Upload
vudang
View
216
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
2
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Tasigna 50 mg kapsułki twarde
Tasigna 200 mg kapsułki twarde
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Tasigna 50 mg kapsułki twarde
Jedna twarda kapsułka zawiera 50 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Jedna kapsułka twarda zawiera 39,03 mg laktozy jednowodnej.
Tasigna 200 mg kaspułki twarde
Jedna twarda kapsułka zawiera 200 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Jedna kapsułka twarda zawiera 156,11 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka twarda.
Tasigna 50 mg kapsułki twarde
Proszek barwy białej do żółtawej, w twardych żelatynowych kapsułkach rozmiaru 4, o jasnożółtym
nieprzezroczystym korpusie i czerwonym, nieprzezroczystym wieczku, z czarnym nadrukiem
„NVR/ABL” umieszczonym promieniście na wieczku.
Tasigna 200 mg kapsułki twarde
Proszek barwy białej do żółtawej, w jasnożółtych twardych nieprzezroczystych żelatynowych
kapsułkach rozmiaru 0, z czerwonym nadrukiem „NVR/TKI” wzdłuż osi.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt Tasigna jest wskazany w leczeniu:
- pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową
(CML) z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej,
- pacjentów dorosłych z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej lub fazie
akceleracji, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie
imatynibem. Nie są dostępne dane dotyczące skuteczności u pacjentów z CML w przełomie
blastycznym,
- dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej, w przypadku
oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem.
3
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu
pacjentów z CML.
Dawkowanie
Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo przynosi ono korzyść kliniczną dla pacjenta lub do
czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.
W razie pominięcia dawki, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale kolejną
przepisaną dawkę przyjąć o zwykłej porze.
Dawkowanie u dorosłych pacjentów z CML z chromosomem Philadelphia
Zalecana dawka produktu leczniczego:
- 300 mg dwa razy na dobę u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej,
- 400 mg dwa razy na dobę u pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji,
z nietolerancją lub opornością na uprzednie leczenie.
Dla dawki 300 mg podawanej dwa razy na dobę dostępne są kapsułki twarde po 150 mg.
Dawkowanie u dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia
Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest ustalane indywidualnie i zależy od powierzchni ciała pacjenta
(mg/m2 pc.). Zalecana dawka nilotynibu wynosi 230 mg/m
2 pc. dwa razy na dobę, w zaokrągleniu do
najbliższej wielokrotności dawki 50 mg (nie przekraczając maksymalnej dawki pojedynczej
wynoszącej 400 mg) (patrz Tabela 1). Aby uzyskać żądaną dawkę, można łączyć kapsułki twarde
Tasigna o różnej mocy.
Brak jest doświadczenia w leczeniu dzieci w wieku poniżej 2 lat. Nie ma danych dotyczących dzieci
w wieku poniżej 10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i istnieją ograniczone dane dotyczące dzieci w
wieku poniżej 6 lat z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu.
Tabela 1 Schemat dawkowania nilotynibu w dawce 230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę
Powierzchnia ciała Dawka w mg
(dwa razy na dobę)
Do 0,32 m2 50 mg
0,33 – 0,54 m2 100 mg
0,55 – 0,76 m2 150 mg
0,77 – 0,97 m2 200 mg
0,98 – 1,19 m2 250 mg
1,20 – 1,41 m2 300 mg
1,42 – 1,63 m2 350 mg
≥1,64 m2 400 mg
Pacjenci z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, którzy byli leczeni nilotynibem w
terapii pierwszego rzutu i którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną (MR4,5)
Można rozważyć zakończenie leczenia u spełniających kryteria pacjentów z CML w fazie przewlekłej
z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy byli leczeni nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na
dobę przez co najmniej 3 lata, jeśli głęboka odpowiedź molekularna utrzymuje się przez minimum
jeden rok bezpośrednio przed zakończeniem leczenia. Zakończenie leczenia nilotynibem powinno być
inicjowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML (patrz punkty 4.4
i 5.1).
4
U spełniających kryteria pacjentów, którzy zakończą leczenie nilotynibem, konieczne jest
comiesięczne monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem przez
jeden rok, następnie co 6 tygodni w drugim roku, a później co 12 tygodni. Monitorowanie poziomu
transkryptów BCR-ABL musi być wykonywane za pomocą ilościowego testu diagnostycznego
zwalidowanego dla pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnych w Skali Międzynarodowej (IS) o
czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL 0,0032% IS).
U pacjentów, którzy utracą MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL 0,01%IS), ale nie utracą MMR
(MMR=BCR-ABL/ABL 0,1%IS) w fazie bez leczenia, poziom transkryptów BCR-ABL należy
monitorować co 2 tygodnie aż do chwili, gdy poziom BCR-ABL powróci do zakresu pomiędzy MR4 a
MR4,5. Pacjenci, którzy utrzymają poziom BCR-ABL pomiędzy MMR a MR4 w minimum
4 kolejnych pomiarach mogą wrócić do pierwotnego harmonogramu monitorowania.
Pacjenci, którzy utracą MMR, muszą wznowić leczenie w ciągu 4 tygodni od stwierdzenia utraty
remisji. Leczenie nilotynibem należy wznowić w dawce 300 mg dwa razy na dobę lub w zmniejszonej
dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę, jeśli przed zakończeniem leczenia u pacjenta zmniejszono
dawkę. U pacjentów wznawiających leczenie nilotynibem należy monitorować poziom transkryptów
BCR-ABL co miesiąc aż do ponownego stwierdzenia MMR, a następnie co 12 tygodni (patrz
punkt 4.4).
Pacjenci z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, którzy uzyskali trwałą głęboką
odpowiedź molekularną (MR4,5) podczas leczenia nilotynibem po wcześniejszym leczeniu imatynibem
Można rozważyć zakończenie leczenia u spełniających kryteria pacjentów z CML w fazie przewlekłej
z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy byli leczeni nilotynibem przez co najmniej 3 lata, jeśli
głęboka odpowiedź molekularna utrzymuje się przez minimum jeden rok bezpośrednio przed
zakończeniem leczenia. Zakończenie leczenia nilotynibem powinno być inicjowane przez lekarza
posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML (patrz punkty 4.4 i 5.1).
U spełniających kryteria pacjentów, którzy zakończą leczenie nilotynibem, konieczne jest
comiesięczne monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem przez
jeden rok, następnie co 6 tygodni w drugim roku, a później co 12 tygodni. Monitorowanie poziomu
transkryptów BCR-ABL musi być wykonywane za pomocą ilościowego testu diagnostycznego
zwalidowanego dla pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnych w Skali Międzynarodowej (IS) o
czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL 0,0032% IS).
Pacjenci z potwierdzoną utratą MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL 0,01%IS) w fazie bez leczenia (dwa
kolejne pomiary wykonywane w odstępie co najmniej 4 tygodni wykazujące utratę MR4) lub utratą
większej odpowiedzi molekularnej (MMR=BCR-ABL/ABL 0,1%IS) muszą wznowić leczenie
w ciągu 4 tygodni od stwierdzenia utraty remisji. Leczenie nilotynibem należy wznowić w dawce
300 mg lub 400 mg dwa razy na dobę. U pacjentów wznawiających leczenie nilotynibem należy
monitorować poziom transkryptów BCR-ABL co miesiąc aż do ponownego stwierdzenia wcześniej
występującej większej odpowiedzi molekularnej lub MR4, a następnie co 12 tygodni (patrz punkt 4.4).
5
Dostosowanie lub zmiana dawki
Jeśli wystąpi toksyczność dotycząca układu krwiotwórczego (neutropenia, trombocytopenia)
niezwiązana z chorobą podstawową - białaczką - może być konieczne zaprzestanie podawania
produktu Tasigna przez pewien czas i (lub) zmniejszenie podawanej dawki (patrz Tabela 2).
Tabela 2 Dostosowanie dawki w razie wystąpienia neutropenii i trombocytopenii
Dorośli pacjenci z nowo
rozpoznaną CML w fazie
przewlekłej, dawka
300 mg dwa razy na dobę
oraz CML w fazie
przewlekłej z opornością
na imatynib lub
nietolerancją imatynibu
dawka 400 mg dwa razy
na dobę
ANC* <1,0 × 109/l i (lub) liczba
płytek krwi <50 × 109/l
1. Leczenie nilotynibem należy
przerwać i kontrolować
morfologię krwi.
2. W ciągu dwóch tygodni należy
ponownie podjąć leczenie
poprzednią dawką, jeśli ANC
>1,0 × 109/l i (lub) liczba
płytek krwi >50 × 109/l.
3. Jeśli liczba krwinek utrzymuje
się na niskim poziomie, może
być konieczne zmniejszenie
dawki do 400 mg raz na dobę.
Dorośli pacjenci z CML w
fazie akceleracji z
opornością na imatynib lub
nietolerancją imatynibu
dawka 400 mg dwa razy
na dobę
ANC* <0,5 × 109 /l i (lub) liczba
płytek krwi <10 × 109/l
1. Leczenie nilotynibem należy
przerwać i kontrolować
morfologię krwi.
2. W ciągu dwóch tygodni należy
ponownie podjąć leczenie
uprzednio stosowaną dawką,
jeśli ANC >1,0 × 109/l i (lub)
liczba płytek krwi >20 × 109/l.
3. Jeśli liczba krwinek utrzymuje
się na niskim poziomie, może
być konieczne zmniejszenie
dawki do 400 mg raz na dobę.
Dzieci i młodzież z nowo
rozpoznaną CML w fazie
przewlekłej, dawka
230 mg/m2 pc. dwa razy na
dobę oraz CML w fazie
przewlekłej z opornością
na imatynib lub
nietolerancją imatynibu
dawka 230 mg/m2 pc. dwa
razy na dobę.
ANC* <1,0 × 109/l i (lub) liczba
płytek krwi <50 × 109/l
1. Leczenie nilotynibem należy
przerwać i kontrolować
morfologię krwi.
2. W ciągu dwóch tygodni należy
ponownie podjąć leczenie
poprzednią dawką, jeśli ANC
>1,5 × 109/l i (lub) liczba
płytek krwi >75 × 109/l.
3. Jeśli liczba krwinek utrzymuje
się na niskim poziomie, może
być konieczne zmniejszenie
dawki do 230 mg/m2 pc. raz na
dobę.
4. Jeśli zdarzenie wystąpi po
zmniejszeniu dawki, należy
rozważyć zakończenie
leczenia.
* ANC = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil count)
Jeśli wystąpi umiarkowana lub ciężka, klinicznie istotna toksyczność niedotycząca układu
krwiotwórczego, należy przerwać podawanie produktu leczniczego, a pacjenci powinni być
monitorowani i odpowiednio leczeni. Jeśli uprzednio podawana dawka wynosiła 300 mg dwa razy na
dobę u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej lub 400 mg dwa razy na
dobę u dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji i z opornością na
imatynib lub nietolerancją imatynibu, lub 230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę u dzieci i młodzieży,
podawanie leku można wznowić w dawce 400 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych oraz w dawce
6
230 mg/m2 pc. raz na dobę u dzieci i młodzieży, gdy objawy toksyczności ustąpią. Jeśli wcześniej
podawano dawkę 400 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych lub 230 mg/m2 pc. raz na dobę u dzieci
i młodzieży, leczenie należy zakończyć. Jeżeli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć
ponowne zwiększenie dawki do dawki początkowej 300 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów
z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej lub do 400 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów
z CML z opornością lub nietolerancją na leczenie imatynibem, w fazie przewlekłej lub w fazie
akceleracji, lub do 230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę u dzieci i młodzieży.
Zwiększona aktywność lipazy w surowicy. Jeśli nastąpi zwiększenie aktywności lipazy do stopnia 3-4,
dawkę u pacjentów dorosłych należy zmniejszyć do 400 mg podawanych raz na dobę lub przerwać
podawanie leku. U dzieci i młodzieży leczenie należy przerwać do czasu, gdy wartości aktywności
lipazy powrócą do stopnia 1. Następnie, jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m2 pc.
dwa razy na dobę, leczenie można wznowić w dawce 230 mg/m2 pc. raz na dobę. Jeśli uprzednio
stosowana dawka wynosiła 230 mg/m2 pc. raz na dobę, leczenie należy zakończyć. Aktywność lipazy
w surowicy należy oznaczać co miesiąc lub jeśli zaistnieją wskazania kliniczne (patrz punkt 4.4).
Zwiększone stężenie bilirubiny i zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych. Jeśli nastąpi
zwiększenie stężenia bilirubiny do stopnia 3-4 oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz
wątrobowych do stopnia 3-4 u pacjentów dorosłych, dawkę należy zmniejszyć do 400 mg
podawanych raz na dobę lub przerwać podawanie leku. W przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny
stopnia 2 lub zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych stopnia 3 u dzieci i młodzieży,
leczenie należy przerwać do czasu, gdy wartości powrócą do stopnia 1. Następnie, jeśli uprzednio
stosowana dawka wynosiła 230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę, leczenie można wznowić w dawce
230 mg/m2 pc. raz na dobę. Jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m
2 pc. raz na dobę, a
powrót do stopnia 1 trwa dłużej niż 28 dni, leczenie należy zakończyć. Stężenie bilirubiny i
aktywność aminotransferaz wątrobowych należy oznaczać co miesiąc lub jeśli zaistnieją wskazania
kliniczne.
Szczególne populacje pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
Około 12% pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej biorących udział w badaniu III
fazy i około 30% pacjentów z CML w fazie przewlekłej i w fazie akceleracji, z opornością lub
nietolerancją imatynibu, biorących udział w badaniu klinicznym II fazy, było w wieku 65 lat lub
starszych. Nie zaobserwowano większych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności
pomiędzy pacjentami w wieku 65 lat i starszymi, a osobami dorosłymi w wieku 18 do 65 lat.
Zaburzenia czynności nerek
Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Ponieważ nilotynib i jego metabolity nie są wydalane z moczem, nie przewiduje się zmniejszenia
całkowitego klirensu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Zaburzenia czynności wątroby mają niewielki wpływ na farmakokinetykę nilotynibu. U pacjentów z
zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki. Jednakże podczas leczenia
pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia serca
Wykluczano z udziału w badaniach klinicznych pacjentów z niewyrównaną lub znaczącą chorobą
serca (np. z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca,
niestabilną dusznicą lub klinicznie istotną bradykardią). Należy zachować ostrożność u pacjentów z
istotnymi zaburzeniami serca (patrz punkt 4.4).
Podczas leczenia nilotynibem zgłaszano przypadki zwiększenia całkowitego stężenia cholesterolu w
surowicy (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem, a także po 3 i 6 miesiącach od
rozpoczęcia leczenia należy wykonać lipidogram, który należy powtarzać co najmniej raz w roku
podczas długotrwałego leczenia.
7
Podczas leczenia nilotynibem zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi (patrz
punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem należy oznaczyć stężenie glukozy we krwi i
monitorować je podczas leczenia.
Dzieci i młodzież
Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Tasigna u dzieci i
młodzieży z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, w wieku od 2 do mniej niż 18 lat
(patrz punkt 4.8 i 5.2). Brak jest doświadczenia u dzieci w wieku poniżej 2 lat oraz u dzieci i
młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w fazie akceleracji lub w fazie przełomu
blastycznego. Nie ma danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i
istnieją ograniczone dane u dzieci w wieku poniżej 6 lat z opornością na imatynib lub nietolerancją
imatynibu.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Tasigna należy przyjmować dwa razy na dobę co około 12 godzin i nie należy
przyjmować go z jedzeniem. Kapsułki twarde należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy
spożywać żadnych posiłków na 2 godziny przed przyjęciem dawki i przynajmniej jedną godzinę po
przyjęciu dawki.
Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek twardych, mogą rozpuścić zawartość każdej
kapsułki twardej w jednej łyżeczce do herbaty musu jabłkowego (przecieru jabłkowego) i natychmiast
zażyć. Nie wolno używać objętości większej niż zawartość jednej łyżeczki do herbaty przecieru
jabłkowego ani żadnego innego pokarmu niż przecier jabłkowy (patrz punkty 4.4 i 5.2).
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Zahamowanie czynności szpiku
Leczenie nilotynibem wiąże się z wystąpieniem trombocytopenii, neutropenii i niedokrwistości
(stopień 3-4 wg skali toksyczności National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Zaburzenia
występują częściej u pacjentów z CML i opornością lub nietolerancją imatynibu, a zwłaszcza u
chorych w fazie akceleracji CML. W pierwszych dwóch miesiącach leczenia badanie morfologii krwi
należy wykonywać co dwa tygodnie, a później co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Zahamowanie czynności szpiku jest zwykle przemijające, a właściwym postępowaniem jest
wstrzymanie podawania leku Tasigna na pewien czas lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).
Wydłużenie odstępu QT
Wykazano, że nilotynib może powodować zależne od stężenia wydłużenie repolaryzacji komór serca,
skutkujące wydłużeniem odstępu QT w powierzchniowym zapisie EKG u pacjentów dorosłych oraz
u dzieci i młodzieży.
W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej,
otrzymujących 300 mg nilotynibu dwa razy na dobę, w stanie stacjonarnym średnia zmiana odstępu
QTcF od poziomu początkowego wyniosła 6 msec. U żadnego z pacjentów nie obserwowano QTcF
>480 msec. Nie odnotowano żadnego przypadku zaburzeń rytmu typu „torsade de pointes”.
8
W badaniu fazy II u pacjentów nietolerujących imatynibu lub z CML oporną na imatynib, w fazie
przewlekłej i w fazie akceleracji, otrzymujących 400 mg nilotynibu dwa razy na dobę, zaobserwowane
średnie zmiany odstępu QTcF od poziomu początkowego w stanie stacjonarnym wynosiły
odpowiednio 5 i 8 milisekund. U mniej niż 1% pacjentów obserwowano QTcF >500 milisekund. W
badaniach klinicznych nie obserwowano przypadków występowania zaburzeń rytmu typu „torsade de
pointes”.
W badaniu zdrowych ochotników, narażonych w stopniu porównywalnym z narażeniem pacjentów,
średnia zmiana odstępu QTcF od poziomu początkowego, uzyskana w badaniu z placebo wynosiła
7 milisekund (wskaźnik sercowy CI ± 4 milisekundy). U żadnego z ochotników nie zaobserwowano
QTcF >450 milisekund. Ponadto w czasie trwania badań nie zaobserwowano występowania klinicznie
istotnej arytmii. Nie zaobserwowano zwłaszcza przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade
de pointes” (utrwalonego i nieutrwalonego).
Do istotnego wydłużenia odstępu QT może dojść, gdy nilotynib jest niewłaściwie przyjmowany z
silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub)
z pokarmem (patrz punkt 4.5). Współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo
nasilić to działanie. W razie wydłużenia odstępu QT może wystąpić u pacjentów ryzyko zgonu.
Należy zachować ostrożność stosując produkt Tasigna u pacjentów z wydłużeniem odstępu QTc lub u
których występuje znaczne ryzyko wydłużenia odstępu QTc, takich jak:
pacjentów z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT
pacjentów z niewyrównanymi lub znaczącymi chorobami serca, w tym z niedawno przebytym
zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub
klinicznie istotną bradykardią
pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne substancje powodujące wydłużenie
odstępu QT.
Zaleca się ścisłe kontrolowanie wpływu leczenia na wydłużenie odstępu QTc oraz wykonanie badania
EKG przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem i zawsze, gdy istnieją wskazania kliniczne. Przed
podaniem produktu Tasigna należy skorygować istniejącą hipokaliemię i hipomagnezemię,
a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia.
Nagły zgon
U pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, z nietolerancją lub opornością na
leczenie imatynibem z chorobą serca w wywiadzie lub z istotnymi kardiologicznymi czynnikami
ryzyka, odnotowano niezbyt częste przypadki (0,1 do 1%) nagłych zgonów. U pacjentów tych, oprócz
procesu nowotworowego, współistniały często inne choroby, jak również przyjmowali oni inne leki.
Czynnikiem sprzyjającym mogły być zaburzenia repolaryzacji komór. Nie zgłaszano żadnych
przypadków nagłego zgonu w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w
fazie przewlekłej.
Zatrzymanie płynów i obrzęk
W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, niezbyt często (0,1 do 1%)
obserwowano ciężkie postaci zatrzymania płynów, takie jak wysięk opłucnowy, obrzęk płuc i wysięk
osierdziowy. Podobne zdarzenia występowały w doniesieniach po wprowadzeniu leku do obrotu.
Należy uważnie badać przypadki niespodziewanego, szybkiego przyrostu masy ciała. Jeżeli w trakcie
leczenia nilotynibem wystąpią objawy ciężkiego zatrzymania płynów, należy ustalić ich etiologię i
odpowiednio leczyć pacjenta (instrukcja postępowania w przypadku toksyczności niedotyczącej
układu krwiotwórczego, patrz punkt 4.2).
9
Zdarzenia dotyczące układu sercowo-naczyniowego
Zdarzenia dotyczące układu sercowo-naczyniowego były zgłaszane w randomizowanym badaniu III
fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML oraz opisywano je w doniesieniach po
wprowadzeniu produktu do obrotu. W tym badaniu klinicznym z medianą czasu trwania terapii
wynoszącą 60,5 miesięcy, zdarzenia stopnia 3-4 dotyczące układu sercowo-naczyniowego
obejmowały chorobę zarostową tętnic obwodowych (1,4% i 1,1% odpowiednio po dawce 300 mg i
400 mg nilotynibu dwa razy na dobę), chorobę niedokrwienną serca (2,2% i 6,1% odpowiednio po
dawce 300 mg i 400 mg nilotynibu dwa razy na dobę) i udary niedokrwienne mózgu (1,1% i 2,2%
odpowiednio po dawce 300 mg i 400 mg nilotynibu dwa razy na dobę). Należy poradzić pacjentom,
by w razie wystąpienia ostrych, przedmiotowych i podmiotowych objawów zdarzeń sercowo-
naczyniowych natychmiast zgłaszali się po pomoc medyczną. Podczas stosowania nilotynibu należy
oceniać stan układu krążenia pacjenta oraz występowanie czynników ryzyka chorób sercowo-
naczyniowych. W przypadku pojawienia się w/w czynników ryzyka, należy zastosować odpowiednie
leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi (instrukcje postępowania w przypadku wystąpienia
toksyczności niedotyczącej układu krwiotwórczego, patrz punkt 4.2).
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do
reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.
Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby,
a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.
U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem
leczenia nilotynibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania
serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną
chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem
HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia
wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia nilotynibem,
powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych
aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego
zakończeniu (patrz punkt 4.8).
Szczególne monitorowanie pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej, którzy uzyskali trwałą głęboką
odpowiedź molekularną:
Kryteria zakończenia leczenia
Zakończenie leczenia można rozważyć u spełniających kryteria pacjentów, u których potwierdzono
ekspresję typowych transkryptów BCR-ABL, e13a2/b2a2 lub e14a2/b3a2. U pacjentów muszą
występować typowe transkrypty BCR/ABL umożliwiające ilościowe określenie BCR-ABL, ocenę
głębokości odpowiedzi molekularnej i stwierdzenie ewentualnej utraty remisji molekularnej po
zakończeniu leczenia nilotynibem.
Monitorowanie pacjentów, którzy zakończyli leczenie
Konieczne jest częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL u pacjentów spełniających
kryteria zakończenia leczenia przy użyciu ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego dla
pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnej o czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL
0,0032% IS). Poziom transkryptów BCR-ABL musi być oceniony przed i w trakcie przerywania
leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.1).
Utrata większej odpowiedzi molekularnej (MMR=BCR-ABL/ABL 0,1%IS) lub potwierdzona utrata
MR4 (dwa kolejne pomiary w odstępie co najmniej 4 tygodni wykazujące utratę MR4 (MR4=BCR-
ABL/ABL 0,01%IS)) spowodują konieczność wznowienia leczenia w ciągu 4 tygodni od
stwierdzenia utraty remisji. W fazie bez leczenia może wystąpić nawrót molekularny, a dane
dotyczące długoterminowych wyników nie są jeszcze dostępne. Dlatego bardzo ważne jest, by
prowadzić częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem,
10
aby wykryć ewentualną utratę remisji (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którzy nie osiągną MMR po
trzech miesiącach od wznowienia leczenia, należy wykonać badanie na obecność mutacji domen
kinazy BCR-ABL.
Badania laboratoryjne i kontrolne:
Stężenia lipidów we krwi
W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, u 1,1% pacjentów leczonych
nilotynibem w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wystąpiło zwiększenie stopnia 3-4 stężenia
całkowitego cholesterolu; nie obserwowano jednak zwiększenia stężenia cholesterolu stopnia 3-4 w
grupie otrzymującej dawkę 300 mg nilotynibu dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8). Zaleca się, by
stężenie lipidów oceniać przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem, po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia
leczenia oraz co najmniej raz w roku podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.2). Jeśli konieczne
będzie podanie inhibitora reduktazy HMG-CoA (leku zmniejszającego stężenie lipidów), przed
rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z punktem 4.5, ponieważ niektóre inhibitory reduktazy
HMG-CoA są także metabolizowane z udziałem CYP3A4.
Stężenie glukozy we krwi
W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, u 6,9% i 7,2% pacjentów
leczonych nilotynibem w dawce wynoszącej odpowiednio 400 mg i 300 mg dwa razy na dobę
wystąpiło zwiększenie stężenia glukozy we krwi stopnia 3-4. Zaleca się, by przed rozpoczęciem
leczenia produktem leczniczym Tasigna ocenić stężenie glukozy we krwi, a w razie wystąpienia
wskazań klinicznych monitorować stężenie glukozy we krwi także podczas leczenia (patrz punkt 4.2).
Jeśli wyniki badań uzasadniają wprowadzenie leczenia, lekarze powinni przestrzegać lokalnie
obowiązujących standardów postępowania i wytycznych dotyczących terapii.
Interakcje z innymi lekami
Należy unikać podawania produktu Tasigna z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami
CYP3A4 (w tym, ale nie tylko, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna,
telitromycyna, rytonawir). Jeżeli konieczne jest leczenie którymkolwiek z wyżej wymienionych
produktów, zaleca się w miarę możliwości przerwanie leczenia nilotynibem (patrz punkt 4.5). Jeżeli
przerwanie leczenia nie jest możliwe, wskazana jest dokładna obserwacja, czy nie występuje
wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2).
Równoczesne stosowanie nilotynibu z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A4
(np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego)
prawdopodobnie zmniejsza narażenie na nilotynib w stopniu mającym znaczenie kliniczne. Dlatego
też pacjentom przyjmującym nilotynib należy dobierać do stosowania produkty lecznicze słabiej
indukujące CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
Wpływ pokarmu
Pokarm zwiększa dostępność biologiczną nilotynibu. Produktu Tasigna nie wolno przyjmować w
czasie posiłków (patrz punkty 4.2 i 4.5). Lek należy przyjmować dwie godziny po posiłku. Nie należy
przyjmować pokarmu w ciągu przynajmniej jednej godziny od przyjęcia dawki leku. Należy unikać
spożywania soku z grejpfrutów i innych pokarmów, o których wiadomo, że hamują działanie
CYP3A4. Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek twardych, mogą rozpuścić zawartość
każdej kapsułki twardej w jednej łyżeczce do herbaty przecieru jabłkowego i natychmiast zażyć. Nie
wolno używać objętości większej niż zawartość jednej łyżeczki do herbaty przecieru jabłkowego ani
żadnego innego pokarmu niż przecier jabłkowy (patrz punkt 5.2).
11
Zaburzenia czynności wątroby
Zaburzenia czynności wątroby mają niewielki wpływ na farmakokinetykę nilotynibu. Podawanie
pojedynczych dawek 200 mg nilotynibu spowodowało zwiększenie AUC odpowiednio o 35%, 35% i
19% u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w
porównaniu do grupy kontrolnej pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Przewidywana wartość
Cmax nilotynibu w stanie stacjonarnym zwiększyła się odpowiednio o 29%, 18% i 22%. Z badań
klinicznych wykluczono pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub)
aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) była 2,5-krotnie większa niż górna granica normy (lub 5-
krotnie, jeśli było to związane z chorobą) i (lub) u których stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało
1,5-krotnie górną granicę normy. Nilotynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. Dlatego u
pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może dojść do zwiększonego narażenia na nilotynib i
należy ich leczyć z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.2).
Lipaza w surowicy
Zaobserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy. U pacjentów, którzy przebyli zapalenie
trzustki należy zachować ostrożność. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy w
obrębie jamy brzusznej, leczenie nilotynibem należy przerwać i rozważyć wykonanie odpowiednich
badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki.
Całkowite wycięcie żołądka
Dostępność biologiczna nilotynibu może być zmniejszona u pacjentów po zabiegu całkowitego
wycięcia żołądka (patrz punkt 5.2). Należy rozważyć częstsze kontrole tych pacjentów.
Zespół rozpadu guza
Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome),
przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia
oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8).
Laktoza
Kapsułki twarde produktu leczniczego Tasigna zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być
stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy
(typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Dzieci i młodzież
U dzieci obserwowano, częściej niż u dorosłych, odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych, tj.
przemijające zwiększenie w stopniu łagodnym do umiarkowanego aktywności aminotransferaz
wątrobowych i stężenia bilirubiny całkowitej, wskazujące na zwiększone ryzyko hepatotoksyczności
u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Należy monitorować czynność wątroby (stężenie bilirubiny
i aktywność aminotransferaz wątrobowych) raz na miesiąc lub w zależności od wskazań klinicznych.
Postępowanie w przypadku zwiększonego stężenia bilirubiny i aktywności aminotransferaz
wątrobowych polega na czasowym wstrzymaniu podawania nilotynibu, zmniejszeniu dawki i (lub)
zakończeniu leczenia nilotynibem (patrz punkt 4.2). Długoterminowe skutki przewlekłego leczenia
nilotynibem u dzieci i młodzieży są nieznane.
12
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Produkt Tasigna można podawać w skojarzeniu z hematopoetycznymi czynnikami wzrostu, takimi jak
erytropoetyna lub czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów (G-CSF), jeżeli istnieją ku temu
wskazania kliniczne. Produkt leczniczy można podawać z hydroksymocznikiem lub anagrelidem,
jeżeli istnieją ku temu wskazania kliniczne.
Nilotynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. Jest substratem wielolekowej pompy
jednokierunkowej, glikoproteiny P (P-gp). Dlatego substancje, które oddziałują na CYP3A4 i (lub)
glikoproteinę P, mogą wpływać na wchłanianie i późniejsze wydalanie nilotynibu wchłoniętego do
organizmu.
Substancje, które mogą zwiększać stężenie nilotynibu w surowicy
Jednoczesne stosowanie nilotynibu z imatynibem (substrat i moderator P-gp i CYP3A4), miało
nieznacznie hamujący wpływ na CYP3A4 i (lub) P-gp. Pole pod krzywą (AUC) imatynibu zwiększyło
się o 18% do 39%, zaś AUC nilotynibu zwiększyło się o 18% do 40%. Jest mało prawdopodobne, aby
zmiany te miały ważne znaczenie kliniczne.
Narażenie na nilotynib u zdrowych badanych zwiększało się 3-krotnie w przypadku, gdy
równocześnie podawany był ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4. Należy unikać równoczesnego
stosowania produktu leczniczego Tasigna z silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym ketokonazolem,
itrakonazolem, worykonazolem, rytonawirem, klarytromycyną i telitromycyną (patrz punkt 4.4).
Zwiększenie narażenia na nilotynib może także wystąpić podczas stosowania umiarkowanych
inhibitorów CYP3A4. Należy rozważyć leczenie produktami leczniczymi, które nie są lub są słabymi
inhibitorami CYP3A4.
Substancje, które mogą zmniejszać stężenie nilotynibu w surowicy
Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zmniejsza Cmax nilotynibu o 64% i AUC nilotynibu o 80%. Nie
należy stosować ryfampicyny i nilotynibu równocześnie.
Równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoina,
karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) prawdopodobnie również zmniejsza
narażenie na nilotynib w stopniu mającym znaczenie kliniczne. Pacjentom, u których wskazane jest
leczenie produktami indukującymi CYP3A4, należy wybrać produkty o słabszym potencjale
indukowania aktywność enzymu.
Rozpuszczalność nilotynibu zależy od pH - mniejsza rozpuszczalność występuje w wyższym pH.
U zdrowych osób otrzymujących ezomeprazol w dawce 40 mg raz na dobę przez 5 dni, pH soku
żołądkowego było znaczenie wyższe, ale wchłanianie nilotynibu było tylko umiarkowanie
zmniejszone (Cmax mniejsze o 27% a AUC0-∞ mniejsze o 34%). Nilotynib można stosować
równocześnie z ezomeprazolem lub innymi inhibitorami pompy protonowej, jeśli jest to wskazane.
W badaniu z udziałem osób zdrowych nie obserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce
nilotynibu, gdy pojedynczą dawkę 400 mg nilotynibu podawano 10 godzin po podaniu i 2 godziny
przed podaniem famotydyny. Z tego względu, gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie leku
blokującego receptor H2, może on być podawany około 10 godzin przed podaniem i około 2 godziny
po podaniu dawki produktu leczniczego Tasigna.
W tym samym, wspomnianym wyżej badaniu podanie leków zobojętniających (wodorotlenku
glinu/wodorotlenku magnezu/symetykonu) 2 godziny przed zastosowaniem lub po zastosowaniu
pojedynczej dawki 400 mg nilotynibu również nie powodowało zmian w farmakokinetyce nilotynibu.
Z tego względu, w razie konieczności leki zobojętniające mogą być stosowane około 2 godziny przed
podaniem i około 2 godziny po podaniu dawki produktu leczniczego Tasigna.
13
Substancje, których stężenie ogólnoustrojowe może zależeć od nilotynibu
In vitro, nilotynib jest stosunkowo silnym inhibitorem enzymów CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2D6 i UGT1A1, z wartością Ki najmniejszą dla enzymu CYP2C9 (Ki=0,13 μmol).
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, dotyczącym interakcji pomiędzy lekami, po
pojedynczym podaniu 25 mg warfaryny, która jest czułym substratem CYP2C9, oraz 800 mg
nilotynibu, nie wykazano zmian w parametrach farmakokinetycznych warfaryny, ani w
farmakodynamice warfaryny ocenianej za pomocą czasu protrombinowego (PT) oraz
międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR, ang. international normalised ratio). Nie są
dostępne dane dotyczące stanu stacjonarnego. Badanie to wskazuje na mniejsze prawdopodobieństwo
istnienia istotnej klinicznie interakcji pomiędzy nilotynibem i warfaryną, jeśli warfaryna stosowana
jest w dawkach do 25 mg. Ze względu na brak danych dotyczących stanu stacjonarnego, zaleca się
kontrolę markerów farmakodynamicznych warfaryny (INR lub PT) po rozpoczęciu leczenia
nilotynibem (przynajmniej w ciągu pierwszych 2 tygodni).
U pacjentów z CML nilotynib podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 12 dni powodował
odpowiednio 2,6-krotne i 2,0-krotne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC i Cmax) na
midazolam podawany doustnie (substrat CYP3A4). Nilotynib jest umiarkowanym inhibitorem
CYP3A4. W konsekwencji, ekspozycja ogólnoustrojowa na inne produkty lecznicze metabolizowane
głównie przez CYP3A4 (np. niektóre inhibitory reduktazy HMG-CoA) może być zwiększona podczas
jednoczesnego stosowania nilotynibu. W przypadku produktów leczniczych, które są substratami
CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny (w tym m.in. alfentanylu, cyklosporyny,
dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, syrolimusa i takrolimusa), może być konieczne
odpowiednie monitorowowanie i dostosowanie dawki, jeśli będą podawane jednocześnie z
nilotynibem.
Produkty lecznicze przeciwarytmiczne i inne substancje mogące wydłużać odstęp QT
Należy zachować ostrożność podając nilotynib pacjentom, u których występuje lub może wystąpić
wydłużenie odstępu QT, w tym u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze przeciwarytmiczne,
takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol lub inne produkty lecznicze, które
mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT, takich jak chlorochinina, halofantryna, klarytromycyna,
haloperydol, metadon i moksyfloksacyna (patrz punkt 4.4).
Interakcje z pokarmem
Wchłanianie i biodostępność nilotynibu są większe, jeżeli produkt podaje się z pokarmem, co
prowadzi do większego stężenia w surowicy (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjent powinien unikać
spożywania soku z grejpfrutów i innych pokarmów, o których wiadomo, że hamują działanie
CYP3A4.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
14
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja
W trakcie leczenia nilotynibem i przez okres do dwóch tygodni po zakończeniu leczenia konieczne
jest stosowanie przez kobiety w wieku rozrodczym wysoce skutecznej metody antykoncepcji.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania nilotynibu u kobiet w okresie ciąży lub są one ograniczone.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu
leczniczego Tasigna nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga
leczenia nilotynibem. Jeżeli produkt jest stosowany w czasie ciąży, pacjentkę należy poinformować o
ryzyku dla płodu.
Jeśli kobieta leczona nilotynibem rozważa zajście w ciążę, można rozważyć zakończenie leczenia na
podstawie kyteriów kwalifikujących do odstawienia leczenia opisanych w punktach 4.2 i 4.4. Istnieją
ograniczone dane dotyczące ciąż u pacjentek podczas próby remisji bez leczenia (ang. treatment-free
remission, TFR). W przypadku planowania ciąży w fazie TFR pacjentka musi być poinformowana o
potencjalnej potrzebie wznowienia leczenia nilotynibem podczas ciąży (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Karmienie piersią
Nie wiadomo czy nilotynib przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych
toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie nilotynibu do mleka (patrz
punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Produktu Tasigna nie
należy stosować podczas karmienia piersią.
Płodność
Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic szczura (patrz
punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Produkt Tasigna nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. Zaleca się jednak, aby pacjenci, u których występują zawroty głowy,
zmęczenie, zaburzenia widzenia lub inne objawy niepożądane mogące wpływać na zdolność
prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, unikali wykonywania tych czynności, aż do
momentu ustąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.8).
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Dane przedstawione poniżej dotyczą narażenia na nilotynib łącznej liczby 717 dorosłych pacjentów z
nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie przewlekłej (n=279), leczonych zalecaną dawką 300 mg dwa razy
na dobę w randomizowanym badaniu III fazy oraz dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej
(n=321) i w fazie akceleracji (n=137), z opornością lub nietolerancją imatynibu, leczonych zalecaną
dawką 400 mg dwa razy na dobę, w ramach wieloośrodkowego, otwartego badania klinicznego II
fazy. Przedstawiono również informacje o bezpieczeństwie stosowania pochodzące z dwóch badań
z zakończeniem leczenia produktem leczniczym Tasigna.
15
Dorośli pacjenci z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej
Mediana czasu trwania narażenia na lek wyniosła 60,5 miesięcy (zakres 0,1-70,8 miesiąca).
Najczęstszymi (≥10%) niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były wysypka, świąd, ból
głowy, nudności, uczucie zmęczenia, łysienie, bóle mięśni i bóle w nadbrzuszu. Większość z tych
działań niepożądanych miała przebieg lekki lub umiarkowanie ciężki. Zaparcie, suchość skóry,
osłabienie, skurcze mięśni, biegunkę, bóle stawów, ból brzucha, wymioty i obrzęki obwodowe
obserwowano rzadziej (<10% i ≥5%), miały one przebieg lekki lub umiarkowanie ciężki, poddawały
się leczeniu i na ogół nie było konieczne zmniejszenie dawki.
Związane z leczeniem objawy toksyczności hematologicznej obejmują zahamowanie czynności szpiku
kostnego: trombocytopenię (18%), neutropenię (15%) i niedokrwistość (8%). Do biochemicznych
działań niepożądanych leku należą: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (24%),
hiperbilirubinemia (16%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (12%),
zwiększenie aktywności lipazy (11%), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (10%), hiperglikemia
(4%), hipercholesterolemia (3%) i hipertrójglicerydemia (<1%). Wysięki opłucnowe i osierdziowe
wystąpiły, niezależnie od związku przyczynowego, odpowiednio u 2% i <1% pacjentów
przyjmujących nilotynib w dawce 300 mg dwa razy na dobę. Krwawienie z przewodu pokarmowego
zgłaszano, niezależnie od związku przyczynowego, u 3% tych pacjentów.
Średnia zmiana odstępu QTcF od poziomu początkowego w stanie stacjonarnym wyniosła 6 msec. U
żadnego z pacjentów nie obserwowano bezwzględnych wartości QTcF >500 msec podczas leczenia
badanym produktem leczniczym. Zwiększenie QTcF powyżej 60 msec względem stanu początkowego
odnotowano u <1% pacjentów podczas leczenia badanym produktem leczniczym. Nie odnotowano
żadnego przypadku nagłego zgonu lub zaburzeń rytmu typu „torsade de pointes” (przemijających lub
utrwalonych). W żadnym momencie leczenia nie obserwowano zmniejszenia średniej frakcji
wyrzutowej lewej komory (LVEF) względem stanu początkowego. U żadnego z pacjentów nie
stwierdzono LVEF <45% podczas leczenia, ani bezwzględnego zmniejszenia LVEF o ponad 15%.
U 10% pacjentów przerwano leczenie z powodu wystąpienia działań niepożądanych.
Dorośli pacjenci z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji z opornością na imatynib lub
nietolerancją imatynibu
Dane przedstawione poniżej dotyczą narażenia na nilotynib 458 dorosłych pacjentów z CML, w fazie
przewlekłej (n=321) oraz w fazie akceleracji (n=137), z opornością lub nietolerancją imatynibu,
leczonych w ramach wieloośrodkowego, otwartego badania II fazy, zalecaną dawką 400 mg dwa razy
na dobę.
Najczęściej zgłaszanymi (≥10%) niehematologicznymi objawami niepożądanymi związanymi ze
stosowaniem leku były wysypka, świąd, nudności, zmęczenie, ból głowy, wymioty, bóle mięśni,
zaparcie i biegunka. Nasilenie większości wyżej wymienionych działań niepożądanych było lekkie do
umiarkowanego. Łysienie, kurcze mięśni, zmniejszenie łaknienia, bóle stawów, ból brzucha, bóle
kości, obrzęki obwodowe, osłabienie, ból w nadbrzuszu, suchość skóry, rumień i ból kończyn
obserwowano rzadziej (<10% i ≥5%) i były o nasileniu lekkim do umiarkowanego (stopień 1 lub 2).
Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z zastosowaniem leku nastąpiło u
16% pacjentów w fazie przewlekłej (CP) i 10% pacjentów w fazie akceleracji (AP).
Związane z leczeniem objawy toksyczności hematologicznej obejmują zahamowanie czynności szpiku
kostnego: trombocytopenię (31%), neutropenię (17%) i niedokrwistość (14%). U <1% pacjentów
przyjmujących produkt Tasigna wystąpiły wysięki opłucnowe i osierdziowe oraz powikłania wskutek
zatrzymania płynów. U ≤1% pacjentów zaobserwowano niewydolność serca. Krwawienie z przewodu
pokarmowego i krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym zgłoszono u odpowiednio 1% i ≤1%
pacjentów.
U mniej niż 1% pacjentów obserwowano QTcF dłuższe niż 500 milisekund. Nie zaobserwowano
przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes” (przemijającego lub utrwalonego).
16
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Działania niepożądane pogrupowano zgodnie z częstością występowania według następującej
konwencji: bardzo często (1/10), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100),
rzadko (1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być
określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości
występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
Działania niepożądane zgłaszane najczęściej w badaniach klinicznych z produktem Tasigna
Tabela 3 przedstawia niehematologiczne objawy niepożądane (z wyjątkiem zmian w wynikach badań
laboratoryjnych) zaobserwowane u co najmniej 5% dorosłych pacjentów w badaniach klinicznych
produktu leczniczego Tasigna służących za podstawę dla zatwierdzonych wskazań.
Tabela 3 Działania niepożądane niedotyczące układu krwiotwórczego (obserwowane u ≥5%
wszystkich pacjentów)*
Nowo rozpoznana CML-
faza przewlekła
300 mg dwa razy na dobę
n=279
CML-faza przewlekła i CML-faza akceleracji
z opornością lub nietolerancją na imatynib
400 mg dwa razy na dobę
n=458
Analiza 60-miesięczna Analiza 24-miesięczna
Klasyfikacja
układów i
narządów/
Działanie
niepożądane
Częstość
Wszys
tkie
stopni
e
Stopie
ń 3-4
Częstość
Wszys
tkie
stopni
e
Stopie
ń 3-4
CML-
faza
przewle
kła
n=321
Stopień
3-4
CML-
faza
akcelera
cji
n=137
Stopień
3-4
% % % % % %
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszenie
łaknienia**
Często 4 0 Często 8 <1 <1 0
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy Bardzo
często
16 2 Bardzo
często
15 1 2 <1
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności Bardzo
często
14 <1 Bardzo
często
20 <1 <1 <1
Zaparcia Często 10 0 Bardzo
często
12 <1 <1 0
Biegunka Często 9 <1 Bardzo
często
11 2 2 <1
Wymioty Często 6 0 Bardzo
często
10 <1 <1 0
Ból w
nadbrzuszu
Bardzo
często
10 1 Często 5 <1 <1 0
Ból brzucha Często 6 0 Często 6 <1 <1 <1
Niestrawność Często 5 0 Często 3 0 0 0
17
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Bardzo
często
33 <1 Bardzo
często
28 1 2 0
Świąd Bardzo
często
18 <1 Bardzo
często
24 <1 <1 0
Łysienie Bardzo
często
10 0 Często 9 0 0 0
Suchość skóry Często 10 0 Często 5 0 0 0
Rumień Często 3 0 Często 5 <1 <1 0
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle mięśniowe Bardzo
często
10 <1 Bardzo
często
10 <1 <1 <1
Kurcze mięśni Często 9 0 Często 8 <1 <1 0
Ból stawów Często 8 <1 Często 7 <1 1 0
Ból kości Często 4 0 Często 6 <1 <1 0
Ból kończyn Często 5 <1 Często 5 <1 <1 <1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie Bardzo
często
12 0 Bardzo
często
17 1 1 <1
Osłabienie Często 9 <1 Często 6 <1 0 <1
Obrzęki
obwodowe
Często 5 0 Często 6 0 0 0
*Wartości procentowe przedstawione w tabeli zostały zaokrąglone do liczby całkowitej. Jednakże w
celu identyfikacji przypadków występujących z częstością co najmniej 5% i zaklasyfikowania ich do
odpowiedniej kategorii częstości występowania, wartości procentowe przedstawia się z dokładnością
do jednej dziesiątej.
**Obejmuje również termin preferowany: jadłowstręt
Następujące działania niepożądane zgłaszano u dorosłych pacjentów w badaniach klinicznych
produktu Tasigna, służących za podstawę dla zatwierdzonych wskazań, z częstością mniejszą niż 5%.
Uwzględniono również bardzo częste działania niepożądane polegające na zmianach w wynikach
badań laboratoryjnych, nieumieszczone w Tabeli 3. Te działania niepożądane podano uwzględniając
znaczenie kliniczne.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często: zapalenie mieszków włosowych, zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie
gardła, zapalenie błony śluzowej części nosowej gardła, zapalenie błony śluzowej nosa).
Niezbyt często: zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie
oskrzeli, zakażenie wirusem opryszczki, kandydozy (w tym kandydozy jamy ustnej).
Częstość nieznana: posocznica, ropień podskórny, ropień odbytu, czyrak, grzybica stóp, reaktywacja
wirusowego zapalenia wątroby typu B.
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często: brodawczak skóry.
Częstośc nieznana: brodawczak jamy ustnej, paraproteinemia.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: leukopenia, eozynofilia, neutropenia z gorączką, pancytopenia, limfopenia.
Niezbyt często: nadpłytkowość, leukocytoza.
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: nadwrażliwość.
Zaburzenia endokrynologiczne
Niezbyt często: nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy.
Częstość nieznana: wtórna nadczynność przytarczyc, zapalenie tarczycy.
18
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: hipofosfatemia (w tym zmniejszenie stężenia fosforu we krwi)
Często: zaburzenia równowagi elektrolitowej (w tym hipomagnezemia, hiperkaliemia, hipokaliemia,
hiponatremia, hipokalcemia, hiperkalcemia, hiperfosfatemia), cukrzyca, hiperglikemia,
hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia.
Niezbyt często: odwodnienie, zwiększenie łaknienia, dna, dyslipidemia.
Częstość nieznana: hiperurycemia, hipoglikemia.
Zaburzenia psychiczne
Często: depresja, bezsenność, lęk.
Częstość nieznana: dezorientacja, splątanie, amnezja, dysforia.
Zaburzenia układu nerwowego
Często: zawroty głowy, neuropatia obwodowa, niedoczulica, parestezje.
Niezbyt często: krwotok wewnątrzczaszkowy, udar niedokrwienny, przemijający napad
niedokrwienny, zawał mózgu, migrena, utrata przytomności (w tym omdlenia), drżenie, zaburzenia
koncentracji, przeczulica.
Częstość nieznana: epizod mózgowo-naczyniowy, obrzęk mózgu, zapalenie nerwu wzrokowego,
letarg, zaburzenia czucia, zespół niespokojnych nóg.
Zaburzenia oka
Często: krwawienie do oka, obrzęk wokół oczu, swędzenie oka, zapalenie spojówek, suchość oka (w
tym zespół suchego oka).
Niezbyt często: zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, krwawienie do spojówek, zmniejszona
ostrość wzroku, obrzęk powieki, fotopsja, przekrwienie (twardówki, spojówki, oka), podrażnienie oka.
Częstość nieznana: obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, chorioretinopatia, podwójne widzenie,
światłowstręt, opuchnięcie oka, zapalenie powiek, ból oka, alergiczne zapalenie spojówek, choroby
powierzchni oka.
Zaburzenia ucha i błędnika
Często: zawroty głowy.
Częstość nieznana: zaburzenia słuchu, ból ucha, szumy uszne.
Zaburzenia serca
Często: dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca (w tym blok przedsionkowo-komorowy,
trzepotanie serca, dodatkowe skurcze, tachykardia, migotanie przedsionków, bradykardia), kołatanie
serca, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie.
Niezbyt często: niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, choroba wieńcowa, szmer sercowy,
wysięk osierdziowy, sinica.
Częstość nieznana: zaburzenia czynności komór, zapalenie osierdzia, zmniejszenie frakcji
wyrzutowej.
Zaburzenia naczyniowe
Często: nadciśnienie, uderzenia gorąca, zwężenie tętnic obwodowych.
Niezbyt często: przełom nadciśnieniowy, miażdżyca zarostowa tętnic obwodowych, chromanie
przestankowe, zwężenie tętnic kończyn, krwiak, miażdżyca.
Częstość nieznana: wstrząs krwotoczny, niedociśnienie tętnicze, zakrzepica.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często: duszność, duszność wysiłkowa, krwawienie z nosa, kaszel, dysfonia.
Niezbyt często: obrzęk płuc, wysięk opłucnowy, choroba śródmiąższowa płuc, ból opłucnowy,
zapalenie opłucnej, ból gardła i krtani, podrażnienie gardła.
Częstość nieznana: nadciśnienie płucne, świszczący oddech, ból części ustnej gardła.
19
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: zapalenie trzustki, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, rozdęcie jamy brzusznej,
zaburzenia smaku, wzdęcia.
Niezbyt często: krwotok z przewodu pokarmowego, krew w kale, owrzodzenie jamy ustnej, refluks
żołądkowo-przełykowy, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból przełyku, suchość w ustach,
zapalenie żołądka, wrażliwość zębów.
Częstość nieznana: perforacja wrzodów żołądka i jelit, krwotok zaotrzewnowy, krwawe wymioty,
wrzód żołądka, wrzodziejące zapalenie przełyku, niedrożność przepuszczająca jelit, zapalenie jelita
cienkiego i okrężnicy, guzki krwawnicze, przepuklina rozworu przełykowego, krwotok odbytniczy,
zapalenie dziąseł.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często: hiperbilirubinemia (w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi).
Często: zaburzenia czynności wątroby.
Niezbyt często: toksyczny wpływ na wątrobę, toksyczne zapalenie wątroby, żółtaczka.
Częstość nieznana: zastój żółci, powiększenie wątroby.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: nocne poty, wyprysk, pokrzywka, nadmierna potliwość, siniaki, trądzik, zapalenie skóry (w
tym alergiczne, złuszczające i trądzikopodobne).
Niezbyt często: złuszczająca się wysypka, wysypka polekowa, ból skóry, wybroczyny, obrzęk twarzy.
Częstość nieznana: rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, owrzodzenie skóry, zespół
erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, wybroczyny punktowe, nadwrażliwość na światło, pęcherze,
torbiele skórne, rozrost gruczołów łojowych, zanik skóry, przebarwienia skóry, złuszczanie skóry,
nadmierna pigmentacja skóry, przerost skóry, hiperkeratoza, łuszczyca.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, ból pleców, ból
w boku, ból szyi, osłabienie mięśni.
Niezbyt często: sztywność mięśniowo-szkieletowa, obrzęk stawów.
Częstość nieznana: zapalenie stawów.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często: częstomocz.
Niezbyt często: bolesne oddawanie moczu, nagłe oddawanie moczu, częste oddawanie moczu w nocy.
Częstość nieznana: niewydolność nerek, krwiomocz, nietrzymanie moczu, nieprawidłowe zabarwienie
moczu.
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często: ból piersi, ginekomastia, zaburzenia erekcji.
Częstość nieznana: stwardnienie piersi, nadmiernie obfite krwawienie miesiączkowe, obrzęk
brodawek.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: ból w klatce piersiowej (w tym ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem), ból, gorączka,
dyskomfort w klatce piersiowej, złe samopoczucie.
Niezbyt często: obrzęk twarzy, obrzęk nóg, choroby grypopodobne, dreszcze, odczucie zmian w
temperaturze ciała (w tym uczucie gorąca, uczucie zimna).
Częstość nieznana: obrzęk miejscowy.
20
Badania diagnostyczne
Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności
aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie stężenia lipoproteiny
cholesterolu (w tym o małej i dużej gęstości), zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego,
zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi.
Często: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zwiększenie
aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy,
zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej we krwi, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie
masy ciała, zwiększenie stężenia insuliny we krwi, zmniejszenie stężenia globulin.
Niezbyt często: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zmniejszenie stężenia
glukozy we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi.
Częstość nieznana: zwiększenie stężenia troponiny, zwiększenie stężenia nieskonjugowanej bilirubiny
we krwi, zmniejszenie stężenia insuliny we krwi, zmniejszenie stężenia peptydu C, zwiększenie
stężenia hormonu przytarczyc we krwi.
Tabela 4 przedstawia klinicznie istotne lub ciężkie odchylenia od normy wartości parametrów
oznaczanych w rutynowych badaniach hematologicznych lub biochemicznych u dorosłych pacjentów.
Tabela 4 Stopień 3-4 odchyleń od normy w badaniach laboratoryjnych*
Nowo rozpoznana
CML-faza
przewlekła
300 mg dwa razy
na dobę
CML-faza przewlekła i CML-faza
akceleracji z opornością lub
nietolerancją imatynibu
400 mg dwa razy na dobę
n=279
CML-CP
n=321
CML-AP
n=137
(%) (%) (%
Parametry hematologiczne
Zahamowanie czynności szpiku
kostnego
- Neutropenia 12 31 42
- Trombocytopenia 10 30 42
- Niedokrwistość 4 11 27
Parametry biochemiczne
- Zwiększone stężenie
kreatyniny 0 1 <1
- Zwiększone stężenie lipazy 9 18 18
- Zwiększona aktywność
AspAT 1 3 2
- Zwiększona aktywność AlAT 4 4 4
- Hipofosfatemia 7 17 15
- Zwiększone stężenie bilirubiny
całkowitej 4 7 9
- Zwiększone stężenie glukozy 7 12 6
- Zwiększone stężenie
cholesterolu (całkowitego) 0 ** **
- Zwiększone stężenie
trójglicerydów 0 ** **
* W powyższej tabeli posłużono się wartościami procentowymi z dokładnością do jednej dziesiątej i
zaokrąglonymi do liczby całkowitej.
** Parametry niezebrane.
21
Zakończenie leczenia u pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej, którzy uzyskali trwałą głęboką
odpowiedź molekularną
Po zakończeniu leczenia nilotynibem w ramach schematu postępowania mającego na celu remisję bez
leczenia (ang. treatment-free remission, TFR), u pacjentów mogą wystąpić objawy dotyczące mięśni i
kośćca częściej niż przed zakończeniem leczenia, np. ból mięśni, ból kończyny, ból stawów, ból kości,
ból kręgosłupa lub bóle mięśniowo-szkieletowe.
W badaniu klinicznym II fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie
przewlekłej (n=190) objawy mięśniowo-szkieletowe były zgłaszane w ciągu roku od zakończenia
leczenia produktem leczniczym Tasigna u 24,7% w porównaniu z 16,3% w poprzednim roku podczas
leczenia nilotynibem.
W badaniu klinicznym II fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej otrzymujących
leczenie nilotynibem i wcześniej leczonych imatynibem (n=126) objawy mięśniowo-szkieletowe były
zgłaszane w ciągu roku od zakończenia leczenia u 42,1% w porównaniu z 14,3% w poprzednim roku
podczas leczenia nilotynibem.
Opis wybranych działań niepożądanych
Nagły zgon
W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Tasigna i (lub) w programach leczniczych w
ramach tzw. „compassionate use” u pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji oraz
opornością lub nietolerancją imatynibu zgłaszano niezbyt często (0,1 do 1%) nagłe zgony pacjentów z
chorobą serca w wywiadzie lub z istotnymi kardiologicznymi czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4).
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem
inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności
wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub
zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
Następujące działania niepożądane pochodzą z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego
Tasigna do obrotu, na podstawie zgłoszeń spontanicznych, raportów literaturowych, programów
rozszerzonego dostępu oraz badań klinicznych innych niż ogólnoświatowe badania rejestracyjne.
Ponieważ działania te zgłaszano dobrowolnie w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie
ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na nilotynib nie zawsze
jest możliwe.
Rzadko: przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza u pacjentów leczonych nilotynibem.
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania nilotynibu u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do <18 lat) z CML z
chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (n=69) analizowano w dwóch badaniach (patrz
punkt 5.1). U dzieci i młodzieży częstość, rodzaj i nasilenie obserwowanych działań niepożądanych
były na ogół zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u osób dorosłych, z wyjątkiem
odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych, takich jak hiperbilirubinemia (stopnia 3/4: 13,0%) i
zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT stopnia 3/4: 1,4%; AlAT stopnia 3/4:
8,7%), które zgłaszano z większą częstością niż u pacjentów dorosłych. Podczas leczenia należy
kontrolować stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych (patrz punkty 4.2 i 4.4).
22
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania
wymienionego w załączniku V.
4.9 Przedawkowanie
Donoszono o pojedynczych przypadkach zamierzonego przedawkowania nilotynibu, kiedy została
zażyta nieustalona liczba kapsułek twardych Tasigna w połączeniu z alkoholem i innymi produktami
leczniczymi. Zdarzenia obejmowały neutropenię, wymioty i senność. Nie donoszono o zmianach w
zapisie EKG czy wystąpieniu toksyczności wątrobowej. We wszystkich przypadkach notowano
powrót do zdrowia.
W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie
wspomagające czynności życiowe.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC:
L01XE08
Mechanizm działania
Nilotynib jest silnie działającym inhibitorem aktywności kinazy tyrozynowej ABL onkoproteiny
BCR-ABL, zarówno w liniach komórkowych, jak i pierwotnych komórkach białaczki z
chromosomem Philadelphia. Substancja wykazuje wysokie powinowactwo do miejsca wiązania ATP
w sposób silnie hamujący niezmutowane białko BCR-ABL i podtrzymuje aktywność wobec 32/33
zmutowanych form BCR-ABL opornych na imatynib. W związku z wyżej opisaną aktywnością
biochemiczną, nilotynib selektywnie hamuje proliferację i indukuje apoptozę w liniach komórkowych
oraz w pierwotnych komórkach białaczki z chromosomem Philadelphia (Ph+) u pacjentów z CML. W
badaniu z zastosowaniem mysiego modelu przewlekłej białaczki szpikowej, nilotynib, podawany
doustnie jako jedyny produkt leczniczy, zmniejszał wielkość guza i zwiększał przeżywalność.
Działanie farmakodynamiczne
Nilotynib nie wykazuje działania lub wykazuje słabe działanie na większość innych badanych kinaz
białkowych, w tym Src, z wyjątkiem receptorów kinaz PDGF, KIT i Ephrin, które hamuje w
stężeniach z zakresu osiąganego po doustnym podaniu dawek leczniczych, zalecanych w leczeniu
chorych na przewlekłą białaczkę szpikową (patrz Tabela 5).
Tabela 5 Profil kinaz nilotynibu (fosforylacja IC50 nM)
BCR-ABL PDGFR KIT
20 69 210
23
Skuteczność kliniczna
Badania kliniczne z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej
W celu określenia skuteczności nilotynibu w porównaniu z imatynibem u 846 dorosłych pacjentów z
cytogenetycznie potwierdzoną, nowo rozpoznaną CML z chromosomem Philadelphia, w fazie
przewlekłej, przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy. Pacjenci
mieli białaczkę rozpoznaną w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania i nie byli wcześniej leczeni, z
wyjątkiem przyjmowania hydroksymocznika i (lub) anagrelidu. Pacjentów przyporządkowano losowo
w stosunku 1:1:1 do ramion otrzymujących nilotynib w dawce 300 mg dwa razy na dobę (n=282),
nilotynib w dawce 400 mg dwa razy na dobę (n=281) lub imatynib w dawce 400 mg raz na dobę
(n=283). Randomizacja była stratyfikowana w zależności od wskaźnika Sokala w chwili rozpoznania.
Charakterystyka pacjentów we wszystkich trzech ramionach terapeutycznych na początku badania,
była podobna. Mediana wieku wynosiła 47 lat w obu ramionach z nilotynibem i 46 lat w ramieniu z
imatynibem, przy czym 12,8%, 10,0% i 12,4% pacjentów odpowiednio w ramionach z nilotynibem w
dawce 300 mg dwa razy na dobę, nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i imatynibem w
dawce 400 mg raz na dobę, miało ≥65 lat. Wśród pacjentów nieznacznie przeważali mężczyźni
(56,0%, 62,3% i 55,8% odpowiednio w ramionach z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę,
nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę oraz imatynibem 400 mg raz na dobę). Ponad 60% wszystkich
pacjentów stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 25% wszystkich pacjentów stanowili Azjaci.
Punktem czasowym pierwszej analizy danych było ukończenie 12 miesięcy leczenia (lub wcześniejsze
przerwanie leczenia) przez wszystkich 846 pacjentów. Kolejne analizy przeprowadzono wśród
pacjentów, którzy ukończyli leczenie trwające 24, 36, 48, 60 i 72 miesiące (lub wcześniej przerwali
leczenie). Mediana czasu leczenia wyniosła około 70 miesięcy w grupach leczonych nilotynibem i
64 miesiące w grupie leczonej imatynibem. Mediana rzeczywiście podanej dawki wyniosła
593 mg/dobę w ramieniu z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 772 mg/dobę w ramieniu
z nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę oraz 400 mg/dobę w ramieniu z imatynibem w
dawce 400 mg raz na dobę. Badanie nie zostało jeszcze ukończone.
Pierwszorzędowym punktem końcowym była większa odpowiedź molekularna (MMR) w
12 miesiącu. MMR definiowano jako ≤0,1% BCR-ABL/ABL% w międzynarodowej skali (IS),
mierzone za pomocą RQ-PCR, co odpowiada zmniejszeniu o ≥3 log transkryptu BCR-ABL względem
standardowego stanu początkowego. Wskaźnik MMR w 12 miesiącu był statystycznie znamiennie
większy w ramieniu z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę w porównaniu z imatynibem 400 mg raz
na dobę (44,3% w porównaniu do 22,3%, p<0,0001). Wskaźnik MMR w 12 miesiącu był również
statystycznie znamiennie większy w ramieniu z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu
z imatynibem 400 mg raz na dobę (42,7% w porównaniu do 22,3%, p<0,0001).
Wskaźniki MMR w 3, 6, 9 i 12 miesiącu wyniosły 8,9%, 33,0%, 43,3% oraz 44,3% w ramieniu z
nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę, 5,0%, 29,5%, 38,1% i 42,7% w ramieniu z nilotynibem
400 mg dwa razy na dobę oraz 0,7%, 12,0%, 18,0% i 22,3% w ramieniu z imatynibem 400 mg raz na
dobę.
24
Tabela 6 przedstawia wskaźnik MMR w 12., 24., 36., 48., 60. i 72. miesiącu.
Tabela 6 Wskaźnik MMR
Nilotinib
300 mg dwa razy
na dobę
n=282
(%)
Nilotinib
400 mg dwa razy
na dobę
n=281
(%)
Imatynib
400 mg raz na dobę
n=283
(%)
MMR w 12. miesiącu
Odpowiedź (95% CI) 44,31 (38,4; 50,3) 42,7
1 (36,8; 48,7) 22,3 (17,6; 27,6)
MMR w 24. miesiącu
Odpowiedź (95% CI) 61,71 (55,8; 67,4) 59,1
1 (53,1; 64,9) 37,5 (31,8; 43,4)
MMR w 36. miesiącu2
Odpowiedź (95% CI) 58,51 (52,5; 64,3) 57,3
1 (51,3; 63,2) 38,5 (32,8; 44,5)
MMRw 48. miesiącu3
Odpowiedź (95% CI) 59,91 (54,0; 65,7) 55,2 (49,1; 61,1) 43,8 (38,0; 49,8)
MMR w 60. miesiącu4
Odpowiedź (95% CI) 62,8 (56,8; 68,4) 61,2 (55,2; 66,9) 49,1 (43,2; 55,1)
MMR w 72. miesiącu5
Odpowiedź (95% CI) 52,5 (46,5; 58,4) 57,7 (51,6; 63,5) 41,7 (35,9; 47,7) 1 Wartość p w teście Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dla wskaźnika odpowiedzi (w porównaniu
z imatynibem 400 mg) <0,0001. 2 Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, którzy osiągnęli MMR w danym punkcie
czasowym. Łącznie u 199 pacjentów (35,2%) ocena wskaźnika MMR była niemożliwa w 36. miesiącu
(87 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę i 112 pacjentów w
grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do badania PCR (n=17),
nietypowych sekwencji genowych w momencie rozpoczęcia leczenia (n=7) lub przerwania leczenia
przed upływem 36. miesiąca (n=175). 3 Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, u których stwierdzano MMR w danym
punkcie czasowym. Łącznie u 305 spośród wszystkich pacjentów (36,1%) ocena wskaźnika MMR
była niemożliwa w 48. miesiącu (u 98 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg dwa
razy na dobę, u 88 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i u
119 pacjentów w grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do
badania PCR (n=18), obecności nietypowych transkryptów w momencie rozpoczęcia leczenia (n=8),
lub przerwania leczenia przed upływem 48. miesiąca (n=279). 4 Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, u których stwierdzano MMR w danym
punkcie czasowym. Łącznie u 322 spośród wszystkich pacjentów (38,1%) ocena wskaźnika MMR
była niemożliwa w 60. miesiącu (u 99 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg dwa
razy na dobę, u 93 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i u
130 pacjentów w grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do
badania PCR (n=9), obecności nietypowych transkryptów w momencie rozpoczęcia leczenia (n=8),
lub przerwania leczenia przed upływem 60. miesiąca (n=305). 5 Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, u których stwierdzano MMR w danym
punkcie czasowym. Łącznie u 395 spośród wszystkich pacjentów (46,7%) ocena wskaźnika MMR
była niemożliwa w 72. miesiącu (u 130 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg
dwa razy na dobę, u 110 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę
i u 155 pacjentów w grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do
badania PCR (n=25), obecności nietypowych transkryptów w momencie rozpoczęcia leczenia (n=8),
lub przerwania leczenia przed upływem 72. miesiąca (n=362).
25
Wskaźniki MMR w różnych punktach czasowych (z uwzględnieniem pacjentów osiągających MMR
w danym punkcie czasowym lub przed nim) przedstawiono jako skumulowane występowanie MMR
(patrz Rysunek 1).
Rysunek 1 Skumulowana częstość występowania MMR
Wskaźniki MMR były większe w obu ramionach z nilotynibem w porównaniu z ramieniem z
imatynibem dla wszystkich grup z różnymi wskaźnikami ryzyka wg Sokala, we wszystkich
ocenianych punktach czasowych.
Na podstawie analizy retrospektywnej, 91% (234/258) pacjentów otrzymujących nilotynib w dawce
300 mg dwa razy na dobę osiągnęło poziom BCR-ABL ≤10% w 3. miesiącu leczenia w porównaniu
do 67% (176/264) pacjentów otrzymujących imatynib w dawce 400 mg raz na dobę. Pacjenci z
poziomem BCR-ABL wynoszącym ≤10% w 3. miesiącu leczenia wykazali większą ogólną
przeżywalność w 72. miesiącu w porównaniu do tych pacjentów, którzy nie uzyskali tego poziomu
odpowiedzi molekularnej (odpowiednio 94,5% vs. 77,1% [p=0,0005]).
Na podstaie analizy Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia pierwszej MMR prawdopodobieństwo
uzyskania MMR w różnych punktach czasowych było większe w obu ramionach z nilotynibem w
dawce 300 mg i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z imatynibem 400 mg raz na dobę (wskaźnik
ryzyka HR=2,17 i wartość p w stratyfikowanym logarytmicznym teście rang <0,0001 pomiędzy
nilotynibem w dawce 300 ma dwa razy na dobę a imatynibem w dawce 400 mg raz na dobę, wskaźnik
ryzyka HR=1,88 i wartość p w stratyfikowanym logarytmicznym teście rang <0,0001 pomiędzy
nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę a imatynibem w dawce 400 mg raz na dobę).
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
0
20
40
60
80
100
Miesiące od randomizacji
Sku
mu
low
an
a c
zęsto
ść w
ystę
po
wan
ia M
MR
,%
10
30
50
70
90
66 72
Po 1 roku
Po 2 latach
Po 3 latach
Po 4 latach
Po 5 latach
55%; P < 0,0001
71%; P < 0,0001 73%; P < 0,0001
76%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001
60% 56%
53%
44%
27%
61%; P < 0,0001
70%; P < 0,0001 73%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
51%; P < 0,0001
Nilotynib 300 mg dwa razy na dobę (n = 282)
Nilotynib 400 mg dwa razy na dobę (n = 281) Imatynib 400 mg raz na dobę (n = 283)
Po 6 latach
79%; P < 0,0001
61%
77%; P < 0,0001
26
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź molekularną ≤0,01% i ≤0,0032% wg IS w różnych
punktach czasowych przedstawiono w Tabeli 7, a odsetek wszystkich pacjentów, którzy uzyskali
odpowiedź molekularną ≤0,01% i ≤0,0032% wg IS po ukończeniu różnych punktów czasowych,
przedstawiono na Rysunkach 2 i 3. Odpowiedź molekularna <0,01% i <0,0032% wg IS odpowiada
zmniejszeniu transkryptów BCR-ABL o odpowiednio ≥4 log i ≥4,5 log w porównaniu z
wystandaryzowanym stanem początkowym.
Tabela 7 Odsetek pacjentów z odpowiedzią molekularną ≤0,01% (zmniejszenie o 4 log)
i ≤0,0032% (zmniejszenie o 4,5 log)
Nilotinib
300 mg dwa razy na dobę
n=282
(%)
Nilotinib
400 mg dwa razy na dobę
n=281
(%)
Imatynib
400 mg raz na dobę
n=283
(%)
≤0,01% ≤0,0032% ≤0,01% ≤0,0032% ≤0,01% ≤0,0032%
W 12. miesiącu 11,7 4,3 8,5 4,6 3,9 0,4
W 24. miesiącu 24,5 12,4 22,1 7,8 10,2 2,8
W 36. miesiącu 29,4 13,8 23,8 12,1 14,1 8,1
W 48. miesiącu 33,0 16,3 29,9 17,1 19,8 10,2
W 60. miesiącu 47,9 32,3 43,4 29,5 31,1 19,8
W 72. miesiącu 44,3 31,2 45,2 28,8 27,2 18,0
Rysunek 2 Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej ≤0,01%
(zmniejszenie o 4 log)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
0
20
40
60
80
100
Sku
mu
low
an
a c
zęsto
ść w
ystę
po
wan
ia o
dp
ow
ied
zi m
ole
ku
larn
ej
MR
4 (B
CR
-AB
L ≤
0,0
1%
w s
kali
mię
dzyn
aro
do
wej)
, %
10
30
50
70
90
66 72
39%; P < 0,0001
50%; P < 0,0001
56%; P < 0,0001
66%; P < 0,0001
42%
32%
26%
18%
6%
33%; P < 0,0001
44%; P < 0,0001
50%; P < 0,0001
63%; P < 0,0001
43%
67%; P < 0,0001
65%; P < 0,0001
20%; P < 0,0001
15%; P = 0,0004
Miesiące od randomizacji
Nilotynib 300 mg dwa razy na dobę (n = 282)
Nilotynib 400 mg dwa razy na dobę (n = 281)
Imatynib 400 mg raz na dobę (n = 283)
Po 1 roku
Po 2 latach
Po 3 latach
Po 4 latach
Po 5 latach
Po 6 latach
27
Rysunek 3 Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej ≤0,0032%
(zmniejszenie o 4,5 log)
Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera dotyczących czasu trwania pierwszej MMR, odsetek
pacjentów, którzy utrzymywali odpowiedź przez 72 miesiące wśród pacjentów, którzy uzyskali MMR,
wyniósł 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) w grupie z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę,
92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) w grupie z nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę oraz 88,0%
(95% CI: 83,0-93,1%) w grupie z imatynibem 400 mg raz na dobę.
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
0
20
40
60
80
100
10
30
50
70
90
66 72
25%; P < 0,0001
32%; P < 0,0001
40%; P < 0,0001
54%; P < 0,0001
31%
23%
15% 9%
1%
19%; P = 0,0006
28%; P = 0,0003
37%; P = 0,0002
52%; P < 0,0001
33%
56%; P < 0,0001
55%; P < 0,0001
11%; P < 0,0001 7%; P < 0,0001
Sku
mu
low
an
a c
zęsto
ść w
ystę
po
wan
ia o
dp
ow
ied
zi
mo
leku
larn
ej
MR
4.5
(BC
R-A
BL
≤0,0
032%
w s
ka
li m
ięd
zyn
aro
do
wej)
, %
Nilotynib 300 mg dwa razy na dobę (n = 282) Nilotynib 400 mg dwa razy na dobę (n = 281) Imatynib 400 mg raz na dobę (n = 283)
Miesiące od randomizacji
Po 1 roku
Po 2 latach
Po 3 latach
Po 4 latach
Po 5 latach
Po 6 latach
28
Całkowitą odpowiedź cytogenetyczną definiowano jako 0% metafaz Ph+ w szpiku kostnym, na
podstawie oceny minimum 20 metafaz. Najlepszy wskaźnik CCyR po 12 miesiącach (uwzględniając
pacjentów, którzy osiagnęli CCyR w miesiącu 12 lub wcześniej jako osoby z odpowiedzią na
leczenie) był statystycznie większy zarówno dla nilotynibu w dawce 300 mg, jak i 400 mg dwa razy
na dobę w porównaniu z imatynibem 400 mg raz na dobę, patrz Tabela 8.
Wskaźnik CCyR w ciagu 24 miesięcy (w tym u pacjentów, którzy uzyskali CCyR w 24. miesiącu lub
przed 24. miesiącem) był statystycznie większy zarówno w grupie z nilotynibem w dawce 300 mg
dwa razy na dobę, jak i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą imatynib w
dawce 400 mg raz na dobę.
Tabela 8 Najlepszy wskaźnik CCyR
Nilotynib
300 mg dwa razy
na dobę
n=282
(%)
Nilotynib
400 mg dwa razy
na dobę
n=281
(%)
Imatynib
400 mg raz na
dobę
n=283
(%)
W ciągu 12 miesięcy
Odpowiedź (95% CI) 80,1 (75,0; 84,6) 77,9 (72,6; 82,6) 65,0 (59,2; 70,6)
Brak odpowiedzi 19,9 22,1 35,0
Wartość p w teście CMH dla
wskaźnika odpowiedzi (w
porównaniu z imatynibem w dawce
400 mg raz na dobę)
<0,0001 0,0005
W ciągu 24 miesięcy
Odpowiedź (95% CI) 86,9 (82,4; 90,6) 84,7 (79,9; 88,7) 77,0 (71,7; 81,8)
Brak odpowiedzi 13,1 15,3 23,0
Wartość p w teście CMH dla
wskaźnika odpowiedzi (w
porównaniu z imatynibem w dawce
400 mg raz na dobę)
0,0018 0,0160
Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera odsetek pacjentów, którzy utrzymywali odpowiedź przez
72 miesiące wśród pacjentów, którzy uzyskali CCyR, wyniósł 99,1% (95% CI: 97,9-100%) w grupie z
nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) w grupie z nilotynibem
w dawce 400 mg dwa razy na dobę oraz 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) w grupie z imatynibem 400 mg
raz na dobę.
Progresję do fazy akceleracji (AP, ang. accelerated phase) lub przełomu blastycznego (BC, ang blast
crisis) w trakcie leczenia definiuje się jako czas od daty randomizacji do pierwszej udokumentowanej
progresji choroby do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego, lub zgonu związanego z CML.
Progresję do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w trakcie leczenia obserwowano łącznie u
17 pacjentów: 2 pacjentów leczonych nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 3 pacjentów
otrzymującego nilotynib w dawce 400 mg dwa razy na dobę i 12 pacjentów przyjmujących imatynib
w dawce 400 mg raz na dobę. Szacunkowe odsetki pacjentów bez progresji do fazy akceleracji lub
przełomu blastycznego w 72. miesiącu wyniosły odpowiednio 99,3%, 98,7% i 95,2% [HR=0,1599 i
wartość p=0,0003 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na
dobę a imatynibem podawanym raz na dobę, HR=0,2457 i wartość p=0,0185 (stratyfikowany log-rank
test) pomiędzy nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę a imatynibem podawanym raz na
dobę]. Od czasu 2-letniej analizy nie notowano nowych przypadków progresji do fazy AP lub BC w
trakcie leczenia.
29
Uwzględniając ewolucję klonalną jako kryterium progresji, łącznie 25 pacjentów przeszło do fazy
akceleracji lub przełomu blastycznego w trakcie leczenia do daty odcięcia danych (3 w grupie z
nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 5 w grupie z nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy
na dobę i 17 w grupie imatynibu w dawce 400 mg raz na dobę). Szacunkowy odsetek pacjentów bez
progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego, z uwzględnieniem ewolucji klonalnej w
72. miesiącu wyniósł odpowiednio 98,7%, 97,9% i 93,2% [HR=0, 1626 i wartość p=0,0009
(stratyfikowany log-rank test) pomiędzy nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę a
imatynibem podawanym raz na dobę, HR=0,2848 i wartość p=0,0085 (stratyfikowany log-rank test)
pomiędzy nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę a imatynibem podawanym raz na dobę].
Podczas leczenia lub w fazie obserwacji po przerwaniu leczenia zmarło łącznie 55 pacjentów (21 w
grupie z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę, 11 w grupie z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę i
23 w grupie z imatynibem 400 mg raz na dobę). Dwadzieścia sześć (26) z tych 55 zgonów miało
związek z CML (6 w grupie z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę, 4 w grupie z nilotynibem
400 mg dwa razy na dobę i 16 w grupie z imatynibem 400 mg raz na dobę). Szacunkowy odsetek
pacjentów, którzy przeżyli do 72. miesiąca, wyniósł odpowiednio 91,6%, 95,8% oraz 91,4%
[HR=0,8934 i wartość p=0,7085 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy grupą z nilotynibem 300 mg
dwa razy na dobę a grupą z imatynibem, HR=0,4632 i wartość p=0,0314 (stratyfikowany log-rank
test) pomiędzy grupą z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę a grupą z imatynibem). Uwzględniając
jako zdarzenia wyłącznie zgony związane z CML, szacunkowy wskaźnik przeżycia po 72 miesiącach
wyniósł odpowiednio 97,7%, 98,5% oraz 93,9% [HR=0,3694 i wartość p=0,0302 (stratyfikowany log-
rank test) pomiędzy grupą z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę a grupą z imatynibem, HR=0,2433
i wartość p=0,0061 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy grupą z nilotynibem 400 mg dwa razy na
dobę a grupą z imatynibem].
Badania kliniczne z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji u pacjentów z opornością na
imatynib lub nietolerancją imatinibu
Przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy II bez grupy kontrolnej, w celu określenia
skuteczności nilotynibu u dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu, chorujących
na CML, z osobnymi grupami badanymi dla fazy przewlekłej i fazy akceleracji. Dane dotyczące
skuteczności oparto na wynikach uzyskanych u 321 pacjentów w fazie przewlekłej (ang. chronic
phase, CP) i 137 pacjentów w fazie akceleracji (ang. accelerated phase, AP). Mediana czasu trwania
leczenia wyniosła 561 dni dla pacjentów CP i 264 dni dla pacjentów AP (patrz Tabela 9). Produkt
Tasigna był podawany w sposób ciągły (dwa razy na dobę 2 godziny po posiłku, w ciągu godziny od
przyjęcia dawki pacjenci nie przyjmowali żadnego pokarmu), chyba że stwierdzono niewystarczającą
odpowiedź na leczenie lub postęp choroby. Dozwolone było stosowanie dawki 400 mg dwa razy na
dobę oraz zwiększenie dawki do 600 mg podawanych dwa razy na dobę.
Tabela 9 Czas narażenia na nilotynib
Faza przewlekła
n=321
Faza akceleracji
n=137
Mediana czasu trwania leczenia w dniach
(25.-75. percentyl)
561
(196-852)
264
(115-595)
Oporność na imatynib definiowano w następujący sposób: nieuzyskanie całkowitej odpowiedzi
hematologicznej (po 3 miesiącach leczenia) lub nieuzyskanie odpowiedzi cytogenetycznej (po
6 miesiącach), lub większej odpowiedzi cytogenetycznej (po 12 miesiącach), lub progresja choroby po
uprzednim uzyskaniu odpowiedzi cytogenetycznej lub hematologicznej. Nietolerancja imatynibu
odnosiła się do pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu objawów toksyczności i u których nie
występowała większa odpowiedź cytogenetyczna w chwili włączania do badania.
30
W sumie, 73% pacjentów wykazywało oporność na imatynib, a 27% wykazywało nietolerancję. U
większości pacjentów CML rozpoznano na długo przed rozpoczęciem badania. Byli oni uprzednio
leczeni innymi lekami przeciwnowotworowymi, w tym imatynibem, hydroksymocznikiem,
interferonem, a u niektórych doszło do niepowodzenia po przeszczepieniu (Tabela 10). Mediana
największej uprzednio podawanej dawki imatynibu wynosiła 600 mg/dobę. Największa uprzednio
podawana dawka imatynibu wyniosła 600 mg/dobę u 74% wszystkich pacjentów; 40% pacjentów
przyjmowało imatynib w dawce 800 mg/dobę.
Tabela 10 Charakterystyka historii przewlekłej białaczki szpikowej
Faza przewlekła
(n=321)
Faza akceleracji
(n=137)*
Mediana czasu od rozpoznania choroby
w miesiącach (zakres)
58
(5-275)
71
(2-298)
Imatynib
Oporność
Nietolerancja bez większej
odpowiedzi cytogenetycznej
226 (70%)
95 (30%)
109 (80%)
27 (20%)
Mediana czasu leczenia imatynibem w
dniach
(25.-75. percentyl)
975
(519-1 488)
857
(424-1 497)
Uprzednie leczenie
hydroksymocznikiem
83% 91%
Uprzednie leczenie interferonem 58% 50%
Przebyte przeszczepienie szpiku
kostnego
7% 8%
* Brak informacji dotyczących wystepowania oporności lub nietolerancji na imatynib u jednego
pacjenta.
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny pacjentów z grupy CP była częstość uzyskiwania
większej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR), określona jako wyeliminowanie (całkowita odpowiedź
cytogenetyczna, ang, complete cytogenetic responce, CCyR) lub znaczne zmniejszenie liczby metafaz
Ph+ do <35% (częściowa odpowiedź cytogenetyczna) komórek krwiotwórczych Ph+. Całkowita
odpowiedź hematologiczna (ang. complete haematological response, CHR) pacjentów z grupy CP
była oceniana jako drugorzędowy punkt końcowy. Pierwszorzędowym punktem końcowym w grupie
AP była ogólna potwierdzona odpowiedź hematologiczna (ang. haematological response, HR)
określana jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki lub powrót do fazy
przewlekłej.
Faza przewlekła
Wskaźnik MCyR u 321 pacjentów z grupy CP wyniósł 51%. Większość pacjentów szybko osiągnęła
MCyR w ciągu 3 miesięcy (mediana 2,8 miesiąca) od rozpoczęcia leczenia nilotynibem. Średni czas
do osiągnięcia CCyR wynosił zaledwie 3 miesiące (mediana 3,4 miesiąca). Wśród pacjentów, którzy
osiągnęli MCyR, u 77% (95% CI: 70% - 84%) utrzymała się ta odpowiedź przez 24 miesiące.
Mediana czasu trwania MCyR nie została osiągnięta. Wśród pacjentów, którzy osiągnęli CCyR, u
85% (95% CI: 78% - 93%) utrzymała się ta odpowiedź przez 24 miesiące. Mediana czasu trwania
CCyR nie została osiągnięta. Pacjenci, u których początkowo występowała CHR, osiągnęli MCyR
szybciej (1,9 miesiąca w porównaniu z 2,8 miesiąca). Wśród pacjentów w CP, u których początkowo
nie występowała CHR, u 70% uzyskano CHR, mediana czasu do osiągnięcia CHR wyniosła
1 miesiąc; mediana czasu trwania CHR wyniosła 32,8 misiąca. Szacowany 24-miesięczny wskaźnik
całkowitego przeżycia pacjentów z CML-CP wyniósł 87%.
31
Faza akceleracji
Wskaźnik potwierdzonej HR u 137 pacjentów z grupy AP wyniósł 50%. Większość pacjentów
osiągnęła HR wcześnie w trakcie leczenia nilotynibem (mediana 1,0 miesiąc); wyniki te były trwałe
(mediana potwierdzonej HR wynosiła 24,2 miesiąca). Wśród pacjentów, którzy osiągnęli WP, u 53%
(95% CI: 39% - 67%) utrzymała się odpowiedź przez 24 miesiące. Wskaźnik MCyR wyniósł 30% z
medianą czasu odpowiedzi 2,8 miesiąca. Wśród pacjentów, którzy osiągnęli MCyR, u 63% (95% CI:
45% - 80%) utrzymywała się odpowiedź przez 24 miesiące. Mediana czasu trwania MCyR wyniosła
32,7 miesiąca. Szacowany 24-miesięczny wskaźnik całkowitego przeżycia pacjentów z CML-AP
wyniósł 70%.
Wskaźniki odpowiedzi dla dwóch badanych grup zostały przedsytwaione w Tabeli 11.
Tabela 11 Odpowiedź na leczenie przewlekłej białaczki szpikowej
(Wskaźniki najlepszej
odpowiedzi) Faza przewlekła Faza akceleracji
Nietoleruj
ący
(n=95)
Oporni
(n=226)
Razem
(n=321)
Nietolerują
cy (n=27)
Oporni
(n=109)
Razem*
(n=137)
Odpowiedź
hematologiczna (%)
Ogólna (95%CI)
Całkowita
NEL
Powrót do CP
-
87 (74-94)
-
-
-
65 (56-72)
-
-
-
701 (63-76)
-
48 (29-68)
37
7
4
51 (42-61)
28
10
13
50 (42-59)
30
9
11
Odpowiedź
cytogenetyczna (%)
Większa (95%CI)
Całkowita
Częściowa
57 (46-67)
41
16
49 (42-56)
35
14
51 (46-57)
37
15
33 (17-54)
22
11
29 (21-39)
19
10
30 (22-38)
20
10
NEL = brak objawów białaczki/odpowiedzi szpiku 1 U 114 pacjentów z grupy CP występowała CHR w chwili rozpoczęcia badania. Tym samym
niemożliwe było uwzględnienie tych pacjentów w ocenie całkowitej odpowiedzi hematologicznej
* Brak informacji dotyczących występowania oporności lub nietolerancji na imatynib u jednego
pacjenta.
Nie są jeszcze dostępne dane dotyczące skuteczności stosowania u pacjentów z CML-BC. W badaniu
fazy II również analizowano osobne grupy badanych, w których oceniano wpływ produktu Tasigna na
pacjentów w fazie CP i AP, którzy byli uprzednio poddawani intensywnemu leczeniu z
zastosowaniem wielu rodzajów terapii, w tym inhibitorami kinazy tyrozynowej, dodatkowo do
leczenia imatynibem. W powyższej grupie 30/36 pacjentów (83%) było opornych na leczenie, ale nie
nietolerujących leczenia. U 22 pacjentów z grupy CP, u których oceniano skuteczność, stosowanie
nilotynibu pozwoliło na uzyskanie wskaźnika MCyR 32% i wskaźnika CHR 50%. U 11 pacjentów z
grupy AP, u których oceniano skuteczność, leczenie nilotynibem pozwoliło uzyskać odsetek ogólnej
odpowiedzi hematologicznej (HR) wynoszący 36%.
Po niepowodzeniu leczenia imatynibem, zaobserwowano 24 różne mutacje BCR-ABL u 42%
pacjentów z grupy w fazie przewlekłej CML i u 54% pacjentów z grupy w fazie akceleracji, u których
badano występowanie mutacji. Produkt Tasigna wykazał skuteczność u pacjentów, u których wykryto
różne mutacje BCR-ABL, związane z opornością na imatynib, poza mutacją T315I.
32
Zakończenie leczenia u pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej, którzy byli leczeni nilotynibem
w terapii pierwszego rzutu i którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną
W otwartym badaniu z jedną grupą leczenia 215 dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej
otrzymujących nilotynib w leczeniu pierwszego rzutu przez ≥2 lata, którzy uzyskali MR4,5 mierzoną
testem MolecularMD MRDx BCR-ABL, zostało włączonych do badania w celu kontynuacji leczenia
nilotynibem przez kolejne 52 tygodnie (faza konsolidacji nilotynibu). 190 z 215 pacjentów (88,4%)
rozpoczęło fazę TFR po uzyskaniu trwałej głębokiej odpowiedzi molekularnej w fazie konsolidacji,
definiowanej według następujących kryteriów:
- 4 ostatnie oceny kwartalne (wykonywane co 12 tygodni) dały wynik przynajmniej MR4 (BCR-
ABL/ABL ≤0,01% IS) i utrzymywały się przez jeden rok
- ostatnia ocena dała wynik MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)
- nie więcej niż dwie oceny z wynikiem wypadającym pomiędzy MR4 a MR4,5 (0,0032% IS
< BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).
Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów w MMR po 48 tygodniach od
rozpoczęcia fazy TFR (uznając każdego pacjenta wymagającego wznowienia leczenia za osobę bez
odpowiedzi). Spośród 190 pacjentów, którzy weszli do fazy TFR, 98 pacjentów (51,6% [95% CI:
44,2, 58,9]) było w MMR po 48 tygodniach.
Osiemdziesięciu ośmiu pacjentów (46,3%) przerwało fazę TFR z powodu utraty MMR, a
odpowiednio 1 (0,5%), 1 (0,5%) i 3 pacjentów (1,6%) z powodu zgonu z nieznanej przyczyny, decyzji
lekarza i decyzji pacjenta. Spośród tych 88 pacjentów, 86 pacjentów wznowiło leczenie nilotynibem, a
2 pacjentów na stałe zakończyło udział w badaniu. Osiemdziesięciu pięciu z tych 86 pacjentów
(98,8%) odzyskało MMR, (jeden pacjent na stałe zakończył udział w badaniu z powodu decyzji
pacjenta), a 76 pacjentów (88,4%) odzyskało MR4,5 do czasu zakończenia zbierania danych.
Metodą Kaplana-Meiera (KM) oszacowano medianę czasu trwania leczenia nilotynibem do
odzyskania MMR i MR4,5 odpowiednio na 7,9 tygodni (95% CI: 5,1, 8,0) i 13,1 tygodni (95% CI:
12,3, 15,7). Metodą KM oszacowano odsetek MMR i MR4,5 po 24 tygodniach od wznowienia
leczenia odpowiednio na 98,8% (95% CI: 94,2, 99,9) i 90,9% (95% CI: 83,2, 96,0).
Estymator KM mediany przeżycia bez leczenia (TFS) nie został jeszcze osiągnięty (Rycina 4); u 99 ze
190 pacjentów (52,1%) nie wystąpiło zdarzenie TFS.
Rycina 4 Estymator Kaplana-Meiera dla przeżycia w okresie bez leczenia po rozpoczęciu
TFR (pełna analizowana grupa)
Pac Zda Ucięte 190 91 99
Obserwacje ucięte
Prz
eżyc
ie b
ez le
cze
nia
(%
)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Czas od TFR (tygodnie)
96 84 72 60 48 0
0:91 1:91 12:91 38:91 90:89 190:0 Z ryzykiem : Zdarzenia
36
108:81
24
120:70
12
165:25
33
Zakończenie leczenia u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, którzy uzyskali trwałą głęboką
odpowiedź molekularną podczas leczenia nilotynibem następującym po wcześniejszym leczeniu
imatynibem
W otwartym badaniu z jedną grupą leczenia 163 dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej
przyjmujących inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) przez ≥3 lata (imatynib jako początkowe leczenie
TKI przez ponad 4 tygodnie bez udokumentowanej MR4,5 w trakcie leczenia imatynibem w
momencie zmiany leczenia na nilotynib, następnie zmienili leczenie na nilotynib podawany przez co
najmniej dwa lata) i którzy uzyskali MR4,5 w trakcie leczenia nilotynibem mierzoną przy użyciu testu
MolecularMD MRDx BCR-ABL byli włączeni do badania, aby kontynuować leczenie nilotynibem
przez kolejne 52 tygodnie (faza konsolidacji nilotynibu). 126 ze 163 pacjentów (77,3%) weszło do
fazy TFR po uzyskaniu trwałej głębokiej odpowiedzi molekularnej w fazie konsolidacji, definiowanej
według następującego kryterium:
- 4 ostatnie kwartalne oceny (wykonywane co 12 tygodni) wykazały brak potwierdzonej utraty
MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) w ciągu jednego roku.
Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów bez potwierdzonej utraty MR4,0 lub
utraty MMR w ciągu 48 tygodni po zakończeniu leczenia. Spośród 126 pacjentów, którzy weszli do
fazy TFR, u 73 pacjentów (57,9%, [95% CI: 48,8, 66,7]) nie wystąpiła utrata MMR, potwierdzona
utrata MR4,0 ani wznowienie leczenia nilotynibem w ciągu 48 tygodni.
Spośród 53 pacjentów, którzy zakończyli fazę TFR z powodu potwierdzonej utraty MR4,0 lub utraty
MMR, 51 pacjentów wznowiło leczenie nilotynibem, a 2 pacjentów zakończyło udział w badaniu.
Czterdziestu ośmiu z tych 51 pacjentów (94,1%) odzyskało MR4,0, a 47 pacjentów (92,2%) odzyskało
MR4,5 do czasu zakończenia zbierania danych.
Metodą Kaplana-Meiera (KM) oszacowano medianę czasu trwania leczenia nilotynibem, aby
odzyskać MR4,0 i MR4,5, i wyniosła ona odpowiednio 12,0 tygodni (95% CI: 8,3, 12,7) i
13,1 tygodni (95% CI: 12,4, 16,1). Metodą KM oszacowano odsetek MR4,0 i MR4,5 po 48
tygodniach od wznowienia leczenia i wyniósł on odpowiednio 100,0% (95% CI: nie oszacowano)
i 94,8% (95% CI: 85,1, 99,0).
Mediana TFS nie została jeszcze osiągnięta (Rycina 5); u 74 ze 126 pacjentów (58,7%) nie wystąpiło
zdarzenie TFS.
Rycina 5 Estymator Kaplana-Meiera przeżycia w okresie bez leczenia po rozpoczęciu TFR
(pełna analizowana grupa)
10
20
30
40
50
60
0
Obserwacje ucięte
Pac. 126
Zd. 52
Ucięte 74
Prz
eżyc
ie b
ez le
cze
nia
(%
)
70
80
90
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96
126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 0:52
Czas od TFR (tygodnie) Z ryzykiem : Zdarzenia
34
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nilotynibu u dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie
przewlekłej oceniano w dwóch badaniach. Łącznie 69 dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do <18 lat)
z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie przewlekłej (n=25) lub CML Ph+ w fazie przewlekłej z
opornością na imatynib/dazatynib lub nietolerancją imatynibu (n=44) otrzymało leczenie nilotynibem
w dawce 230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę, w zaokrągleniu do najbliższej dawki będącej
wielokrotnością 50 mg (nie przekraczając maksymalnej pojedynczej dawki 400 mg).
W zbiorczej populacji pacjentów z CML mediana rzeczywiście podanej dawki wyniosła
435,5 mg/m2 pc./dobę (zakres: 149 do 517 mg/m
2 pc./dobę), a mediana względnej intensywności
dawkowania wyniosła 94,7% (zakres: 32 do 112%). U 40 pacjentów (58,0%) względna intensywność
dawkowania przekroczyła 90%. Mediana czasu leczenia nilotynibem wyniosła 13,80 miesiąca (zakres:
0,7-30,9 miesiąca).
U pacjentów z CML i opornością lub nietolerancją, odsetek większej odpowiedzi molekularnej
(MMR; BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) wyniósł 40,9% (95% CI: 26,3; 56,8) po 12 cyklach, przy czym
18 pacjentów było w MMR. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML odsetek MMR wyniósł 60,0%
(95% CI: 38,7; 78,9) po 12 cyklach, przy czym 15 pacjentów osiągnęło MMR. U pacjentów z CML
i opornością lub nietolerancją skumulowany odsetek MMR wyniósł 47,7% do cyklu 12. U pacjentów
z nowo rozpoznaną CML skumulowany odsetek MMR wyniósł 64,0% do cyklu 12.
Wśród 21 pacjentów z CML i opornością lub nietolerancją, którzy byli w MMR w dowolnym
momencie podczas leczenia, mediana czasu do pierwszej MMR wyniosła 2,76 miesiąca (95% CI:
0,03; 5,55). U 17 pacjentów z nowo rozpoznaną CML, którzy osiągnęli MMR, mediana czasu do
pierwszej MMR wyniosła 5,55 miesiąca (95% CI: 5,52; 5,75).
Wśród pacjentów z CML i opornością lub nietolerancją, odsetek pacjentów, którzy uzyskali
BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS (MR4,0) do czasu odcięcia danych wyniósł 11,4%, natomiast 4,5%
pacjentów osiągnęło BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS (MR4,5). Wśród pacjentów z nowo rozpoznaną
CML, odsetek osób, które osiągnęły MR4,0 wyniósł 32%, natomiast 28,0% osiągnęło MR4,5.
U żadnego z 21 pacjentów z CML i opornością lub nietolerancją, którzy byli w MMR podczas
leczenia, nie wystąpiła potwierdzona utrata MMR. Spośród 17 pacjentów z nowo rozpoznaną CML,
którzy osiągnęli MMR, u jednego pacjenta wystąpiła potwierdzona utrata MMR (pacjent utracił CHR
z powodu zwiększenia liczby bazofilów, jednak nie nastąpiła u niego progresja do AP/BC).
U jednego pacjenta z CML i opornością lub nietolerancją nastąpiła progresja do AP/BC po około
10 miesiącach stosowania leczenia.
W obu badaniach nie odnotowano żadnych zgonów podczas leczenia lub po jego zakończeniu.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Maksymalne stężenie nilotynibu osiągane jest po 3 godzinach od podania doustnego. Wchłanianie
nilotynibu po podaniu doustnym wyniosło ok. 30%. Bezwzględna dostępność biologiczna nilotynibu
nie została określona. W porównaniu z roztworem doustnym (pH od 1,2 do 1,3), względna dostępność
biologiczna nilotynibu w postaci kapsułki wynosi około 50%. Gdy lek podawano z pokarmem
zdrowym ochotnikom, stężenie maksymalne Cmaks i pole pod krzywą zależności stężenia w surowicy
od czasu (AUC) były większe o odpowiednio 112% i 82% w porównaniu do podawania produktu
Tasigna na czczo. Podawanie produktu Tasigna 30 minut lub 2 godziny po posiłku zwiększało
dostępność biologiczną nilotynibu o odpowiednio 29% lub 15% (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).
Wchłanianie nilotynibu (względna biodostępność) może zmniejszyć się odpowiednio o około 48% i
22% u pacjentów po zabiegu całkowitego lub częściowego wycięcia żoładka.
35
Dystrybucja
Współczynnik stężenia nilotynibu w krwi pełnej do stężenia w osoczu wynosi 0,71. Wiązanie z
białkami osocza, ustalone na podstawie doświadczeń in vitro, wynosi około 98%.
Metabolizm
Zidentyfikowano dwa główne szlaki metaboliczne u zdrowych ochotników – utlenianie i
hydroksylacja. Nilotynib jest główną substancją znajdującą się w surowicy. Żaden z metabolitów nie
przyczynia się istotnie do zwiększenia aktywności farmakologicznej nilotynibu. Nilotynib jest
metabolizowany głównie przez CYP3A4 z niewielkim udziałem CYP2C8.
Eliminacja
Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki nilotynibu znakowanej radioaktywnie, ponad
90% dawki było wydalone w ciągu 7 dni, głównie z kałem (94% dawki). Lek w postaci niezmienionej
stanowił 69% dawki.
Okres półtrwania w fazie eliminacji, oszacowany na podstawie danych farmakokinetycznych po
podaniu dawek wielokrotnych i dawkowaniu raz na dobę, wyniósł około 17 godzin. Zmienność
właściwości farmakokinetycznych nilotynibu między pacjentami była umiarkowana do dużej.
Liniowość lub nieliniowość
Narażenie na nilotynib w stanie stacjonarnym zależało od dawki, z mniejszym niż proporcjonalny do
dawki wzrostem narażenia ogólnoustrojowego po podaniu dawek większych niż 400 mg raz na dobę.
Dobowe narażenie ogólnoustrojowe na nilotynib, podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę, było
o 35% większe w stanie stacjonarnym niż podczas podawania w dawce 800 mg raz na dobę.
Ogólnoustrojowe narażenie (AUC) na nilotynib w stanie stacjonarnym przy dawkowaniu 400 mg dwa
razy na dobę było o około 13,4% większe niż po podaniu dawek 300 mg dwa razy na dobę. Średnie
minimalne i maksymalne stężenia nilotynibu w ciągu 12 miesięcy były o około 15,7% i 14,8%
większe po podaniu dawki 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dawką 300 mg dwa razy na
dobę. Nie obserwowano istotnego zwiększenia narażenia na nilotynib, gdy dawkę zwiększono z
400 mg podawanych dwa razy na dobę do 600 mg podawanych dwa razy na dobę.
Stan stacjonarny był zwykle osiągany do 8. dnia leczenia. Zwiększenie narażenia na nilotynib w
surowicy pomiędzy pierwszą dawką a stanem stacjonarnym było około 2-krotne podczas podawania
jednorazowej dobowej dawki i 3,8-krotne podczas podawania dawki dwa razy na dobę.
Badania biodostępności/biorównoważności
Wykazano, że podanie pojedynczej dawki 400 mg nilotynibu w postaci dwóch kapsułek twardych po
200 mg, których zawartość zmieszano z przecierem jabłkowym o objętości jednej łyżeczki do herbaty,
było biorównoważne z podaniem pojedynczej dawki w postaci 2 całych kapsułek twardych po
200 mg.
Dzieci i młodzież
Po podawaniu nilotynibu dzieciom i młodzieży w dawce 230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę,
w zaokrągleniu do najbliższej wielokrotności dawki 50 mg (nie przekraczając maksymalnej dawki
pojedynczej 400 mg), narażenie na nilotynib w stanie stacjonarnym i klirens nilotynibu okazały się
podobne (mieściły się w zakresie 2-krotności) jak u pacjentów dorosłych leczonych dawką 400 mg
dwa razy na dobę. Farmakokinetyczna ekspozycja na nilotynib po podaniu dawki pojedynczej lub
dawek wielokrotnych wydawała się porównywalna pomiędzy dziećmi w wieku od 2 lat do <10 lat, a
dziećmi i młodzieżą w wieku od 10 lat do <18 lat.
36
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przeprowadzono badania nad nilotynibem, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po
podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksycznego wpływu na reprodukcję, fototoksyczności oraz
rakotwórczości (u szczurów i myszy).
Nilotynib nie wykazywał działania na ośrodkowy układ nerwowy i czynność oddechową. Badania
in vitro dotyczące bezpieczeństwa stosowania nilotynibu dla serca, wykazały przedkliniczny zwiastun
wydłużenia odstępu QT, spowodowany blokiem kanału potasowego hERG i wydłużeniem czasu
trwania potencjału czynnościowego w sercach królików. Nie zaobserwowano zmian w badaniu EKG
u psów i małp leczonych przez okres do 39 tygodni ani w specjalnym badaniu telemetrycznym psów.
Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu nilotynibu, trwające do 4 tygodni u psów i do
9 miesięcy u małp cynomolgus, wykazały, że nilotynib najsilniej toksycznie działa na wątrobę.
Stwierdzono zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększoną aktywność fosfatazy
zasadowej i zmiany histopatologiczne (przede wszystkim rozrost lub przerost komórek sinusoidalnych
i komórek Kupffera, rozrost w obrębie przewodów żółciowych i włóknienie okołowrotne). Zmiany w
wynikach badań laboratoryjnych były na ogół w pełni przemijające i ustępowały po 4 tygodniach.
Zmiany histopatologiczne były częściowo odwracalne. Narażenie na najmniejsze dawki, po których
obserwowano działanie na wątrobę, było mniejsze niż narażenie u ludzi po podaniu dawki 800 mg na
dobę. U myszy i szczurów leczonych przez okres do 26 tygodni zaobserwowano jedynie niewielkie
zmiany w wątrobie. U szczurów, psów i małp obserwowano w większości przemijające zwiększenie
stężenia cholesterolu.
Badania genotoksyczności in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych oraz badania in vitro
i in vivo z zastosowaniem komórek ssaków z aktywacją metaboliczną i bez atywacji metabolicznej nie
wykazały mutagennego działania nilotynibu.
W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania u szczurów, głównym narządem docelowym dla
określenia zmian nienowotworowych była macica [rozstrzeń, rozszerzenie naczyń, rozrost komórek
śródbłonka, zapalenie i (lub) rozrost nabłonka]. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze
po podaniu nilotynibu w dawkach 5, 15 lub 40 mg/kg mc. na dobę. Narażenie (wyrażane wielkością
AUC-pola pod krzywą) po podaniu największej dawki było około 2-3-krotnie większe niż dobowe
narażenie w stanie stacjonarnym u ludzi (w odniesieniu do AUC) po podawaniu nilotynibu w dawce
800 mg na dobę.
W 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości na myszach Tg.rasH2, w którym nilotynib stosowano
w dawce 30, 100 i 300 mg/kg mc./dobę stwierdzono występowanie brodawczaków/raków skóry po
zastosowaniu dawki 300 mg/kg mc., stanowiącej około 30 do 40-krotność ekspozycji na lek u ludzi
(obliczonej na podstawie AUC) po podaniu maksymalnej zatwierdzonej dawki 800 mg/dobę
(podawanej jako 400 mg dwa razy na dobę). Największa dawka, po której nie wykrywano zmian
nowotworowych skóry wyniosła 100 mg/kg mc./dobę, co stanowi około 10 do 20-krotności ekspozycji
na lek u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zatwierdzonej dawki 800 mg/dobę (podawanej po
400 mg dwa razy na dobę). Głównymi docelowymi narządami dla zmian nienowotworowych były
skóra (przerost naskórka), rosnące zęby (zwyrodnienie/zanik narządu szkliwotwórczego górnych
siekaczy i zapalenie dziąsła/nabłonka zębotwórczego siekaczy) i grasica (częstsze i (lub) bardziej
nasilone zmniejszenie liczby limfocytów).
Nilotynib nie wykazywał działania teratogennego, wykazywał natomiast działanie toksyczne na
zarodek i płód, podczas stosowania dawek o toksycznym działaniu na samicę. Obserwowano
zwiększoną częstość utraty zarodka po implantacji, zarówno w badaniu dotyczącym wpływu na
płodność (podczas stosowania u samców i samic), jak i w badaniu nad działaniem toksycznym na
zarodek (podczas stosowania u samic). Badania dotyczące toksycznego działania produktu na zarodek
wykazały częstsze obumieranie zarodków i działanie na płód (głównie zmniejszenie masy płodu,
przedwczesne zrośnięcie się kości twarzowych (szczęka, kość jarzmowa), zmiany w narządach i w
szkielecie) u szczurów oraz częstszą resorpcję płodu i zmiany w szkielecie u królików. W badaniu nad
pre- i postnatalnym rozwojem szczurów, narażenie samicy na działanie nilotynibu powodowało
37
zmniejszenie masy ciała u nowonarodka, w powiązaniu ze zmianami parametrów rozwoju fizycznego,
jak również zmniejszeniem wskaźników kojarzenia się w pary oraz płodności u potomstwa. U samic
narażenie na nilotynib o takim stężeniu, że nie występowały działania niepożądane, było na ogół
mniejsze niż narażenie występujące u ludzi po dawce 800 mg/dobę, lub takie samo.
W badaniu nad rozwojem młodych osobników, nilotynib podawano przez zgłębnik doustny młodym
szczurom od pierwszego tygodnia po urodzeniu do chwili, gdy stały się one młodymi osobnikami
dorosłymi (dzień 70 po urodzeniu) w dawkach 2, 6 i 20 mg/kg mc./dobę. Oprócz standardowych
parametrów badania, dokonano oceny poszczególnych etapów rozwojowych, wpływu na OUN,
parzenie się i płodność. Na podstawie zmniejszenia masy ciała u osobników obu płci oraz
opóźnionego oddzielania napletka u samców (co mogło mieć związek ze zmniejszeniem masy ciała),
uznano, że największa dawka, po której nie obserwuje się objawów toksyczności (NOEL, ang. No-
Observed-Effect-Level) u młodych szczurów, wynosi 6 mg/kg mc./dobę. U młodych osobników nie
obserwowano zwiększonej wrażliwości na nilotynib w stosunku do osobników dorosłych. Ponadto
profil toksyczności u młodych szczurów był porównywalny do profilu toksyczności obserwowanego u
osobników dorosłych.
Badania na samicach i samcach szczurów nie wykazały wpływu leku na liczbę lub ruchliwość
plemników ani na płodność, po największej badanej dawce przekraczającej około 5-krotnie dawkę
zalecaną dla ludzi.
Wykazano, że nilotynib pochłania światło w zakresie UV-A i UV-B, dociera do skóry i wykazuje
potencjał fototoksyczny in vitro. Nie zaobserwowano podobnego działania in vivo. Dlatego uważa się,
że ryzyko działania fototoksycznego nilotynibu jest bardzo małe.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Tasigna 50 mg kapsułki twarde
Zawartość kapsułki
Laktoza jednowodna
Krospowidon typu A
Poloksamer 188
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian
Otoczka kapsułki
Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E171)
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Tusz drukarski
Szelak
Żelaza tlenek czarny (E172)
Glikol propylenowy
Wodorotlenek amonu
38
Tasigna 200 mg kapsułki twarde
Zawartość kapsułki
Laktoza jednowodna
Krospowidon typu A
Poloksamer 188
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian
Otoczka kapsułki
Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E171)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Tusz drukarski
Szelak (E904)
Żelaza tlenek czerwony (E172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Produkt leczniczy Tasigna jest dostępny w następujących opakowaniach:
Tasigna 50 mg kapsułki twarde
Blistry PVC/PVDC/Al
Opakowanie zawierające 120 kapsułek twardych (3 pudełka po 40 sztuk).
Tasigna 200 mg kapsułki twarde
Blistry PVC/PVDC/Al
Opakowania jednostkowe zawierające 28 kapsułek twardych w saszetce.
Opakowania jednostkowe zawierające 28 kapsułek twardych (7 blistrów dobowych po
4 kapsułki twarde) lub 40 kapsułek twardych (5 blistrów po 8 kapsułek twardych).
Opakowania zbiorcze zawierające 112 kapsułek twardych (4 saszetki po 28 sztuk).
Opakowania zbiorcze zawierające 112 kapsułek twardych (4 pudełka po 28 sztuk), 120 kapsułek
twardych (3 pudełka po 40 sztuk) lub 392 kapsułki twarde (14 pudełek po 28 sztuk).
Blistry PA/Al/PVC/Al
Opakowania jednostkowe zawierające 28 kapsułek twardych w saszetce.
Opakowania zbiorcze zawierające 112 kapsułek twardych (4 saszetki po 28 sztuk).
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
39
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Wielka Brytania
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Tasigna 50 mg kapsułki twarde
EU/1/07/422/015
Tasigna 200 mg kapsułki twarde
EU/1/07/422/001-004
EU/1/07/422/007-008
EU/1/07/422/011-012
EU/1/07/422/014
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 listopada 2007
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19 listopada 2012
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej
Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.
40
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Tasigna 150 mg kapsułki twarde
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna twarda kapsułka zawiera 150 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Jedna kapsułka twarda zawiera 117,08 mg laktozy (w postaci jednowodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka twarda.
Proszek barwy białej do żółtawej, w czerwonych, twardych, nieprzezroczystych, żelatynowych
kapsułkach rozmiaru 1, z czarnym nadrukiem „NVR/BCR” wzdłuż osi.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Tasigna jest wskazany w leczeniu:
- pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową
(CML) z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej,
- dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej, w przypadku
oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu
pacjentów z CML.
Dawkowanie
Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo przynosi ono korzyść kliniczną dla pacjenta lub do
czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.
W razie pominięcia dawki, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale kolejną
przepisaną dawkę przyjąć o zwykłej porze.
Dawkowanie u dorosłych pacjentów z CML z chromosomem Philadelphia
Zaleca się podawanie dawki 300 mg dwa razy na dobę.
Dla dawki 400 mg podawanej raz na dobę (patrz dostosowanie dawki poniżej) dostępne są kapsułki
twarde po 200 mg.
41
Dawkowanie u dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia
Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest ustalane indywidualnie i zależy od powierzchni ciała pacjenta
(mg/m2 pc.). Zalecana dawka nilotynibu wynosi 230 mg/m
2 pc. dwa razy na dobę, w zaokrągleniu do
najbliższej wielokrotności dawki 50 mg (nie przekraczając maksymalnej dawki pojedynczej
wynoszącej 400 mg) (patrz Tabela 1). Aby uzyskać żądaną dawkę, można łączyć kapsułki twarde
Tasigna o różnej mocy.
Brak jest doświadczenia w leczeniu dzieci w wieku poniżej 2 lat. Nie ma danych dotyczących dzieci
w wieku poniżej 10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i istnieją ograniczone dane dotyczące dzieci w
wieku poniżej 6 lat z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu.
Tabela 1 Schemat dawkowania nilotynibu w dawce 230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę
Powierzchnia ciała Dawka w mg
(dwa razy na dobę)
Do 0,32 m2 50 mg
0,33 – 0,54 m2 100 mg
0,55 – 0,76 m2 150 mg
0,77 – 0,97 m2 200 mg
0,98 – 1,19 m2 250 mg
1,20 – 1,41 m2 300 mg
1,42 – 1,63 m2 350 mg
≥1,64 m2 400 mg
Pacjenci z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, którzy byli leczeni nilotynibem w
terapii pierwszego rzutu i którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną (MR4,5)
Można rozważyć zakończenie leczenia u spełniających kryteria pacjentów z CML w fazie przewlekłej
z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy byli leczeni nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na
dobę przez co najmniej 3 lata, jeśli głęboka odpowiedź molekularna utrzymuje się przez minimum
jeden rok bezpośrednio przed zakończeniem leczenia. Zakończenie leczenia nilotynibem powinno być
inicjowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML (patrz punkty 4.4
i 5.1).
U spełniających kryteria pacjentów, którzy zakończą leczenie nilotynibem, konieczne jest
comiesięczne monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem przez
jeden rok, następnie co 6 tygodni w drugim roku, a później co 12 tygodni. Monitorowanie poziomu
transkryptów BCR-ABL musi być wykonywane za pomocą ilościowego testu diagnostycznego
zwalidowanego dla pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnych w Skali Międzynarodowej (IS) o
czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL 0,0032% IS).
U pacjentów, którzy utracą MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL 0,01%IS), ale nie utracą MMR
(MMR=BCR-ABL/ABL 0,1%IS) w fazie bez leczenia, poziom transkryptów BCR-ABL należy
monitorować co 2 tygodnie aż do chwili, gdy poziom BCR-ABL powróci do zakresu pomiędzy MR4 a
MR4,5. Pacjenci, którzy utrzymają poziom BCR-ABL pomiędzy MMR a MR4 w minimum
4 kolejnych pomiarach mogą wrócić do pierwotnego harmonogramu monitorowania.
Pacjenci, którzy utracą MMR, muszą wznowić leczenie w ciągu 4 tygodni od stwierdzenia utraty
remisji. Leczenie nilotynibem należy wznowić w dawce 300 mg dwa razy na dobę lub w zmniejszonej
dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę, jeśli przed zakończeniem leczenia u pacjenta zmniejszono
dawkę. U pacjentów wznawiających leczenie nilotynibem należy monitorować poziom transkryptów
BCR-ABL co miesiąc aż do ponownego stwierdzenia MMR, a następnie co 12 tygodni (patrz
punkt 4.4).
42
Dostosowanie lub zmiana dawki
Jeśli wystąpi toksyczność dotycząca układu krwiotwórczego (neutropenia, trombocytopenia)
niezwiązana z chorobą podstawową - białaczką - może być konieczne zaprzestanie podawania
produktu Tasigna przez pewien czas i (lub) zmniejszenie podawanej dawki (patrz Tabela 2).
Tabela 2 Dostosowanie dawki w razie wystąpienia neutropenii i trombocytopenii
Dorosli pacjenci z nowo
rozpoznaną CML w fazie
przewlekłej, dawka
300 mg dwa razy na dobę
ANC* <1,0 × 109/l i
(lub) liczba płytek krwi
<50 × 109/l
1. Przerwać podawanie nilotynibu i
kontrolować morfologię krwi.
2. W ciągu dwóch tygodni ponownie
podjąć leczenie poprzednią dawką,
jeśli ANC >1,0 × 109/l i (lub) liczba
płytek krwi >50 × 109/l.
3. Jeśli liczba krwinek utrzymuje się na
niskim poziomie, może być
konieczne zmniejszenie dawki do
400 mg raz na dobę.
Dzieci i młodzież z nowo
rozpoznaną CML w fazie
przewlekłej, dawka
230 mg/m2 pc. dwa razy na
dobę oraz CML w fazie
przewlekłej z opornością
na imatynib lub
nietolerancją imatynibu
dawka 230 mg/m2 pc. dwa
razy na dobę.
ANC* <1,0 × 109/l i
(lub) liczba płytek krwi
<50 × 109/l
1. Leczenie nilotynibem należy
przerwać i kontrolować morfologię
krwi.
2. W ciągu dwóch tygodni należy
ponownie podjąć leczenie poprzednią
dawką, jeśli ANC >1,5 × 109/l i (lub)
liczba płytek krwi >75 × 109/l.
3. Jeśli liczba krwinek utrzymuje się na
niskim poziomie, może być
konieczne zmniejszenie dawki do
230 mg/m2 pc. raz na dobę.
4. Jeśli zdarzenie wystąpi po
zmniejszeniu dawki, należy rozważyć
zakończenie leczenia.
* ANC = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil count)
Jeśli wystąpi umiarkowana lub ciężka, klinicznie istotna toksyczność niedotycząca układu
krwiotwórczego, należy przerwać podawanie produktu leczniczego, a pacjenci powinni być
monitorowani i odpowiednio leczeni. Jeśli uprzednio podawana dawka wynosiła 300 mg dwa razy na
dobę u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej lub 400 mg dwa razy na
dobę u dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji i z opornością na
imatynib lub nietolerancją imatynibu, lub 230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę u dzieci i młodzieży,
podawanie leku można wznowić w dawce 400 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych oraz w dawce
230 mg/m2 pc. raz na dobę u dzieci i młodzieży, gdy objawy toksyczności ustąpią. Jeśli wcześniej
podawano dawkę 400 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych lub 230 mg/m2 pc. raz na dobę u dzieci
i młodzieży, leczenie należy zakończyć. Jeżeli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć
ponowne zwiększenie dawki do dawki początkowej 300 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów
lub do 230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę u dzieci i młodzieży.
Zwiększona aktywność lipazy w surowicy. Jeśli nastąpi zwiększenie aktywności lipazy do stopnia 3-4,
dawkę u pacjentów dorosłych należy zmniejszyć do 400 mg podawanych raz na dobę lub przerwać
podawanie leku. U dzieci i młodzieży leczenie należy przerwać do czasu, gdy wartości aktywności
lipazy powrócą do stopnia 1. Następnie, jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m2 pc.
dwa razy na dobę, leczenie można wznowić w dawce 230 mg/m2 pc. raz na dobę. Jeśli uprzednio
stosowana dawka wynosiła 230 mg/m2 pc. raz na dobę, leczenie należy zakończyć. Aktywność lipazy
w surowicy należy oznaczać co miesiąc lub jeśli zaistnieją wskazania kliniczne (patrz punkt 4.4).
43
Zwiększone stężenie bilirubiny i zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych. Jeśli nastąpi
zwiększenie stężenia bilirubiny do stopnia 3-4 oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz
wątrobowych do stopnia 3-4 u pacjentów dorosłych, dawkę należy zmniejszyć do 400 mg
podawanych raz na dobę lub przerwać podawanie leku. W przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny
stopnia 2 lub zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych stopnia 3 u dzieci i młodzieży,
leczenie należy przerwać do czasu, gdy wartości powrócą do stopnia 1. Następnie, jeśli uprzednio
stosowana dawka wynosiła 230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę, leczenie można wznowić w dawce
230 mg/m2 pc. raz na dobę. Jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m
2 pc. raz na dobę, a
powrót do stopnia 1 trwa dłużej niż 28 dni, leczenie należy zakończyć. Stężenie bilirubiny i
aktywność aminotransferaz wątrobowych należy oznaczać co miesiąc lub jeśli zaistnieją wskazania
kliniczne.
Szczególne populacje pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
Około 12% pacjentów w badaniu klinicznym było w wieku 65 lat lub starszych. Nie zaobserwowano
większych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku 65 lat i
starszymi, a osobami dorosłymi w wieku 18 do 65 lat.
Zaburzenia czynności nerek
Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Ponieważ nilotynib i jego metabolity nie są wydalane z moczem, nie przewiduje się zmniejszenia
całkowitego klirensu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Zaburzenia czynności wątroby mają niewielki wpływ na farmakokinetykę nilotynibu. U pacjentów z
zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki. Jednakże podczas leczenia
pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia serca
Wykluczano z udziału w badaniach klinicznych pacjentów z niewyrównaną lub znaczącą chorobą
serca (np. z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca,
niestabilną dusznicą lub klinicznie istotną bradykardią). Należy zachować ostrożność u pacjentów z
istotnymi zaburzeniami serca (patrz punkt 4.4).
Podczas leczenia nilotynibem zgłaszano przypadki zwiększenia całkowitego stężenia cholesterolu w
surowicy (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem, a także po 3 i 6 miesiącach od
rozpoczęcia leczenia należy wykonać lipidogram, który należy powtarzać co najmniej raz w roku
podczas długotrwałego leczenia.
Podczas leczenia nilotynibem zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi (patrz
punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem należy oznaczyć stężenie glukozy we krwi i
monitorować je podczas leczenia.
Dzieci i młodzież
Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Tasigna u dzieci i
młodzieży z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, w wieku od 2 do mniej niż 18 lat
(patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Brak jest doświadczenia u dzieci w wieku poniżej 2 lat oraz u dzieci i
młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w fazie akceleracji lub w fazie przełomu
blastycznego. Nie ma danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i
istnieją ograniczone dane u dzieci w wieku poniżej 6 lat z opornością na imatynib lub nietolerancją
imatynibu.
44
Sposób podawania
Produkt leczniczy Tasigna należy podawać dwa razy na dobę, co około 12 godzin. Nie podawać
w czasie posiłków. Kapsułki twarde należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy
przyjmować pokarmu dwie godziny przed przyjęciem dawki leku i przynajmniej godzinę po przyjęciu
dawki.
Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek twardych, mogą rozpuścić zawartość każdej
kapsułki twardej w jednej łyżeczce do herbaty musu jabłkowego (przecieru jabłkowego) i natychmiast
zażyć. Nie wolno używać objętości większej niż zawartość jednej łyżeczki do herbaty przecieru
jabłkowego ani żadnego innego pokarmu niż przecier jabłkowy (patrz punkty 4.4 i 5.2).
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Zahamowanie czynności szpiku
Leczenie nilotynibem wiąże się z wystąpieniem trombocytopenii, neutropenii i niedokrwistości
(stopień 3-4 wg skali toksyczności National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). W
pierwszych dwóch miesiącach leczenia badanie morfologii krwi należy wykonywać co dwa tygodnie,
a później co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zahamowanie czynności szpiku jest
zwykle przemijające, a właściwym postępowaniem jest wstrzymanie podawania leku Tasigna na
pewien czas lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).
Wydłużenie odstępu QT
Wykazano, że nilotynib może powodować zależne od stężenia wydłużenie repolaryzacji komór serca,
skutkujące wydłużeniem odstępu QT w powierzchniowym zapisie EKG u pacjentów dorosłych oraz
dzieci i młodzieży.
W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, w fazie przewlekłej,
otrzymujących 300 mg nilotynibu dwa razy na dobę,w stanie stacjonarnym średnia zmiana odstępu
QTcF od poziomu początkowego wyniosła 6 msec. U żadnego z pacjentów nie obserwowano QTcF
>480 msec. Nie odnotowano żadnego przypadku zaburzeń rytmu typu „torsade de pointes”.
W badaniu zdrowych ochotników, narażonych w stopniu porównywalnym z narażeniem pacjentów,
średnia zmiana odstępu QTcF od poziomu początkowego, uzyskana w badaniu z placebo wynosiła
7 milisekund (wskaźnik sercowy CI ± 4 milisekundy). U żadnego z ochotników nie zaobserwowano
QTcF >450 milisekund. Ponadto w czasie trwania badań nie zaobserwowano występowania klinicznie
istotnej arytmii. Nie zaobserwowano zwłaszcza przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade
de pointes” (utrwalonego i nieutrwalonego).
Do istotnego wydłużenia odstępu QT może dojść, gdy nilotynib jest niewłaściwie przyjmowany z
silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub)
z pokarmem (patrz punkt 4.5). Współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo
nasilić to działanie. W razie wydłużenia odstępu QT może wystąpić u pacjentów ryzyko zgonu.
45
Należy zachować ostrożność stosując produkt Tasigna u pacjentów z wydłużeniem odstępu QTc lub u
których występuje znaczne ryzyko wydłużenia odstępu QTc, takich jak:
pacjentów z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT
pacjentów z niewyrównanymi lub znaczącymi chorobami serca, w tym z niedawno przebytym
zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub
klinicznie istotną bradykardią
pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne substancje powodujące wydłużenie
odstępu QT.
Zaleca się ścisłe kontrolowanie wpływu leczenia na wydłużenie odstępu QTc oraz wykonanie badania
EKG przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem i zawsze, gdy istnieją wskazania kliniczne. Przed
podaniem produktu Tasigna należy skorygować istniejącą hipokaliemię i hipomagnezemię,
a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia.
Nagły zgon
U pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub akceleracji, z nietolerancją lub opornością na leczenie
imatynibem, z chorobą serca w wywiadzie lub z istotnymi kardiologicznymi czynnikami ryzyka,
odnotowano niezbyt częste przypadki (0,1 do 1%) nagłych zgonów. U pacjentów tych, oprócz procesu
nowotworowego, współistniały często inne choroby, jak również przyjmowali oni inne produkty
lecznicze. Czynnikiem sprzyjającym mogły być zaburzenia repolaryzacji komór. Nie zgłaszano
żadnych przypadków nagłego zgonu w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną
CML w fazie przewlekłej.
Zatrzymanie płynów i obrzęk
W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, niezbyt często (0,1 do 1%)
obserwowano ciężkie postaci zatrzymania płynów, takie jak wysięk opłucnowy, obrzęk płuc i wysięk
osierdziowy. Podobne zdarzenia występowały w doniesieniach po wprowadzeniu leku do obrotu.
Należy uważnie badać przypadki niespodziewanego, szybkiego przyrostu masy ciała. Jeżeli w trakcie
leczenia nilotynibem wystąpią objawy ciężkiego zatrzymania płynów, należy ustalić ich etiologię i
odpowiednio leczyć pacjenta (instrukcja postępowania w przypadku toksyczności niedotyczącej
układu krwiotwórczego, patrz punkt 4.2).
Zdarzenia dotyczące układu sercowo-naczyniowego
Zdarzenia dotyczące układu sercowo-naczyniowego były zgłaszane w randomizowanym badaniu III
fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML oraz opisywano je w doniesieniach po
wprowadzeniu produktu do obrotu. W tym badaniu klinicznym z medianą czasu trwania terapii
wynoszącą 60,5 miesięcy, zdarzenia stopnia 3-4 dotyczące układu sercowo-naczyniowego
obejmowały chorobę zarostową tętnic obwodowych (1,4% i 1,1% odpowiednio po dawce 300 mg i
400 mg nilotynibu dwa razy na dobę), chorobę niedokrwienną serca (2,2% i 6,1% odpowiednio po
dawce 300 mg i 400 mg nilotynibu dwa razy na dobę) i udary niedokrwienne mózgu (1,1% i 2,2%
odpowiednio po dawce 300 mg i 400 mg nilotynibu dwa razy na dobę). Należy poradzić pacjentom,
by w razie wystąpienia ostrych, przedmiotowych i podmiotowych objawów zdarzeń sercowo-
naczyniowych natychmiast zgłaszali się po pomoc medyczną. Podczas stosowania nilotynibu należy
oceniać stan układu krążenia pacjenta oraz występowanie czynników ryzyka chorób sercowo-
naczyniowych. W przypadku pojawienia się w/w czynników ryzyka, należy zastosować odpowiednie
leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi (instrukcje postępowania w przypadku wystąpienia
toksyczności niedotyczącej układu krwiotwórczego, patrz punkt 4.2).
46
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do
reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.
Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby,
a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.
U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem
leczenia nilotynibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania
serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną
chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem
HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia
wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia nilotynibem,
powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych
aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego
zakończeniu (patrz punkt 4.8).
Szczególne monitorowanie pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej, którzy uzyskali trwałą głęboką
odpowiedź molekularną
Kryteria zakończenia leczenia
Zakończenie leczenia można rozważyć u spełniających kryteria pacjentów, u których potwierdzono
ekspresję typowych transkryptów BCR-ABL, e13a2/b2a2 lub e14a2/b3a2. U pacjentów muszą
występować typowe transkrypty BCR/ABL umożliwiające ilościowe określenie BCR-ABL, ocenę
głębokości odpowiedzi molekularnej i stwierdzenie ewentualnej utraty remisji molekularnej po
zakończeniu leczenia nilotynibem.
Monitorowanie pacjentów, którzy zakończyli leczenie
Konieczne jest częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL u pacjentów spełniających
kryteria zakończenia leczenia przy użyciu ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego dla
pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnej o czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL
0,0032% IS). Poziom transkryptów BCR-ABL musi być oceniony przed i w trakcie przerywania
leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.1).
Utrata większej odpowiedzi molekularnej (MMR=BCR-ABL/ABL 0,1%IS) lub potwierdzona utrata
MR4 (dwa kolejne pomiary w odstępie co najmniej 4 tygodni wykazujące utratę MR4 (MR4=BCR-
ABL/ABL 0,01%IS)) spowodują konieczność wznowienia leczenia w ciągu 4 tygodni od
stwierdzenia utraty remisji. W fazie bez leczenia może wystąpić nawrót molekularny, a dane
dotyczące długoterminowych wyników nie są jeszcze dostępne. Dlatego bardzo ważne jest, by
prowadzić częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem,
aby wykryć ewentualną utratę remisji (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którzy nie osiągną MMR po
trzech miesiącach od wznowienia leczenia, należy wykonać badanie na obecność mutacji domen
kinazy BCR-ABL.
Badania laboratoryjne i kontrolne
Stężenia lipidów we krwi
W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, u 1,1% pacjentów leczonych
nilotynibem w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wystąpiło zwiększenie stopnia 3-4 stężenia
całkowitego cholesterolu; nie obserwowano jednak zwiększenia stężenia cholesterolu stopnia 3-4 w
grupie otrzymującej dawkę 300 mg nilotynibu dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8). Zaleca się, by
stężenie lipidów oceniać przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem, po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia
leczenia oraz co najmniej raz w roku podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.2). Jeśli konieczne
będzie podanie inhibitora reduktazy HMG-CoA (leku zmniejszającego stężenie lipidów), przed
rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z punktem 4.5, ponieważ niektóre inhibitory reduktazy
HMG-CoA są także metabolizowane z udziałem CYP3A4.
47
Stężenie glukozy we krwi
W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, u 6,9% i 7,2% pacjentów
leczonych nilotynibem w dawce wynoszącej odpowiednio 400 mg i 300 mg dwa razy na dobę
wystąpiło zwiększenie stężenia glukozy we krwi stopnia 3-4. Zaleca się, by przed rozpoczęciem
leczenia produktem leczniczym Tasigna ocenić stężenie glukozy we krwi, a w razie wystąpienia
wskazań klinicznych monitorować stężenie glukozy we krwi także podczas leczenia (patrz punkt 4.2).
Jeśli wyniki badań uzasadniają wprowadzenie leczenia, lekarze powinni przestrzegać lokalnie
obowiązujących standardów postępowania i wytycznych dotyczących terapii.
Interakcje z innymi lekami
Należy unikać podawania produktu Tasigna z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami
CYP3A4 (w tym, ale nie tylko, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna,
telitromycyna, rytonawir). Jeżeli konieczne jest leczenie którymkolwiek z wyżej wymienionych
produktów, zaleca się w miarę możliwości przerwanie leczenia nilotynibem (patrz punkt 4.5). Jeżeli
przerwanie leczenia nie jest możliwe, wskazana jest dokładna obserwacja, czy nie występuje
wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2).
Równoczesne stosowanie nilotynibu z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A4
(np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego)
prawdopodobnie zmniejsza narażenie na nilotynib w stopniu mającym znaczenie kliniczne. Dlatego
też pacjentom przyjmującym nilotynib należy dobierać do stosowania produkty lecznicze słabiej
indukujące CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
Wpływ pokarmu
Pokarm zwiększa dostępność biologiczną nilotynibu. Produktu Tasigna nie wolno przyjmować w
czasie posiłków (patrz punkty 4.2 i 4.5). Lek należy przyjmować dwie godziny po posiłku. Nie należy
przyjmować pokarmu w ciągu przynajmniej jednej godziny od przyjęcia dawki leku. Należy unikać
spożywania soku z grejpfrutów i innych pokarmów, o których wiadomo, że hamują działanie
CYP3A4. Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek twardych, mogą rozpuścić zawartość
każdej kapsułki twardej w jednej łyżeczce do herbaty przecieru jabłkowego i natychmiast zażyć. Nie
wolno używać objętości większej niż zawartość jednej łyżeczki do herbaty przecieru jabłkowego ani
żadnego innego pokarmu niż przecier jabłkowy (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Zaburzenia czynności wątroby mają niewielki wpływ na farmakokinetykę nilotynibu. Podawanie
pojedynczych dawek 200 mg nilotynibu spowodowało zwiększenie AUC odpowiednio o 35%, 35% i
19% u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w
porównaniu do grupy kontrolnej pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Przewidywana wartość
Cmax nilotynibu w stanie stacjonarnym zwiększyła się odpowiednio o 29%, 18% i 22%. Z badań
klinicznych wykluczono pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub)
aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) była 2,5-krotnie większa niż górna granica normy (lub 5-
krotnie, jeśli było to związane z chorobą) i (lub) u których stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało
1,5-krotnie górną granicę normy. Nilotynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. Dlatego u
pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może dojść do zwiększonego narażenia na nilotynib i
należy ich leczyć z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.2).
Lipaza w surowicy
Zaobserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy. U pacjentów, którzy przebyli zapalenie
trzustki należy zachować ostrożność. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy w
obrębie jamy brzusznej, leczenie nilotynibem należy przerwać i rozważyć wykonanie odpowiednich
badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki.
48
Całkowite wycięcie żołądka
Dostępność biologiczna nilotynibu może być zmniejszona u pacjentów po zabiegu całkowitego
wycięcia żołądka (patrz punkt 5.2). Należy rozważyć częstsze kontrole tych pacjentów.
Zespół rozpadu guza
Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome),
przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia
oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8).
Laktoza
Kapsułki twarde produktu leczniczego Tasigna zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być
stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy
(typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Dzieci i młodzież
U dzieci obserwowano, częściej niż u dorosłych, odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych, tj.
przemijające zwiększenie w stopniu łagodnym do umiarkowanego aktywności aminotransferaz
wątrobowych i stężenia bilirubiny całkowitej, wskazujące na zwiększone ryzyko hepatotoksyczności
u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Należy monitorować czynność wątroby (stężenie bilirubiny
i aktywność aminotransferaz wątrobowych) raz na miesiąc lub w zależności od wskazań klinicznych.
Postępowanie w przypadku zwiększonego stężenia bilirubiny i aktywności aminotransferaz
wątrobowych polega na czasowym wstrzymaniu podawania nilotynibu, zmniejszeniu dawki i (lub)
zakończeniu leczenia nilotynibem (patrz punkt 4.2). Długoterminowe skutki przewlekłego leczenia
nilotynibem u dzieci i młodzieży są nieznane.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Produkt Tasigna można podawać w skojarzeniu z hematopoetycznymi czynnikami wzrostu, takimi jak
erytropoetyna lub czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów (G-CSF), jeżeli istnieją ku temu
wskazania kliniczne. Produkt leczniczy można podawać z hydroksymocznikiem lub anagrelidem,
jeżeli istnieją ku temu wskazania kliniczne.
Nilotynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. Jest substratem wielolekowej pompy
jednokierunkowej, glikoproteiny P (P-gp). Dlatego substancje, które oddziałują na CYP3A4 i (lub)
glikoproteinę P, mogą wpływać na wchłanianie i późniejsze wydalanie nilotynibu wchłoniętego do
organizmu.
Substancje, które mogą zwiększać stężenie nilotynibu w surowicy
Jednoczesne stosowanie nilotynibu z imatynibem (substrat i moderator P-gp i CYP3A4), miało
nieznacznie hamujący wpływ na CYP3A4 i (lub) P-gp. Pole pod krzywą (AUC) imatynibu zwiększyło
się o 18% do 39%, zaś AUC nilotynibu zwiększyło się o 18% do 40%. Jest mało prawdopodobne, aby
zmiany te miały ważne znaczenie kliniczne.
Narażenie na nilotynib u zdrowych badanych zwiększało się 3-krotnie w przypadku, gdy
równocześnie podawany był ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4. Należy unikać równoczesnego
stosowania produktu leczniczego Tasigna z silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym ketokonazolem,
itrakonazolem, worykonazolem, rytonawirem, klarytromycyną i telitromycyną (patrz punkt 4.4).
Zwiększenie narażenia na nilotynib może także wystąpić podczas stosowania umiarkowanych
inhibitorów CYP3A4. Należy rozważyć leczenie produktami leczniczymi, które nie są lub są słabymi
inhibitorami CYP3A4.
49
Substancje, które mogą zmniejszać stężenie nilotynibu w surowicy
Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zmniejsza Cmax nilotynibu o 64% i AUC nilotynibu o 80%. Nie
należy stosować ryfampicyny i nilotynibu równocześnie.
Równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoina,
karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) prawdopodobnie również zmniejsza
narażenie na nilotynib w stopniu mającym znaczenie kliniczne. Pacjentom, u których wskazane jest
leczenie produktami indukującymi CYP3A4, należy wybrać produkty o słabszym potencjale
indukowania aktywność enzymu.
Rozpuszczalność nilotynibu zależy od pH - mniejsza rozpuszczalność występuje w wyższym pH.
U zdrowych osób otrzymujących ezomeprazol w dawce 40 mg raz na dobę przez 5 dni, pH soku
żołądkowego było znaczenie wyższe, ale wchłanianie nilotynibu było tylko umiarkowanie
zmniejszone (Cmax mniejsze o 27% a AUC0-∞ mniejsze o 34%). Nilotynib można stosować
równocześnie z ezomeprazolem lub innymi inhibitorami pompy protonowej, jeśli jest to wskazane.
W badaniu z udziałem osób zdrowych nie obserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce
nilotynibu, gdy pojedynczą dawkę 400 mg nilotynibu podawano 10 godzin po podaniu i 2 godziny
przed podaniem famotydyny. Z tego względu, gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie leku
blokującego receptor H2, może on być podawany około 10 godzin przed podaniem i około 2 godziny
po podaniu dawki produktu leczniczego Tasigna.
W tym samym, wspomnianym wyżej badaniu podanie leków zobojętniających (wodorotlenku
glinu/wodorotlenku magnezu/symetykonu) 2 godziny przed zastosowaniem lub po zastosowaniu
pojedynczej dawki 400 mg nilotynibu również nie powodowało zmian w farmakokinetyce nilotynibu.
Z tego względu, w razie konieczności leki zobojętniające mogą być stosowane około 2 godziny przed
podaniem i około 2 godziny po podaniu dawki produktu leczniczego Tasigna.
Substancje, których stężenie ogólnoustrojowe może zależeć od nilotynibu
In vitro, nilotynib jest stosunkowo silnym inhibitorem enzymów CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2D6 i UGT1A1, z wartością Ki najmniejszą dla enzymu CYP2C9 (Ki=0,13 μmol).
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, dotyczącym interakcji pomiędzy lekami, po
pojedynczym podaniu 25 mg warfaryny, która jest czułym substratem CYP2C9, oraz 800 mg
nilotynibu, nie wykazano zmian w parametrach farmakokinetycznych warfaryny, ani w
farmakodynamice warfaryny ocenianej za pomocą czasu protrombinowego (PT) oraz
międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR, ang. international normalised ratio). Nie są
dostępne dane dotyczące stanu stacjonarnego. Badanie to wskazuje na mniejsze prawdopodobieństwo
istnienia istotnej klinicznie interakcji pomiędzy nilotynibem i warfaryną, jeśli warfaryna stosowana
jest w dawkach do 25 mg. Ze względu na brak danych dotyczących stanu stacjonarnego, zaleca się
kontrolę markerów farmakodynamicznych warfaryny (INR lub PT) po rozpoczęciu leczenia
nilotynibem (przynajmniej w ciągu pierwszych 2 tygodni).
U pacjentów z CML nilotynib podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 12 dni powodował
odpowiednio 2,6-krotne i 2,0-krotne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC i Cmax) na
midazolam podawany doustnie (substrat CYP3A4). Nilotynib jest umiarkowanym inhibitorem
CYP3A4. W konsekwencji, ekspozycja ogólnoustrojowa na inne produkty lecznicze metabolizowane
głównie przez CYP3A4 (np. niektóre inhibitory reduktazy HMG-CoA) może być zwiększona podczas
jednoczesnego stosowania nilotynibu. W przypadku produktów leczniczych, które są substratami
CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny (w tym m.in. alfentanylu, cyklosporyny,
dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, syrolimusa i takrolimusa), może być konieczne
odpowiednie monitorowowanie i dostosowanie dawki, jeśli będą podawane jednocześnie z
nilotynibem.
50
Produkty lecznicze przeciwarytmiczne i inne substancje mogące wydłużać odstęp QT
Należy zachować ostrożność podając nilotynib pacjentom, u których występuje lub może wystąpić
wydłużenie odstępu QT, w tym u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze przeciwarytmiczne,
takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol lub inne produkty lecznicze, które
mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT, takich jak chlorochinina, halofantryna, klarytromycyna,
haloperydol, metadon i moksyfloksacyna (patrz punkt 4.4).
Interakcje z pokarmem
Wchłanianie i biodostępność nilotynibu są większe, jeżeli produkt podaje się z pokarmem, co
prowadzi do większego stężenia w surowicy (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjent powinien unikać
spożywania soku z grejpfrutów i innych pokarmów, o których wiadomo, że hamują działanie
CYP3A4.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja
W trakcie leczenia nilotynibem i przez okres do dwóch tygodni po zakończeniu leczenia konieczne
jest stosowanie przez kobiety w wieku rozrodczym wysoce skutecznej metody antykoncepcji.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania nilotynibu u kobiet w okresie ciąży lub są one ograniczone.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu
leczniczego Tasigna nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga
leczenia nilotynibem. Jeżeli produkt jest stosowany w czasie ciąży, pacjentkę należy poinformować o
ryzyku dla płodu.
Jeśli kobieta leczona nilotynibem rozważa zajście w ciążę, można rozważyć zakończenie leczenia na
podstawie kyteriów kwalifikujących do odstawienia leczenia opisanych w punktach 4.2 i 4.4. Istnieją
ograniczone dane dotyczące ciąż u pacjentek podczas próby remisji bez leczenia (ang. treatment-free
remission, TFR). W przypadku planowania ciąży w fazie TFR pacjentka musi być poinformowana o
potencjalnej potrzebie wznowienia leczenia nilotynibem podczas ciąży (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Karmienie piersią
Nie wiadomo czy nilotynib przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych
toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie nilotynibu do mleka (patrz
punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Produktu Tasigna nie
należy stosować podczas karmienia piersią.
Płodność
Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic szczura (patrz
punkt 5.3).
51
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Produkt Tasigna nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. Zaleca się jednak, aby pacjenci, u których występują zawroty głowy,
zmęczenie, zaburzenia widzenia lub inne objawy niepożądane mogące wpływać na zdolność
prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, unikali wykonywania tych czynności, aż do
momentu ustąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.8).
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Dane przedstawione poniżej dotyczą narażenia na nilotynib 279 dorosłych pacjentów z nowo
rozpoznaną CML Ph+ w fazie przewlekłej, leczonych 300 mg nilotynibu dwa razy na dobę w
randomizowanym badaniu III fazy. Przedstawiono również informacje o bezpieczeństwie stosowania
pochodzące z badań z zakończeniem leczenia u pacjentów z CML, którzy byli leczeni nilotynibem w
terapii pierwszego rzutu.
Mediana czasu trwania narażenia na lek wyniosła 60,5 miesięcy (zakres 0,1-70,8 miesiąca).
Najczęstszymi (≥10%) niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były wysypka, świąd, ból
głowy, nudności, uczucie zmęczenia, łysienie, bóle mięśni i bóle w nadbrzuszu. Większość z tych
działań niepożądanych miała przebieg lekki lub umiarkowanie ciężki. Zaparcie, suchość skóry,
osłabienie, skurcze mięśni, biegunkę, bóle stawów, ból brzucha, wymioty i obrzęki obwodowe
obserwowano rzadziej (<10% i ≥5%), miały one przebieg lekki lub umiarkowanie ciężki, poddawały
się leczeniu i na ogół nie było konieczne zmniejszenie dawki.
Związane z leczeniem objawy toksyczności hematologicznej obejmują zahamowanie czynności szpiku
kostnego: trombocytopenię (18%), neutropenię (15%) i niedokrwistość (8%). Do biochemicznych
działań niepożądanych leku należą: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (24%),
hiperbilirubinemia (16%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (12%),
zwiększenie aktywności lipazy (11%), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (10%), hiperglikemia
(4%), hipercholesterolemia (3%) i hipertrójglicerydemia (<1%). Wysięki opłucnowe i osierdziowe
wystąpiły, niezależnie od związku przyczynowego, odpowiednio u 2% i <1% pacjentów
przyjmujących nilotynib w dawce 300 mg dwa razy na dobę. Krwawienie z przewodu pokarmowego
zgłaszano, niezależnie od związku przyczynowego, u 3% tych pacjentów.
Średnia zmiana odstępu QTcF od poziomu początkowego w stanie stacjonarnym wyniosła 6 msec.
U żadnego z pacjentów nie obserwowano bezwzględnych wartości QTcF >500 msec podczas leczenia
badanym produktem leczniczym. Zwiększenie QTcF powyżej 60 msec względem stanu początkowego
odnotowano u <1% pacjentów podczas leczenia badanym produktem leczniczym. Nie odnotowano
żadnego przypadku nagłego zgonu lub zaburzeń rytmu typu „torsade de pointes” (przemijających lub
utrwalonych). W żadnym momencie leczenia nie obserwowano zmniejszenia średniej frakcji
wyrzutowej lewej komory (LVEF) względem stanu początkowego. U żadnego z pacjentów nie
stwierdzono LVEF <45% podczas leczenia, ani bezwzględnego zmniejszenia LVEF o ponad 15%.
U 10% pacjentów przerwano leczenie z powodu wystąpienia działań niepożądanych.
52
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Działania niepożądane pogrupowano zgodnie z częstością występowania według następującej
konwencji: bardzo często (1/10), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100),
rzadko (1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być
określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości
występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
Działania niepożądane zgłaszane najczęściej w badaniach klinicznych z produktem Tasigna
Tabela 3 przedstawia niehematologiczne objawy niepożądane (z wyjątkiem zmian w wynikach badań
laboratoryjnych) zaobserwowane u co najmniej 5% dorosłych pacjentów leczonych nilotynibem w
dawce 300 mg dwa razy na dobę w randomizowanym badaniu III fazy.
Tabela 3 Działania niepożądane niedotyczące układu krwiotwórczego (obserwowane u ≥5%
pacjentów)*
Klasyfikacja układów i
narządów
Częstość Działanie
niepożądane
Wszystkie
stopnie
Stopień
3-4
% %
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Bóle głowy 16 2
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności 14 <1
Bardzo często Ból w nadbrzuszu 10 1
Często Zaparcie 10 0
Często Biegunka 9 <1
Często Ból w jamie brzusznej 6 0
Często Wymioty 6 0
Często Niestrawność 5 0
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Bardzo często Wysypka 33 <1
Bardzo często Świąd 18 <1
Bardzo często Łysienie 10 0
Często Suchość skóry 10 0
Zaburzenia mięśniowo-
szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często Ból mięśni 10 <1
Często Skurcze mięśni 9 0
Często Ból stawów 8 <1
Często Ból kończyn 5 <1
Zaburzenia ogólne i stany w
miejscu podania
Bardzo często Zmęczenie 12 0
Często Osłabienie 9 <1
Często Obrzęki obwodowe 5 <1
*Wartości procentowe przedstawione w tabeli zostały zaokrąglone do liczby całkowitej. Jednakże w
celu identyfikacji przypadków występujących z częstością co najmniej 5% i zaklasyfikowania ich do
odpowiedniej kategorii częstości występowania, wartości procentowe przedstawia się z dokładnością
do jednej dziesiątej.
Następujące działania niepożądane zgłaszano u dorosłych pacjentów w badaniu III fazy u mniej niż
5% pacjentów. Uwzględniono również bardzo częste (1/10) zmiany w wynikach badań
laboratoryjnych, nieumieszczone w Tabeli 3. Te działania niepożądane podano uwzględniając
znaczenie kliniczne. W obrębie każdej grupy działania niepożądane są wymienione zgodnie ze
zmniejszającą się ciężkością zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (1/100
do <1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100), częstość nieznana (częstość nie może być określona
na podstawie dostępnych danych).
53
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często: zapalenie mieszków włosowych, zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie
gardła, zapalenie błony śluzowej części nosowej gardła, zapalenie błony śluzowej nosa).
Częstość nieznana: zakażenie wirusem opryszczki, kandydoza jamy ustnej, ropień podskórny, ropień
odbytu, grzybica stóp, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B.
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często: brodawczak skóry.
Częstość nieznana: brodawczak jamy ustnej, paraproteinemia.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: leukopenia, eozynofilia, limfopenia.
Niezbyt często: pancytopenia.
Częstość nieznana: neutropenia z gorączką.
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: nadwrażliwość.
Zaburzenia endokrynologiczne
Częstość nieznana: wtórna nadczynność przytarczyc.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: hipofosfatemia (w tym zmniejszenie stężenia fosforu we krwi).
Często: cukrzyca, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia, hiperglikemia,
zmniejszenie łaknienia, hipokalcemia, hipokaliemia.
Niezbyt często: hiperkaliemia, dyslipidemia, dna.
Częstość nieznana: hiperurykemia, hipoglikemia, zaburzenia apetytu.
Zaburzenia psychiczne
Często: bezsenność, depresja, lęk.
Częstość nieznana: amnezja, dysforia.
Zaburzenia układu nerwowego
Często: zawroty głowy, niedoczulica, neuropatia obwodowa.
Niezbyt często: udar niedokrwienny, zawał mózgu, migrena, parestezje.
Częstość nieznana: epizod mózgowo-naczyniowy, zwężenie tętnicy podstawnej mózgu, omdlenie,
drżenie, letarg, zaburzenia czucia, zespół niespokojnych nóg, przeczulica.
Zaburzenia oka
Często: swędzenie oczu, zapalenie spojówek, suchość oka (w tym zespół suchego oka).
Niezbyt często: obrzęk powiek, fotopsja, krwawienie do spojówek, przekrwienie (twardówki,
spojówki, oka).
Częstość nieznana: obrzęk wokół oczu, zapalenie powiek, ból oka, chorioretinopatia, alergiczne
zapalenie spojówek, choroby powierzchni oka, zamazane widzenie.
Zaburzenia ucha i błędnika
Często: zawroty głowy.
Zaburzenia serca*
Często: dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca (w tym blok przedsionkowo-komorowy,
tachykardia, migotanie przedsionków, dodatkowe skurcze komorowe, bradykardia), wydłużenie
odstępu QT w zapisie EKG, kołatanie serca, zawał mięśnia sercowego.
Niezbyt często: niewydolność serca, sinica.
Częstość nieznana: zmniejszenie frakcji wyrzutowej, wysięk osierdziowy, zapalenie osierdzia,
zaburzenia czynności rozkurczowej, blok lewej odnogi pęczka Hisa.
*zgłaszone w badaniu III fazy, w grupie przyjmującej dawki 300 mg dwa razy na dobę i (lub) 400 mg
dwa razy na dobę
54
Zaburzenia naczyniowe
Często: nadciśnienie, uderzenia gorąca.
Niezbyt często: chromanie przestankowe, miażdżyca zarostowa tętnic obwodowych, miażdżyca.
Częstość nieznana: krwiak, zwężenie tętnic obwodowych.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często: duszność, kaszel.
Niezbyt często: wysięk opłucnowy.
Częstość nieznana: duszność wysiłkowa, zapalenie opłucnej, krwawienie z nosa, ból części ustnej
gardła.
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: rozdęcie jamy brzusznej, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaburzenia smaku, wzdęcia.
Niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, wrażliwość zębów.
Częstość nieznana: wrzód przełyku, wrzód żołądka, ból przełyku, zapalenie błony śluzowej jamy
ustnej, suchość w jamie ustnej, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, guzki krwawnicze, przepuklina
rozworu przełykowego, krwotok odbytniczy, zapalenie dziąseł.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często: hiperbilirubinemia (w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi).
Często: zaburzenia czynności wątroby.
Niezbyt często: żółtaczka.
Częstość nieznana: toksyczne zapalenie wątroby.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: rumień, nadmierna potliwość, siniaki, trądzik, zapalenie skóry (w tym alergiczne, złuszczające
i trądzikopodobne), nocne poty, wyprysk.
Niezbyt często: wysypka polekowa, ból skóry.
Częstość nieznana: rumień wielopostaciowy, pokrzywka, pęcherze, torbiele skórne, rozrost gruczołów
łojowych, obrzęk twarzy, zanik skóry, przerost skóry, złuszczanie skóry, nadmierna pigmentacja
skóry, przebarwienia skóry, hiperkeratoza, łuszczyca.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: ból kości, ból pleców, osłabienie mięśni.
Niezbyt często: ból mięśniowo-szkieletowy, ból w boku.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Częstość nieznana: bolesne oddawanie moczu, częstomocz, nieprawidłowe zabarwienie moczu.
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często: zaburzenia erekcji.
Częstość nieznana: ginekomastia, stwardnienie piersi, nadmiernie obfite krwawienie miesiączkowe,
obrzęk brodawek.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: gorączka, ból w klatce piersiowej (w tym ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem),
uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej.
Niezbyt często: ból, dreszcze, odczucie zmian w temperaturze ciała (w tym uczucie gorąca, uczucie
zimna), złe samopoczucie.
Częstość nieznana: obrzęk twarzy, obrzęki miejscowe.
55
Badania diagnostyczne
Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności
aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie stężenia lipoproteiny
cholesterolu (w tym o małej i dużej gęstości), zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego,
zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi.
Często: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zwiększenie
aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie
masy ciała, zwiększenie stężenia insuliny we krwi, zmniejszenie stężenia globulin.
Częstość nieznana: zwiększenie stężenia hormonu przytarczyc we krwi, zmniejszenie stężenia insuliny
we krwi, zmniejszenie stężenia peptydu C, zmniejszenie masy ciała.
Tabela 4 przedstawia klinicznie istotne lub ciężkie odchylenia od normy wartości parametrów
oznaczanych w rutynowych badaniach hematologicznych lub biochemicznych u dorosłych pacjentów.
Tabela 4 Stopień 3-4 odchyleń od normy w badaniach laboratoryjnych*
n=279
(%)
Parametry hematologiczne
Zahamowanie czynności szpiku kostnego
- Neutropenia 12
- Trombocytopenia 10
- Niedokrwistość 4
Parametry biochemiczne
- Zwiększone stężenie kreatyniny 0
- Zwiększone stężenie lipazy 9
- Zwiększona aktywność AspAT 1
- Zwiększona aktywność AlAT 4
- Hipofosfatemia 7
- Zwiększone stężenie bilirubiny (całkowitej) 4
- Zwiększone stężenie glukozy 7
- Zwiększone stężenie cholesterolu
(całkowitego) 0
- Zwiększone stężenie trójglicerydów 0
* W powyższej tabeli posłużono się wartościami procentowymi z dokładnością do jednej dziesiątej i
zaokrąglonymi do liczby całkowitej.
Zakończenie leczenia u pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej, którzy uzyskali trwałą głęboką
odpowiedź molekularną
Po zakończeniu leczenia nilotynibem w ramach schematu postępowania mającego na celu remisję bez
leczenia (ang. treatment-free remission, TFR), u pacjentów mogą wystąpić objawy dotyczące mięśni i
kośćca częściej niż przed zakończeniem leczenia, np. ból mięśni, ból kończyny, ból stawów, ból kości,
ból kręgosłupa lub bóle mięśniowo-szkieletowe.
W badaniu klinicznym II fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie
przewlekłej (n=190) objawy mięśniowo-szkieletowe były zgłaszane w ciągu roku od zakończenia
leczenia produktem leczniczym Tasigna u 24,7% w porównaniu z 16,3% w poprzednim roku podczas
leczenia nilotynibem.
56
Opis wybranych działań niepożądanych
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem
inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności
wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub
zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
Następujące działania niepożądane pochodzą z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego
Tasigna do obrotu, na podstawie zgłoszeń spontanicznych, raportów literaturowych, programów
rozszerzonego dostępu oraz badań klinicznych innych niż ogólnoświatowe badania rejestracyjne.
Ponieważ działania te zgłaszano dobrowolnie w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie
ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na nilotynib nie zawsze
jest możliwe.
Rzadko: przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza u pacjentów leczonych nilotynibem.
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania nilotynibu u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do <18 lat) z CML z
chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (n=69) analizowano w dwóch badaniach (patrz
punkt 5.1). U dzieci i młodzieży częstość, rodzaj i nasilenie obserwowanych działań niepożądanych
były na ogół zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u osób dorosłych, z wyjątkiem
odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych, takich jak hiperbilirubinemia (stopnia 3/4: 13,0%) i
zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT stopnia 3/4: 1,4%; AlAT stopnia 3/4:
8,7%), które zgłaszano z większą częstością niż u pacjentów dorosłych. Podczas leczenia należy
kontrolować stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania
wymienionego w załączniku V.
4.9 Przedawkowanie
Donoszono o pojedynczych przypadkach zamierzonego przedawkowania nilotynibu, kiedy została
zażyta nieustalona liczba kapsułek twardych Tasigna w połączeniu z alkoholem i innymi produktami
leczniczymi. Zdarzenia obejmowały neutropenię, wymioty i senność. Nie donoszono o zmianach w
zapisie EKG czy wystąpieniu toksyczności wątrobowej. We wszystkich przypadkach notowano
powrót do zdrowia.
W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie
wspomagające czynności życiowe.
57
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC:
L01XE08
Mechanizm działania
Nilotynib jest silnie działającym inhibitorem aktywności kinazy tyrozynowej ABL onkoproteiny
BCR-ABL, zarówno w liniach komórkowych, jak i pierwotnych komórkach białaczki z
chromosomem Philadelphia. Substancja wykazuje wysokie powinowactwo do miejsca wiązania ATP
w sposób silnie hamujący niezmutowane białko BCR-ABL i podtrzymuje aktywność wobec 32/33
zmutowanych form BCR-ABL opornych na imatynib. W związku z wyżej opisaną aktywnością
biochemiczną, nilotynib selektywnie hamuje proliferację i indukuje apoptozę w liniach komórkowych
oraz w pierwotnych komórkach białaczki z chromosomem Philadelphia (Ph+) u pacjentów z CML. W
badaniu z zastosowaniem mysiego modelu przewlekłej białaczki szpikowej, nilotynib, podawany
doustnie jako jedyny produkt leczniczy, zmniejszał wielkość guza i zwiększał przeżywalność.
Działanie farmakodynamiczne
Nilotynib nie wykazuje działania lub wykazuje słabe działanie na większość innych badanych kinaz
białkowych, w tym Src, z wyjątkiem receptorów kinaz PDGF, KIT i Ephrin, które hamuje w
stężeniach z zakresu osiąganego po doustnym podaniu dawek leczniczych, zalecanych w leczeniu
chorych na przewlekłą białaczkę szpikową (patrz Tabela 5).
Tabela 5 Profil kinaz nilotynibu (fosforylacja IC50 nM)
BCR-ABL PDGFR KIT
20 69 210
Skuteczność kliniczna
Badania kliniczne z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej
W celu określenia skuteczności nilotynibu w porównaniu z imatynibem u 846 dorosłych pacjentów z
cytogenetycznie potwierdzoną, nowo rozpoznaną CML z chromosomem Philadelphia, w fazie
przewlekłej, przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy. Pacjenci
mieli białaczkę rozpoznaną w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania i nie byli wcześniej leczeni, z
wyjątkiem przyjmowania hydroksymocznika i (lub) anagrelidu. Pacjentów przyporządkowano losowo
w stosunku 1:1:1 do ramion otrzymujących nilotynib w dawce 300 mg dwa razy na dobę (n=282),
nilotynib w dawce 400 mg dwa razy na dobę (n=281) lub imatynib w dawce 400 mg raz na dobę
(n=283). Randomizacja była stratyfikowana w zależności od wskaźnika Sokala w chwili rozpoznania.
Charakterystyka pacjentów we wszystkich trzech ramionach terapeutycznych na początku badania,
była podobna. Mediana wieku wynosiła 47 lat w obu ramionach z nilotynibem i 46 lat w ramieniu z
imatynibem, przy czym 12,8%, 10,0% i 12,4% pacjentów odpowiednio w ramionach z nilotynibem w
dawce 300 mg dwa razy na dobę, nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i imatynibem w
dawce 400 mg raz na dobę, miało ≥65 lat. Wśród pacjentów nieznacznie przeważali mężczyźni
(56,0%, 62,3% i 55,8% odpowiednio w ramionach z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę,
nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę oraz imatynibem 400 mg raz na dobę). Ponad 60% wszystkich
pacjentów stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 25% wszystkich pacjentów stanowili Azjaci.
58
Punktem czasowym pierwszej analizy danych było ukończenie 12 miesięcy leczenia (lub wcześniejsze
przerwanie leczenia) przez wszystkich 846 pacjentów. Kolejne analizy przeprowadzono wśród
pacjentów, którzy ukończyli leczenie trwające 24, 36, 48, 60 i 72 miesiące (lub wcześniej przerwali
leczenie). Mediana czasu leczenia wyniosła około 70 miesięcy w grupach leczonych nilotynibem i
64 miesiące w grupie leczonej imatynibem. Mediana rzeczywiście podanej dawki wyniosła
593 mg/dobę w ramieniu z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 772 mg/dobę w ramieniu
z nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę oraz 400 mg/dobę w ramieniu z imatynibem w
dawce 400 mg raz na dobę. Badanie nie zostało jeszcze ukończone.
Pierwszorzędowym punktem końcowym była większa odpowiedź molekularna (MMR) w
12 miesiącu. MMR definiowano jako ≤0,1% BCR-ABL/ABL% w międzynarodowej skali (IS),
mierzone za pomocą RQ-PCR, co odpowiada zmniejszeniu o ≥3 log transkryptu BCR-ABL względem
standardowego stanu początkowego. Wskaźnik MMR w 12 miesiącu był statystycznie znamiennie
większy w ramieniu z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę w porównaniu z imatynibem 400 mg raz
na dobę (44,3% w porównaniu do 22,3%, p<0,0001). Wskaźnik MMR w 12 miesiącu był również
statystycznie znamiennie większy w ramieniu z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu
z imatynibem 400 mg raz na dobę (42,7% w porównaniu do 22,3%, p<0,0001).
Wskaźniki MMR w 3, 6, 9 i 12 miesiącu wyniosły 8,9%, 33,0%, 43,3% oraz 44,3% w ramieniu z
nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę, 5,0%, 29,5%, 38,1% i 42,7% w ramieniu z nilotynibem
400 mg dwa razy na dobę oraz 0,7%, 12,0%, 18,0% i 22,3% w ramieniu z imatynibem 400 mg raz na
dobę.
59
Tabela 6 przedstawia wskaźnik MMR w 12., 24., 36., 48., 60. i 72. miesiącu.
Tabela 6 Wskaźnik MMR
Nilotynib
300 mg dwa razy
na dobę
n=282
(%)
Nilotynib
400 mg dwa razy
na dobę
n=281
(%)
Imatynib
400 mg raz na dobę
n=283
(%)
MMR w 12. miesiącu
Odpowiedź (95% CI) 44,31 (38,4; 50,3) 42,7
1 (36,8; 48,7) 22,3 (17,6; 27,6)
MMR w 24. miesiącu
Odpowiedź (95% CI) 61,71 (55,8; 67,4) 59,1
1 (53,1; 64,9) 37,5 (31,8; 43,4)
MMR w 36. miesiącu2
Odpowiedź (95% CI) 58,51 (52,5; 64,3) 57,3
1 (51,3; 63,2) 38,5 (32,8; 44,5)
MMRw 48. miesiącu3
Odpowiedź (95% CI) 59,91 (54,0; 65,7) 55,2 (49,1; 61,1) 43,8 (38,0; 49,8)
MMR w 60. miesiącu4
Odpowiedź (95% CI) 62,8 (56,8; 68,4) 61,2 (55,2; 66,9) 49,1 (43,2; 55,1)
MMR w 72. miesiącu5
Odpowiedź (95% CI) 52,5 (46,5; 58,4) 57,7 (51,6; 63,5) 41,7 (35,9; 47,7) 1 Wartość p w teście Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dla wskaźnika odpowiedzi (w porównaniu
z imatynibem 400 mg) <0,0001. 2 Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, którzy osiągnęli MMR w danym punkcie
czasowym. Łącznie u 199 pacjentów (35,2%) ocena wskaźnika MMR była niemożliwa w 36. miesiącu
(87 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę i 112 pacjentów w
grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do badania PCR (n=17),
nietypowych sekwencji genowych w momencie rozpoczęcia leczenia (n=7) lub przerwania leczenia
przed upływem 36. miesiąca (n=175). 3 Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, u których stwierdzano MMR w danym
punkcie czasowym. Łącznie u 305 spośród wszystkich pacjentów (36,1%) ocena wskaźnika MMR
była niemożliwa w 48. miesiącu (u 98 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg dwa
razy na dobę, u 88 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i u
119 pacjentów w grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do
badania PCR (n=18), obecności nietypowych transkryptów w momencie rozpoczęcia leczenia (n=8),
lub przerwania leczenia przed upływem 48. miesiąca (n=279). 4 Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, u których stwierdzano MMR w danym
punkcie czasowym. Łącznie u 322 spośród wszystkich pacjentów (38,1%) ocena wskaźnika MMR
była niemożliwa w 60. miesiącu (u 99 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg dwa
razy na dobę, u 93 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i u
130 pacjentów w grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do
badania PCR (n=9), obecności nietypowych transkryptów w momencie rozpoczęcia leczenia (n=8),
lub przerwania leczenia przed upływem 60. miesiąca (n=305). 5 Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, u których stwierdzano MMR w danym
punkcie czasowym. Łącznie u 395 spośród wszystkich pacjentów (46,7%) ocena wskaźnika MMR
była niemożliwa w 72. miesiącu (u 130 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg
dwa razy na dobę, u 110 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę
i u 155 pacjentów w grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do
badania PCR (n=25), obecności nietypowych transkryptów w momencie rozpoczęcia leczenia (n=8),
lub przerwania leczenia przed upływem 72. miesiąca (n=362).
60
Wskaźniki MMR w różnych punktach czasowych (z uwzględnieniem pacjentów osiągających MMR
w danym punkcie czasowym lub przed nim) przedstawiono jako skumulowane występowanie MMR
(patrz Rysunek 1).
61
Rysunek 1 Skumulowana częstość występowania MMR
Wskaźniki MMR były większe w obu ramionach z nilotynibem w porównaniu z ramieniem z
imatynibem dla wszystkich grup z różnymi wskaźnikami ryzyka wg Sokala, we wszystkich
ocenianych punktach czasowych.
Na podstawie analizy retrospektywnej, 91% (234/258) pacjentów otrzymujących nilotynib w dawce
300 mg dwa razy na dobę osiągnęło poziom BCR-ABL ≤10% w 3. miesiącu leczenia w porównaniu
do 67% (176/264) pacjentów otrzymujących imatynib w dawce 400 mg raz na dobę. Pacjenci z
poziomem BCR-ABL wynoszącym ≤10% w 3. miesiącu leczenia wykazali większą ogólną
przeżywalność w 72. miesiącu w porównaniu do tych pacjentów, którzy nie uzyskali tego poziomu
odpowiedzi molekularnej (odpowiednio 94,5% vs. 77,1% [p=0,0005]).
Na podstaie analizy Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia pierwszej MMR prawdopodobieństwo
uzyskania MMR w różnych punktach czasowych było większe w obu ramionach z nilotynibem w
dawce 300 mg i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z imatynibem 400 mg raz na dobę (wskaźnik
ryzyka HR=2,17 i wartość p w stratyfikowanym logarytmicznym teście rang <0,0001 pomiędzy
nilotynibem w dawce 300 ma dwa razy na dobę a imatynibem w dawce 400 mg raz na dobę, wskaźnik
ryzyka HR=1,88 i wartość p w stratyfikowanym logarytmicznym teście rang <0,0001 pomiędzy
nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę a imatynibem w dawce 400 mg raz na dobę).
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
0
20
40
60
80
100
Miesiące od randomizacji
Sku
mu
low
an
a c
zęsto
ść w
ystę
po
wan
ia M
MR
,%
10
30
50
70
90
66 72
Po 1 roku
Po 2 latach
Po 3 latach
Po 4 latach
Po 5 latach
55%; P < 0,0001
71%; P < 0,0001 73%; P < 0,0001
76%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001
60% 56%
53%
44%
27%
61%; P < 0,0001
70%; P < 0,0001 73%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
51%; P < 0,0001
Nilotynib 300 mg dwa razy na dobę (n = 282)
Nilotynib 400 mg dwa razy na dobę (n = 281) Imatynib 400 mg raz na dobę (n = 283)
Po 6 latach
79%; P < 0,0001
61%
77%; P < 0,0001
62
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź molekularną ≤0,01% i ≤0,0032% wg IS w różnych
punktach czasowych przedstawiono w Tabeli 7, a odsetek wszystkich pacjentów, którzy uzyskali
odpowiedź molekularną ≤0,01% i ≤0,0032% wg IS po ukończeniu różnych punktów czasowych,
przedstawiono na Rysunkach 2 i 3. Odpowiedź molekularna <0,01% i <0,0032% wg IS odpowiada
zmniejszeniu transkryptów BCR-ABL o odpowiednio ≥4 log i ≥4,5 log w porównaniu z
wystandaryzowanym stanem początkowym.
Tabela 7 Odsetek pacjentów z odpowiedzią molekularną ≤0,01% (zmniejszenie o 4 log)
i ≤0,0032% (zmniejszenie o 4,5 log)
Nilotynib
300 mg dwa razy na dobę
n=282
(%)
Nilotynib
400 mg dwa razy na dobę
n=281
(%)
Imatynib
400 mg raz na dobę
n=283
(%)
≤0,01% ≤0,0032% ≤0,01% ≤0,0032% ≤0,01% ≤0,0032%
W 12. miesiącu 11,7 4,3 8,5 4,6 3,9 0,4
W 24. miesiącu 24,5 12,4 22,1 7,8 10,2 2,8
W 36. miesiącu 29,4 13,8 23,8 12,1 14,1 8,1
W 48. miesiącu 33,0 16,3 29,9 17,1 19,8 10,2
W 60. miesiącu 47,9 32,3 43,4 29,5 31,1 19,8
W 72. miesiącu 44,3 31,2 45,2 28,8 27,2 18,0
Rysunek 2 Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej ≤0,01%
(zmniejszenie o 4 log)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
0
20
40
60
80
100
Sku
mu
low
an
a c
zęsto
ść w
ystę
po
wan
ia o
dp
ow
ied
zi m
ole
ku
larn
ej
MR
4 (B
CR
-AB
L ≤
0,0
1%
w s
kali
mię
dzyn
aro
do
wej)
, %
10
30
50
70
90
66 72
39%; P < 0,0001
50%; P < 0,0001
56%; P < 0,0001
66%; P < 0,0001
42%
32%
26%
18%
6%
33%; P < 0,0001
44%; P < 0,0001
50%; P < 0,0001
63%; P < 0,0001
43%
67%; P < 0,0001
65%; P < 0,0001
20%; P < 0,0001
15%; P = 0,0004
Miesiące od randomizacji
Nilotynib 300 mg dwa razy na dobę (n = 282)
Nilotynib 400 mg dwa razy na dobę (n = 281)
Imatynib 400 mg raz na dobę (n = 283)
Po 1 roku
Po 2 latach
Po 3 latach
Po 4 latach
Po 5 latach
Po 6 latach
63
Rysunek 3 Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej ≤0,0032%
(zmniejszenie o 4,5 log)
Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera dotyczących czasu trwania pierwszej MMR, odsetek
pacjentów, którzy utrzymywali odpowiedź przez 72 miesiące wśród pacjentów, którzy uzyskali MMR,
wyniósł 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) w grupie z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę,
92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) w grupie z nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę oraz 88,0%
(95% CI: 83,0%-93,1%) w grupie z imatynibem 400 mg raz na dobę.
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
0
20
40
60
80
100
10
30
50
70
90
66 72
25%; P < 0,0001
32%; P < 0,0001
40%; P < 0,0001
54%; P < 0,0001
31%
23%
15% 9%
1% 19%; P = 0,0006
28%; P = 0,0003
37%; P = 0,0002
52%; P < 0,0001
33%
56%; P < 0,0001
55%; P < 0,0001
11%; P < 0,0001 7%; P < 0,0001
Sku
mu
low
an
a c
zęsto
ść w
ystę
po
wan
ia o
dp
ow
ied
zi
mo
leku
larn
ej
MR
4.5
(BC
R-A
BL
≤0,0
032%
w s
ka
li m
ięd
zyn
aro
do
wej)
, %
Nilotynib 300 mg dwa razy na dobę (n = 282)
Nilotynib 400 mg dwa razy na dobę (n = 281)
Imatynib 400 mg raz na dobę (n = 283)
Miesiące od randomizacji
Po 1 roku
Po 2 latach
Po 3 latach
Po 4 latach
Po 5 latach
Po 6 latach
64
Całkowitą odpowiedź cytogenetyczną definiowano jako 0% metafaz Ph+ w szpiku kostnym, na
podstawie oceny minimum 20 metafaz. Najlepszy wskaźnik CCyR po 12 miesiącach (uwzględniając
pacjentów, którzy osiagnęli CCyR w miesiącu 12 lub wcześniej jako osoby z odpowiedzią na
leczenie) był statystycznie większy zarówno dla nilotynibu w dawce 300 mg, jak i 400 mg dwa razy
na dobę w porównaniu z imatynibem 400 mg raz na dobę, patrz Tabela 8.
Wskaźnik CCyR w ciagu 24 miesięcy (w tym u pacjentów, którzy uzyskali CCyR w 24. miesiącu lub
przed 24. miesiącem) był statystycznie większy zarówno w grupie z nilotynibem w dawce 300 mg
dwa razy na dobę, jak i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą imatynib w
dawce 400 mg raz na dobę.
Tabela 8 Najlepszy wskaźnik całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR)
Nilotynib
300 mg dwa razy
na dobę
n=282
(%)
Nilotynib
400 mg dwa razy
na dobę
n=281
(%)
Imatynib
400 mg raz na
dobę
n=283
(%)
W ciągu 12 miesięcy
Odpowiedź (95% CI) 80,1 (75,0; 84,6) 77,9 (72,6; 82,6) 65,0 (59,2; 70,6)
Brak odpowiedzi 19,9 22,1 35,0
Wartość p w teście CMH dla
wskaźnika odpowiedzi (w
porównaniu z imatynibem w dawce
400 mg raz na dobę)
<0,0001 0,0005
W ciągu 24 miesięcy
Odpowiedź (95% CI) 86,9 (82,4; 90,6) 84,7 (79,9; 88,7) 77,0 (71,7; 81,8)
Brak odpowiedzi 13,1 15,3 23,0
Wartość p w teście CMH dla
wskaźnika odpowiedzi (w
porównaniu z imatynibem w dawce
400 mg raz na dobę)
0,0018 0,0160
Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera odsetek pacjentów, którzy utrzymywali odpowiedź przez
72 miesiące wśród pacjentów, którzy uzyskali CCyR, wyniósł 99,1% (95% CI: 97,9-100%) w grupie z
nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) w grupie z nilotynibem
w dawce 400 mg dwa razy na dobę oraz 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) w grupie z imatynibem 400 mg
raz na dobę.
Progresję do fazy akceleracji (AP, ang. accelerated phase) lub przełomu blastycznego (BC, ang blast
crisis) w trakcie leczenia definiuje się jako czas od daty randomizacji do pierwszej udokumentowanej
progresji choroby do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego, lub zgonu związanego z CML.
Progresję do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w trakcie leczenia obserwowano łącznie u
17 pacjentów: 2 pacjentów leczonych nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 3 pacjentów
otrzymującego nilotynib w dawce 400 mg dwa razy na dobę i 12 pacjentów przyjmujących imatynib
w dawce 400 mg raz na dobę. Szacunkowe odsetki pacjentów bez progresji do fazy akceleracji lub
przełomu blastycznego w 72. miesiącu wyniosły odpowiednio 99,3%, 98,7% i 95,2% [HR=0,1599 i
wartość p=0,0003 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na
dobę a imatynibem podawanym raz na dobę, HR=0,2457 i wartość p=0,0185 (stratyfikowany log-rank
test) pomiędzy nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę a imatynibem podawanym raz na
dobę]. Od czasu 2-letniej analizy nie notowano nowych przypadków progresji do fazy AP lub BC w
trakcie leczenia.
Uwzględniając ewolucję klonalną jako kryterium progresji, łącznie 25 pacjentów przeszło do fazy
akceleracji lub przełomu blastycznego w trakcie leczenia do daty odcięcia danych (3 w grupie z
nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 5 w grupie z nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy
na dobę i 17 w grupie imatynibu w dawce 400 mg raz na dobę). Szacunkowy odsetek pacjentów bez
65
progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego, z uwzględnieniem ewolucji klonalnej w
72. miesiącu wyniósł odpowiednio 98,7%, 97,9% i 93,2% [HR=0, 1626 i wartość p=0,0009
(stratyfikowany log-rank test) pomiędzy nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę a
imatynibem podawanym raz na dobę, HR=0,2848 i wartość p=0,0085 (stratyfikowany log-rank test)
pomiędzy nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę a imatynibem podawanym raz na dobę].
Podczas leczenia lub w fazie obserwacji po przerwaniu leczenia zmarło łącznie 55 pacjentów (21 w
grupie z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę, 11 w grupie z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę i
23 w grupie z imatynibem 400 mg raz na dobę). Dwadzieścia sześć (26) z tych 55 zgonów miało
związek z CML (6 w grupie z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę, 4 w grupie z nilotynibem
400 mg dwa razy na dobę i 16 w grupie z imatynibem 400 mg raz na dobę). Szacunkowy odsetek
pacjentów, którzy przeżyli do 72. miesiąca, wyniósł odpowiednio 91,6%, 95,8% oraz 91,4%
[HR=0,8934 i wartość p=0,7085 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy grupą z nilotynibem 300 mg
dwa razy na dobę a grupą z imatynibem, HR=0,4632 i wartość p=0,0314 (stratyfikowany log-rank
test) pomiędzy grupą z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę a grupą z imatynibem). Uwzględniając
jako zdarzenia wyłącznie zgony związane z CML, szacunkowy wskaźnik przeżycia po 72 miesiącach
wyniósł odpowiednio 97,7%, 98,5% oraz 93,9% [HR=0,3694 i wartość p=0,0302 (stratyfikowany log-
rank test) pomiędzy grupą z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę a grupą z imatynibem, HR=0,2433
i wartość p=0,0061 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy grupą z nilotynibem 400 mg dwa razy na
dobę a grupą z imatynibem].
Zakończenie leczenia u pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej, którzy byli leczeni nilotynibem w
terapii pierwszego rzutu i którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną
W otwartym badaniu z jedną grupą leczenia 215 dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej
otrzymujących nilotynib w leczeniu pierwszego rzutu przez ≥2 lata, którzy uzyskali MR4,5 mierzoną
testem MolecularMD MRDx BCR-ABL, zostało włączonych do badania w celu kontynuacji leczenia
nilotynibem przez kolejne 52 tygodnie (faza konsolidacji nilotynibu). 190 z 215 pacjentów (88,4%)
rozpoczęło fazę TFR po uzyskaniu trwałej głębokiej odpowiedzi molekularnej w fazie konsolidacji,
definiowanej według następujących kryteriów:
- 4 ostatnie oceny kwartalne (wykonywane co 12 tygodni) dały wynik przynajmniej MR4 (BCR-
ABL/ABL ≤0,01% IS) i utrzymywały się przez jeden rok
- ostatnia ocena dała wynik MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)
- nie więcej niż dwie oceny z wynikiem wypadającym pomiędzy MR4 a MR4,5 (0,0032% IS
< BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).
Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów w MMR po 48 tygodniach od
rozpoczęcia fazy TFR (uznając każdego pacjenta wymagającego wznowienia leczenia za osobę bez
odpowiedzi). Spośród 190 pacjentów, którzy weszli do fazy TFR, 98 pacjentów (51,6% [95% CI:
44,2, 58,9]) było w MMR po 48 tygodniach.
Osiemdziesięciu ośmiu pacjentów (46,3%) przerwało fazę TFR z powodu utraty MMR, a
odpowiednio 1 (0,5%), 1 (0,5%) i 3 pacjentów (1,6%) z powodu zgonu z nieznanej przyczyny, decyzji
lekarza i decyzji pacjenta. Spośród tych 88 pacjentów, 86 pacjentów wznowiło leczenie nilotynibem, a
2 pacjentów na stałe zakończyło udział w badaniu. Osiemdziesięciu pięciu z tych 86 pacjentów
(98,8%) odzyskało MMR, (jeden pacjent na stałe zakończył udział w badaniu z powodu decyzji
pacjenta), a 76 pacjentów (88,4%) odzyskało MR4,5 do czasu zakończenia zbierania danych.
Metodą Kaplana-Meiera (KM) oszacowano medianę czasu trwania leczenia nilotynibem do
odzyskania MMR i MR4,5 odpowiednio na 7,9 tygodni (95% CI: 5,1, 8,0) i 13,1 tygodni (95% CI:
12,3, 15,7). Metodą KM oszacowano odsetek MMR i MR4,5 po 24 tygodniach od wznowienia
leczenia odpowiednio na 98,8% (95% CI: 94,2, 99,9) i 90,9% (95% CI: 83,2, 96,0).
66
Estymator KM mediany przeżycia bez leczenia (TFS) nie został jeszcze osiągnięty (Rycina 4); u 99 ze
190 pacjentów (52,1%) nie wystąpiło zdarzenie TFS.
Rycina 4 Estymator Kaplana-Meiera dla przeżycia w okresie bez leczenia po rozpoczęciu
TFR (pełna analizowana grupa)
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nilotynibu u dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie
przewlekłej oceniano w dwóch badaniach. Łącznie 69 dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do <18 lat)
z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie przewlekłej (n=25) lub CML Ph+ w fazie przewlekłej z
opornością na imatynib/dazatynib lub nietolerancją imatynibu (n=44) otrzymało leczenie nilotynibem
w dawce 230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę, w zaokrągleniu do najbliższej dawki będącej
wielokrotnością 50 mg (nie przekraczając maksymalnej pojedynczej dawki 400 mg).
W zbiorczej populacji pacjentów z CML mediana rzeczywiście podanej dawki wyniosła
435,5 mg/m2 pc./dobę (zakres: 149 do 517 mg/m
2 pc./dobę), a mediana względnej intensywności
dawkowania wyniosła 94,7% (zakres: 32 do 112%). U 40 pacjentów (58,0%) względna intensywność
dawkowania przekroczyła 90%. Mediana czasu leczenia nilotynibem wyniosła 13,80 miesiąca (zakres:
0,7-30,9 miesiąca).
U pacjentów z CML i opornością lub nietolerancją, odsetek większej odpowiedzi molekularnej
(MMR; BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) wyniósł 40,9% (95% CI: 26,3; 56,8) po 12 cyklach, przy czym
18 pacjentów było w MMR. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML odsetek MMR wyniósł 60,0%
(95% CI: 38,7; 78,9) po 12 cyklach, przy czym 15 pacjentów osiągnęło MMR. U pacjentów z CML
i opornością lub nietolerancją skumulowany odsetek MMR wyniósł 47,7% do cyklu 12. U pacjentów
z nowo rozpoznaną CML skumulowany odsetek MMR wyniósł 64,0% do cyklu 12.
Wśród 21 pacjentów z CML i opornością lub nietolerancją, którzy byli w MMR w dowolnym
momencie podczas leczenia, mediana czasu do pierwszej MMR wyniosła 2,76 miesiąca (95% CI:
0,03; 5,55). U 17 pacjentów z nowo rozpoznaną CML, którzy osiągnęli MMR, mediana czasu do
pierwszej MMR wyniosła 5,55 miesiąca (95% CI: 5,52; 5,75).
Pac Zda Ucięte 190 91 99
Obserwacje ucięte
Prz
eżyc
ie b
ez le
cze
nia
(%
)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Czas od TFR (tygodnie)
96 84 72 60 48 0
0:91
1:91
12:91
38:91
90:89
190:0
Z ryzykiem : Zdarzenia
36
108:81
24
120:70
12
165:25
67
Wśród pacjentów z CML i opornością lub nietolerancją, odsetek pacjentów, którzy uzyskali
BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS (MR4,0) do czasu odcięcia danych wyniósł 11,4%, natomiast 4,5%
pacjentów osiągnęło BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS (MR4,5). Wśród pacjentów z nowo rozpoznaną
CML, odsetek osób, które osiągnęły MR4,0 wyniósł 32%, natomiast 28,0% osiągnęło MR4,5.
U żadnego z 21 pacjentów z CML i opornością lub nietolerancją, którzy byli w MMR podczas
leczenia, nie wystąpiła potwierdzona utrata MMR. Spośród 17 pacjentów z nowo rozpoznaną CML,
którzy osiągnęli MMR, u jednego pacjenta wystąpiła potwierdzona utrata MMR (pacjent utracił CHR
z powodu zwiększenia liczby bazofilów, jednak nie nastąpiła u niego progresja do AP/BC).
U jednego pacjenta z CML i opornością lub nietolerancją nastąpiła progresja do AP/BC po około
10 miesiącach stosowania leczenia.
W obu badaniach nie odnotowano żadnych zgonów podczas leczenia lub po jego zakończeniu.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Maksymalne stężenie nilotynibu osiągane jest po 3 godzinach od podania doustnego. Wchłanianie
nilotynibu po podaniu doustnym wyniosło ok. 30%. Bezwzględna dostępność biologiczna nilotynibu
nie została określona. W porównaniu z roztworem doustnym (pH od 1,2 do 1,3), względna dostępność
biologiczna nilotynibu w postaci kapsułki wynosi około 50%. Gdy lek podawano z pokarmem
zdrowym ochotnikom, stężenie maksymalne Cmaks i pole pod krzywą zależności stężenia w surowicy
od czasu (AUC) były większe o odpowiednio 112% i 82% w porównaniu do podawania produktu
Tasigna na czczo. Podawanie produktu Tasigna 30 minut lub 2 godziny po posiłku zwiększało
dostępność biologiczną nilotynibu o odpowiednio 29% lub 15% (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).
Wchłanianie nilotynibu (względna biodostępność) może zmniejszyć się odpowiednio o około 48% i
22% u pacjentów po zabiegu całkowitego lub częściowego wycięcia żoładka.
Dystrybucja
Współczynnik stężenia nilotynibu w krwi pełnej do stężenia w osoczu wynosi 0,71. Wiązanie z
białkami osocza, ustalone na podstawie doświadczeń in vitro, wynosi około 98%.
Metabolizm
Zidentyfikowano dwa główne szlaki metaboliczne u zdrowych ochotników – utlenianie i
hydroksylacja. Nilotynib jest główną substancją znajdującą się w surowicy. Żaden z metabolitów nie
przyczynia się istotnie do zwiększenia aktywności farmakologicznej nilotynibu. Nilotynib jest
metabolizowany głównie przez CYP3A4 z niewielkim udziałem CYP2C8.
Eliminacja
Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki nilotynibu znakowanej radioaktywnie, ponad
90% dawki było wydalone w ciągu 7 dni, głównie z kałem (94% dawki). Lek w postaci niezmienionej
stanowił 69% dawki.
Okres półtrwania w fazie eliminacji, oszacowany na podstawie danych farmakokinetycznych po
podaniu dawek wielokrotnych i dawkowaniu raz na dobę, wyniósł około 17 godzin. Zmienność
właściwości farmakokinetycznych nilotynibu między pacjentami była umiarkowana do dużej.
68
Liniowość lub nieliniowość
Narażenie na nilotynib w stanie stacjonarnym zależało od dawki, z mniejszym niż proporcjonalny do
dawki wzrostem narażenia ogólnoustrojowego po podaniu dawek większych niż 400 mg raz na dobę.
Dobowe narażenie ogólnoustrojowe na nilotynib, podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę, było
o 35% większe w stanie stacjonarnym niż podczas podawania w dawce 800 mg raz na dobę.
Ogólnoustrojowe narażenie (AUC) na nilotynib w stanie stacjonarnym przy dawkowaniu 400 mg dwa
razy na dobę było o około 13,4% większe niż po podaniu dawek 300 mg dwa razy na dobę. Średnie
minimalne i maksymalne stężenia nilotynibu w ciągu 12 miesięcy były o około 15,7% i 14,8%
większe po podaniu dawki 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dawką 300 mg dwa razy na
dobę. Nie obserwowano istotnego zwiększenia narażenia na nilotynib, gdy dawkę zwiększono z
400 mg podawanych dwa razy na dobę do 600 mg podawanych dwa razy na dobę.
Stan stacjonarny był zwykle osiągany do 8. dnia leczenia. Zwiększenie narażenia na nilotynib w
surowicy pomiędzy pierwszą dawką a stanem stacjonarnym było około 2-krotne podczas podawania
jednorazowej dobowej dawki i 3,8-krotne podczas podawania dawki dwa razy na dobę.
Badania biodostępności/biorównoważności
Wykazano, że podanie pojedynczej dawki 400 mg nilotynibu w postaci dwóch kapsułek twardych po
200 mg, których zawartość zmieszano z przecierem jabłkowym o objętości jednej łyżeczki do herbaty,
było biorównoważne z podaniem pojedynczej dawki w postaci 2 całych kapsułek twardych po
200 mg.
Dzieci i młodzież
Po podawaniu nilotynibu dzieciom i młodzieży w dawce 230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę,
w zaokrągleniu do najbliższej wielokrotności dawki 50 mg (nie przekraczając maksymalnej dawki
pojedynczej 400 mg), narażenie na nilotynib w stanie stacjonarnym i klirens nilotynibu okazały się
podobne (mieściły się w zakresie 2-krotności) jak u pacjentów dorosłych leczonych dawką 400 mg
dwa razy na dobę. Farmakokinetyczna ekspozycja na nilotynib po podaniu dawki pojedynczej lub
dawek wielokrotnych wydawała się porównywalna pomiędzy dziećmi w wieku od 2 lat do <10 lat, a
dziećmi i młodzieżą w wieku od 10 lat do <18 lat.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przeprowadzono badania nad nilotynibem, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po
podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksycznego wpływu na reprodukcję, fototoksyczności oraz
rakotwórczości (u szczurów i myszy).
Nilotynib nie wykazywał działania na ośrodkowy układ nerwowy i czynność oddechową. Badania
in vitro dotyczące bezpieczeństwa stosowania nilotynibu dla serca, wykazały przedkliniczny zwiastun
wydłużenia odstępu QT, spowodowany blokiem kanału potasowego hERG i wydłużeniem czasu
trwania potencjału czynnościowego w sercach królików. Nie zaobserwowano zmian w badaniu EKG
u psów i małp leczonych przez okres do 39 tygodni ani w specjalnym badaniu telemetrycznym psów.
Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu nilotynibu, trwające do 4 tygodni u psów i do
9 miesięcy u małp cynomolgus, wykazały, że nilotynib najsilniej toksycznie działa na wątrobę.
Stwierdzono zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększoną aktywność fosfatazy
zasadowej i zmiany histopatologiczne (przede wszystkim rozrost lub przerost komórek sinusoidalnych
i komórek Kupffera, rozrost w obrębie przewodów żółciowych i włóknienie okołowrotne). Zmiany w
wynikach badań laboratoryjnych były na ogół w pełni przemijające i ustępowały po 4 tygodniach.
Zmiany histopatologiczne były częściowo odwracalne. Narażenie na najmniejsze dawki, po których
obserwowano działanie na wątrobę, było mniejsze niż narażenie u ludzi po podaniu dawki 800 mg na
dobę. U myszy i szczurów leczonych przez okres do 26 tygodni zaobserwowano jedynie niewielkie
zmiany w wątrobie. U szczurów, psów i małp obserwowano w większości przemijające zwiększenie
stężenia cholesterolu.
69
Badania genotoksyczności in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych oraz badania in vitro
i in vivo z zastosowaniem komórek ssaków z aktywacją metaboliczną i bez atywacji metabolicznej nie
wykazały mutagennego działania nilotynibu.
W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania u szczurów, głównym narządem docelowym dla
określenia zmian nienowotworowych była macica [rozstrzeń, rozszerzenie naczyń, rozrost komórek
śródbłonka, zapalenie i (lub) rozrost nabłonka]. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze
po podaniu nilotynibu w dawkach 5, 15 lub 40 mg/kg mc. na dobę. Narażenie (wyrażane wielkością
AUC - pola pod krzywą) po podaniu największej dawki było około 2-3-krotnie większe niż dobowe
narażenie w stanie stacjonarnym u ludzi (w odniesieniu do AUC) po podawaniu nilotynibu w dawce
800 mg na dobę.
W 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości na myszach Tg.rasH2, w którym nilotynib stosowano
w dawce 30, 100 i 300 mg/kg mc./dobę stwierdzono występowanie brodawczaków/raków skóry po
zastosowaniu dawki 300 mg/kg mc., stanowiącej około 30 do 40-krotność ekspozycji na lek u ludzi
(obliczonej na podstawie AUC) po podaniu maksymalnej zatwierdzonej dawki 800 mg/dobę
(podawanej jako 400 mg dwa razy na dobę). Największa dawka, po której nie wykrywano zmian
nowotworowych skóry wyniosła 100 mg/kg mc./dobę, co stanowi około 10 do 20-krotności ekspozycji
na lek u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zatwierdzonej dawki 800 mg/dobę (podawanej po
400 mg dwa razy na dobę). Głównymi docelowymi narządami dla zmian nienowotworowych były
skóra (przerost naskórka), rosnące zęby (zwyrodnienie/zanik narządu szkliwotwórczego górnych
siekaczy i zapalenie dziąsła/nabłonka zębotwórczego siekaczy) i grasica (częstsze i (lub) bardziej
nasilone zmniejszenie liczby limfocytów).
Nilotynib nie wykazywał działania teratogennego, wykazywał natomiast działanie toksyczne na
zarodek i płód, podczas stosowania dawek o toksycznym działaniu na samicę. Obserwowano
zwiększoną częstość utraty zarodka po implantacji, zarówno w badaniu dotyczącym wpływu na
płodność (podczas stosowania u samców i samic), jak i w badaniu nad działaniem toksycznym na
zarodek (podczas stosowania u samic). Badania dotyczące toksycznego działania produktu na zarodek
wykazały częstsze obumieranie zarodków i działanie na płód (głównie zmniejszenie masy płodu,
przedwczesne zrośnięcie się kości twarzowych (szczęka, kość jarzmowa), zmiany w narządach i w
szkielecie) u szczurów oraz częstszą resorpcję płodu i zmiany w szkielecie u królików. W badaniu nad
pre- i postnatalnym rozwojem szczurów, narażenie samicy na działanie nilotynibu powodowało
zmniejszenie masy ciała u nowonarodka, w powiązaniu ze zmianami parametrów rozwoju fizycznego,
jak również zmniejszeniem wskaźników kojarzenia się w pary oraz płodności u potomstwa. U samic
narażenie na nilotynib o takim stężeniu, że nie występowały działania niepożądane, było na ogół
mniejsze niż narażenie występujące u ludzi po dawce 800 mg/dobę, lub takie samo.
W badaniu nad rozwojem młodych osobników, nilotynib podawano przez zgłębnik doustny młodym
szczurom od pierwszego tygodnia po urodzeniu do chwili, gdy stały się one młodymi osobnikami
dorosłymi (dzień 70 po urodzeniu) w dawkach 2, 6 i 20 mg/kg mc./dobę. Oprócz standardowych
parametrów badania, dokonano oceny poszczególnych etapów rozwojowych, wpływu na OUN,
parzenie się i płodność. Na podstawie zmniejszenia masy ciała u osobników obu płci oraz
opóźnionego oddzielania napletka u samców (co mogło mieć związek ze zmniejszeniem masy ciała),
uznano, że największa dawka, po której nie obserwuje się objawów toksyczności (NOEL, ang. No-
Observed-Effect-Level) u młodych szczurów, wynosi 6 mg/kg mc./dobę. U młodych osobników nie
obserwowano zwiększonej wrażliwości na nilotynib w stosunku do osobników dorosłych. Ponadto
profil toksyczności u młodych szczurów był porównywalny do profilu toksyczności obserwowanego u
osobników dorosłych.
Badania na samicach i samcach szczurów nie wykazały wpływu leku na liczbę lub ruchliwość
plemników ani na płodność, po największej badanej dawce przekraczającej około 5-krotnie dawkę
zalecaną dla ludzi.
70
Wykazano, że nilotynib pochłania światło w zakresie UV-A i UV-B, dociera do skóry i wykazuje
potencjał fototoksyczny in vitro. Nie zaobserwowano podobnego działania in vivo. Dlatego uważa się,
że ryzyko działania fototoksycznego nilotynibu jest bardzo małe.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Zawartość kapsułki
Laktoza jednowodna
Krospowidon typu A
Poloksamer 188
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian
Otoczka kapsułki
Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E171)
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Tusz drukarski
Szelak
Żelaza tlenek czarny (E172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry PVC/PVDC/Al.
Produkt leczniczy Tasigna jest dostępny w następujących opakowaniach:
Opakowania jednostkowe zawierające 28 kapsułek twardych (7 blistrów dobowych po
4 kapsułki twarde) lub 40 kapsułek twardych (5 blistrów po 8 kapsułek twardych).
Opakowania zbiorcze zawierające 112 kapsułek twardych (4 pudełka po 28 sztuk), 120 kapsułek
twardych (3 pudełka po 40 sztuk) lub 392 kapsułki twarde (14 pudełek po 28 sztuk).
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
71
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Wielka Brytania
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/07/422/005-006
EU/1/07/422/009-010
EU/1/07/422/013
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 listopada 2007
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19 listopada 2012
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej
Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.
72
ANEKS II
A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE
SERII
B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE
ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA
C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE
DOPUSZCZENIA DO OBROTU
D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE
BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA
PRODUKTU LECZNICZEGO
73
A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII
Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Niemcy
B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA
Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania (patrz aneks I: Charakterystyka
Produktu Leczniczego, punkt 4.2).
C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO
OBROTU
Okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania
Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tych produktów są
określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w art. 107c ust. 7
dyrektywy 2001/83/WE i i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej stronie
internetowej dotyczącej leków.
D. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO
STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)
Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad
bezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2
dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.
Uaktualniony RMP należy przedstawiać:
na żądanie Europejskiej Agencji Leków;
w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych
informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku
uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego
lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.
Dodatkowe działania w celu minimalizacji ryzyka
Przed wprowadzeniem produktu do obrotu, podmiot odpowiedzialny powinien upewnić się, że
wszystkim lekarzom zamierzającym przepisywać produkt leczniczy, jak również wszystkim
farmaceutom, którzy mogą wydawać produkt leczniczy, został dostarczony pakiet materiałów
informacyjnych zawierający następujące elementy:
broszura edukacyjna
Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL), jak również Ulotka dla pacjenta i
oznakowanie opakowań.
74
Najważniejsze elementy, które powinny wchodzić w skład broszury edukacyjnej
Podstawowe informacje dotyczące produktu Tasigna, zarejestrowanych wskazań i
dawkowania.
Informacje dotyczące ryzyka wpływu na serce, związanego ze stosowaniem produktu
Tasigna.
o Produkt Tasigna może wydłużać odstęp QT. Należy zachować ostrożność stosując
produkt leczniczy Tasigna u pacjentów z wydłużeniem odstępu QTc lub z istotnym
ryzykiem takiego wydłużenia. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego
Tasigna z lekami przeciwarytmicznymi lub innymi produktami leczniczymi, które
mogą wydłużać odstęp QT, należy podejmować z zachowaniem ostrożności.
o Należy zachować ostrożność podczas przepisywania leku pacjentom, u których w
wywiadzie występowały czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca.
o Produkt Tasigna może powodować zatrzymanie płynów, niewydolność serca i
obrzęk płuc.
Produkt Tasigna jest metabolizowany przez CYP3A4 i dlatego silne inhibitory lub
induktory tego enzymu mogą w znaczny sposób wpływać na stopień narażenia na produkt
Tasigna.
o Inhibitory mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych leku, szczególnie
wydłużenia odstępu QT.
o Należy ostrzec pacjentów przed stosowaniem leków dostępnych bez recepty,
szczególnie ziela dziurawca.
Należy poinformować pacjentów o wpływie pożywienia na produkt Tasigna.
o Nie należy spożywać pokarmów przez dwie godziny przed i jedną godzinę po
przyjęciu produktu Tasigna.
o Należy unikać spożywania pokarmów, takich jak sok grejpfrutowy, który hamuje
aktywność enzymów CYP3A4.
Zobowiązania do wypełnienia po wprowadzeniu do obrotu
Podmiot odpowiedzialny wykona, zgodnie z określonym harmonogramem, następujące czynności:
Opis Termin
Badanie skuteczności po wydaniu pozwolenia (ang. post authorisation
efficacy study, PAES): W celu zbadania skuteczności nilotynibu u dzieci i
młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w przypadku oporności
lub nietolerancji na imatynib lub dazatynib oraz u nowo zdiagnozowanych
pacjentów, podmiot odpowiedzialny powinien przedstawić wyniki badania
CAMN107A2203, II fazy.
Raport Końcowy
(CSR): Kwiecień
2021
77
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
ZEWNĘTRZNE PUDEŁKO TEKTUROWE
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Tasigna 50 mg kapsułki twarde
nilotynib
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ
Jedna kapsułka twarda zawiera 50 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku).
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Zawiera laktozę – w celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
Kapsułka twarda
120 (3 pudełka zawierające 40) kapsułek twardych.
5. SPOSÓB I DROGA PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne.
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności (EXP)
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
78
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO
PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI
WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Wielka Brytania
12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/07/422/015 120 kapsułek twardych
13. NUMER SERII
Nr serii (Lot)
14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A
Tasigna 50 mg
17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D
Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.
18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA
PC:
SN:
NN:
79
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
POŚREDNIE PUDEŁKO TEKTUROWE
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Tasigna 50 mg kapsułki twarde
nilotynib
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ
Jedna twarda kapsułka zawiera 50 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku).
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Zawiera laktozę – w celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
Kapsułka twarda
40 kapsułek twardych. Nie należy sprzedawać oddzielnie.
5. SPOSÓB I DROGA PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne.
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
EXP
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
80
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO
PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI
WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Wielka Brytania
12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/07/422/015 120 kapsułek twardych
13. NUMER SERII
Lot
14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A
Tasigna 50 mg
17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D
18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA
81
MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH
FOLIOWYCH
BLISTER
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Tasigna 50 mg kapsułki twarde
nilotynib
2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Novartis Europharm Limited
3. TERMIN WAŻNOŚCI
EXP
4. NUMER SERII
Lot
5. INNE
82
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
PUDEŁKO OPAKOWANIA JEDNOSTKOWEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Tasigna 150 mg kapsułki twarde
nilotynib
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ
Jedna twarda kapsułka zawiera 150 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku).
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Zawiera laktozę – w celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
Kapsułka twarda
28 kapsułek twardych
40 kapsułek twardych
5. SPOSÓB I DROGA PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne.
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności (EXP)
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
83
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO
PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI
WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Wielka Brytania
12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/07/422/005 28 kapsułek twardych
EU/1/07/422/009 40 kapsułek twardych
13. NUMER SERII
Nr serii (Lot)
14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A
Tasigna 150 mg
17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D
Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.
18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA
PC:
SN:
NN:
84
MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH
FOLIOWYCH
BLISTER
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Tasigna 150 mg kapsułki twarde
nilotynib
2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Novartis Europharm Limited
3. TERMIN WAŻNOŚCI
EXP
4. NUMER SERII
Lot
5. INNE
85
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
PUDEŁKO OPAKOWANIA ZBIORCZEGO (W TYM BLUE BOX)
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Tasigna 150 mg kapsułki twarde
nilotynib
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ
Jedna kapsułka twarda zawiera 150 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku).
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Zawiera laktozę – w celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
Kapsułka twarda
Opakowanie zbiorcze: 112 (4 pudełka zawierające 28) kapsułek twardych.
Opakowanie zbiorcze: 120 (3 pudełka zawierające 40) kapsułek twardych.
Opakowanie zbiorcze: 392 (14 pudełek zawierających 28) kapsułki twarde.
5. SPOSÓB I DROGA PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne.
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności (EXP)
86
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO
PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI
WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Wielka Brytania
12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/07/422/006 112 kapsułek twardych
EU/1/07/422/010 120 kapsułek twardych
EU/1/07/422/013 392 kapsułki twarde
13. NUMER SERII
Nr serii (Lot)
14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A
Tasigna 150 mg
17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D
Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.
18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA
PC:
SN:
NN:
87
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
POŚREDNIE PUDEŁKO OPAKOWANIA ZBIORCZEGO (BEZ BLUE BOX)
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Tasigna 150 mg kapsułki twarde
nilotynib
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ
Jedna twarda kapsułka zawiera 150 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku).
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Zawiera laktozę – w celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
Kapsułka twarda
28 kapsułek twardych. Element opakowania zbiorczego. Nie należy sprzedawać oddzielnie.
40 kapsułek twardych. Element opakowania zbiorczego. Nie należy sprzedawać oddzielnie.
5. SPOSÓB I DROGA PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne.
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
EXP
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
88
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO
PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI
WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Wielka Brytania
12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/07/422/006 112 kapsułek twardych
EU/1/07/422/010 120 kapsułek twardych
EU/1/07/422/013 392 kapsułki twarde
13. NUMER SERII
Lot
14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A
Tasigna 150 mg
17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D
18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA
89
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
PUDEŁKO OPAKOWANIA JEDNOSTKOWEGO (SASZETKA)
PUDEŁKO OPAKOWANIA JEDNOSTKOWEGO (PUDEŁKO)
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Tasigna 200 mg kapsułki twarde
nilotynib
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ
Jedna twarda kapsułka zawiera 200 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku).
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Zawiera laktozę – w celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
Kapsułka twarda
28 kapsułek twardych
40 kapsułek twardych
5. SPOSÓB I DROGA PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne.
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności (EXP)
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
90
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO
PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI
WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Wielka Brytania
12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/07/422/001 PVC/PVDC/Alu [w saszetce] 28 kapsułek twardych
EU/1/07/422/002 PA/Alu/PVC/Alu [w saszetce] 28 kapsułek twardych
EU/1/07/422/007 PVC/PVDC/Alu [w pudełku] 28 kapsułek twardych
EU/1/07/422/011 PVC/PVDC/Alu [w pudełku] 40 kapsułek twardych
13. NUMER SERII
Nr serii (Lot)
14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A
Tasigna 200 mg
17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D
Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.
18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA
PC:
SN:
NN:
91
MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH
FOLIOWYCH
BLISTRY
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Tasigna 200 mg kapsułki twarde
nilotynib
2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Novartis Europharm Limited
3. TERMIN WAŻNOŚCI
EXP
4. NUMER SERII
Lot
5. INNE
92
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
PUDEŁKO OPAKOWANIA ZBIORCZEGO (SASZETKA) (W TYM BLUE BOX)
PUDEŁKO OKAKOWANIA ZBIORCZEGO (PUDEŁKO) (W TYM BLUE BOX)
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Tasigna 200 mg kapsułki twarde
nilotynib
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ
Jedna kapsułka twarda zawiera 200 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku).
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Zawiera laktozę – w celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
Kapsułka twarda
Opakowanie zbiorcze: 112 (4 saszetki zawierające 28) kapsułek twardych.
Opakowanie zbiorcze: 112 (4 pudełka zawierające 28) kapsułek twardych.
Opakowanie zbiorcze: 120 (3 pudełka zawierające 40) kapsułek twardych.
Opakowanie zbiorcze: 392 (14 pudełek zawierających 28) kapsułki twarde.
5. SPOSÓB I DROGA PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne.
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności (EXP)
93
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO
PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI
WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Wielka Brytania
12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/07/422/003 PVC/PVDC/Alu [w saszetce] 112 kapsułek twardych
EU/1/07/422/004 PA/Alu/PVC/Alu [w saszetce] 112 kapsułek twardych
EU/1/07/422/008 PVC/PVDC/Alu [w pudełku] 112 kapsułek twardych
EU/1/07/422/012 PVC/PVDC/Alu [w pudełku] 120 kapsułek twardych
EU/1/07/422/014 PVC/PVDC/Alu [w pudełku] 392 kapsułki twarde
13. NUMER SERII
Nr serii (Lot)
14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A
Tasigna 200 mg
17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D
Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.
18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA
PC:
SN:
NN:
94
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
SASZETKI POŚREDNIE OPAKOWAŃ ZBIORCZYCH (BEZ BLUE BOX)
PUDEŁKA POŚREDNIE OPAKOWAŃ ZBIORCZYCH (BEZ BLUE BOX)
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Tasigna 200 mg kapsułki twarde
nilotynib
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ
Jedna twarda kapsułka zawiera 200 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku).
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Zawiera laktozę – w celu uzyskania dalszych informacji patrz ulotka.
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
Kapsułka twarda
28 kapsułek twardych. Element opakowania zbiorczego zawierającego 4 saszetki. Nie należy
sprzedawać oddzielnie.
28 kapsułek twardych. Element opakowania zbiorczego zawierającego 4 pudełka. Nie należy
sprzedawać oddzielnie.
40 kapsułek twardych. Element opakowania zbiorczego zawierającego 3 pudełka. Nie należy
sprzedawać oddzielnie.
28 kapsułek twardych. Element opakowania zbiorczego zawierającego 14 pudełek. Nie należy
sprzedawać oddzielnie.
5. SPOSÓB I DROGA PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne.
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
EXP
95
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO
PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI
WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Wielka Brytania
12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/07/422/003 PVC/PVDC/Alu [w saszetce] 112 kapsułek twardych
EU/1/07/422/004 PA/Alu/PVC/Alu [w saszetce] 112 kapsułek twardych
EU/1/07/422/008 PVC/PVDC/Alu [w pudełku] 112 kapsułek twardych
EU/1/07/422/012 PVC/PVDC/Alu [w pudełku] 120 kapsułek twardych
EU/1/07/422/014 PVC/PVDC/Alu [w pudełku] 392 kapsułki twarde
13. NUMER SERII
Lot
14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A
Tasigna 200 mg
17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D
18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA
97
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Tasigna 50 mg kapsułki twarde
nilotynib
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona
informacje ważne dla pacjenta.
- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.
- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może
zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.
- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy
niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.
Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Tasigna i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Tasigna
3. Jak stosować lek Tasigna
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Tasigna
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Tasigna i w jakim celu się go stosuje
Co to jest lek Tasigna
Tasigna to lek zawierający substancję czynną o nazwie nilotynib.
W jakim celu stosuje się lek Tasigna
Lek Tasigna stosowany jest w leczeniu białaczki, nazywanej przewlekłą białaczką szpikową z
chromosomem Philadelphia (CML Ph+). CML jest nowotworem krwi, który sprawia, że organizm
wytwarza zbyt dużo nieprawidłowych białych krwinek.
Lek Tasigna jest stosowany w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo
rozpoznaną CML lub pacjentów chorych na CML, u których uprzednie leczenie, łącznie z leczeniem
imatynibem, nie przynosi już korzyści lub dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży, u których
wystąpiły ciężkie działania niepożądane uniemożliwiające kontynuowanie uprzedniego leczenia.
Jak działa lek Tasigna
U pacjentów chorych na CML zmiana w DNA (materiał genetyczny) prowadzi do powstania sygnału,
który sprawia, że organizm wytwarza nieprawidłowe białe krwinki. Tasigna blokuje ten sygnał i tym
samym powstrzymuje powstawanie tych nieprawidłowych komórek.
Kontrolowanie leczenia lekiem Tasigna
W okresie leczenia będą regularnie przeprowadzane badania, m.in. badania krwi. Badania te określają:
- liczbę komórek krwi (krwinek białych, krwinek czerwonych i płytek krwi) w organizmie, aby
ocenić jak lek Tasigna jest tolerowany.
- czynność trzustki i wątroby w organizmie, aby ocenić jak lek Tasigna jest tolerowany.
- stężenie elektrolitów w organizmie (potasu, magnezu), które są ważne dla funkcjonowania
serca.
- stężenie cukru i tłuszczów we krwi.
Częstość rytmu serca będzie także monitorowana za pomocą urządzenia służącego do pomiaru
czynności elektrycznej serca (badanie zwane EKG).
98
Lekarz będzie regularnie oceniał wyniki leczenia i zdecyduje, czy pacjent powinien kontynuować
przyjmowanie leku Tasigna. Jeśli pacjent dowie się, że musi zakończyć leczenie tym lekiem, lekarz
prowadzący będzie nadal monitorować stan CML i może zalecić pacjentowi wznowienie leczenia
lekiem Tasigna, jeśli stan pacjenta będzie tego wymagał.
W razie pytań dotyczących działania leku Tasigna lub powodu, z jakiego został przepisany, należy
zwrócić się do lekarza.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Tasigna
Należy ściśle przestrzegać zaleceń lekarza. Mogą one różnić się od ogólnych informacji zawartych w
tej ulotce.
Kiedy nie stosować leku Tasigna
- jeśli pacjent ma uczulenie na nilotynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6).
Jesli pacjent podejrzewa, że może być uczulony, powinien powiedzieć o tym lekarzowi przed
rozpoczęciem stosowania leku Tasigna.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Tasigna należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą:
- jeśli u pacjenta wcześniej występowały takie działania dotyczące układu sercowo-
naczyniowego, jak zawał serca, ból w klatce piersiowej (dławica), zaburzenia ukrwienia mózgu
(udar) lub utrudniony dopływ krwi do nóg (chromanie) lub jeśli u pacjenta występują czynniki
ryzyka choroby układu sercowo-naczyniowego, takie jak wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie),
cukrzyca lub zaburzenia stężenia tłuszczów we krwi (zaburzenia lipidowe);
- jeśli u pacjenta występują zaburzenia serca, takie jak nieprawidłowa aktywność elektryczna
nazywana „wydłużeniem odstępu QT”;
- jeśli pacjent stosuje leki, które wpływają na pracę serca (leki przeciwarytmiczne) lub wątroby
(patrz Inne leki i Tasigna);
- jeśli u pacjenta występuje niedobór potasu lub magnezu;
- jeśli u pacjenta występują zaburzenia wątroby lub trzustki;
- jeśli u pacjenta występują objawy, takie jak łatwe powstawanie siniaków, uczucie zmęczenia lub
duszność lub pojawiają się nawracające zakażenia;
- jeśli pacjent przeszedł operację polegającą na usunięciu całego żołądka (całkowite wycięcie
żołądka);
- jeśli pacjent miał kiedykolwiek lub może teraz mieć zakażenie wirusem zapalenia wątroby
typu B; wynika to stąd, że lek Tasigna może powodować ponowną aktywację wirusowego
zapalenia wątroby typu B, co może w niektórych przypadkach być śmiertelne; pacjenci będą
poddawani dokładnej kontroli przez lekarza pod kątem objawów tego zakażenia przed
rozpoczęciem leczenia.
Należy poinformować lekarza, jeżeli któryś z powyższych punktów dotyczy pacjenta.
99
W czasie leczenia lekiem Tasigna
- jeśli w czasie stosowania tego leku u pacjenta nastąpi utrata przytomności (omdlenie) lub
nieregularna praca serca, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi, gdyż może być to
objaw ciężkiej choroby serca. Wydłużenie odstępu QT lub nieregularna praca serca może
prowadzić do nagłego zgonu. U pacjentów przyjmujących lek Tasigna niezbyt często notowano
przypadki nagłego zgonu.
- jeśli u pacjenta wystąpią: nagłe kołatanie serca, ciężkie osłabienie lub porażenie mięśni,
drgawki lub nagłe zmiany myślenia lub zdolności koncentracji, należy natychmiast
powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ to mogą być objawy spowodowane szybkim rozpadem
komórek rakowych, zwanym zespołem rozpadu guza; rzadko zgłaszano wystąpienie zespołu
rozpadu guza u pacjentów leczonych lekiem Tasigna.
- jeśli u pacjenta wystąpi ból lub dyskomfort w klatce piersiowej, drętwienie lub osłabienie,
problemy z chodzeniem lub mową, ból, przebarwienie lub uczucie zimna w kończynie, należy
natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ mogą to być objawy działań dotyczących
układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów przyjmujących lek Tasigna zgłaszano
występowanie ciężkich działań dotyczących układu sercowo-naczyniowego, w tym
utrudnionego dopływu krwi do nóg (choroba zarostowa tętnic obwodowych), choroby
niedokrwiennej serca i zaburzeń ukrwienia mózgu (udar niedokrwienny mózgu). Lekarz
powinien oznaczyć stężenie tłuszczów (lipidów) i cukru we krwi przed rozpoczęciem leczenia
lekiem Tasigna i w trakcie jego trwania.
- jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk stóp lub dłoni, obrzęki uogólnione lub szybki przyrost masy
ciała, należy powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ mogą to być objawy ciężkiego zatrzymania
płynów. U pacjentów leczonych lekiem Tasigna zgłaszano niezbyt częste przypadki ciężkiego
zatrzymania płynów.
Rodzice dzieci leczonych lekiem Tasigna powinni poinformować lekarza, jeśli którakolwiek
z powyższych sytuacji odnosi się do ich dziecka.
Dzieci i młodzież
Lek Tasigna jest stosowany w leczeniu dzieci i młodzieży z CML. Brak jest doświadczenia ze
stosowaniem tego leku u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Brak jest doświadczenia ze stosowaniem leku
Tasigna u dzieci w wieku poniżej 10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i istnieje ograniczone
doświadczenie dotyczące pacjentów w wieku poniżej 6 lat, którzy przestali odnosić korzyści z
wcześniejszego leczenia CML. Długoterminowe skutki leczenia lekiem Tasigna prowadzonego przez
długi czas nie są znane.
Tasigna a inne leki
Tasigna może wpływać na działanie innych leków.
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dotyczy to zwłaszcza takich
leków, jak:
- leki przeciwarytmiczne – stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca;
- chlorochinina, halofantryna, klarytromycyna, haloperydol, metadon, moksyfloksacyna – są to
leki, które mogą mieć niekorzystny wpływ na pracę serca;
- ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna – stosowane w leczeniu
zakażeń;
- rytonawir – lek z grupy „inhibitorów proteaz”, stosowany w leczeniu zakażeń wirusem HIV;
- karbamazepina, fenobarbital i fenytoina – stosowane w leczeniu padaczki;
- ryfampicyna – stosowana w leczeniu gruźlicy;
- dziurawiec zwyczajny (znany także jako Hypericum perforatum) – produkt ziołowy stosowany
w leczeniu depresji i innych schorzeń;
- midazolam – stosowany jako lek uspokajający przed operacją;
- alfentanyl i fentanyl – stosowane w leczeniu bólu oraz jako leki uspokajające przed i w czasie
operacji lub zabiegów medycznych;
100
- cyklosporyna, syrolimus i takrolimus – leki stosowane w tłumieniu zdolności samoobronnych
organizmu i zwalczania zakażeń, często stosowane w zapobieganiu odrzuceniu
przeszczepionych narządów, takich jak wątroba, serce i nerka;
- dihydroergotamina i ergotamina – stosowane w leczeniu otępienia;
- lowastatyna, symwastatyna – stosowane w leczeniu dużego stężenia tłuszczów we krwi;
- warfaryna – stosowana w leczeniu zaburzeń krzepnięcia krwi (takich jak powstawanie skrzepów
lub zakrzepicy);
- astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu
(ergotamina, dihydroergotamina).
Należy unikać podawania wyżej wymienionych leków w trakcie stosowania leku Tasigna. Jeśli
pacjent stosuje któryś z tych leków, lekarz może przepisać inne środki.
Ponadto, przed zastosowaniem leku Tasigna należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli
pacjent przyjmuje jakiekolwiek leki zobojętniające kwas solny w żołądku, czyli leki na zgagę.
Wymienione niżej leki należy przyjmować oddzielnie od leku Tasigna:
- leki blokujące receptor H2, zmniejszające wytwarzanie kwasu żołądkowego. Leki blokujące
receptor H2 należy przyjmować około 10 godzin przed zażyciem i około 2 godziny po zażyciu
leku Tasigna,
- leki zobojętniające kwas solny w żołądku, zawierające wodorotlenek glinu, wodorotlenek
magnezu i symetykon, które neutralizują kwaśny odczyn w żołądku. Leki te należy przyjmować
około 2 godziny przed zażyciem lub około 2 godziny po zażyciu leku Tasigna.
Należy także powiedzieć lekarzowi, jeżeli pacjent stosuje już lek Tasigna i przepisany mu został
nowy lek, nie podawany wcześniej razem z lekiem Tasigna.
Stosowanie leku Tasigna z jedzeniem i piciem
Nie należy zażywać leku Tasigna z jedzeniem. Jedzenie może powodować nasilenie wchłaniania
leku Tasigna i zwiększenie stężenia leku Tasigna we krwi, nawet do stężenia szkodliwego. Nie należy
pić soku z grejpfrutów ani jeść owoców grejpfruta. Mogą one zwiększać stężenie leku Tasigna we
krwi, nawet do stężenia szkodliwego.
Ciąża i karmienie piersią
- Nie zaleca się stosowania leku Tasigna w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że jest w ciąży, powinna poinformować o tym
lekarza, który przedyskutuje z nią możliwość stosowania tego leku.
- Kobietom, które mogą zajść w ciążę, lekarz doradzi stosowanie wysoce skutecznych metod
antykoncepcji w czasie leczenia i przez okres do dwóch tygodni po jego zakończeniu.
- Nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia lekiem Tasigna. Jeśli pacjentka karmi
piersią, powinna poinformować o tym lekarza.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Jeżeli po zażyciu tego leku u pacjenta występują objawy niepożądane (takie jak zawroty głowy lub
zaburzenia widzenia), które mogą wpływać na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów lub
obsługiwania maszyn, powinien on zaprzestać wykonywania tych czynności do ustąpienia tych
objawów niepożądanych.
Lek Tasigna zawiera laktozę
Ten lek zawiera laktozę (znaną także jako cukier mleczny). Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta
nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem
leku.
101
3. Jak stosować lek Tasigna
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości
należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jaką przyjmować dawkę leku Tasigna
Stosowanie u pacjentów dorosłych
- Pacjenci z nowo rozpoznaną CML: Zalecana dawka to 600 mg na dobę. Dawkę tę uzyskuje
się przyjmując dwie kapsułki twarde po 150 mg dwa razy na dobę.
- Pacjenci, którzy przestali odnosić korzyści z wcześniejszego leczenia CML: Zalecana dawka
to 800 mg na dobę. Dawkę tę uzyskuje się przyjmując dwie kapsułki twarde po 200 mg dwa
razy na dobę.
Stosowanie u dzieci i młodzieży
- Dawka podawana dziecku zależy od masy ciała i wzrostu dziecka. Lekarz obliczy poprawną
dawkę do stosowania i powie, ile kapsułek leku Tasigna należy podać dziecku. Całkowita
dawka dobowa podawana dziecku nie może być większa niż 800 mg.
Lekarz może przepisać mniejszą dawkę w zależności od tego, jak pacjent reaguje na leczenie.
Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze)
Lek Tasigna może być podawany pacjentom w wieku 65 lat i starszym w takich samych dawkach jak
innym dorosłym.
Kiedy przyjmować lek Tasigna
Kapsułki twarde należy zażywać:
- dwa razy na dobę (co około 12 godzin);
- przynajmniej 2 godziny po spożyciu jakiegokolwiek pokarmu;
- należy odczekać 1 godzinę od zażycia leku do spożycia posiłku.
W przypadku wątpliwości dotyczących pory przyjmowania tego leku należy skontaktować się z
lekarzem lub farmaceutą. Lek Tasigna należy przyjmować o tej samej porze każdego dnia, co ułatwi
pamiętanie o przyjęciu kapsułek twardych.
Jak zażywać lek Tasigna
- Kapsułki twarde należy połykać w całości, popijając wodą.
- Nie należy przyjmować kapsułek twardych z pokarmem.
- Kapsułek twardych nie należy otwierać, chyba że pacjent nie jest w stanie ich połknąć. Wtedy
można wysypać zawartość każdej kapsułki twardej na jedną łyżeczkę do herbaty musu
jabłkowego (przecieru jabłkowego) i natychmiast zażyć. Nie należy stosować więcej przecieru
jabłkowego niż zmieści się na jednej łyżeczce do herbaty ani nie należy stosować żadnych
innych pokarmów niż przecier jabłkowy.
Jak długo stosować lek Tasigna
Lek Tasigna należy przyjmować codziennie, tak długo jak zaleci lekarz. Leczenie jest długotrwałe.
Lekarz będzie regularnie kontrolować stan pacjenta, aby ocenić czy leczenie przynosi pożądane
skutki.
Lekarz prowadzący może rozważyć zakończenie leczenia lekiem Tasigna na podstawie określonych
kryteriów.
W razie wątpliwości co do czasu trwania leczenia lekiem Tasigna należy skontaktować się z lekarzem.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Tasigna
W przypadku zażycia większej niż zalecana dawki leku Tasigna lub jego przypadkowego zażycia,
należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się do szpitala. Opakowanie kapsułek
twardych i ulotkę należy pokazać lekarzowi lub personelowi szpitalnemu. Może być konieczna pomoc
medyczna.
102
Pominięcie przyjęcia leku Tasigna
W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć kolejną dawkę leku według ustalonego schematu. Nie
należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętych kapsułek twardych.
Przerwanie stosowania leku Tasigna
Ten lek należy stosować dopóki lekarz nie podejmie decyzji o przerwaniu leczenia. Zaprzestanie
przyjmowania leku Tasigna bez konsultacji z lekarzem może narazić pacjenta na pogorszenie się jego
stanu, co może zagrażać życiu. Jeśli rozważa się zaprzestanie przyjmowania leku Tasigna, należy
pamiętać, aby omówić to z lekarzem, pielęgniarką i (lub) farmaceutą.
Zalecenie lekarza prowadzącego, by zakończyć leczenie lekiem Tasigna
Lekarz prowadzący będzie regularnie oceniał wyniki leczenia za pomocą określonych badań
diagnostycznych i zdecyduje, czy pacjent powinien kontynuować przyjmowanie tego leku. Jeśli
pacjent otrzyma polecenie, by zakończyć leczenie lekiem Tasigna, lekarz prowadzący będzie nadal
uważnie monitorował stan CML u pacjenta przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia lekiem Tasigna
i może zalecić pacjentowi wznowienie przyjmowania leku Tasigna, jeśli będzie to konieczne ze
względu na stan pacjenta.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Większość działań niepożądanych ma nasilenie lekkie do umiarkowanego i ustępuje po kilku dniach
lub kilku tygodniach leczenia.
Niektóre objawy niepożądane mogą być ciężkie.
Niżej wymienione działania niepożądane są częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów),
niezbyt częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów) lub obserwowane z nieznaną
częstością występowania (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
- szybkie zwiększenie masy ciała, obrzęk dłoni, kostek, stóp lub twarzy (objawy zatrzymania
wody)
- bóle w klatce piersiowej, wysokie ciśnienie tętnicze krwi, nieregularny rytm pracy serca,
niebieskie zabarwienie warg, języka lub skóry (objawy zaburzeń serca)
- trudności w oddychaniu, kaszel, świszczący oddech z gorączką lub bez gorączki, opuchnięcie
stóp lub nóg (objaw zaburzeń płuc)
- gorączka, łatwe powstawanie siniaków, częste zakażenia (objawy zaburzeń krwi)
- osłabienie lub porażenie kończyn lub twarzy, trudności w mówieniu, silne bóle głowy, widzenie,
czucie lub słyszenie czegoś, co nie istnieje (objawy zaburzeń układu nerwowego)
- uczucie pragnienia, suchość skóry, drażliwość, ciemne zabarwienie moczu, zmniejszona ilość
oddawanego moczu (objawy zaburzeń czynności nerek)
- niewyraźne widzenie, utrata wzroku, krew w oku (objawy chorób oczu)
- obrzęk i ból w jednej części ciała (objaw powstawania skrzepu w żyle)
- ból w jamie brzusznej, nudności, występowanie krwi w wymiocinach, czarne stolce, zaparcie,
obrzęk jamy brzusznej (objawy zaburzeń przewodu pokarmowego)
- silne bóle w nadbrzuszu (objaw zapalenia trzustki)
- zażółcenie skóry i oczu, nudności, utrata apetytu, ciemne zabarwienie moczu (objawy chorób
wątroby)
- wysypka, bolesne, czerwone guzki, bóle stawów i mięśni (objawy chorób skóry)
- nadmierne pragnienie, duża ilość oddawanego moczu, zwiększony apetyt ze zmniejszeniem się
masy ciała, uczucie zmęczenia (objawy dużego stężenia cukru we krwi)
103
- szybkie bicie serca, wytrzeszcz oczu, zmniejszenie masy ciała, obrzęk w przedniej części szyi
(objawy nadczynność tarczycy)
- nudności, duszność, nieregularne tętno, zmętnienie moczu, zmęczenie i (lub) dolegliwości ze
strony stawów związane z nieprawidłowościami wyników badań krwi (np. duże stężenie potasu,
kwasu moczowego i fosforu oraz małe stężenie wapnia)
- ból, dyskomfort, osłabienie lub kurcze mięśni nóg, co może być spowodowane zmniejszonym
przepływem krwi, owrzodzenia nóg lub rąk, gojące się powoli lub wcale, oraz zauważalne
zmiany barwy skóry (błękit lub bladość) lub temperatury (ochłodzenie) nóg lub rąk, objawy te
mogą świadczyć o niedrożności tętnicy w objętych zmianami kończynach (nogi lub ręce) i
palcach (stóp i dłoni)
- nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby) u
pacjentów, którzy przebyli tę chorobę w przeszłości.
Jeżeli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast powiadomić lekarza.
Niektóre objawy niepożądane występują bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na
10 pacjentów)
- biegunka
- bóle głowy
- zmęczenie
- bóle mięśni
- swędzenie, wysypka
- nudności
- wymioty
- wypadanie włosów
- duże stężenie bilirubiny we krwi (związane z czynnością wątroby)
- duża aktywność lipazy we krwi (związana z czynnością trzustki)
- bóle mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni, ból kończyny, ból stawów, ból kości i ból kręgosłupa
po zakończeniu leczenia lekiem Tasigna
Jeżeli którykolwiek z tych objawów nasili się, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Niektóre objawy niepożądane występują często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, uczucie dyskomfortu w żołądku po posiłku, wzdęcia,
obrzęk lub wzdęcia jamy brzusznej
- bóle kości, bóle stawów, kurcze mięśni
- ból, w tym ból pleców, ból szyi i ból kończyn, ból lub uczucie dyskomfortu w boku
- podrażnienie oczu, obrzęk, wydzielina, swędzenie lub zaczerwienienie, suchość oka (objawy
chorób oczu)
- zaczerwienienie skóry, suchość skóry, trądzik, brodawki, zmniejszona wrażliwość skóry,
pokrzywka
- utrata apetytu, zaburzenia smaku, zmniejszenie lub zwiększenie masy ciała
- bezsenność, depresja, lęk
- nocne poty, nadmierne pocenie się, uderzenia gorąca
- zawroty głowy, ogólne złe samopoczucie, uczucie wirowania
- mrowienie lub zdrętwienie
- zaburzenia głosu
- krwawienie z nosa
- częste oddawanie moczu
- kołatanie serca (uczucie szybkiego bicia serca)
Jeżeli którykolwiek z objawów niepożądanych nasili się, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
104
Niektóre objawy niepożądane występują niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na
100 pacjentów)
- zwiększona wrażliwość skóry, ból skóry
- obrzęk powiek
- suchość w ustach, ból gardła, owrzodzenie jamy ustnej
- zgaga
- bóle piersi
- zwiększony apetyt
- zaburzenia koncentracji
- trudności i ból przy oddawaniu moczu, uczucie ciągłej potrzeby oddawania moczu
- niemożność osiągnięcia lub podtrzymania erekcji
- powiększenie gruczołów piersiowych u mężczyzn
- objawy grypopodobne, osłabienie mięśni
- drżenie
- zmniejszona ostrość widzenia
- silne bóle głowy, często występujące z nudnościami, wymiotami i wrażliwością na światło
- zaburzenia widzenia
- grzybica pochwy lub jamy ustnej
- sztywność mięśni i stawów
- utrata przytomności
- zwiększenie masy ciała
- odczucie zmian w temperaturze ciała (w tym uczucie gorąca, uczucie zimna)
- pogrubiałe czerwone lub srebrzyste plamy na skórze (objawy łuszczycy)
- wrażliwość zębów
Jeżeli którykolwiek z tych objawów nasili się, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Następujące objawy niepożądane zgłoszono z nieznaną częstością występowania (nie może być
określona na podstawie dostępnych danych):
- splątanie, dezorientacja, utrata pamięci, zaburzenia nastroju, brak energii
- bakteryjne zakażenie skóry
- pęcherze, torbiele skórne, tłusta skóra, zmniejszenie grubości skóry, ciemne plamy na skórze,
przebarwienia skóry
- krwawienie z dziąseł, wrażliwość dziąseł na ucisk lub ich powiększenie
- katar lub zatkany nos, kichanie
- zaczerwienienie i (lub) obrzęk i możliwe łuszczenie na dłoniach i stopach (zwane zespołem
dłoniowo-podeszwowym)
- zwiększona wrażliwość oczu lub skóry na światło
- zaczerwienienie lub ból oczu, ból, swędzenie powiek
- trudności w słyszeniu, ból ucha, szumy (dzwonienie) w uszach
- ból i obrzęk stawów (dna)
- występowanie krwi w moczu, nieprawidłowe zabarwienie moczu, nietrzymanie moczu
- guzki krwawnicze
- uczucie stwardnienia piersi, obfite miesiączki, obrzęk brodawek piersiowych
- objawy zespołu niespokojnych nóg (nieodparta potrzeba poruszania częścią ciała, zazwyczaj
nogą, połączona z nieprzyjemnym odczuciem)
Jeżeli którykolwiek z tych objawów nasili się, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
W czasie stosowania leku Tasigna, pacjent może mieć także nieprawidłowe wyniki badań krwi, takie
jak mała liczba krwinek (krwinek białych, czerwonych, płytek krwi), zwiększona aktywność lipazy
lub amylazy we krwi (czynność trzustki), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (czynność wątroby)
lub zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (czynność nerek), małe lub duże stężenie insuliny we
krwi (hormonu regulującego stężenie cukru we krwi), małe lub duże stężenie cukru, lub duże stężenie
tłuszczów we krwi.
105
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Tasigna
- Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
- Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze.
Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
- Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
- Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
- Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się, że opakowanie jest naruszone lub widoczne są oznaki
wcześniejszego otwierania.
- Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy
zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże
chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Tasigna
- Substancją czynną leku jest nilotynib. Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg nilotynibu (w
postaci jednowodnego chlorowodorku).
- Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, krospowidon typu A, poloksamer 188, krzemionka
koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. Otoczka kapsułki twardej składa się z żelatyny,
tytanu dwutlenku (E171), czerwonego tlenku żelaza (E172), żółtego żelaza tlenku (E172) oraz
szelaku, czarnego tlenku żelaza (E172), glikolu propylenowego i wodorotlenku amonu w
nadruku.
Jak wygląda lek Tasigna i co zawiera opakowanie
Lek Tasigna ma postać kapsułek twardych. Kapsułki twarde są koloru czerwono-jasnożółtego. Na
każdej kapsułce twardej umieszczony jest czarny nadruk („NVR/ABL”).
Lek Tasigna jest dostępny w opakowaniach zawierających 120 kapsułek twardych (3 pudełka po
40 kapsułek twardych).
Podmiot odpowiedzialny
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Wielka Brytania
106
Wytwórca
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Niemcy
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego
przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98 28
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Česká republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Deutschland Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 555
Eesti
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 66 30 810
Norge Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Österreich Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
107
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
SIA “Novartis Baltics”
Tel: +371 67 887 070
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Inne źródła informacji Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków
http://www.ema.europa.eu. Znajdują się tam również linki do stron internetowych o rzadkich
chorobach i sposobach leczenia.
108
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Tasigna 150 mg kapsułki twarde
nilotynib
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona
informacje ważne dla pacjenta.
- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.
- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może
zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.
- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy
niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.
Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Tasigna i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Tasigna
3. Jak stosować lek Tasigna
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Tasigna
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Tasigna i w jakim celu się go stosuje
Co to jest lek Tasigna
Tasigna to lek zawierający substancję czynną o nazwie nilotynib.
W jakim celu stosuje się lek Tasigna
Lek Tasigna stosowany jest w leczeniu białaczki, nazywanej przewlekłą białaczką szpikową z
chromosomem Philadelphia (CML Ph+). CML jest nowotworem krwi, który sprawia, że organizm
wytwarza zbyt dużo nieprawidłowych białych krwinek.
Lek Tasigna jest stosowany w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo
rozpoznaną CML. Lek Tasigna jest również stosowany u dzieci i młodzieży z CML, u których
uprzednie leczenie, łącznie z leczeniem imatynibem, nie przynosi już korzyści lub u których wystąpiły
ciężkie działania niepożądane uniemożliwiające kontynuowanie uprzedniego leczenia.
Jak działa lek Tasigna
U pacjentów chorych na CML zmiana w DNA (materiał genetyczny) prowadzi do powstania sygnału,
który sprawia, że organizm wytwarza nieprawidłowe białe krwinki. Tasigna blokuje ten sygnał i tym
samym powstrzymuje powstawanie tych nieprawidłowych komórek.
Kontrolowanie leczenia lekiem Tasigna
W okresie leczenia będą regularnie przeprowadzane badania, m.in. badania krwi. Badania te określają:
- liczbę komórek krwi (krwinek białych, krwinek czerwonych i płytek krwi) w organizmie, aby
ocenić jak lek Tasigna jest tolerowany.
- czynność trzustki i wątroby w organizmie, aby ocenić jak lek Tasigna jest tolerowany.
- stężenie elektrolitów w organizmie (potasu, magnezu), które są ważne dla funkcjonowania
serca.
- stężenie cukru i tłuszczów we krwi.
Częstość rytmu serca będzie także monitorowana za pomocą urządzenia służącego do pomiaru
czynności elektrycznej serca (badanie zwane EKG).
109
Lekarz będzie regularnie oceniał wyniki leczenia i zdecyduje, czy pacjent powinien kontynuować
przyjmowanie leku Tasigna. Jeśli pacjent dowie się, że musi zakończyć leczenie tym lekiem, lekarz
prowadzący będzie nadal monitorować stan CML i może zalecić pacjentowi wznowienie leczenia
lekiem Tasigna, jeśli stan pacjenta będzie tego wymagał.
W razie pytań dotyczących działania leku Tasigna lub powodu, z jakiego został przepisany, należy
zwrócić się do lekarza.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Tasigna
Należy ściśle przestrzegać zaleceń lekarza. Mogą one różnić się od ogólnych informacji zawartych w
tej ulotce.
Kiedy nie stosować leku Tasigna
- jeśli pacjent ma uczulenie na nilotynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6).
Jesli pacjent podejrzewa, że może być uczulony, powinien powiedzieć o tym lekarzowi przed
rozpoczęciem stosowania leku Tasigna.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Tasigna należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą:
- jeśli u pacjenta wcześniej występowały takie działania dotyczące układu sercowo-
naczyniowego, jak zawał serca, ból w klatce piersiowej (dławica), zaburzenia ukrwienia mózgu
(udar) lub utrudniony dopływ krwi do nóg (chromanie) lub jeśli u pacjenta występują czynniki
ryzyka choroby układu sercowo-naczyniowego, takie jak wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie),
cukrzyca lub zaburzenia stężenia tłuszczów we krwi (zaburzenia lipidowe);
- jeśli u pacjenta występują zaburzenia serca, takie jak nieprawidłowa aktywność elektryczna
nazywana „wydłużeniem odstępu QT”;
- jeśli pacjent stosuje leki, które wpływają na pracę serca (leki przeciwarytmiczne) lub wątroby
(patrz Inne leki i Tasigna);
- jeśli u pacjenta występuje niedobór potasu lub magnezu;
- jeśli u pacjenta występują zaburzenia wątroby lub trzustki;
- jeśli u pacjenta występują objawy, takie jak łatwe powstawanie siniaków, uczucie zmęczenia lub
duszność lub pojawiają się nawracające zakażenia;
- jeśli pacjent przeszedł operację polegającą na usunięciu całego żołądka (całkowite wycięcie
żołądka).
- jeśli pacjent miał kiedykolwiek lub może teraz mieć zakażenie wirusem zapalenia wątroby
typu B; wynika to stąd, że lek Tasigna może powodować ponowną aktywację wirusowego
zapalenia wątroby typu B, co może w niektórych przypadkach być śmiertelne; pacjenci będą
poddawani dokładnej kontroli przez lekarza pod kątem objawów tego zakażenia przed
rozpoczęciem leczenia.
Należy poinformować lekarza, jeżeli któryś z powyższych punktów dotyczy pacjenta.
110
W czasie leczenia lekiem Tasigna
- jeśli w czasie stosowania tego leku u pacjenta nastąpi utrata przytomności (omdlenie) lub
nieregularna praca serca, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi, gdyż może być to
objaw ciężkiej choroby serca. Wydłużenie odstępu QT lub nieregularna praca serca może
prowadzić do nagłego zgonu. U pacjentów przyjmujących lek Tasigna niezbyt często notowano
przypadki nagłego zgonu.
- jeśli u pacjenta wystąpią: nagłe kołatanie serca, ciężkie osłabienie lub porażenie mięśni,
drgawki lub nagłe zmiany myślenia lub zdolności koncentracji, należy natychmiast
powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ to mogą być objawy spowodowane szybkim rozpadem
komórek rakowych, zwanym zespołem rozpadu guza; rzadko zgłaszano wystąpienie zespołu
rozpadu guza u pacjentów leczonych lekiem Tasigna.
- jeśli u pacjenta wystąpi ból lub dyskomfort w klatce piersiowej, drętwienie lub osłabienie,
problemy z chodzeniem lub mową, ból, przebarwienie lub uczucie zimna w kończynie, należy
natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ mogą to być objawy działań dotyczących
układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów przyjmujących lek Tasigna zgłaszano
występowanie ciężkich działań dotyczących układu sercowo-naczyniowego, w tym
utrudnionego dopływu krwi do nóg (choroba zarostowa tętnic obwodowych), choroby
niedokrwiennej serca i zaburzeń ukrwienia mózgu (udar niedokrwienny mózgu). Lekarz
powinien oznaczyć stężenie tłuszczów (lipidów) i cukru we krwi przed rozpoczęciem leczenia
lekiem Tasigna i w trakcie jego trwania.
- jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk stóp lub dłoni, obrzęki uogólnione lub szybki przyrost masy
ciała, należy powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ mogą to być objawy ciężkiego zatrzymania
płynów. U pacjentów leczonych lekiem Tasigna zgłaszano niezbyt częste przypadki ciężkiego
zatrzymania płynów.
Rodzice dzieci leczonych lekiem Tasigna powinni poinformować lekarza, jeśli którakolwiek
z powyższych sytuacji odnosi się do ich dziecka.
Dzieci i młodzież
Lek Tasigna jest stosowany w leczeniu dzieci i młodzieży z CML. Brak jest doświadczenia ze
stosowaniem tego leku u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Brak jest doświadczenia ze stosowaniem leku
Tasigna u dzieci w wieku poniżej 10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i istnieje ograniczone
doświadczenie dotyczące pacjentów w wieku poniżej 6 lat, którzy przestali odnosić korzyści z
wcześniejszego leczenia CML. Długoterminowe skutki leczenia lekiem Tasigna prowadzonego przez
długi czas nie są znane.
Tasigna a inne leki
Tasigna może wpływać na działanie innych leków.
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dotyczy to zwłaszcza takich
leków, jak:
- leki przeciwarytmiczne – stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca;
- chlorochinina, halofantryna, klarytromycyna, haloperydol, metadon, moksyfloksacyna – są to
leki, które mogą mieć niekorzystny wpływ na pracę serca;
- ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna – stosowane w leczeniu
zakażeń;
- rytonawir – lek z grupy „inhibitorów proteaz”, stosowany w leczeniu zakażeń wirusem HIV;
- karbamazepina, fenobarbital i fenytoina – stosowane w leczeniu padaczki;
- ryfampicyna – stosowana w leczeniu gruźlicy;
- dziurawiec zwyczajny (znany także jako Hypericum perforatum) – produkt ziołowy stosowany
w leczeniu depresji i innych schorzeń;
- midazolam – stosowany jako lek uspokajający przed operacją;
- alfentanyl i fentanyl – stosowane w leczeniu bólu oraz jako leki uspokajające przed i w czasie
operacji lub zabiegów medycznych;
111
- cyklosporyna, syrolimus i takrolimus – leki stosowane w tłumieniu zdolności samoobronnych
organizmu i zwalczania zakażeń, często stosowane w zapobieganiu odrzuceniu
przeszczepionych narządów, takich jak wątroba, serce i nerka;
- dihydroergotamina i ergotamina – stosowane w leczeniu otępienia;
- lowastatyna, symwastatyna – stosowane w leczeniu dużego stężenia tłuszczów we krwi;
- warfaryna – stosowana w leczeniu zaburzeń krzepnięcia krwi (takich jak powstawanie skrzepów
lub zakrzepicy);
- astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu
(ergotamina, dihydroergotamina).
Należy unikać podawania wyżej wymienionych leków w trakcie stosowania leku Tasigna. Jeśli
pacjent stosuje któryś z tych leków, lekarz może przepisać inne środki.
Ponadto, przed zastosowaniem leku Tasigna należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli
pacjent przyjmuje jakiekolwiek leki zobojętniające kwas solny w żołądku, czyli leki na zgagę.
Wymienione niżej leki należy przyjmować oddzielnie od leku Tasigna:
- leki blokujące receptor H2, zmniejszające wytwarzanie kwasu żołądkowego. Leki blokujące
receptor H2 należy przyjmować około 10 godzin przed zażyciem i około 2 godziny po zażyciu
leku Tasigna,
- leki zobojętniające kwas solny w żołądku, zawierające wodorotlenek glinu, wodorotlenek
magnezu i symetykon, które neutralizują kwaśny odczyn w żołądku. Leki te należy przyjmować
około 2 godziny przed zażyciem lub około 2 godziny po zażyciu leku Tasigna.
Należy także powiedzieć lekarzowi, jeżeli pacjent stosuje już lek Tasigna i przepisany mu został
nowy lek, nie podawany wcześniej razem z lekiem Tasigna.
Stosowanie leku Tasigna z jedzeniem i piciem
Nie należy zażywać leku Tasigna z jedzeniem. Jedzenie może powodować nasilenie wchłaniania
leku Tasigna i zwiększenie stężenia leku Tasigna we krwi, nawet do stężenia szkodliwego. Nie należy
pić soku z grejpfrutów ani jeść owoców grejpfruta. Mogą one zwiększać stężenie leku Tasigna we
krwi, nawet do stężenia szkodliwego.
Ciąża i karmienie piersią
- Nie zaleca się stosowania leku Tasigna w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że jest w ciąży, powinna poinformować o tym
lekarza, który przedyskutuje z nią możliwość stosowania tego leku.
- Kobietom, które mogą zajść w ciążę, lekarz doradzi stosowanie wysoce skutecznych metod
antykoncepcji w czasie leczenia i przez okres do dwóch tygodni po jego zakończeniu.
- Nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia lekiem Tasigna. Jeśli pacjentka karmi
piersią, powinna poinformować o tym lekarza.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Jeżeli po zażyciu tego leku u pacjenta występują objawy niepożądane (takie jak zawroty głowy lub
zaburzenia widzenia), które mogą wpływać na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów lub
obsługiwania maszyn, powinien on zaprzestać wykonywania tych czynności do ustąpienia tych
objawów niepożądanych.
Lek Tasigna zawiera laktozę
Ten lek zawiera laktozę (znaną także jako cukier mleczny). Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta
nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem
leku.
112
3. Jak stosować lek Tasigna
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości
należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jaką przyjmować dawkę leku Tasigna
Stosowanie u pacjentów dorosłych
- Zalecana dawka to 600 mg na dobę. Dawkę tę uzyskuje się przyjmując dwie kapsułki twarde po
150 mg dwa razy na dobę.
Stosowanie u dzieci i młodzieży
- Dawka podawana dziecku zależy od masy ciała i wzrostu dziecka. Lekarz obliczy poprawną
dawkę do stosowania i powie, ile kapsułek leku Tasigna należy podać dziecku. Całkowita
dawka dobowa podawana dziecku nie może być większa niż 800 mg.
Lekarz może przepisać mniejszą dawkę w zależności od tego, jak pacjent reaguje na leczenie.
Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze)
Lek Tasigna może być podawany pacjentom w wieku 65 lat i starszym w takich samych dawkach jak
innym dorosłym.
Kiedy przyjmować lek Tasigna
Kapsułki twarde należy zażywać:
- dwa razy na dobę (co około 12 godzin);
- przynajmniej 2 godziny po spożyciu jakiegokolwiek pokarmu;
- należy odczekać 1 godzinę od zażycia leku do spożycia posiłku.
W przypadku wątpliwości dotyczących pory przyjmowania tego leku należy skontaktować się z
lekarzem lub farmaceutą. Lek Tasigna należy przyjmować o tej samej porze każdego dnia, co ułatwi
pamiętanie o przyjęciu kapsułek twardych.
Jak zażywać lek Tasigna
- Kapsułki twarde należy połykać w całości, popijając wodą.
- Nie należy przyjmować kapsułek twardych z pokarmem.
- Kapsułek twardych nie należy otwierać, chyba że pacjent nie jest w stanie ich połknąć. Wtedy
można wysypać zawartość każdej kapsułki twardej na jedną łyżeczkę do herbaty musu
jabłkowego (przecieru jabłkowego) i natychmiast zażyć. Nie wolno używać więcej przecieru
jabłkowego niż zmieści się na jednej łyżeczce do herbaty ani nie należy stosować żadnych
innych pokarmów niż przecier jabłkowy.
Jak długo stosować lek Tasigna
Lek Tasigna należy przyjmować codziennie, tak długo jak zaleci lekarz. Leczenie jest długotrwałe.
Lekarz będzie regularnie kontrolować stan pacjenta, aby ocenić czy leczenie przynosi pożądane
skutki.
Lekarz prowadzący może rozważyć zakończenie leczenia lekiem Tasigna na podstawie określonych
kryteriów.
W razie wątpliwości co do czasu trwania leczenia lekiem Tasigna należy skontaktować się z lekarzem.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Tasigna
W przypadku zażycia większej niż zalecana dawki leku Tasigna lub jego przypadkowego zażycia,
należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się do szpitala. Opakowanie kapsułek
twardych i ulotkę należy pokazać lekarzowi lub personelowi szpitalnemu. Może być konieczna pomoc
medyczna.
113
Pominięcie przyjęcia leku Tasigna
W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć kolejną dawkę leku według ustalonego schematu. Nie
należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętych kapsułek twardych.
Przerwanie stosowania leku Tasigna
Ten lek należy stosować dopóki lekarz nie podejmie decyzji o przerwaniu leczenia. Zaprzestanie
przyjmowania leku Tasigna bez konsultacji z lekarzem może narazić pacjenta na pogorszenie się jego
stanu, co może zagrażać życiu. Jeśli rozważa się zaprzestanie przyjmowania leku Tasigna, należy
pamiętać, aby omówić to z lekarzem, pielęgniarką i (lub) farmaceutą.
Zalecenie lekarza prowadzącego, by zakończyć leczenie lekiem Tasigna
Lekarz prowadzący będzie regularnie oceniał wyniki leczenia za pomocą określonych badań
diagnostycznych i zdecyduje, czy pacjent powinien kontynuować przyjmowanie tego leku. Jeśli
pacjent otrzyma polecenie, by zakończyć leczenie lekiem Tasigna, lekarz prowadzący będzie nadal
uważnie monitorował stan CML u pacjenta przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia lekiem Tasigna
i może zalecić pacjentowi wznowienie przyjmowania leku Tasigna, jeśli będzie to konieczne ze
względu na stan pacjenta.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Większość działań niepożądanych ma nasilenie lekkie do umiarkowanego i ustępuje po kilku dniach
lub kilku tygodniach leczenia.
Niektóre objawy niepożądane mogą być ciężkie.
Niżej wymienione działania niepożądane są częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów),
niezbyt częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów) lub obserwowane z nieznaną
częstością występowania (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
- szybkie zwiększenie masy ciała, obrzęk dłoni, kostek, stóp lub twarzy (objawy zatrzymania
wody)
- bóle w klatce piersiowej, wysokie ciśnienie tętnicze krwi, nieregularny rytm pracy serca,
niebieskie zabarwienie warg, języka lub skóry (objawy zaburzeń serca)
- trudności w oddychaniu, kaszel, świszczący oddech z gorączką lub bez gorączki, opuchnięcie
stóp lub nóg (objaw zaburzeń płuc)
- gorączka, łatwe powstawanie siniaków, częste zakażenia (objawy zaburzeń krwi)
- niewyraźne widzenie, utrata wzroku, krew w oku (objawy chorób oczu)
- obrzęk i ból w jednej części ciała (objaw powstawania skrzepu w żyle)
- ból w jamie brzusznej, nudności, zaparcie, obrzęk jamy brzusznej (objawy zaburzeń przewodu
pokarmowego)
- silne bóle w nadbrzuszu (objaw zapalenia trzustki)
- zażółcenie skóry i oczu, nudności, utrata apetytu, ciemne zabarwienie moczu (objawy chorób
wątroby)
- wysypka, bolesne, czerwone guzki, bóle stawów i mięśni (objawy chorób skóry)
- nadmierne pragnienie, duża ilość oddawanego moczu, zwiększony apetyt ze zmniejszeniem się
masy ciała, uczucie zmęczenia (objawy dużego stężenia cukru we krwi)
- nudności, duszność, nieregularne tętno, zmętnienie moczu, zmęczenie i (lub) dolegliwości ze
strony stawów związane z nieprawidłowościami wyników badań krwi (np. duże stężenie potasu,
kwasu moczowego i fosforu oraz małe stężenie wapnia)
114
- ból, dyskomfort, osłabienie lub kurcze mięśni nóg, co może być spowodowane zmniejszonym
przepływem krwi, owrzodzenia nóg lub rąk, gojące się powoli lub wcale, oraz zauważalne
zmiany barwy skóry (błękit lub bladość) lub temperatury (ochłodzenie) nóg lub rąk, objawy te
mogą świadczyć o niedrożności tętnicy w objętych zmianami kończynach (nogi lub ręce) i
palcach (stóp i dłoni)
- nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby) u
pacjentów, którzy przebyli tę chorobę w przeszłości.
Jeżeli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast powiadomić lekarza.
Niektóre objawy niepożądane występują bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na
10 pacjentów)
- bóle głowy
- zmęczenie
- ból mięśni
- swędzenie, wysypka
- nudności
- wypadanie włosów
- duże stężenie bilirubiny we krwi (związane z czynnością wątroby)
- duża aktywność lipazy we krwi (związana z czynnością trzustki)
- bóle mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni, ból kończyny, ból stawów, ból kości i ból kręgosłupa
po zakończeniu leczenia lekiem Tasigna
Jeżeli którykolwiek z tych objawów nasili się, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Niektóre objawy niepożądane występują często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- biegunka, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, uczucie dyskomfortu w żołądku
po posiłku, wzdęcia, obrzęk lub wzdęcia jamy brzusznej
- bóle kości, bóle stawów, kurcze mięśni, ból kończyn, ból pleców, ból lub uczucie dyskomfortu
w boku
- podrażnienie oczu, obrzęk, wydzielina, swędzenie lub zaczerwienienie, suchość oka (objawy
chorób oczu)
- zaczerwienienie skóry, suchość skóry, trądzik, brodawki, zmniejszona wrażliwość skóry,
pokrzywka
- utrata apetytu, zaburzenia smaku, zwiększenie masy ciała
- bezsenność, lęk
- nocne poty, nadmierne pocenie się, uderzenia gorąca
- zawroty głowy, uczucie wirowania
- kołatanie serca (uczucie szybkiego bicia serca)
Jeżeli którykolwiek z objawów niepożądanych nasili się, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Niektóre objawy niepożądane występują niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na
100 pacjentów)
- ból skóry
- obrzęk powiek
- krwawienie z nosa
- objawy grypopodobne
- mrowienie lub zdrętwienie
- zaburzenia widzenia
- odczucie zmian w temperaturze ciała (w tym uczucie gorąca, uczucie zimna)
- pogrubiałe czerwone lub srebrzyste plamy na skórze (objawy łuszczycy)
- wrażliwość zębów
Jeżeli którykolwiek z tych objawów nasili się, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
115
Następujące objawy niepożądane zgłoszono z nieznaną częstością występowania (nie może być
określona na podstawie dostępnych danych):
- utrata pamięci, zaburzenia nastroju lub nastrój depresyjny, brak energii, ogólnie złe
samopoczucie
- pleśniawki jamy ustnej, bakteryjne zakażenie skóry
- pęcherze, torbiele skórne, tłusta skóra, zmniejszenie grubości skóry, ciemne plamy na skórze,
przebarwienia skóry
- zwiększona wrażliwość skóry
- krwawienie z dziąseł, wrażliwość dziąseł na ucisk lub ich powiększenie
- katar lub zatkany nos, kichanie
- suchość w jamie ustnej, ból gardła, opryszczkowe zapalenie jamy ustnej
- drżenie
- ból lub zaczerwienienie oczu, ból, swędzenie powiek
- ból i obrzęk stawów (dna), osłabienie mięśni
- utrata przytomności
- trudność i ból podczas oddawania moczu, uczucie ciągłej potrzeby oddawania moczu
- częste oddawanie moczu, nieprawidłowe zabarwienie moczu
- guzki krwawnicze
- uczucie stwardnienia piersi, obfite miesiączki, obrzęk brodawek piersiowych
- zaburzenia apetytu, zmniejszenie masy ciała
- silny ból głowy, często z towarzyszącymi nudnościami, wymioty i nadwrażliwość na światło
- zgaga
- powiększenie gruczołów piersiowych u mężczyzn
- objawy zespołu niespokojnych nóg (nieodparta potrzeba poruszania częścią ciała, zazwyczaj
nogą, połączona z nieprzyjemnym odczuciem)
Jeżeli którykolwiek z tych objawów nasili się, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
W czasie stosowania leku Tasigna, pacjent może mieć także nieprawidłowe wyniki badań krwi, takie
jak mała liczba krwinek (krwinek białych, czerwonych, płytek krwi), zwiększona aktywność lipazy
lub amylazy we krwi (czynność trzustki), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (czynność wątroby)
lub zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (czynność nerek), małe lub duże stężenie insuliny we
krwi (hormonu regulującego stężenie cukru we krwi), małe lub duże stężenie cukru, lub duże stężenie
tłuszczów we krwi.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Tasigna
- Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
- Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze.
Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
- Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
- Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
- Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się, że opakowanie jest naruszone lub widoczne są oznaki
wcześniejszego otwierania.
- Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy
zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże
chronić środowisko.
116
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Tasigna
- Substancją czynną leku jest nilotynib. Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg nilotynibu (w
postaci jednowodnego chlorowodorku).
- Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, krospowidon typu A, poloksamer 188, krzemionka
koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. Otoczka kapsułki twardej składa się z żelatyny,
tytanu dwutlenku (E171), czerwonego i żółtego żelaza tlenku (E172) oraz szelaku i czarnego
żelaza tlenku (E172) w nadruku.
Jak wygląda lek Tasigna i co zawiera opakowanie
Lek Tasigna ma postać kapsułek twardych. Kapsułki twarde są koloru czerwonego. Na każdej
kapsułce twardej umieszczony jest czarny nadruk („NVR/BCR”).
Lek Tasigna jest dostępny w opakowaniach zawierających 28 lub 40 kapsułek twardych i
opakowaniach zbiorczych zawierających 112 kapsułek twardych (składających się z 4 pudełek, każde
zawiera 28 kapsułek twardych), 120 kapsułek twardych (składających się z 3 pudełek, każde zawiera
40 kapsułek twardych) lub 392 kapsułki twarde (składających się z 14 pudełek, każde zawiera
28 kapsułek twardych).
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie w danym państwie.
Podmiot odpowiedzialny
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Wielka Brytania
Wytwórca
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Niemcy
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego
przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98 28
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Česká republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Deutschland Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 555
117
Eesti
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 66 30 810
Norge Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Österreich Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
SIA “Novartis Baltics”
Tel: +371 67 887 070
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Inne źródła informacji Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków
http://www.ema.europa.eu/. Znajdują się tam również linki do stron internetowych o rzadkich
chorobach i sposobach leczenia.
118
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Tasigna 200 mg kapsułki twarde
nilotynib
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona
informacje ważne dla pacjenta.
- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.
- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może
zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.
- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy
niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.
Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Tasigna i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Tasigna
3. Jak stosować lek Tasigna
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Tasigna
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Tasigna i w jakim celu się go stosuje
Co to jest lek Tasigna
Tasigna to lek zawierający substancję czynną o nazwie nilotynib.
W jakim celu stosuje się lek Tasigna
Lek Tasigna stosowany jest w leczeniu białaczki, nazywanej przewlekłą białaczką szpikową z
chromosomem Philadelphia (CML Ph+). CML jest nowotworem krwi, który sprawia, że organizm
wytwarza zbyt dużo nieprawidłowych białych krwinek.
Lek Tasigna jest stosowany w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo
rozpoznaną CML lub pacjentów chorych na CML, u których uprzednie leczenie, łącznie z leczeniem
imatynibem, nie przynosi już korzyści lub dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży, u których
wystąpiły ciężkie działania niepożądane uniemożliwiające kontynuowanie uprzedniego leczenia.
Jak działa lek Tasigna
U pacjentów chorych na CML zmiana w DNA (materiał genetyczny) prowadzi do powstania sygnału,
który sprawia, że organizm wytwarza nieprawidłowe białe krwinki. Tasigna blokuje ten sygnał i tym
samym powstrzymuje powstawanie tych nieprawidłowych komórek.
Kontrolowanie leczenia lekiem Tasigna
W okresie leczenia będą regularnie przeprowadzane badania, m.in. badania krwi. Badania te określają:
- liczbę komórek krwi (krwinek białych, krwinek czerwonych i płytek krwi) w organizmie, aby
ocenić jak lek Tasigna jest tolerowany.
- czynność trzustki i wątroby w organizmie, aby ocenić jak lek Tasigna jest tolerowany.
- stężenie elektrolitów w organizmie (potasu, magnezu), które są ważne dla funkcjonowania
serca.
- stężenie cukru i tłuszczów we krwi.
Częstość rytmu serca będzie także monitorowana za pomocą urządzenia służącego do pomiaru
czynności elektrycznej serca (badanie zwane EKG).
119
Lekarz będzie regularnie oceniał wyniki leczenia i zdecyduje, czy pacjent powinien kontynuować
przyjmowanie leku Tasigna. Jeśli pacjent dowie się, że musi zakończyć leczenie tym lekiem, lekarz
prowadzący będzie nadal monitorować stan CML i może zalecić pacjentowi wznowienie leczenia
lekiem Tasigna, jeśli stan pacjenta będzie tego wymagał.
W razie pytań dotyczących działania leku Tasigna lub powodu, z jakiego został przepisany, należy
zwrócić się do lekarza.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Tasigna
Należy ściśle przestrzegać zaleceń lekarza. Mogą one różnić się od ogólnych informacji zawartych w
tej ulotce.
Kiedy nie stosować leku Tasigna
- jeśli pacjent ma uczulenie na nilotynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6).
Jesli pacjent podejrzewa, że może być uczulony, powinien powiedzieć o tym lekarzowi przed
rozpoczęciem stosowania leku Tasigna.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Tasigna należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą:
- jeśli u pacjenta wcześniej występowały takie działania dotyczące układu sercowo-
naczyniowego, jak zawał serca, ból w klatce piersiowej (dławica), zaburzenia ukrwienia mózgu
(udar) lub utrudniony dopływ krwi do nóg (chromanie) lub jeśli u pacjenta występują czynniki
ryzyka choroby układu sercowo-naczyniowego, takie jak wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie),
cukrzyca lub zaburzenia stężenia tłuszczów we krwi (zaburzenia lipidowe);
- jeśli u pacjenta występują zaburzenia serca, takie jak nieprawidłowa aktywność elektryczna
nazywana „wydłużeniem odstępu QT”;
- jeśli pacjent stosuje leki, które wpływają na pracę serca (leki przeciwarytmiczne) lub wątroby
(patrz Inne leki i Tasigna);
- jeśli u pacjenta występuje niedobór potasu lub magnezu;
- jeśli u pacjenta występują zaburzenia wątroby lub trzustki;
- jeśli u pacjenta występują objawy, takie jak łatwe powstawanie siniaków, uczucie zmęczenia lub
duszność lub pojawiają się nawracające zakażenia;
- jeśli pacjent przeszedł operację polegającą na usunięciu całego żołądka (całkowite wycięcie
żołądka);
- jeśli pacjent miał kiedykolwiek lub może teraz mieć zakażenie wirusem zapalenia wątroby
typu B; wynika to stąd, że lek Tasigna może powodować ponowną aktywację wirusowego
zapalenia wątroby typu B, co może w niektórych przypadkach być śmiertelne; pacjenci będą
poddawani dokładnej kontroli przez lekarza pod kątem objawów tego zakażenia przed
rozpoczęciem leczenia.
Należy poinformować lekarza, jeżeli któryś z powyższych punktów dotyczy pacjenta.
120
W czasie leczenia lekiem Tasigna
- jeśli w czasie stosowania tego leku u pacjenta nastąpi utrata przytomności (omdlenie) lub
nieregularna praca serca, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi, gdyż może być to
objaw ciężkiej choroby serca. Wydłużenie odstępu QT lub nieregularna praca serca może
prowadzić do nagłego zgonu. U pacjentów przyjmujących lek Tasigna niezbyt często notowano
przypadki nagłego zgonu.
- jeśli u pacjenta wystąpią: nagłe kołatanie serca, ciężkie osłabienie lub porażenie mięśni,
drgawki lub nagłe zmiany myślenia lub zdolności koncentracji, należy natychmiast
powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ to mogą być objawy spowodowane szybkim rozpadem
komórek rakowych, zwanym zespołem rozpadu guza; rzadko zgłaszano wystąpienie zespołu
rozpadu guza u pacjentów leczonych lekiem Tasigna.
- jeśli u pacjenta wystąpi ból lub dyskomfort w klatce piersiowej, drętwienie lub osłabienie,
problemy z chodzeniem lub mową, ból, przebarwienie lub uczucie zimna w kończynie, należy
natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ mogą to być objawy działań dotyczących
układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów przyjmujących lek Tasigna zgłaszano
występowanie ciężkich działań dotyczących układu sercowo-naczyniowego, w tym
utrudnionego dopływu krwi do nóg (choroba zarostowa tętnic obwodowych), choroby
niedokrwiennej serca i zaburzeń ukrwienia mózgu (udar niedokrwienny mózgu). Lekarz
powinien oznaczyć stężenie tłuszczów (lipidów) i cukru we krwi przed rozpoczęciem leczenia
lekiem Tasigna i w trakcie jego trwania.
- jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk stóp lub dłoni, obrzęki uogólnione lub szybki przyrost masy
ciała, należy powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ mogą to być objawy ciężkiego zatrzymania
płynów. U pacjentów leczonych lekiem Tasigna zgłaszano niezbyt częste przypadki ciężkiego
zatrzymania płynów.
Rodzice dzieci leczonych lekiem Tasigna powinni poinformować lekarza, jeśli którakolwiek
z powyższych sytuacji odnosi się do ich dziecka.
Dzieci i młodzież
Lek Tasigna jest stosowany w leczeniu dzieci i młodzieży z CML. Brak jest doświadczenia ze
stosowaniem tego leku u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Brak jest doświadczenia ze stosowaniem leku
Tasigna u dzieci w wieku poniżej 10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i istnieje ograniczone
doświadczenie dotyczące pacjentów w wieku poniżej 6 lat, którzy przestali odnosić korzyści z
wcześniejszego leczenia CML. Długoterminowe skutki leczenia lekiem Tasigna prowadzonego przez
długi czas nie są znane.
Tasigna a inne leki
Tasigna może wpływać na działanie innych leków.
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dotyczy to zwłaszcza takich
leków, jak:
- leki przeciwarytmiczne – stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca;
- chlorochinina, halofantryna, klarytromycyna, haloperydol, metadon, moksyfloksacyna – są to
leki, które mogą mieć niekorzystny wpływ na pracę serca;
- ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna – stosowane w leczeniu
zakażeń;
- rytonawir – lek z grupy „inhibitorów proteaz”, stosowany w leczeniu zakażeń wirusem HIV;
- karbamazepina, fenobarbital i fenytoina – stosowane w leczeniu padaczki;
- ryfampicyna – stosowana w leczeniu gruźlicy;
- dziurawiec zwyczajny (znany także jako Hypericum perforatum) – produkt ziołowy stosowany
w leczeniu depresji i innych schorzeń;
- midazolam – stosowany jako lek uspokajający przed operacją;
- alfentanyl i fentanyl – stosowane w leczeniu bólu oraz jako leki uspokajające przed i w czasie
operacji lub zabiegów medycznych;
121
- cyklosporyna, syrolimus i takrolimus – leki stosowane w tłumieniu zdolności samoobronnych
organizmu i zwalczania zakażeń, często stosowane w zapobieganiu odrzuceniu
przeszczepionych narządów, takich jak wątroba, serce i nerka;
- dihydroergotamina i ergotamina – stosowane w leczeniu otępienia;
- lowastatyna, symwastatyna – stosowane w leczeniu dużego stężenia tłuszczów we krwi;
- warfaryna – stosowana w leczeniu zaburzeń krzepnięcia krwi (takich jak powstawanie skrzepów
lub zakrzepicy);
- astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu
(ergotamina, dihydroergotamina).
Należy unikać podawania wyżej wymienionych leków w trakcie stosowania leku Tasigna. Jeśli
pacjent stosuje któryś z tych leków, lekarz może przepisać inne środki.
Ponadto, przed zastosowaniem leku Tasigna należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli
pacjent przyjmuje jakiekolwiek leki zobojętniające kwas solny w żołądku, czyli leki na zgagę.
Wymienione niżej leki należy przyjmować oddzielnie od leku Tasigna:
- leki blokujące receptor H2, zmniejszające wytwarzanie kwasu żołądkowego. Leki blokujące
receptor H2 należy przyjmować około 10 godzin przed zażyciem i około 2 godziny po zażyciu
leku Tasigna,
- leki zobojętniające kwas solny w żołądku, zawierające wodorotlenek glinu, wodorotlenek
magnezu i symetykon, które neutralizują kwaśny odczyn w żołądku. Leki te należy przyjmować
około 2 godziny przed zażyciem lub około 2 godziny po zażyciu leku Tasigna.
Należy także powiedzieć lekarzowi, jeżeli pacjent stosuje już lek Tasigna i przepisany mu został
nowy lek, nie podawany wcześniej razem z lekiem Tasigna.
Stosowanie leku Tasigna z jedzeniem i piciem
Nie należy zażywać leku Tasigna z jedzeniem. Jedzenie może powodować nasilenie wchłaniania
leku Tasigna i zwiększenie stężenia leku Tasigna we krwi, nawet do stężenia szkodliwego. Nie należy
pić soku z grejpfrutów ani jeść owoców grejpfruta. Mogą one zwiększać stężenie leku Tasigna we
krwi, nawet do stężenia szkodliwego.
Ciąża i karmienie piersią
- Nie zaleca się stosowania leku Tasigna w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że jest w ciąży, powinna poinformować o tym
lekarza, który przedyskutuje z nią możliwość stosowania tego leku.
- Kobietom, które mogą zajść w ciążę, lekarz doradzi stosowanie wysoce skutecznych metod
antykoncepcji w czasie leczenia i przez okres do dwóch tygodni po jego zakończeniu.
- Nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia lekiem Tasigna. Jeśli pacjentka karmi
piersią, powinna poinformować o tym lekarza.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Jeżeli po zażyciu tego leku u pacjenta występują objawy niepożądane (takie jak zawroty głowy lub
zaburzenia widzenia), które mogą wpływać na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów lub
obsługiwania maszyn, powinien on zaprzestać wykonywania tych czynności do ustąpienia tych
objawów niepożądanych.
Lek Tasigna zawiera laktozę
Ten lek zawiera laktozę (znaną także jako cukier mleczny). Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta
nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem
leku.
122
3. Jak stosować lek Tasigna
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości
należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jaką przyjmować dawkę leku Tasigna
Stosowanie u pacjentów dorosłych
- Zalecana dawka to 800 mg na dobę. Dawkę tę uzyskuje się przyjmując dwie kapsułki twarde po
200 mg dwa razy na dobę.
Stosowanie u dzieci i młodzieży
- Dawka podawana dziecku zależy od masy ciała i wzrostu dziecka. Lekarz obliczy poprawną
dawkę do stosowania i powie, ile kapsułek leku Tasigna należy podać dziecku. Całkowita
dawka dobowa podawana dziecku nie może być większa niż 800 mg.
Lekarz może przepisać mniejszą dawkę w zależności od tego, jak pacjent reaguje na leczenie.
Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze)
Lek Tasigna może być podawany pacjentom w wieku 65 lat i starszym w takich samych dawkach jak
innym dorosłym.
Kiedy przyjmować lek Tasigna
Kapsułki twarde należy zażywać:
- dwa razy na dobę (co około 12 godzin);
- przynajmniej 2 godziny po spożyciu jakiegokolwiek pokarmu;
- należy odczekać 1 godzinę od zażycia leku do spożycia posiłku.
W przypadku wątpliwości dotyczących pory przyjmowania tego leku należy skontaktować się z
lekarzem lub farmaceutą. Lek Tasigna należy przyjmować o tej samej porze każdego dnia, co ułatwi
pamiętanie o przyjęciu kapsułek twardych.
Jak zażywać lek Tasigna
- Kapsułki twarde należy połykać w całości, popijając wodą.
- Nie należy przyjmować kapsułek twardych z pokarmem.
- Kapsułek twardych nie należy otwierać, chyba że pacjent nie jest w stanie ich połknąć. Wtedy
można wysypać zawartość każdej kapsułki twardej na jedną łyżeczkę do herbaty musu
jabłkowego (przecieru jabłkowego) i natychmiast zażyć. Nie należy stosować więcej przecieru
jabłkowego niż zmieści się na jednej łyżeczce do herbaty ani nie należy stosować żadnych
innych pokarmów niż przecier jabłkowy.
Jak długo stosować lek Tasigna
Lek Tasigna należy przyjmować codziennie, tak długo jak zaleci lekarz. Leczenie jest długotrwałe.
Lekarz będzie regularnie kontrolować stan pacjenta, aby ocenić czy leczenie przynosi pożądane
skutki.
Lekarz prowadzący może rozważyć zakończenie leczenia lekiem Tasigna na podstawie określonych
kryteriów.
W razie wątpliwości co do czasu trwania leczenia lekiem Tasigna należy skontaktować się z lekarzem.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Tasigna
W przypadku zażycia większej niż zalecana dawki leku Tasigna lub jego przypadkowego zażycia,
należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się do szpitala. Opakowanie kapsułek
twardych i ulotkę należy pokazać lekarzowi lub personelowi szpitalnemu. Może być konieczna pomoc
medyczna.
123
Pominięcie przyjęcia leku Tasigna
W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć kolejną dawkę leku według ustalonego schematu. Nie
należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętych kapsułek twardych.
Przerwanie stosowania leku Tasigna
Ten lek należy stosować dopóki lekarz nie podejmie decyzji o przerwaniu leczenia. Zaprzestanie
przyjmowania leku Tasigna bez konsultacji z lekarzem może narazić pacjenta na pogorszenie się jego
stanu, co może zagrażać życiu. Jeśli rozważa się zaprzestanie przyjmowania leku Tasigna, należy
pamiętać, aby omówić to z lekarzem, pielęgniarką i (lub) farmaceutą.
Zalecenie lekarza prowadzącego, by zakończyć leczenie lekiem Tasigna
Lekarz prowadzący będzie regularnie oceniał wyniki leczenia za pomocą określonych badań
diagnostycznych i zdecyduje, czy pacjent powinien kontynuować przyjmowanie tego leku. Jeśli
pacjent otrzyma polecenie, by zakończyć leczenie lekiem Tasigna, lekarz prowadzący będzie nadal
uważnie monitorował stan CML u pacjenta przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia lekiem Tasigna
i może zalecić pacjentowi wznowienie przyjmowania leku Tasigna, jeśli będzie to konieczne ze
względu na stan pacjenta.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Większość działań niepożądanych ma nasilenie lekkie do umiarkowanego i ustępuje po kilku dniach
lub kilku tygodniach leczenia.
Niektóre objawy niepożądane mogą być ciężkie.
Niżej wymienione działania niepożądane są częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów),
niezbyt częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów) lub obserwowane z nieznaną
częstością występowania (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
- szybkie zwiększenie masy ciała, obrzęk dłoni, kostek, stóp lub twarzy (objawy zatrzymania
wody)
- bóle w klatce piersiowej, wysokie ciśnienie tętnicze krwi, nieregularny rytm pracy serca,
niebieskie zabarwienie warg, języka lub skóry (objawy zaburzeń serca)
- trudności w oddychaniu, kaszel, świszczący oddech z gorączką lub bez gorączki, opuchnięcie
stóp lub nóg (objaw zaburzeń płuc)
- gorączka, łatwe powstawanie siniaków, częste zakażenia (objawy zaburzeń krwi)
- osłabienie lub porażenie kończyn lub twarzy, trudności w mówieniu, silne bóle głowy, widzenie,
czucie lub słyszenie czegoś, co nie istnieje (objawy zaburzeń układu nerwowego)
- uczucie pragnienia, suchość skóry, drażliwość, ciemne zabarwienie moczu, zmniejszona ilość
oddawanego moczu (objawy zaburzeń czynności nerek)
- niewyraźne widzenie, utrata wzroku, krew w oku (objawy chorób oczu)
- obrzęk i ból w jednej części ciała (objaw powstawania skrzepu w żyle)
- ból w jamie brzusznej, nudności, występowanie krwi w wymiocinach, czarne stolce, zaparcie,
obrzęk jamy brzusznej (objawy zaburzeń przewodu pokarmowego)
- silne bóle w nadbrzuszu (objaw zapalenia trzustki)
- zażółcenie skóry i oczu, nudności, utrata apetytu, ciemne zabarwienie moczu (objawy chorób
wątroby)
- wysypka, bolesne, czerwone guzki, bóle stawów i mięśni (objawy chorób skóry)
- nadmierne pragnienie, duża ilość oddawanego moczu, zwiększony apetyt ze zmniejszeniem się
masy ciała, uczucie zmęczenia (objawy dużego stężenia cukru we krwi)
124
- szybkie bicie serca, wytrzeszcz oczu, zmniejszenie masy ciała, obrzęk w przedniej części szyi
(objawy nadczynność tarczycy)
- nudności, duszność, nieregularne tętno, zmętnienie moczu, zmęczenie i (lub) dolegliwości ze
strony stawów związane z nieprawidłowościami wyników badań krwi (np. duże stężenie potasu,
kwasu moczowego i fosforu oraz małe stężenie wapnia)
- ból, dyskomfort, osłabienie lub kurcze mięśni nóg, co może być spowodowane zmniejszonym
przepływem krwi, owrzodzenia nóg lub rąk, gojące się powoli lub wcale, oraz zauważalne
zmiany barwy skóry (błękit lub bladość) lub temperatury (ochłodzenie) nóg lub rąk, objawy te
mogą świadczyć o niedrożności tętnicy w objętych zmianami kończynach (nogi lub ręce) i
palcach (stóp i dłoni)
- nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby) u
pacjentów, którzy przebyli tę chorobę w przeszłości.
Jeżeli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast powiadomić lekarza.
Niektóre objawy niepożądane występują bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na
10 pacjentów)
- biegunka
- bóle głowy
- zmęczenie
- bóle mięśni
- swędzenie, wysypka
- nudności
- wymioty
- wypadanie włosów
- duże stężenie bilirubiny we krwi (związane z czynnością wątroby)
- duża aktywność lipazy we krwi (związana z czynnością trzustki)
- bóle mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni, ból kończyny, ból stawów, ból kości i ból kręgosłupa
po zakończeniu leczenia lekiem Tasigna
Jeżeli którykolwiek z tych objawów nasili się, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Niektóre objawy niepożądane występują często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, uczucie dyskomfortu w żołądku po posiłku, wzdęcia,
obrzęk lub wzdęcia jamy brzusznej
- bóle kości, bóle stawów, kurcze mięśni
- ból, w tym ból pleców, ból szyi i ból kończyn, ból lub uczucie dyskomfortu w boku
- podrażnienie oczu, obrzęk, wydzielina, swędzenie lub zaczerwienienie, suchość oka (objawy
chorób oczu)
- zaczerwienienie skóry, suchość skóry, trądzik, brodawki, zmniejszona wrażliwość skóry,
pokrzywka
- utrata apetytu, zaburzenia smaku, zmniejszenie lub zwiększenie masy ciała
- bezsenność, depresja, lęk
- nocne poty, nadmierne pocenie się, uderzenia gorąca
- zawroty głowy, ogólne złe samopoczucie, uczucie wirowania
- mrowienie lub zdrętwienie
- zaburzenia głosu
- krwawienie z nosa
- częste oddawanie moczu
- kołatanie serca (uczucie szybkiego bicia serca)
Jeżeli którykolwiek z objawów niepożądanych nasili się, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
125
Niektóre objawy niepożądane występują niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na
100 pacjentów)
- zwiększona wrażliwość skóry, ból skóry
- obrzęk powiek
- suchość w ustach, ból gardła, owrzodzenie jamy ustnej
- zgaga
- bóle piersi
- zwiększony apetyt
- zaburzenia koncentracji
- trudności i ból przy oddawaniu moczu, uczucie ciągłej potrzeby oddawania moczu
- niemożność osiągnięcia lub podtrzymania erekcji
- powiększenie gruczołów piersiowych u mężczyzn
- objawy grypopodobne, osłabienie mięśni
- drżenie
- zmniejszona ostrość widzenia
- silne bóle głowy, często występujące z nudnościami, wymiotami i wrażliwością na światło
- zaburzenia widzenia
- grzybica pochwy lub jamy ustnej
- sztywność mięśni i stawów
- utrata przytomności
- zwiększenie masy ciała
- odczucie zmian w temperaturze ciała (w tym uczucie gorąca, uczucie zimna)
- pogrubiałe czerwone lub srebrzyste plamy na skórze (objawy łuszczycy)
- wrażliwość zębów
Jeżeli którykolwiek z tych objawów nasili się, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Następujące objawy niepożądane zgłoszono z nieznaną częstością występowania (nie może być
określona na podstawie dostępnych danych):
- splątanie, dezorientacja, utrata pamięci, zaburzenia nastroju, brak energii
- bakteryjne zakażenie skóry
- pęcherze, torbiele skórne, tłusta skóra, zmniejszenie grubości skóry, ciemne plamy na skórze,
przebarwienia skóry
- krwawienie z dziąseł, wrażliwość dziąseł na ucisk lub ich powiększenie
- katar lub zatkany nos, kichanie
- zaczerwienienie i (lub) obrzęk i możliwe łuszczenie na dłoniach i stopach (zwane zespołem
dłoniowo-podeszwowym)
- zwiększona wrażliwość oczu lub skóry na światło
- zaczerwienienie lub ból oczu, ból, swędzenie powiek
- trudności w słyszeniu, ból ucha, szumy (dzwonienie) w uszach
- ból i obrzęk stawów (dna)
- występowanie krwi w moczu, nieprawidłowe zabarwienie moczu, nietrzymanie moczu
- guzki krwawnicze
- uczucie stwardnienia piersi, obfite miesiączki, obrzęk brodawek piersiowych
- objawy zespołu niespokojnych nóg (nieodparta potrzeba poruszania częścią ciała, zazwyczaj
nogą, połączona z nieprzyjemnym odczuciem)
Jeżeli którykolwiek z tych objawów nasili się, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
W czasie stosowania leku Tasigna, pacjent może mieć także nieprawidłowe wyniki badań krwi, takie
jak mała liczba krwinek (krwinek białych, czerwonych, płytek krwi), zwiększona aktywność lipazy
lub amylazy we krwi (czynność trzustki), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (czynność wątroby)
lub zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (czynność nerek), małe lub duże stężenie insuliny we
krwi (hormonu regulującego stężenie cukru we krwi), małe lub duże stężenie cukru, lub duże stężenie
tłuszczów we krwi.
126
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Tasigna
- Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
- Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze.
Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
- Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
- Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
- Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się, że opakowanie jest naruszone lub widoczne są oznaki
wcześniejszego otwierania.
- Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy
zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże
chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Tasigna
- Substancją czynną leku jest nilotynib. Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg nilotynibu (w
postaci jednowodnego chlorowodorku).
- Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, krospowidon typu A, poloksamer 188, krzemionka
koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. Otoczka kapsułki twardej składa się z żelatyny,
tytanu dwutlenku (E171), żółtego żelaza tlenku (E172) oraz szelaku (E904) i czerwonego tlenku
żelaza (E172) w nadruku.
Jak wygląda lek Tasigna i co zawiera opakowanie
Lek Tasigna ma postać kapsułek twardych. Kapsułki twarde są koloru jasnożółtego. Na każdej
kapsułce twardej umieszczony jest czerwony nadruk („NVR/TKI”).
Lek Tasigna jest dostępny w saszetce zawierającej 28 kapsułek twardych i pudełku zawierającym 28
lub 40 kapsułek twardych.
Lek Tasigna jest także dostępny w opakowaniach zbiorczych zawierających:
- 112 (4 saszetek po 28) kapsułek twardych.
- 112 (4 pudełka po 28) kapsułek twardych.
- 120 (3 pudełka po 40) kapsułek twardych.
- 392 (14 pudełek po 28) kapsułki twarde.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie w danym państwie.
Podmiot odpowiedzialny
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Wielka Brytania
127
Wytwórca
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Niemcy
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego
przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
België/Belgique/Belgien Novartis Bulgaria EOOD
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
България
Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Česká republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Deutschland Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 555
Eesti
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 66 30 810
Norge Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Österreich Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
128
Ireland Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
SIA “Novartis Baltics”
Tel: +371 67 887 070
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Inne źródła informacji Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków
http://www.ema.europa.eu. Znajdują się tam również linki do stron internetowych o rzadkich
chorobach i sposobach leczenia.