EL CICLO DE LA UREA

INTEGRANTES

EVER LEONARDO OLIVA RHENALSHERNAN NAVARRO AGUASDANIEL DE JESUS RIVERA ORTEGAGUILLERMO SEVERICHE MARTINEZ

INTRODUCCION

El ciclo de la urea es un conjunto de seis reacciones metabólicas encaminadas a la eliminación del excedente de amonio que se forma en la degradación de los aminoácidos y otros compuestos nitrogenados. Esencialmente, dos átomos de nitrógeno (uno procedente del carbamilfosfato y otro del aspartato) y un carbono procedente del bicarbonato dan lugar a una molécula de urea en cada vuelta del ciclo. Mediante el ciclo de la urea se realiza además la biosíntesis y degradación de arginina. El hígado es el único órgano en donde la ureagénesis es completa, y cuantitativamente importante. La Urea es sintetizada en el hígado por las reacciones del Ciclo de la Urea, enunciado por Hans Krebs y Kurt Henseleit en 1932, y que comprende cinco reacciones enzimáticas, dos realizadas en las mitocondrias y tres citosólicas.

La estequiometria del ciclo de la Urea:

CO2+ NH4+ 3 ATP + aspartato + 2H2O ――→ UREA + 2 ADP + 2 Pi + AMP + PPi + fumarato

EL AMONIACO

El amoníaco es un compuesto químico cuya molécula está compuesta por un átomo de nitrógeno (N) y tres átomos de hidrógeno (H) y cuya fórmula química es NH3.

El amoníaco (NH4+) es producido por células que se

encuentran en todo el cuerpo, especialmente en los intestinos, hígado y los riñones. En los riñones, el NH4

+ juega un papel menor en el equilibrio ácido-básico, pero por lo demás es un residuo metabólico (principalmente el resultado del metabolismo de proteínas). 

La mayor parte del amoníaco que el organismo produce es utilizado por el hígado en la producción de urea. Ésta también es un residuo, pero es mucho menos tóxico que el amoníaco. El amoníaco es especialmente tóxico para el cerebro aun en concentraciones 100 veces menor que las concentraciones normales de urea.

El amoníaco es especialmente tóxico para el cerebro y puede producir confusión, letargo y en algunas ocasiones coma.

El amoniaco (NH3) es una base relativamente fuerte que con valores fisiológicos de pH se presenta predominantemente como ion amonio (NH4), ambos son tóxicos y en altas concentraciones dañan particularmente el cerebro. Por esta razón el amoniaco debe ser inactivado y luego eliminado rápidamente. La inactivación y eliminación del amoniaco son posibles por diferentes mecanismos.

Los animales acuáticos pueden eliminar amoniaco directamente a través de las branquias (animales amonotélicos), por ejemplo, peces óseos, el amoníaco se libera rápidamente de la sangre en las branquias, gracias al gran volumen de agua que pasa a través de éstas. Las bacterias y protozoos simplemente liberan el amoníaco al medio en que el agua es abundante, donde se disuelve este compuesto.

Los vertebrados terrestres, entre ellos el hombre, eliminan poco amoniaco, cuya mayor parte es transformada en urea antes de ser eliminada (animales ureotélicos). En nuestro organismo, la glutamina, es el aminoácido encargado de almacenar de manera temporal, mantener dentro de los niveles aceptados y transportar el amonio.

Por su parte, las aves y los reptiles forman acido úrico, el que durante la retención de agua se elimina principalmente como un compuesto solido (animales uricotélicos) Puesto que la excreción de urea por la orina necesita un gran volumen de agua, esta circunstancia haría imposible el vuelo de las aves y provocaría una deshidratación de los reptiles que habitan hábitats áridos. Para evitar esto, el amoniaco se convierte en ácido úrico, compuesto insoluble que se excreta en forma de masa semisólida de cristales de ácido úrico en las heces.

LA UREA

La urea es un compuesto químico cristalino bipolar e incoloro, de fórmula CO(NH2)2. Se encuentra abundantemente en la orina y en la materia fecal. Es el principal producto terminal del metabolismo de proteínas en el hombre y en los demás mamíferos. La urea es producida por los mamíferos como producto de la eliminación del amoníaco, el cuál es altamente tóxico para los mismos. La vía metabólica que permite la transformación de amoniaco (compuesto toxico) en urea (compuesto eliminado libremente en la orina) se cataliza a través de seis enzimas:

N-acetilglutamato sintetasa (NAGS)Carbamilfosfato sintetasa (CPS)Ornitina transcarbamilasa (OTC)Argininosuccianato sintetasa (ASS)Argininosuccianato liasa (ASL)Arginasa

Las tres primeras enzimas se localizan en la mitocondria, permiten eliminar la primera molécula de amoniaco en forma de citrulina. Están presentes en las células epiteliales de la mucosa intestinal.Las dos enzimas siguientes se localizan en el citosol, permiten la síntesis de arginina a partir de citrulina. Están presentes en numerosos tejidos (riñón, cerebro, fibroblastos). La urea se produce en el hígado y se transporta después a través de la sangre hacia los riñones para ser excretada por la orina. En cantidades menores, está presente en la sangre, en el hígado, en la linfa y en los fluidos serosos, y también en los excrementos de los peces y muchos otros animales. También se encuentra en el corazón, en los pulmones, en los huesos y en los órganos reproductivos así como el semen. La urea se forma principalmente en el hígado como un producto final del metabolismo. El nitrógeno de la urea, que constituye el 80% del nitrógeno en la orina, procede de la degradación de los diversos compuestos con nitrógeno, sobre todo de los aminoácidos de las proteínas en los alimentos. En los mamíferos la urea se forma en un ciclo metabólico denominado ciclo de la urea. La urea está presente también en los hongos así como en las hojas y semillas de numerosas legumbres y cereales.

El llamado ciclo de la urea, es el proceso que consiste en la formación de urea a partir de amoníaco. Es un proceso que consume energía, pero es indispensable para el quimismo vital. En los humanos al igual que en el resto de los mamíferos, la urea es un producto de desecho, producido cuando el cuerpo ha digerido las proteínas. Esta es llevada a través de la sangre a los riñones, los cuales filtran la urea de la sangre y la depositan en la orina. La orina humana contiene unos 20g por litro y Un hombre adulto elimina aproximadamente unos 28 g de urea por día.

SOLUBILIDAD DE LA UREA

Es muy soluble en agua, alcohol y amoníaco. Poco soluble en éter y otros a temperatura ambiente.

Solubilidad en agua

Temperatura (ºC) Gramos/100gr sln20 5230 62.560 71.580 80

100 88

SOLUBILIDAD DE LA UREA

Solubilidad en alcoholes

Alcohol Gramos/100gr sln

Metanol 27.7

Etanol 7.2

n-propanol 3.6

Isobutanol 2.3

EXPLICACIÓN DEL CICLO DE LA UREA

El hígado es el principal órgano donde se forma la urea: tres aminoácidos, la ornitina, citrulina y arginina, promueven la formación de urea en rebanadas del hígado; la enzima arginasa hidroliza la arginina y la convierte en ornitina y urea.

El amonio obtenido por la desaminación de los aminoácidos a través de la deshidrogenasa glutámica, es el sustrato de la carbamilfosfato sintetasa, enzima que junto con el CO2 y el ATP, cataliza la formación de carbamilfosfato, que es el alimentador por excelencia del ciclo de la urea. La reacción se lleva acabo en varias etapas y necesita de la N-Acetil glutamato como modulador alostérico positivo.

El gasto de dos moléculas de ATP desplaza el equilibrio de la reacción a la derecha y fuerza la síntesis del carbamilfosfato. La ornitina se convierte en citrulina directamente por el paso del carbamilo del carbamilfosfato a la ornitina en la reacción de transcarbamilación. La citrulina es, por lo tanto, una carbamilornitina, cuya síntesis se realiza en la mitocondria de la cual sale al citosol para continuar el ciclo.

La formación de arginina es un proceso más complejo que requiere la presencia de aspartato, ATP y Mg+2. El primer paso es la formación de argino-succinato por la condensación (en presencia de ATP y Mg+2) de citrulina y aspartato. El argininosuccinato se fragmenta en arginina (lista para ser atacada por arginasa) y fumarato, que entra al ciclo de krebs y permite la regeneración de aspartato.

Finalmente, la arginasa hidroliza a la arginina en urea y ornitina, la cual queda disponible para penetrar a la mitocondria e iniciar el ciclo aceptando otro carbamilfosfato.

Dada la toxicidad y la necesidad de manejar concentraciones cambiantes de NH4+, el ciclo de la urea muestra una gran capacidad de ajuste pudiendo, de acuerdo con la dieta, formarse y eliminarse, cada 24 horas en condiciones normales, de 5 a 50 gramos de urea.

La toxicidad del amoniaco parece residir en provocar, en el hígado y el cerebro, una disminución del α -cetoglutarato.

Al disminuir el α -cetoglutarato, baja el ritmo de actividad del ciclo de Krebs, así como el de las oxidaciones de sustratos en las células, lo que acarrea una grave inhibición de la respiración en el cerebro y un aumento en la producción de cuerpos cetónicos por el hígado.

PASOS DEL CICLO DE LA UREA

1. El primer grupo amino que ingresa al ciclo proviene del amoníaco libre intramitocondrial. El amoníaco producido en las mitocondrias, se utiliza junto con el bicarbonato (producto de la respiración celular), para producir carbamil-fosfato. Reacción dependiente de ATP y catalizada por la carbamilfosfato-sintetasa I. Enzima alostérica y modulada (+) por el N-acetilglutamato.

2. El carbamil-fosfato cede su grupo carbamilo a la ornitina, para formar citrulina y liberar Pi. Reacción catalizada por la ornitina transcarbamilasa. La citrulina se libera al citoplasma.

3. El segundo grupo amino procedente del aspartato (producido en la mitocondria por transaminación y posteriormente exportado al citosol) se condensa con la citrulina para formar argininosuccinato. Reacción catalizada por la argininosuccinato sintetasa citoplasmática. Enzima que necesita ATP y produce como intermediario de la reacción citrulil-AMP.

PASOS DEL CICLO DE LA UREA

4. El argininosuccinato se hidroliza por la arginino succinato liasa, para formar arginina libre y fumarato.

5. El fumarato ingresa en el ciclo de Krebs y la arginina libre se hidroliza en el citoplasma, por la arginasa citoplásmica para formar urea y ornitina.

6. La ornitina puede ser transportada a la mitocondria para iniciar otra vuelta del ciclo de la urea. En resumen, el ciclo de la urea consta de dos reacciones mitocondriales y tres citoplasmáticas.

REACCIONES DEL CICLO DE LA UREA

Pasos

Reactantes ProductosCatalizado por

Localización

12ATP + HCO3

− +

NH4+

carbamil fosfato + 2ADP + Pi

CPS1mitocondria

2carbamil fosfato + ornitina

citrulina + Pi OTCmitocondria

3citrulina + asparato + ATP

argininosuccinato + AMP + PPi

ASS citosol

4 argininosuccinatoArg + fumarato

ASL citosol

5 Arg + H2O ornitina + urea ARG1 citosol

REACCIONES DEL CICLO DE LA UREA

Carbamilfosfato sintetasa (CPS)Ornitina transcarbamilasa (OTC)Argininosuccianato sintetasa (ASS)Argininosuccianato liasa (ASL)Arginasa

Carbamilfosfato sintetasa (CPS)

CPS técnicamente, no es una enzima del ciclo. Cataliza la condensación y activación de amonio y ácido carbónico (HCO3) para formar carbamoil fosfato, en donde se encuentra ya el primer nitrógeno de los dos que tendrá la urea. Esta reacción, necesita de la hidrólisis de 2 ATP. Los eucariontes tienen 2 formas de CPS, una mitocondrial (CPS I que usa amonio y participa en la biosíntesis deurea) y una citosólica (CPS II que usa glutamato y participa en la biosíntesis de pirimidina. El mecanismo de la enzima consta de 3pasos:

1.- Activación del ácido carbónico por ATP para formar carbonilfosfato y ADP

2.- Ataque del amonio al carbonil fosfato, desplazando el fosfato, formando carbamato y Pi.

3.- Fosforilación del carbamato por el segundo ATP para formar carbamoil fosfato y ADP.     

La reacción global es:2ATP + HCO3- + NH3→H2N-C-OP32- + 2ADP + Pi

La reacción es esencialmente irreversible y es el paso limitante del ciclo.

Ornitina transcarbamilasa (OTC)  

Esta enzima transfiere el grupo carbamoil del carbamoil fosfato a la ornitina, dando citrulina, ambos son α-aminoácidos no estándares (no ocurren el las proteínas). La reacción ocurre en la mitocondria, la ornitina, es producida en el citoplasma, por lo cual entra a la mitocondria por un transportador específico. Las reacciones sucesivas del ciclo, ocurren en el citoplasma, por lo cual la citrulina debe exportarse desde la mitocondria

Argininosuccianato sintetasa (ASS)

El segundo nitrógeno de la urea es introducido en esta parte del ciclo (totalmente citoplasmico), en la cual, se condensa el grupo ureido de la citrulina con el amino del aspartato para dar arginosuccinato. La reacción, que es dependiente de ATP, pasa por un intermediario citrulil-AMP el cual es desplazado por el amino del aspartato. En el arginosuccinato, están ya los componentes de la urea, producto final de excreción.

Argininosuccianato liasa (ASL)

El grupo amino del aspartato está unido al esqueleto del aspartato, la arginosuccinasa cataliza la eliminación de arginina del esqueleto del aspartato formando fumarato que puede ser reconvertido a aspartato para ser utilizado en esta misma reacción (vía fumarasa y malato deshidrogenasa para formar oxaloacetato seguido de una transaminación. Estas son las mismas enzimas del ciclo de Krebs, solamente que citoplásmicas, de hecho esta malato deshidrogenasa utiliza NAD+).

Arginasa

La reacción final del ciclo conlleva a la hidrólisis de la arginina para producir urea y ornitina, que vuelve a entrar a la mitocondria para repetir el ciclo.El costo energético del proceso son 3 ATP, pero el ciclo genera un NADH en la remoción del amino en la desaminación oxidativa catalizada por la glutamato deshidrogenasa y otro en la transformación del fumarato vía oxaloacetato a aspartato. La reoxidación de estos NADHs en la mitocondria dará 6 ATP.

ENERGÉTICA DEL CICLO

El ciclo de la urea reúne dos grupos amino y un bicarbonato, para formar una molécula de urea:

2NH4 + HCO3 + 3ATP + H2O urea + 2ADP + 4Pi + AMP +5H

1. La síntesis de la urea requiere 4 Pi de alta energía. 2 ATP para formar el carbamoil - P y un ATP para producir argininosuccinato. En la segunda reacción el ATP se hidroliza a AMP y PPi, que puede ser nuevamente hidrolizado para dar 2 Pi.

2. Se ha calculado que los animales ureotélicos pierden cerca del 15% de la energía procedente de los aminoácidos en la producción de urea.

3. Algunos animales compensan esta perdida (bovinos) por transferencia de la urea al rumen, donde los microorganismos la utilizan como fuente de amoníaco para la síntesis de aminoácidos. Este proceso incluso disminuye el consumo de agua.

La conexión entre ambos ciclos, de la urea y de los ácidos tricarboxílicos, reduce el coste energético de la síntesis de urea. El ciclo de la urea conlleva la conversión de oxalacetato en fumarato y la posterior conversión del fumaratohasta oxalacetato producirá un NADH, que podrá generar 3 ATP en la respiración mitocondrial, lo que reduce el coste de la síntesis de urea.

REGULACION DEL CICLO

El ciclo de la urea funciona solo para eliminar el exceso de nitrógeno. En las dietas de alto contenido proteico los esqueletos de carbono de los aminoácidos son oxidados para energía o almacenados como grasa y glicógeno, pero el nitrógeno amino debe ser excretado. Para facilitar este proceso, las enzimas del ciclo de la urea son controladas a nivel del gen.

Cuando las proteínas dietéticas aumentan significativamente, las concentraciones de las enzimas se elevan. De regreso a una dieta balanceada, los niveles de las enzimas decrecen. Bajo condiciones de inanición, los niveles de las enzimas se elevan mientras las proteínas son degradas y los esqueletos de carbono de los aminoácidos son usados para proporcionar energía, incrementando así la cantidad de nitrógeno que debe ser excretado.

La regulación a corto plazo del ciclo ocurre principalmente en la CPS-I, que esta relativamente inactiva en ausencia de su activador alostérico N-acetilglutamato. La concentración del estado estacionario de N-acetilglutamato esta determinado por la concentración de sus componentes acetil-CoA y glutamato y por la arginina, la cual es un efector alostérico positivo de N-acetilglutamato sintasa.

CONEXIÓN ENTRE LOS CICLOS DE LA UREA Y DE KREBS

El fumarato producido en la reacción de la argininosuccinato liasa, ingresa a la mitocondria, donde es blanco de la fumarasa y malatodeshidrogenasa para formar oxalacetato.2. El aspartato que actúa como dador de N en el ciclo de la urea se forma apartir del oxalacetato por transaminación desde el glutamato.3. Dado que las reacciones de los dos ciclos están interconectados se les ha denominado como doble ciclo de Krebs.

ANOMALÍA HEREDITARIA DEL CICLO DE LA UREA

Es una afección hereditaria que puede causar problemas con la eliminación de desechos del cuerpo en la orina.

Causas

El ciclo de urea es un proceso en el cual los desechos (amoníaco) son eliminados del cuerpo. Cuando uno consume proteínas, el cuerpo las descompone en aminoácidos. El amoníaco se produce a partir de los aminoácidos sobrantes y se tiene que eliminar del cuerpo.

El hígado produce varios químicos (enzimas) que convierten el amoníaco en una forma llamada urea, que el cuerpo puede eliminar en la orina. Si este proceso se altera, los niveles de amoníaco empiezan a elevarse..

Varias afecciones hereditarias pueden ocasionar problemas con este proceso de eliminación de desechos. A las personas con un trastorno en el ciclo de la urea les falta un gen que produce las enzimas necesarias para descomponer el amoníaco en el cuerpo.

Estas enfermedades abarcan:

Aciduria argininosuccínicaDeficiencia de arginasaDeficiencia de carbamil-fosfato sintetasa (CFS)CitrulinemiaDeficiencia de N-acetil-glutamato sintetasa (NAGS)Deficiencia de ornitina-transcarbamilasa (OTC)

La forma típica de estos trastornos tiene lugar en el periodo neonatal o los primeros meses de vida y suele presentarse de forma secundaria al edema cerebral, con convulsiones, coma, e incluso una evolución fatal.

Como grupo, estos trastornos se presentan en 1 de cada 30,000 recién nacidos. La deficiencia de la ornitina-transcarbamilasa es el más común de ellos. Los niños resultan afectados con mayor frecuencia por la deficiencia de la ornitina-transcarbamilasa que las niñas. Estas últimas rara vez se ven afectadas. Las que sí tienen síntomas más leves y presentan la enfermedad más tarde en la vida.