueo nasal síntomas nasales mejora la

actividad diaria

– Anteriormente se pensaba que las vías aéreaspequeñas contribuían sólo al 10% del total de la resistencia de la vía aérea y fue llamada “la zonasilente”.

– Las vás aéreas pequeñas han sido típicamentesubevaluadas.

– Actualmente se sabe que las vías aéreaspequeñas tienen relevancia clínica en el asma.

– La inflamación en las vías aéreas pequeñaspuede ocasionar un incremento en la resistenciade las vías aéreas.

Respir Med 2000;94(suppl D):S3-S6; Vignola AM et al Am J Respir Crit Care Med 1998;157:S184-S187; Wagner EM et al Am Rev Respir Dis 1990;141:584-588.

Vías Áreas Pequeñas

– “Tiene una tos que no me deja dormir”

– “Otra vez está enfermo de la garganta”

– “¿No estará bajo de defensas?”

– “¿Qué no le va a dar antibiótico?”

– “¿Otra vez antibiótico?”

Las mamás

“Frases Celebres”

Objetivos

– Actualizar el conocimiento médico de la Rinitis Alérgica

– Destacar el Impacto de la Rinitis Alérgica en Asma

– Proveer una evidencia basada en alcanzar el Diagnóstico y Tratamiento de Rinitis Alérgica

– Describir el manejo de Rinitis Alérgica

Adaptado del Workshop Expert Panel Management of Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Pocket Guide. A Pocket Guide for Physicians and Nurses. 2001.

La Rinitis Alérgica y su impacto en Asma (ARIA)

Conceptos Actuales en la relación entre Rinitis Alérgica y Asma

Modelo actual de la alergia

– Diferentes acciones celulares y de mediadores integradas como unoo más sistemas moleculares.

– Traslada los fenómenos alérgicos desde el microambiente molecular hasta su impacto, local y sistémico, en la salud del sujeto alérgico.

– Provee un marco teórico para la identificación y desarrollo de nuevasáreas de investigación terapéutica.

– Facilita el diseño y desarrollo de nuevos productos o estrategias en el tratamiento de los trastornos alérgicos.

Alergia: Un síndrome Inflamatorio sistémico

AsmaTrastornos

delsueño

Rendimiento

BienestarPiel

Inflamación Sistémica

Alérgica

Rinitisalérgica

Co morbilidad

– Identificación de aquellos mediadores, además de la Histamina, que regulanpuntos clave dentro de la respuesta alérgica sistémica:

– IL-4/IL-13– IL-5– RANTES/Eotaxina– Moléculas de Adhesión

Inflamación Sistémica Alérgica: Puntos de Posible Intervención

– Las manifestaciones clínicas de la alergiavarían con la edad.

– Las principales enfermedades atópicas amenudo se desarrollan en secuencia.

Allergy 2000;55:240-245

La Marcha Alérgica”

– En la infancia, la dermatitis atópica ocurre frecuentemente como lamanifestación inicial de alergia y puede estar asociada o ser seguidaestrechamente por el desarrollo de alergia a alimentos con síntomasgastrointestinales.

– A partir de los 5 años de edad, el desarrollo de alergia a inhalantes se incrementa y conduce a los pasos finales de la marcha alérgica: rinitis alérgica y asma.

ACI International 2002;14:131-132

Marcha Alérgica

– Las enfermedades atópicas en la marcha alérgica muestran cierta

tendencia a remitir espontáneamente con la edad.

– La dermatitis atópica a menudo se resuelve después de la infancia.

– La alergia a alimentos es menos común después de los 4 años de edad.

– La resolución total de la rinitis alérgica y el asma es poco común y estas

condiciones se presentan bajo diversos patrones en la adolescencia y la

edad adulta.

Allergy 2002;57:488-492

Marcha Alérgica

– Factores hereditarios

– Sensibilización intrauterina

– Inmunidad materna

– Factores ambientales

– Estilo de vida

Allergy 2000;55:591-599

Factores que influyen sobre la Marcha Alérgica

– Estrategias de prevención primaria y secundaria para bloquear la

sensibilización e inhibir la expresión de la enfermedad respectivamente

(control del medio ambiente).

– Probióticos

– Inmunoterapia específica

– Antagonistas de receptores H1

Lancet 2001;357:1076-1079, Allergy 2002;57:185-187,J Allergy Clin Immunol 2001;1:413-419, Pediatr Allergy Immunol 2001;12 (suppl 14):102-107

¿Podemos detener la Marcha Alérgica?

Conclusión

La Alergia es un fenómeno Inmunológico Sistémicocon manifestaciones locales

a nivel de mucosa nasal, piel y/o bronquios.

no es solamente un conjunto de síntomas independientes.

la inflamación sistémica alérgica puede afectar el

funcionamiento metabólico y neuropsiquiátrico del individuo.

Posición de los Antileucotrienosen Asma y Rinitis Alérgica

• Dr. Carlos Báez Loyola• Alergólogo Pediatra• Hospital Médica Sur

Acido araquidónico

5-HPETE

Leucotrieno A4

LTC4

LTB4LTD4

LTE4

Inhibidores de la5-lipooxigenasa o de la proteínaactivadora de la 5-lipooxigenasa

Antagonistas de los receptores

CisLT1Mediador de laquimiotaxis delos neutrófilos

Mediadores de la alergia, la broncoconstricción y la

producción de moco

Mediadores de la alergia, la broncoconstricción y la

producción de moco

Antagonistas del receptor de leucotrienos

• Medicamentos sistémicos orales con alta afinidad por el receptor de leucotrieno D4

• Se ha demostrado su eficacia y seguridad en adultos y niños con asma– Persistente

• Leve, moderada, grave• Solos o en combinación (permite la disminución gradual

del corticosteroide inhalado)– Pacientes sensibles al ácido acetil salicílico– Asma inducida por ejercicio

• Formulaciones disponibles– Montelukast (aprobado para personas mayores de 6 meses)– Zafirlukast (aprobado para personas mayores de 6 años)

Posición de los Antileucotrienos en

Asma

20 -

15 -

10 -

5 -

0 -

Asma (n=18)Asma (Asma (n=18n=18))

Bronquiolitis (n=20)BronquiolitisBronquiolitis ((n=20n=20))

Control (n=14)Control (Control (n=14n=14))

p < .01p < .01p < .01

NSNSNS

p < .01p < .01p < .01 NSNSNSp < .01p < .01p < .01 p < .01p < .01p < .01

80 -

60 -

40 -

20 -

0 -

Neutrofilos (%)Neutrofilos (%)Eosinofilos (%)Eosinofilos (%)

VAN SCHAICK SM et al. VAN SCHAICK SM et al. PediatrPediatr PulmonolPulmonol, 2000, 2000

Neu

Eos

““ASMAASMA ””

Inflamación

Incremento de la resistenciade la vía aérea

Leucotrienos

VAN SCHAICK SM et al. VAN SCHAICK SM et al. PediatrPediatr PulmonolPulmonol, 2000, 2000

Neu

Eos

““ASMAASMA ””

Inflamación

Incremento de la resistenciade la vía aérea

Leucotrienos

Manejo a largo plazo del Asma Leve Persistente

Esteroide inhalado Dósis Baja

Alternativas: AntileucotrienosCromonasTeofilina LP

Por su eficacia, seguridad y mejor apego al tratamiento los antileucotrienos son una buena

opción para este nivel

0

5

10

15

20

25

30

-40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50

MontelukastBeclometasona

<-20 <-10 <0 <10 <20 <30 <40 <50

%

Pac

ient

es

Montelukast, Beclometasona y Placebo

Kerstin Malmstrom et al, Ann Intern Med, 1999; 130: 487-95

Cambios del VEF 1 desde la linea basal

Estudioprimario

Extensión

-5

0

5

10

15

20

25

Semanas de estudio (Post-aleatorización)

0 3 6 9 12 15 19 23 31 39 47 52 60 68 76 84 92 100

%

de

cambio

en VEF1

(Valores

± DE)

Comparación entre Montelukast y Beclometasonadurante un protocolo de

extensión abierto en adultos

MontelukastBeclometasonaPlacebo

Reiss et al. Eur.Respir.J.:1997 ; 10, 437S.

Retos en el tratamiento del asmaSelección del medicamento

La selección del medicamento se hace mejor

tomando en cuenta las características del

paciente, discutiendo con él y sus familiares

las diferentes opciones de tratamiento

Antileucotrienos en Rinitis Alérgica

• Proporciona un mecanismo de acciónnovedoso para el tratamiento de la rinitisalérgica– Maneja la naturaleza inflamatoria de la rinitis

• Proporciona alivio de una amplia gama de síntomas diurnos y nocturnos de R A – Diurnos: Congestión, rinorrea, prurito, estornudos y

síntomas oculares– Nocturnos: Dificultad para dormirse, despertares,

congestión al despertarse

Papel de los cisteinil leucotrienos en la vías respiratorias superiores• Los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) se

encuentran en la secreción nasal después del reto con alergeno y en la enfermedad activa

• Una molecula de LTD4 es 5000 veces más potentepara causar obstrucción nasal que una molecula de histamina

• Contribuyen a los siguientes síntomas

• Congestión– Rinorrea– Síntomas oculares

Wang y cols. Eur Arch Otorhinolaryngol Suppl. 1995;1:S40-43. Okuda M. Ann Allergy. 1988;60:537-540.

•Son los únicos medicamentos que hasta el momento han demostrado eficacia y seguridad para el alivio y control de los síntomas en pacientes con rinitis alérgica y/o asma simultaneamente.

•Su administración oral de una ó dos veces al día facilita el apego al tratamiento.

•En investigación su utilidad en otras patologías alérgicas co-morbidasdonde intervienen los leucotrienoscomo la dermatitis atópica, urticaria, infecciones respiratoria virales.

Antileucotrienos