alteraciones del ciclo de la urea

ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA:

DEFICIENCIA DEL ENZIMA ORNITINTRANSCARBAMILASA

Edurne Fz de Gamarra MartnezAna Soler Rdenas

Hospital de la Sta Creu i Sant PauSCFC- 20 de febrero de 2007

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Ciclo de la urea

Alteraciones del ciclo de la urea

Diagnstico y presentacin clnica

Manejo farmacoteraputico

Caso clnico tratado en nuestro hospital


Destinos metablicos de los grupos amino

Degradacin de protenas (celulares e ingeridas) aa Catabolismo aa E oxidativa

aa gr amino + esqueleto carbonado

Transferencia a -cetoglutarato glutamato

Glutamatodeshidrogenasa(mitocondrias

hepticas)

NH4+

Otros tejidos NH3transporte como glutamina o alanina

CICLO DE LA UREA


CICLO DE LA UREA

- ruta bioqumica esencial para la excrecin de N- hepatocitos periportales

AMONIO TXICO

Transformacionesenzimticas

UREA- no txico- solube en agua- eliminacin en orina

NH4+

9 Hans Krebs y Kurt Henseleit, 1932


Alteraciones del ciclo de la urea:

patologas causadas por alteracionesgenticas heredadas o por mutacionesen los genes que codifican enzimas o transportadores implicados en la gnesis de urea.

Defectos en el metabolismo del nitrgeno producidoen la transformacin catablica de las protenas y otras molculas nitrogenadas.

Prevalencia: 1/30000 (aprox)


BLOQUEO DEL CICLO DE LA UREA

Dficit de cualquiera de los primeros 4 enzimas (CPS, OTC, ASS, ASL) o de NAGS acmulo de amonio durante los primeros das de vida. Los sntomas aparecen rpidamente, puesto que no existe otra va para eliminar el amonio.

Dficit del 5 enz (arginasa) enfermedad crnica debilitanteque afecta principalmente al Sistema Nervioso.

Deplecin de algn aa esencial para el funcionamientonormal del ciclo, consecuencia de un defecto en el transportede aa.


Causas de alteraciones del ciclo de la urea:

dficit CPS I dficit OTC dficit ASS = citrulinemia dficit ASL = aciduria argnicosuccnica dficit arginasa = hiperargininemia dficit N-acetilglutamato sintasa

Tambin deben considerarse...

alt ttador de membrana de aa dibsicos (Lys, Arg, ornitina) alt ttador de ornitina en la membrana mitocondrial (hiperornitinemia) sndrome de homocitrulinuria alt ttador mitocondrial Ca-dependiente (citrulinemia tipo II)


Deficiencia severa o ausencia total de actividad enzimtica: manifestacin durante los primeros das de vida. Inicialmente nios normales edema cerebral, letargia, anorexia, hipotermia...

Deficiencia moderada o parcial: en situaciones de enfermedad o estrs se puede desencadenar una crisis de hiperamonemia.

FORMAS DE PRESENTACIN


ALTERACIN DEL

* Diagnstico diferencial de otros cuadros que pueden causar hiperamonemia: *alteraciones en la oxidacin de cidos grasos*acidurias orgnicas*hiperglicemia no-cetnica*acidosis lctica congnita*enfermedad heptica*QT*transplantes*hiperamonemia transitoria del neonato*hepatitis viral*bypass vascular heptico

* Casos descritos... enmascaramiento de alteraciones del CU por tratamiento con valproico o haloperidol, Dx errneo de Sndrome de Reye.

CICLO DE LA UREA........HIPERAMONEMIA


CAUSAS DE HIPERAMONEMIA

Hiperamonemia primaria: defectos de enz del CU o del transporte intermediario del CU (lisinuria con intolerancia a protenas, sndrome HHH)

Hiperamonemia secundaria acidemias orgnicas: alt metab de aa ramificados, defectos en metab cobalamina, deficiencias biotinidasa y holocarboxilasa sintetasa, deficiencia PC, deficiencia PDH, deficiencia B-oxidacin de los AG, aciduria piroglutmica.

Hiperamonemia adquirida: Snd Reye, tto con valproato, malnutricin (aporte insuficiente de arginina), derivacioneshepticas por malformaciones o cirrosis, insuficienciaheptica (infeccin, intoxicacin)


Alteracin de cidos orgnicos en orina

Alteracin del CU


Puede provocar dao cerebral y muerte Otros miembros de la familia pueden verse

afectados consejo gentico Rpido inicio del tratamiento mejor

pronstico

Amonio: casi exclusivamente txico en cerebroCambios bioqumicos y estructuralesInterferencias con metabolismo energtico y de NTEdema cerebral (efecto osmtico de la glutamina)Astrocitos hinchados en anatoma patolgica

IMPORTANCIA DEL DIAGNSTICO PRECOZ...


DIAGNSTICO

Evaluacin de parmetros clnicos, bioqumicos y moleculares.

Deben considerarse tambin otrosparmetros como la funcin heptica, la duracin de la hiperamonemia o los frmacosadministrados al paciente.

LABORATORIO: amonio plasmtico pH, CO2 anin GAP aa en plasma y orina cidos orgnicos en orina cido ortico en orina lactato, acilcarnitina glucemia


amonio > 150 mol/L + anin GAP normal + glucemia normal fuerte sospecha de alteracin del ciclo de la urea.

CONCENTRACIN PLASMTICA DE AMONIO

AMONIO BASAL EN NN > adultosAdultos: < 50 mol/L

NN: 200 mol/L: coma


Acidosis metablica o cetoacidosis: mscomn en casos de hiperamonemia causada por acidemia orgnica o acidosis lcticacongnita dx diferencial mediantedeterminacin de cidos orgnicos en orina y de lactato/piruvato en plasma.

Nitrgeno ureico plasmtico bajo + alcalosis respiratoria (hiperamonemia estimulacinrespiratoria): caracterstica de alteracin del ciclo de la urea.

Glucemia: suele ser normal. En otras enfermedadesmetablicas suele estar disminuida. Glucemia mantenidadentro de los lmites normales: descartar sndrome hiperamonemia/hiperinsulinemia.


DETERMINACIN DE AMINOCIDOS EN PLASMA

Glutamina, alanina y asparragina (formas de almacenamiento de nitrgeno): normalmente elevadas.

Arginina elevada (5-7 veces): caracterstico de hiperargininemia(reducida en el resto de transtornos)

Citrulina: diferenciacin entre transtornosproximales/distales/citrulinemia. Citrulina es el producto de enzimasproximales, y sustrato de enzimas distales.

cido ortico en orina: diferenciacin entre dficit CPS y OTC9cido ortico: producido en situaciones de exceso de carbamil fosfato que entra en la ruta biosinttica de pirimidinas.

Determinacin de aa en orina y acilcarnitina en plasma pone de manifiesto una aciduria orgnica.

pH y CO2: variables segn grado de edema cerebral e hiper/hipoventilacin.

Y ORINA: DIAGNSTICO ESPECFICO


Diagnstico diferencial definitivo entre dficit CPS vs dficit OTC vs dficit NAGS requiere determinacin de actividad enzimticamediante biopsia heptica.9La combinacin de h familiar, presentacin clnica, determinacin de aa y cido ortico y/o dx molecular puedendar informacin suficiente y eliminar los riesgos de biopsiaheptica.

Determinacin enzimtica ASS, ASL: en muestras de fibroblastos Determinacin enzimtica arginasa: en eritrocitos.

Diagnstico gentico disponible para deficiencia CPS-I, OTC, citrulinemia y argininosuccinicaciduria.

DFICIT OTC: 75% pacientes presentan mutacin no identificable por anlisis de DNA.

DIAGNSTICO ENZIMTICO Y GENTICO


HIPERAMONEMIA

AAAc ORGAMONIO


PRESENTACIN CLNICA

Hiperamonemia: ms severa cuanto ms proximal es el dficitenzimtico (CPS, OTC)

Heterogenicidad en magnitud de hiperamonemia y edad de debut de la enfermedad segn grado de dficit enzimtico.

Casos ms severos: actividad enzimtica nula coma hiperamonmico en la primera semana de vida.

Casos moderados: actividad enzimtica residual, presentacinen edades ms tardas episodios recurrentes de hiperamonemia.


PRESENTACIN CLNICA (cont)

ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA EN NEONATOS

Dficit enzimtico completo Embarazo a trmino sin complicaciones prenatales (la circulacin materna detoxifica el amonio acumulado)

1-5 das de vida: alimentacin pobre, vmitos, letargia, hiperventilacin orientacin dx habitual: sepsis. Progresin: tremor, estupor, apnea, coma, aum P intracraneal, muerte(importancia del dx precoz)

Amonio > 1000 mol/L (normal < 110 mol/L) Otros sntomas: hepatomegalia, elevacin enzimas hepticos y coagulopatas(aunque muchas veces la fx heptica permanece normal), alcalosis respiratoria(hiperventilacin)

Posibles causas de muerte: sangrado pulmonar, alteracin vascular en el SNC.


ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA EN NEONATOS

Neonato sintomtico determinacin de amonio plasmtico

Si > 150 mol/L determinacin anin GAP + glucemia

Anin GAP < 20 (normal)glucemia normal

DESORDEN CICLO UREA

Anin GAP > 20o hiperglicemia:

OTRA ALTERACIN METABLICA

Determinacin de c org en orina, aa plasmticos, acilcarnitina


PRESENTACIN CLNICA (cont)

ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA CON DEBUT EN EDADES TARDAS

dficit enzimtico parcial hiperamonemia menos severa

desencadenada por: catabolismo hiperamonemia (infeccin, traumatismo, elevada ingesta proteca, estrs...)

generalmente... prdida de apetito, vmitos cclicos, letargia... alteraciones de la conducta, desdenes del sueo, alucinaciones, psicosis.

Durante la hiperamonemia: electroencefalograma encefaloptico(slow wave), resonancia magntica con signos de atrofia cerebral inespecfica.


TRANSMISIN DE LA ENFERMEDAD

deficiencia OTC: enfermedad ligada al cromosoma X

resto: herencia autosmica recesiva

genes identificados kits Dx mediante anlisis DNA


CONSEJO GENTICO: proporcionar informacina los pacientes y familiares sobre la naturaleza, herencia e implicaciones de los transtornosgenticos con el fin de que puedan tomar decisiones informadas tanto mdicas como personales.

HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA

Aa

aa AA Aa Aa

Aa

AA

Aa


HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X

XYXY

XXXX

XXXX

XYXY

XYXY

XXXX

XY

XY

XY XX

XX XXXXXY

* si slo hay un hijo afectado cabe la posibilidad de que se haya producido una mutacin de novo. XX XX XY XY

XX XX XY XY


CONSEJO GENTICO

Deficiencia OTC: los hombres que heredan la mutacinestarn afectados; las mujeres podrn ser portadoras o manifestar sntomas (hiperamonemia y dao neurolgico) en distintos grados (15 % mujeres heterocigotas con dficitOTC presentan hiperamonemia alguna vez en su vida)


Hiptesis: inactivacin al azar del cromosoma X

Deteccin de heterozigotas OTC: cido orticobasal normal, prueba del alopurinol, sobrecarga de protenas. 9Prueba del alopurinol: adm 100-300 mg alopurinol + determinacin de orotidina y cidoortico. Alopurinol aum la tendencia a acumular estos productos en mujeres portadoras (Hauser ER et al; Allopurinol-induced orotidinuria; N Engl J Med 1990; 322: 1641-5)

Diagnstico prenatal: disponible para dficit CPS, OTC, ASL, ASS, ARG. Mtodos: acumulacin de sustratos en fluido amnitico, anlisisenz en amniocitos, anlisis DNA en eritrocitos fetales.

Riesgo de hiperamonemia especialmente alto durante el embarazo y el periodo post-parto.

Algunos frmacos como costicosteroides y valproico puedendesencadenar una crisis de hiperamonemia.


TRATAMIENTO


MANEJO DE LAS ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA

Equipo coordinado por un especialista en enfermedadesmetablicas

Endocrinologa, UCI, nefrologa, ciruga, PHARMACY STAFF, laboratorio, enfermera, nutricin, trabajo social, gentica.

FORMULATE NITROGEN SCAVENING DRUGSCROSS CHECK DOSING ORDERS IN COMPLEX MANAGEMENT

* Urea Cycle Disorders Consortium: Treatment Guidelines


TRATAMIENTO: OBJETIVOS

1) REDUCCIN DEL AMONIO PLASMTICO

2) MANEJO FARMACOLGICO QUE PERMITA LA EXCRECIN DEL EXCESO DE NITROGENO POR VAS ALTERNATIVAS

3) REDUCCIN DE LA CANTIDAD DE NITRGENO EN LA DIETA

4) REDUCCIN DEL CATABOLISMO MEDIANTE EL APORTE DE CALORAS PROCEDENTES DE CARBOHIDRATOS Y GRASAS

5) REDUCCIN DEL RIESGO DE DAO NEUROLGICO


TRATAMIENTO DE URGENCIA DEL COMA

3 principios independientes:

Eliminacin fsica del amonio mediante dializacin

Reversin del estado catablico con suplementacin calrica. En casos extremos: supresin hormonal.

Scavening farmacolgico del exceso de nitrgeno.

HIPERAMONMICO

* Urea Cycle Disorders Consortium: Treatment Guidelines


TRATAMIENTO DE URGENCIA DEL COMA

Establecer va area

Perfusin iv: mantener situacin hemodinmica correcta, teniendo en cuenta la posible existencia de edema cerebral.

Suplementacin calrica en forma de carbohidratos y lpidos (NP o dieta oral libre de protenas, 80 Kcal/kg/da) para limitar el catabolismo endgeno.

Disminuir la absorcin intestinal de amonio: lactulosa/lactitol.

HIPERAMONMICOAmonio > 300 mol/L


Bloqueo de la produccin de amonio: adm iv de arginina-HCl (250-500 mg/kg/d) y carnitina (200 mg/kg/d), mientras no se conozca el dx etiolgico exacto de la hiperamonemia.

TRATAMIENTO DE URGENCIA DEL COMA HIPERAMONMICO

La carnitina ha demostrado eficacia en la eliminacin de productostxicos en forma de acilcarnitinas (tambin en acidemias orgnicasy trastornos oxidacin AG)

Arg facilita la activacin del CU a travs de la NAGS y CPSI. Arg-HCl puede producir acidosis metablica hiperclormica (ligero

grado de acidosis reduce la cantidad de amonio que pasa la BHE) adm por va central seguida de NaHCO3.

Arg: precursor sntesis NO valorar reduccin de dosis si aparecevasodilacin e hipotensin.

Arg en dficit ASS y ASL: 500-700 mg/kg/d. No adm en casos de dficit de arginasa.

Arg niveles plasmticos de citrulina y ASA eliminacin renal (supone un alto porcentaje en la excrecin de N)


Administracin de BENZOATO SDICO y/o FENILBUTIRATO SDICO (o fenilacetato) vasalternativas para la excrecin de N.

Dficit NAGS: puede adm N-carbamilglutamato 100-300 mg/kg/d.


Una vez confirmado el dx de defecto congnito del CU, la administracin de estos frmacos puedecontribuir a la normalizacin de la amoniemia.

El benzoato puede administrarse por va IV o SNG y posteriormente cambiar a vo


Utilizacin de mtodos dialticos para conseguir una reduccinrpida de los niveles de amonio plasmtico (HD, hemofiltracin, dilisis peritoneal) Puede suspenderse cuando los niveles de amonio son < 200 mol/L. Puede aparecer hiperamonemia de rebote que requiera nueva dializacin.

Restriccin completa de protenas: no debe exceder las 24-48 horas. La deplecin de aa esenciales provoca catabolismoproteico y liberacin de nitrgeno. Recomendacin: 50% aaesenciales (iniciar con 0,5 g/kg/d cuando amonio < 100 mol/L)

Estabilizacin con fluidoterapia: SG 10% + SF, vasopresores para evitar sobrehidratacin y edema cerebral ( evitar daoneurolgico)



Empleo de anticonvulsivantes y sedantes TTO ATB Valoracin de una posible sepsis (aum catabolismo) Antiemticos: ondansetron Control electrolitos y balance cido-base (c/6h) Evitar corticosteroides iv y cido valproico Asegurar diuresis correctas

Evaluacin neurolgica: EEG para valorar fx cerebral y determinar eficacia del tratamiento y pautas a seguir.

Trastorno muy severo valorar transplante heptico.

A CONSIDERAR...

Correccin de alteraciones del CUTRANSPLANTE HEPTICO

TERAPIA GNICA (I+D: adenovirus)


VAS ALTERNATIVAS PARA LA EXCRECIN DE NITRGENO


Frmacos depuradores del N

Descubrimientos al azar

Dr Brusilow, a partir de un artculo sobre tratamiento con arginina en un caso de citrulinemia (Walser M et al; Nitrogen metabolism in neonatal citrullinaemia; Clin Sci Mol Med 1977; 53: 173-81)

Dr Radin, a partir de un artculo publicado en 1914, en el que se citaba el uso de benzoato sdico para estimular la sntesis de hipurato y disminuir la excrecin de N urico (Lewis HB et al; Studies in the synthesis ofhippuric acid in the animal organism; J Biol Chem 1914; 17: 225-31 y Sherwin CP et al; Toxicity of phenylacetic acid; J Biol Chem 1919; 17: 259-64)

un poco de historia


VAS ALTERNATIVAS PARA LA EXCRECIN DE NITRGENO

Objetivo: excrecin de nitrgeno en forma de productos diferentes de la urea.

BENZOATO + GLICINA HIPURATO

1 mol N/mol benzoatoD hab: 200-300 mg/kg/d

Sit aguda: 500-700 mg/kg/dEf adv: naseas, vmitos,

irritabilidad.

FENILBUTIRATO + GLUTAMINA

FENILACETILGLUTAMINA

2 moles N/mol fenilbutiratoD: 200-600 mg/kg/d segn se emplee en combinacin con el

benzoato o solo.


BENZOATO SDICO: acilacin de la glicina (enz: glicina N-acil transferasa) hipurato elim renal.

FENILACETATO SDICO: conjugacin con glutamina (enz: fenilacetilCoA glutamina-acil-transferasa) fenilacetilglutamina elim renal.

FENILBUTIRATO SDICO: activado en forma de ster y metabolizado por -oxidacin heptica a fenilacetil-CoA conjugacin con glutamina.

9Uso crnico por va oral, ya que no tiene el sabor desagradable del fenilacetato


Frmacos depuradores del N

PRECAUCIONES!!

Excrecin hipurato y fenilacetilglutamina prdida urinaria K+ riesgohipopotasemia y alcalosis metablicaDiferencias en metabolismo segn edad ajuste dosisEfecto sinrgico con tcnicas dialticas mantener durante la HD

Sobredosis agitacin, convulsin, hiperventilacin IMPORTANTE control dosis (frmacos poco habituales) Niveles plasmticos/ anin gap > 15 mEq/L con > 6 mEq/L riesgo toxicidad.

Fenilbutirato durante el embarazo: metabolito de la Phe (teratognica enmujeres con fenilcetonuria: nios con microcefalia, retraso mental, defectos cardiacos-)

9Caso comunicado: mujer embarazada en tratamiento desde el 2trimestre recin nacido normal BALANCE BENEFICIO-RIESGO

Dos muertes notificadas por sobredosis

benzoato/fenilacetato(edema cerebral, hipotensin,

colapso cardiovascular)


250 mg/kg/24 hr

250 mg/kg/24 hr

200 mg/kg/24 hr

Maintenance Dose

2.5 mL/kg/24 hr

2.0 mL/kg/24 hr

greater or equal to 25 mL/kg

Sodium Phenylacet

ate

Sodium Benzoate

Arginine HCl

Loading Dose (90 min)

2.5 mL/kg 2.0 mL/kg greater or equal to 25 mL/kg

250 mg/kg 250 mg/kg 200 mg/kg

Ammonul Arginine HCl

Injection, 10%

Dextrose Injection,

10%

Ammonul Dosage and Administration Summary Tables

Patient Population: Neonates to Young Children: NAGS, CPS and OTC Deficiency Components of Infusion Solution Dosage Provided



Patient Population: Neonates to Young Children: Unknown, ASD and ASL Deficiency Components of Infusion Solution Dosage Provided


Injection, 10%

Dextrose Injection,

10%

Sodium Phenylacet

ate

Sodium Benzoate

Arginine HCl


2.5 mL/kg 6.0 mL/kg greater or equal to 25 mL/kg

250 mg/kg 250 mg/kg 600 mg/kg

250 mg/kg/24 hr

250 mg/kg/24 hr

600 mg/kg/24 hr

Maintenance Dose

2.5 mL/kg/24 hr

6.0 mL/kg/24 hr




Patient Population: Older Children and Adults: NAGS, CPS and OTC Deficiency Components of Infusion Solution Dosage Provided


Injection, 10%

Dextrose Injection,

10%

Sodium Phenylacet

ate

Sodium Benzoate

Arginine HCl


55 mL/m 2 2.0 mL/kg greater or equal to 25 mL/kg

5.5 g/m 2 5.5 g/m 2 200 mg/kg

5.5 g/m 2 /24 hr

5.5 g/m 2 /24 hr

200 mg/kg/24 hr

Maintenance Dose

55 mL/m 2 /24 hr

2.0 mL/kg/24 hr




Patient Population: Unknown, ASD and ASL Deficiency Components of Infusion Solution Dosage Provided


Injection, 10%

Dextrose Injection,

10%

Sodium Phenylacet

ate

Sodium Benzoate

Arginine HCl


55 mL/m 2 6.0 mL/kg greater or equal to 25 mL/kg

5.5 g/m 2 5.5 g/m 2 600 mg/kg

5.5 g/m 2 /24 hr

5.5 g/m 2 /24 hr

600 mg/kg/24 hr

Maintenance Dose

55 mL/m 2 /24 hr

6.0 mL/kg/24 hr



TRATAMIENTO A LARGO PLAZO

Objetivos: control metablico:

Dosis de mantenimiento (vo) 3-4 veces/d con las comidas + restriccin proteica en dieta + suplemento aa

TTO INDIVIDUALIZADO segn tasacrecimiento, peso, altura, circunferenciacraneal, desarrollo neurolgico... nivelesamonio, aa, hemograma, albmina,...

Seguir calendario de vacunacin. Suplementos vitamnicos Antipirtico recomendado: ibuprofeno

amonio plasmtico < 2 x valores normales glutamina plasmtica < 1000 mol/L Ala, gly, lys, arg (exc dficit arginasa) = N Leu, Ile, Val = no por debajo del umbral Oroato en orina < 3 mol/mmol Cr Protenas plasmticas (alb) = N


PROTS DIETA 0,9 g/kg/d

5 mmol N/kg/d excretado en orina

como fenilacetilglutamina

64 mg N/kg/d 4,6 mmol N/kg/d 145 mg NaPB/kg/d

0,5 mmol NaPB/kg/d

0,40 g/kg/d NH4

0,50 g/kg/d:Sntesis protica

Ej. Paciente de 6 aos con dficit ASL.

348 mg arginina/kg/d 2 mmol/kg/d


FENILBUTIRATO SDICO9450-600 mg/kg/d para pacientes < 20 kg99,9-13 g/m2/d para pacientes > 20 kg

Citrulina en pacientes con dficit NAGS, CPSI, OTC (0,17 g/kg/d 3,8 g/m2/d): repone los depsitos de arginina destinados a sntesis proteica. Ventaja: eliminacin de 1 tomo + de N (aspartato- reaccin ASS)

Arg en pacientes con dficit ASS y ASL (0,4-0,7 g/kg/d 8,8-15,4 g/m2/d): mantiene nivelesadecuados Arg + aum produccinargininosuccinato elim renal.

INSTRUCCIONES PARA LA FAMILIA


QU HACER ANTE UNA CIRUGA ELECTIVA?

Fluidoterapia de mantenimiento (SG5% + electrolitos) para prevenir catabolismo inducido por el ayuno (posible causa de hiperamonemia)

Continuar tratamiento con frmacos depuradores de N antes, durante y despus de la ciruga (segn gravedad del dficit y el tipo de ciruga)

Ej. Ciruga larga: glucosa + lpidos iv, NaPA, NaB, Arg-HCldurante el procedimiento.

Monitorizacin de niveles de amonio


TRATAMIENTO DE EPISODIOS DE HIPERAMONEMIA

Inicialmente reducir aporte proteico a la mitad, aumentandoel aporte calrico del 10 al 30% mediante la administracinde hidratos de carbono para prevenir catabolismoendgeno.

Si despus de 4-6 h los sntomas persisten reduccintotal del aporte proteico (adm solucin de polmeros de glucosa) + terapia farmacolgica (arg, benzoato +/-fenilbutirato, carnitina)


EDAD(aos)

GLUCOSA % Kcal/100 mL mL/da FREC

0-1 10 40 150-200/kg 1-2 h

1-2 15 60 100/kg 1-2 h

2-6 20 80 1200-1500 2-3 h

6-10 20 80 1500-2000 3-4 h

>10 25 100 2000 3-4 h

Dieta lquida para las descompensacionesmetablicas:


Si el paciente responde bien a dieta lquida con carbohidratos (no debe prolongarse > 48h) reintroducirpaulatinamente las protenas:

Si el paciente no tolera lquidos vo, persisten vmitos o aparecen signos de encefalopata ingreso hospitalario.

1er da: 1/4 ingesta proteica habitual 2 da: 1/2 ingesta proteica habitual 3er da: 3/4 ingesta proteica habitual 4 da: ingesta proteica habitual


RECOMENDACIONES DIETTICAS

Aporte proteico segn tolerancia, que puede aumentar cuando se administran productos que proporcionan vas alternativas para la eliminacin de amonio.

Prevenir el catabolismo proteico excesivo con un aporte calricoadecuado (superior a las necesidades para la edad). Administrar suficiente cantidad de protena para permitir el crecimiento correcto.

Dieta occidental: ingesta protica > necesidades para crecimiento y desarrollo.

Situacin de mnima ingesta protica: degradacin > sntesis ingesta 0,1 g prot/kg/d: 16 mg N/kg/d



Situaciones de restriccin proteica: algunos aa no esencialesse convierten en limitantes de la sntesis de productos como carnitina (Lys, Met) o glutation (Cys, Glu)

Arginina: normalmente no esencial, pq es sintetizado en el CU. Pac con alteraciones del ciclo (excepto en dficit arginasa) requieren suplementos de Arg 100-170 mg/kg/d en dficit CPS y OTC 400-700 mg/kg/d en dficit ASS y ASL

Dficit ASL y ASS: formacin ornitina reemplazada con arginina

Arg puede ser sustituida por la citrulina, a dosis similares. Consigue eliminacin suplementaria de un N procedente del aspartato, adems de la produccin de arginina.



Citrato: elevacin amonio postpandrial, repone aspartato en AAS. Poca evidencia.

L-Carnitina: en algunos estudios se ha observado reduccin de sntomasneurolgicos y toxicidad. Poca evidencia.

Vitaminas complejo B pueden mejorar sntesis de glicina y la conjugacin de glicina con benzoato y de fenilactico con glutamina.

MONITORIZACIN control ingesta aa esenciales, micronutrientes (Fe, Zn) suplementos vitamnicos, aporte energtico adecuado.

Lquidos: mnimo 1 mL agua/Kcal ingerida.

Situaciones de emergencia: riesgo de descompensacin en situaciones de estrs metablico (ayuno, enfermedad GEA, anestesia, hemorragia GI-) conocer y seguir las pautas de crisis.


DFICIT OTC

OTC: enzima del ciclo de la urea que cataliza la reaccin entre el carbamil fosfato y la ornitina para formar citrulina.

Junto con dficit CPSI y NAGS: alteraciones ms severas del ciclo de la urea.

Deficiencia completa: rpido desarrollo de hiperamonemia. Pacientes rescatados: riesgo de brotes crnicos de hiperamonemia.

Gen OTC en cromosoma X (pacientes con forma severa principalmente hombres) Mujeres portadoras tambin puedenestar afectadas, debido al fenmeno de switching off en uno de los cromosomas X.

Deficiencia parcial: manifestacin en cualquier momento de la vida.

Resumiendo...


DFICIT DE CARBAMOILFOSFATO SINTETASA I

Junto con dficit de OTC son los dos trastornos ms severosentre las alteraciones del ciclo de la urea.

Pacientes con dficit completo: rpido desarrollo de hiperamonemia en los primeros das de vida.

Pacientes rescatados de la primera crisis: riesgo de sufrir brotes repetidos de hiperamonemia.

CITRULINEMIA

Hiperamonemia moderada. Pueden incorporar nitrgeno en forma de intermediarios del ciclo, lo que facilita el tratamiento.


ACIDURIA ARGININOSUCCINICA (dficit ASL)

Marcada hiperamonemia en neonatos. Dficit en un punto posterior a la incorporacin de productos

nitrogenados en el ciclo. TTO: suplementacin con arginina Hepatomegalia --> fibrosis heptica Tricorrexis nodosa

ARGININEMIA (dficit ARG) No se caracteriza por inicio rpido de hiperamonemia Espasticidad progresiva. Alteracin del crecimiento.

DFICIT NAGS: sntomas similares a dficit CPSI (enzima inactiva en ausencia de N-acetil glutamato)


Bibliografa

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CASO CLNICO


PRESENTACINDE LA PACIENTE

Mujer

55 aosNatural

de Pakistn(1 semana en Espaa)

No habla No habla espaespaolol

Autnoma

FFSS conservadas


ANTECEDENTES PATOLGICOS

No alergias medicamentosas conocidas. No hbitos txicos. No IQ. Hiperglucemias ocasionales. TA elevada, sin tratamiento mdico. No DLP o hiperuricemia conocida.

Antecedentes familiares 7 hijos sanos No abortos ni problemas

en embarazos/partos Madre epilptica

Diabetes dereciente diagnstico

no tratamiento


ANTECEDENTES PATOLGICOS (2)

Episodios de SOMNOLENCIASOMNOLENCIA: actividad espontnea ingesta relajacin de esfnteres

~ 1 da duracin

- Aprox. una vez cada 1-2 aos, desde la edad de 20 aos- Recuperacin hasta la normalidad entre ellos


ANTECEDENTES PATOLGICOS (3)

04/2005 cuadro somnolencia Mayor duracin (3-4 das) ingreso SNG para alimentacin

TVP en EII durante el ingreso (inmovilidad prolongada)

Al cabo de unos 3 meses: abandono medicacin nuevo cuadro que cede al

reintroducir la fenitona

No informes

Comienzo fenitona

Warfarina 3 meses

Tratamiento habitual actual: Fenitona 100 mg/12h


1er epidosio03.03.2006

3/03 tarde: inicia cuadro de somnolencia. 4/03 maana: Mejora (incluso comi)

tarde: Somnolencia Respuesta a estmulos Actividad motora espontneaLenguaje escaso (solo monoslabos) Ingesta oral Incontinencia de esfnteres

Movimientos tnico-clnicosFiebreSintomatologa infecciosa das previos

NO

Das antes (coincidiendo viaje a Espaa),

abandona tto con fenitona


1er ingreso04.03.2006

4/03 noche: Urgencias HSP Hiporreactiva Afebril Hemodinmicamente estable

Analtica: NORMAL: ionograma, funcin renal, heptica, hemograma,

equilibrio cido-base y PCR.

Difenilhidantona .............. 25 umol/L (40-80) INR .................................. 1.31 (0,7-1,2) Glucosa ........................... 9.4 mmol/L (3,9 - 6,4)


Urgencias

EXPLORACIN FSICA-- TA 158/94TA 158/94 - FC 87 x FR 24 rpm - T 36C - Sat O2 99%

EXPLORACIN NEUROLGICA: Ojos cerradosOjos cerrados

no los abre con ningno los abre con ningn estn estmulo.mulo. ofrece oposicionismo al intentar abrofrece oposicionismo al intentar abrrselos.rselos.

No respuesta verbalNo respuesta verbal.

TC craneal normal


Urgencias

Orientacin: probable crisis no convulsiva

Impregnacin con fenitona ev

Mejora ligeramentealguna respuesta verbal

----

ocasionalmente moviliza extremidades


Urgencias4:00h

- Respiracin estertorosa - Rigidez mandibular - Supraversin ocular

Exploracin: movilidad simtrica y reflejos de tronco normales.

Orientacin: crisis tnica, con estupor post-crtico y dificultad respiratoria posterior.

2 episodios

seguidos

1 autolimitado 2 cede con clonazepam ev

Traslado a Semicrticos para control evolutivo


Semicrticos

Continua tratamiento con fenitona. Mejora progresivamente nivel de conciencia.

Al cabo de unas 12 horas: ms despierta se comunica con la familia

pero...persiste tendencia a la somnolencia cuando no se estimula mnimamente.

Trasladoa sala


Sala neurologa

Estable. Nivel de conciencia normal. Tolera dieta va oral No incontinencia de esfnteres Comportamiento totalmente normal (Segn familia)

Da + 3 Difenilhidantona .......... 6868 umol/L (40-80) EEG normal. RM cerebral: paciente no colabora.

Ambulatoriamente(acompaada a la exploracin (su hijo habla espaol))


Da +5: ALTA

ORIENTACIN DIAGNSTICA 1. Probable estatus no convulsivo Probable estatus no convulsivo (pte completar estudio(pte completar estudio) 2. Crisis tnica

TRATAMIENTO Y RECOMENDACIONES AL ALTA Fenitona 100mg/8h Dieta (Diabetes tipo II)

PLAN Acudir al Dispensario de Neurologa el da 23.05.06 Acudir para extraccin de analtica estndar. Acudir para realizacin de RM cerebral.


DISPENSARIO

Asintomtica al alta. Sigue tratamiento fenitona 100mg/8hRM craneal: normal (EEG intercrtico : normal -- TC craneal: normal)

Analtica:- Glucemia 11,1 mmol/l (3,9-6,4) - Hb glicosilada 7,3% (4,6-5,8)- FA 113 U/l (35-110) - GGT 106 U/l (


DISPENSARIO

Trastornos del ciclo de la urea de presentacin crnica tarda: Defectos parciales de la actividad enzimtica Portadores sintomticos de deficiencia de la OTC

(ligada al cromosoma X) Defectos de transporte de intermediarios del ciclo de la urea.

PLAN:Visita en 6 meses :

Niveles DFH Serologas hepticas Control glicemia (dieta, no tto fcolgico) Prueba diagnPrueba diagnstico diferencialstico diferencial

Cromatografa aaen plasma y orina pre y post-ingesta


2 episodio03.09.2006

Menos reactiva Conductas inapropiadas, actitud pueril y

labilidad emocional (cosas extraas)

No: - convulsiones, - incontinencia esfnteres, - alteracin consciencia,- No fiebre.

Exploracin fsica: No alteraciones

Valorada por psiquiatra: descartada patologa psiquitrica.


Urgencias

Exploracin Neurolgica No somnolencia

OrientadaOrientada en persona, espacio, NO enNO en tiempotiempo. Aparentemente no rasgos afsicos.

PraxiasPraxias imposible de explorarimposible de explorar. PPCC: sin alteraciones Fuerza muscular: sin alteraciones RCP flexor bilateral Sensibilidad: conservada Coordinacin: normal. Marcha normal.

dificultada por barrera idiomtica


Urgencias

En la visita la paciente se encuentra bien. No focalidades.

Valoracin:Posibles Crisis Parciales ComplejasPosibles Crisis Parciales Complejas

ALTA: Mismo tto (Fenitona 100mg/8h) RMN cerebral ambulatoria programada


2 ingreso04.09.2006

04/09 URGENCIAS Estado de estupor: no respuesta a la estimulacin

+ inmovilidad y mutismo. No colabora Encamada (no se quiere levantar) No ingesta oral Incontinencia de esfnteres Tono aumentado de forma generalizada No foco infeccioso aparente

Familia niega trasgresin farmacolgica

4

8

h

e

v

o

l

u

c

i

n


Urgencias

Analtica: INR ............................ 1.23 (0,7-1,2) Glucosa ..................... 7.4 mmol/L (3,9 - 6,4) DifenilhidantoDifenilhidantona na ..18 18 umolumol/L/L (40-80) AmonioAmonio..................... 306 306 umolumol/L/L (


Semicrticos

DIAGNSTICOS:

- Coma hiperamonimico

Edad adulta Cuadro clnico de

larga duracin Presentacin

episdica recurrenteSin claro factor determinante: - NO acidosis metablica, - NO alteracin funcin heptica como desencadenante de la descompensacin.

Origen encefalopata: HIPERAMONIEMIA

PRIMARIAAlteraciAlteracin ciclon ciclo

de la ureade la urea


SemicrticosTRATAMIENTO DE EMERGENCIA:

Dieta absoluta Dieta absoluta supresin absoluta aporte proteico SueroterapiaSueroterapia (SG10-15%) limitar catabolismo endgeno Lactitol 20g/8h + enema/8hLactitol 20g/8h + enema/8h reducir absorcin intestinal NH4 Carnitina 2g/8hCarnitina 2g/8h elimina productos txicos en forma acilcarnitina Vas alternativas excrecin NITROGENO:

Benzoato Benzoato NaNa: + glicina eliminacin urinaria hipourato(excrecin 1 mol N2 x mol benzoato)

FenilbutiratoFenilbutirato: + glutamina eliminacin urinaria fenilacetilglutamato(excrecin 2 moles N2 x mol de fenilbutirato)

FenitoFenitona 100mg/8hna 100mg/8h pendiente de EEGSi NHSi NH44 > 500umol/L > 500umol/L Tcnicas dialticas

Intubacin (posible alcalosis respiratoria)


1. Dietaabsoluta

(hipoproteica)

2. Benzoato

4. SG10-15% limitar

catabolismo endgeno

5. Carnitina evitar dficit aa esenciales

Glicina

HIPOURATO(soluble en orina)

Glutamina

3. Fenilbutirato

FENILACETILGLUTAMINA(soluble en orina)


Antihiperamonimicos

FENILBUTIRATO SFENILBUTIRATO SDICODICO: Medicamento hurfano: AMMONAPSAMMONAPS

Granulado 940 MG/G 266 G Comprimidos 500 mg

SSlo VO (SNG)lo VO (SNG)

DOSIS: - Nios (< 20 kg) : 450-600 mg/kg/da.- Adultos y nios > 20kg: 9,9-13,0 g/m2/da.

250mg/kg/da[ Seguridad y eficacia de posologas > 20 g/da no establecidas ]

SWEDISH ORPHAN

INTERNATIONAL


Antihiperamonimicos

BENZOATO SBENZOATO SDICODICO: No comercializado como frmaco

Excipiente E-211 (CONSERVANTE) IV y VOIV y VO

Dosis en hiperamoniemia aguda: 500mg/kg/da

Dosis mantenimiento: 200-300mg/kg/da c/8h (comidas)

ALTAS dosis: irritabilidad, nauseas y vmitos.Peor tolerado que Fenilbutirato ... Pero... VA IV

500 mg benzoato80 mg Na+


Benzoato sdico

FARMACIAFARMACIAViales benzoato en agua

2g/10ml (200mg/ml)

Disolver benzoato en API.En cmara estril:

pasarlo a vial mediante filtro 0,22 m(Estabilidad 15 das)

ENFERMERIAENFERMERIAPauta: 4g/8h

4g (20ml)en 500ml SG 5%

en 90 min


Semicrticos

Tras 15 horas del ingreso

GRACIAS A LA INSTAURACIGRACIAS A LA INSTAURACIN RN RPIDA DEL PIDA DEL TRATAMIENTO DEPURADORTRATAMIENTO DEPURADOR

Mejora clnica llamativa: Amonio 49 umol/LAlertaObedeca ordenesHablaba con familia

Trasladoa sala

neurologa

Comienzo dieta hipoproteica (tras

24h dieta absoluta):0,5-1g/kg/da

(50g/da)


Sala neurologa

Ingreso en sala da + 2 Vigil y alerta Obedece rdenes HD estable Amonio 86 umol/L HB A1C 7,5 % (4,6-5,8)

Exploracin: Consciente Difcil valorar orientacin Lenguaje no valorable

Barrera idiomtica


Sala neurologa

PLAN en sala:

Continuacin medicacin antihiperamonimica: Benzoato 4g/8h Carnitina 2g/8h Enemas lactitol

Sueroterapia

Dieta hipoproteica 0,5-1g/kg/da (50g/da)(control por diettica)

Analtica+

Ver evolucin


Sala neurologa

Da + 7: Amonio 32 umol/L Abdomen distendido Tendencia a edemas (Na+ 140)

(Se le coloca sonda vesical durante la noche) TA 180/90 T 38C + dolor lumbar progresiva DFH

Sed. Orina: + CGPSe cursa HC

Inicio amoxi-clavu

500mg Benzoato Na+ = 80mg Na+4 g/8h 3 x 640 mg Na+

= 1920 mg Na+/daRequerimientos diarios: 1,5-2g/da

ConscienteDifcil valoracin:orientacin y lenguaje

Da + 3:Amonio 47 umol/L

Da + 4: Amonio 14 umol/L


PRUEBA DIAGNSTICA

Comida proteica

1h post:Plasma - EDTA

4h post:Orina

1h pre:Plasma - EDTA

Da + 7

STOPbenzoato

Da + 8


Sala neurologa

Da +8: PRUEBA DIAGNSTICA 38,8C Se retira sonda vesical Dosis amoxi-clavu HC + S.epidermidis (posible contaminacin)

Da +9: Amonio 34 umol/L (sin tto mdico) Reinicio Benzoato VOVO 4g/8h

Da + 10: Ciprofloxacino37C - HC S. epidermidis amoxicilina-clavulnico

Da +11 (15.09.06):Amonio 47 umol/L + AFEBRIL

Da +12:ALTA


Da +12: ALTA

ORIENTACIN DIAGNSTICA al alta:

Hiperamoniemia por probable defecto de Hiperamoniemia por probable defecto de ornitin transcarbamilasa (OTC)ornitin transcarbamilasa (OTC)

Diabetes mellitus tipo IIDiabetes mellitus tipo II

Infeccin de catter central por S. epidermidis con bacteriemia secundaria

Retencin aguda de orina


ALTA 16/09/06

PLAN Benzoato sdico 4g/8h Metformina 850mg/d Fenitona 100mg/da (en retirada progresiva) Ciprofloxacino 500mg/12h 10 das Paracetamol 1g/8h si fiebre Dieta hipoproteica (50 gramos/da)

Control en dispensario de neurologa

RESULTADOSDE LA PRUEBA DIAGNSTICA

Concentracin plasma umol/l 24/04/06 05/09/06

14/09/06 pre ingesta

14/09/06 post ingesta

Asprtico (3-15) 3 13 3 4Glutmico (16-130) 67 79 187 265Hidroxiprolina (8-55) 7 15 2 6Serina (64-157) 50 54 67 99Asparragina (30-106) 30 33 77 84Glicina (131-299) 137 127 144 193Glutamina (452-838) 673 655 577 804Taurina (31-82) 11 12 43 56Histidina (30-119) 60 48 39 53Citrulina (23-58) 35 12 30 33Treonina (76-168) 71 32 83 109a Alanina (212-487) 355 481 353 564Arginina (22-114) 34 7 8 12Prolina (110-293) 117 111 156 271a amino Butrico (14-42) 17 14 14 15Tirosina (47-117) 42 29 52 65Valina (140-388) 178 91 174 249Metionina (20-37) 23 14 16 13Cistina (3-17) 17 7 12 22Isoleucina (43-98) 49 17 89 78Leucina (84-172) 95 36 89 131Fenilalanina (36-78) 32 33 57 60Triptfano (47-71) 34 22 18 39Ornitina (46-142) 370 125 223 294Lisina (108-283) 96 84 128 153





ornitina ornitina + +

hipoaminoacidemiahipoaminoacidemiageneralizadageneralizada





Moderada Moderada hipoaminoacidemiahipoaminoacidemia

(seguramente (seguramente debido a una debido a una

situacisituacin de ayuno n de ayuno proteico como proteico como

tratamiento de la tratamiento de la hiperamoniemia)hiperamoniemia)


Diagnstico

Dficit OTC vs. Sndrome HHH

Sobrecarga proteica prueba funcional deteccin de heterocigotos de deficiencia de OTC

Cromatografa aa en plasma y orina pre y post-ingesta(Institut de Bioqumica Clnica de Barcelona)

Diagnstico definitivo

HiperamoniemiaHiperornitinemiaHomocitrulinemia





Situacin basal: ornitina

generalizado de todos los aa

Orina post-ingesta: Ornitina

+pico (probable)

de homocitrulina (c.ortico)

Homocitrulina Orotato

OrinaLYSGLN

ORNNH3

Sangre

DEF. OTCSDME HHH

hiperamoniemiahiperamoniemia excrecin urinaria de homocitrulinahomocitrulina

(derivada de lisina) hiperorinitinemiahiperorinitinemia plasmtica excrecin elevada de cido ortico

hiperamoniemia sin especial de ningn aa en

concreto excreciexcrecin urinaria de n urinaria de cido cido

ororticotico (muy elevada)


RESULTADOS

Segn hallazgos: probable defecto de transporte de intermediariosdefecto de transporte de intermediarios,

del tipo ssndrome HHHndrome HHH : enfermedad autosmica recesiva en la

que se afecta el transporte de la ornitina a travs de la membrana mitocondrial.

Trastornos del ciclo de la urea de presentacin crnica tarda:- Defectos parciales de la actividad enzimtica- Portadores sintomticos de deficiencia de la OTC (ligada al cromosoma X)- Defectos de transporte de intermediarios del ciclo de la urea.


Prueba diagnstica

Diagnstico definitivo pendientependiente de:

Biopsia piel: Cultivo fibroblastos Test de incorporacin de ornitina (Transporte de intermediarios del ciclo de la urea)

Estudio gentico(gen SLC25A1S) ROMAROMA

El diagnstico se confirma por la demostracin in vitrode un transporte defectuoso de ornitina a la mitocondria


AMBULATORIO

Suspensin fenitona Clnica estable Marcha espstica Niveles en amonio

Falta cumplimiento frmacos Dudoso cumplimiento dieta

REACIA A CONTROL ANALTICO REACIA A CONSULTAS ltima visita: estado ferrodeficitario

BARRERABARRERAIDIOMIDIOMTICATICA

CONSULTA DIETTICA

A FARMACIA


MOLTES GRCIES!

CAUSAS DE HIPERAMONEMIAFrmacos depuradores del NVAS ALTERNATIVAS PARA LA EXCRECIN DE NITRGENO Frmacos depuradores del NQU HACER ANTE UNA CIRUGA ELECTIVA? TRATAMIENTO DE EPISODIOS DE HIPERAMONEMIARECOMENDACIONES DIETTICASRECOMENDACIONES DIETTICASRECOMENDACIONES DIETTICASBibliografaCASO CLNICOPRESENTACINDE LA PACIENTEANTECEDENTES PATOLGICOSANTECEDENTES PATOLGICOS (2)ANTECEDENTES PATOLGICOS (3)1er epidosio03.03.20061er ingreso04.03.2006UrgenciasUrgenciasUrgenciasSemicrticosSala neurologaDa +5: ALTA DISPENSARIODISPENSARIO2 episodio03.09.2006UrgenciasUrgencias2 ingreso04.09.2006UrgenciasSemicrticosSemicrticosAntihiperamonimicosAntihiperamonimicosBenzoato sdicoSemicrticosSala neurologaSala neurologaSala neurologaPRUEBA DIAGNSTICASala neurologaDa +12: ALTAALTA 16/09/06RESULTADOSDE LA PRUEBA DIAGNSTICADiagnsticoRESULTADOSPrueba diagnsticaAMBULATORIO

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