PRESENTASI TUGASANGIOGENESIS

Pembimbing : dr. Lopo Triyanto, Sp.B(K)Onk

Disusun Oleh :Indah Permata Sari G4A013003

FAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMANSMF ILMU BEDAHRSUD PROF. DR. MARGONO SOEKARJO PURWOKERTOPURWOKERTO2015LEMBAR PENGESAHAN

Telah dipresentasikan dan disetujui presentasi yang berjudulANGIOGENESIS

Diajukan untuk memenuhi syarat mengikuti Kepanitraan KlinikDi bagian SMF BedahRSUD Prof. Margono Soekardjo Purwokerto

Disusun oleh:Indah Permata SariG4A013003

Purwokerto, Mei 2015Mengetahui,

Pembimbing

dr. Lopo Triyanto, Sp.B(K)Onk BAB IPENDAHULUAN

Dalam pembentukan embrio, dibutuhkan asupan nutrisi dan oksigen yang dimediasi dengan pembentukan pembuluh darah baru, atau disebut pula vaskulogenesis. Setelah terjadi vaskularisasi pada embrio, selanjutnya terjadi diferensiasi dan penyusunan sel endotel membentuk percabangan pembuluh darah baru dari pembuluh darah lama, hasil pembentukan pada saat vaskulogenesis, disebut angiogenesis. Angiogenesis merupakan pertumbuhan pembuluh darah baru terjadi secara alami di dalam tubuh, baik dalam kondisi sehat maupun patologi. Pembuluh darah yang terdiri dari lapisan tunica intima, tunica media, dan tunica adventitia dapat mengalami regenerasi pada saat mengalami kerusakan dan mengalami pertumbuhan pada keadaan penyembuhan luka dan pembentukan berbagai jaringan/organ. Hal ini dikenal dengan sebutan angiogenesis yang berasal dari kata angio yang berarti pembuluh darah dan genesis yang berarti pembentukan. Pada keadaan terjadi kerusakan jaringan, proses angiogenesis berperan dalam mempertahankan kelangsungan fungsi berbagai jaringan dan organ yang terkena. Hal ini terjadi melalui terbentuknya pembuluh darah baru yang menggantikan pembuluh darah yang rusak. Selain perannya dalam memperbaiki dan mempertahankan fungsi jaringan/organ, proses angiogenesis juga berperan penting dalam memediasi perkembangan dan pertumbuhan embrio, serta pembentukan corpus luteum dan endometrium. Proses angiogenesis yang tidak terkontrol dapat pula menyebabkan kanker, artritis rematoid, kebutaan pada penderita diabetes, psoriasis, juvenile hemangioma, dan banyak penyakit-penyakit lainnya. Proses ini dapat berupa kurang efisiennya angiogenesis yang terjadi, tetapi dapat pula berupa proses angiogenesis yang berlebihan.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

A. DEFINISIAngiogenesis yaitu mekanisme pertumbuhan pembuluh darah dari pembuluh darah yang sudah ada (Sadler, 2009). Pola ini dituntun oleh petunjuk-petunjuk yang melibatkan faktor pertumbuhan endotel vaskular (vascular endothelial growth factor, VEGF) dan faktor pertumbuhan lainnya (Martini, et al., 2009). Angiogenesis terjadi selama perkembangan normal dan pada beberapa tahap penyakit. Pada fisiologi normal, angiogenesis memiliki peran dalam embriogenesis, siklus reproduksi wanita, penyembuhan luka, dan pembentukan tulang (Cellwork, 2015). Pada tahap beberapa penyakit, angiogenesis adalah target utama intervensi terapi. Pada kejadian patologis, termasuk perkembangan dan progresi tumor, retinopati diabetik, rheumatoid arthritis, dan psoriasis, pembentukan pembuluh darah terjadi berlebihan, dan tujuan intervensi terapi adalah untuk menghambat proses tersebut (Cellwork, 2015).

B. PROSES ANGIOGENESISTahapan-tahapan angiogenesis dapat dijelaskan sebagai berikut (Folkman & Klagsbrun, 1987):1. Aktivasi Sel Endotelial oleh Growth factorKumpulan sel pada jaringan yang mengalami kerusakan (luka) atau mengalami hipoksia, akan melepaskan faktor angiogenik (berupa faktor pertumbuhan dan protein rantai pendek lainnya) yang dapat berdifusi ke sel-sel pada jaringan sekitarnya. Menyusul proses tersebut, terjadi pula proses inflamasi. Pada proses inflamasi, pembuluh darah kecil yang terdapat secara lokal memegang peranan penting dalam proses yang terjadi selanjutnya karena pembuluh darah merupakan suatu jaringan yang dilapisi oleh sel endotel, yang akan berinteraksi dengan faktor peradangan dan angiogenik. Faktor-faktor angiogenik ini dapat menarik dan mendorong proliferasi sel endotel dan sel radang. Menjelang proses migrasi, sel-sel radang juga mensekresi molekul-molekul yang juga berperan sebagai stimulus angiogenik. Faktor angiogenik berupa faktor pertumbuhan kemudian berikatan dengan reseptor yang spesifik terdapat pada reseptor sel endotel (EC) di sekitar lokasi pembuluh darah lama. Ketika faktor angiogenik berikatan dengan reseptornya, sel endotel akan teraktivasi dan menghasilkan signal yang kemudian dikirim dari permukaan sel ke nukleus. Organel-organel sel endotel kemudian mulai memproduksi molekul baru antara lain adalah enzim protease yang berperan penting dalam degradasi matriks ekstraseluler untuk mengakomodasi percabangan pembuluh darah.

Gambar 1. Proses Angiogenesis (Cellwork, 2015).

2. Degradasi Dinding Pembuluh Darah oleh Proteinase Ekstraselular (matrix metalloproteinases)Disosiasi sel endotel dari sel-sel di sekitarnya, yang distimulasi oleh faktor pertumbuhan angiopoietin, serta aktivitas enzim-enzim yang dihasilkan oleh sel endotel yang teraktivasi, seperti urokinase-plasminogen activator (uPA) dan matrix metalloproteinases (MMPs), dibutuhkan untuk menginisasi terbentuknya pembuluh darah baru. Dengan sistem enzimatik tersebut, sel endotel dari pembuluh darah lama akan mendegradasi dinding pembuluh darah dan menginvasi stroma dari jaringan-jaringan di sekitarnya sehingga sel-sel endotel yang terlepas dari dinding pembuluh darah ini akan sangat responsif terhadap signal angiogenik.3. Pembentukan Titik Cabang Dinding Pembuluh Darah4. Migrasi Sel Endotelial ke Matriks Ekstraselular sesuai dengan stimulus angiogenikDegradasi proteolitik dari dinding pembuluh darah segera diikuti dengan migrasinya sel endotel ke matriks yang terdegradasi. Proses tersebut kemudian diikuti dengan proliferasi sel endotel yang distimulasi oleh faktor angiogenik, yang beberapa di antaranya dilepaskan dari hasil degradasi ECM, seperti fragmen peptide, fibrin, atau asam hialuronik.5. Reorganisasi sel endothelial untuk membentuk tabung dengan lumen sentralSel endotel yang bermigrasi tersebut kemudian mengalami elongasi dan saling menyejajarkan diri dengan sel endotel lain untuk membuat struktur percabangan pembuluh darah yang kuat. Proliferasi sel endotel meningkat sepanjang percabangan vaskular. Lumen kemudian terbentuk dengan pembengkokan (pelengkungan) dari sel-sel endotel. Pada tahap ini kontak antar sel endotel mutlak dibutuhkan.6. Interkoneksi tabung-tabung baru untuk membentuk jaring bercabang (anastomosis)Struktur pembuluh darah yang terhubung satu sama lain akan membentuk rangkaian atau jalinan pembuluh darah untuk memediasi terjadinya sirkulasi darah. Pada tahap akhir, pembentukan struktur pembuluh darah baru akan distabilkan oleh sel mural (sel otot polos dan pericytes) sebagai jaringan penyangga dari pembuluh darah yang baru terbentuk. Tanpa adanya sel mural, struktur dan jaringan antar pembuluh darah sangat rentan dan mudah rusak.

C. ANGIOGENESIS TUMOR

Gambar 2. Angiogenesis PatologisPeningkatan ukuran tumor atau metastasis memerlukan kapilarisasi yang memadai sehingga sel tumor disuplai dengan O2 dan zat lainnya. Angiogenesis dirangsang melalui pelepasan mediator dan dapat dihambat oleh penghambat angiogenesis (misalnya angiostatin, endostatin). Jika ukuran tumor terlalu besar, diperlukan aliran darah tambahan yang dapat meningkatkan beban sirkulasi (peningkatan curah jantung) (Silbernagl & Lang, 2006).Angiogenesis adalah proses vital pada perkembangan kanker, dari ukuran kecil, neoplasma lokal sampai ukuran besar, tumbuh, dan yang berpotensi metastasis. Untuk tumbuh dengan diameter 1-2mm, tumor membutuhkan pasokan darah mandiri, yang diperoleh dari ekspresi growth factor yang membuat vaskularisasi baru dari pembuluh darah lama. Proses ini berjalan terus bahkan sampai tumor matur. Sehingga, angiogenesis merupakan tahap kunci pertumbuhan tumor tetap berjalan dan dapat juga penting untuk metastasis. Angiogenesis dihubungkan dengan progresi penyakit dan atau prognosis buruk pada berbagai macam tumor dan dapat diaktivasi pada berbagai stadium perkembangan tumor, tergantung jenis tumor dan kondisi microenvironmental (Ferrara, 2004; Hcklin, 2005; Ferrara, 2004; Bergers, 2003).

D. FAKTOR ANGIOGENIKAngiogenesis dikontrol oleh beberapa growth factor dan inhibitor factor. Angiogenic (stimulatory) growth factors termasuk basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF), Interleukin-8 (IL-8), Transforming Growth Factors alpha and beta (TGF- and TGF-) dan Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Angiogenic inhibitors termasuk Angiostatin; Interferons (alpha, beta and gamma), Endostatin, Interleukin-12 (IL-12) dan retinoids (Cellwork, 2015).Berdasarkan aksi dan targetnya, faktor-faktor angiogenik dapat dikategorikan menjadi 3 kelompok, yaitu sebagai berikut (Folkman & Klagsbrun, 1987; Risau, 1997)1. Kelompok faktor angiogenik yang memiliki target sel endotel, untuk menstimulasi proses mitosis. Contohnya faktor angiogenik vascular endothelial growth factor (VEGF) dan angiogenin yang dapat menginduksi pembelahan pada kultur sel endotel.1. Kelompok molekul yang mengaktivasi sel target secara luas selain sel endotel. Beberapa sitokin, kemokin, dan enzim angiogenik termasuk dalam kelompok ini. Fibroblast growth factor (FGF)-2 merupakan sitokin kelompok ini yang pertama kali dikarakterisasi.1. Kelompok faktor yang bekerja tidak langsung. Faktor-faktor angiogenik pada kelompok ini dihasilkan dari makrofag, sel endotel, atau sel tumor. Kelompok faktor yang paling banyak dipelajari adalah tumor necrosis factor alfa (TNF-) dan transforming growth factor beta (TGF-) yang menghambat proliferasi sel endotel in vitro. Secara in vivo, TGF- menginduksi angiogenesis dan menstimulasi ekspresi TNF-, FGF-2, Platelet Derived Growth Factor (PDGF), dan VEGF dengan menarik sel-sel inflamatori. TNF- diketahui meningkatkan ekspresi VEGF dan reseptornya, interleukin-8, dan FGF-2 pada sel endotel. Aktivitas TNF- ini menjelaskan peranannya dalam angiogenesis secara in vivo. Beberapa di antara faktor-faktor angiogenik di atas beberapa telah dikarakterisasi dengan baik:0. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) VEGF merupakan glikoprotein pengikat heparin yang disekresi dalam bentuk homodimer (45 kDa). Salah satu fungsi VEGF yang pertama kali diketahui adalah memediasi peningkatan permeabilitas pembuluh darah pada mikrovaskular tumor. Oleh karena itu, VEGF disebut pula Vascular Permeability Factor (VPF). Enam kelas VEGF telah diketahui antara lain VEGF-A, Placental Growth Factor (PLGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, dan VEGF-E. VEGF akan berinteraksi dengan reseptor FLK-1 atau KDR (VEGFR-2) sehingga menstimulasi proliferasi, migrasi, ketahanan, dan permeabilisasi sel endotel. Sedangkan VEGFR-1 berfungsi sebagai inhibitor dari aksi VEGFR-2 (Risau, 1997).Dalam keadaan normal, VEGF diekspresikan dalam kadar yang bervariasi oleh berbagai jaringan, termasuk di antaranya otak, ginjal, hati, dan limpa. Tekanan oksigen dapat berfungsi sebagai regulator VEGF. Paparan kondisi hipoksia menginduksi ekspresi VEGF dengan cepat. Sebaliknya, dalam kondisi kadar oksigen normal (normoksia), ekspresi VEGF menurun dan megalami stabilisasi. Tingkat ekspresi VEGF juga bergantung pada jumlah sitokin inflamatori dan hormon pertumbuhan, termasuk di antaranya Epidermal Growth Factor (EGF), Interleukin-1 (IL-1), platelet derived growth factor (PDGF), tumor necrosis factor- (TNF-), dan transforming growth factor- 1 (TGF- 1) (Risau, 1997).VEGF beraksi sebagai mitogen yang terbatas pada sel endotel vaskular. VEGF terlibat dalam banyak tahap respon angiogenik, antara lain menstimulasi degradasi matriks ekstraseluler di sekitar sel endotel; meningkatkan proliferasi dan migrasi sel endotel; membantu pembentukan struktur pembuluh darah. VEGF diketahui memainkan peranan dalam pembentukan jaringan vaskular dalam siklus reproduktif wanita, yaitu dalam perkembangan corpus luteum dan dalam regenerasi endometrium. Selain itu, tingkat ekspresi molekul VEGF juga dilaporkan meningkat pada masa penyembuhan luka terutama dalam fase granulasi. Bahkan dilaporkan bahwa VEGF juga dapat menarik sel prekursor hematopoietik dan endotel dari sumsum tulang masuk ke dalam sirkulasi peredaran darah. Hal ini berkaitan dengan adanya populasi sel hemangioblas dalam sumsum tulang yang merupakan sel punca yang dapat berkembang menjadi sel prekursor hematopoietik atau menjadi sel prekursor endotel (Risau, 1997).0. Fibroblast Growth Factor (FGF) Fibroblast Growth Factor (FGF) merupakan faktor angiogenik yang juga dapat membentuk kompleks dengan heparin. FGFs sebetulnya merupakan sebuah keluarga yang terdiri dari 28 anggota. FGF ditemukan pada kelenjar pituitari, otak, hipotalamus, mata, kartilago, tulang, corpus luteum, ginjal, plasenta, makrofag, kondrosarkoma, dan sel hepatoma. Dua struktur primer asam amino dari FGF ditemukan pada tahun 1985, antara lain acid FGF atau a- FGF (tersusun dari 140 asam amino) dan basic FGF atau b-FGF (tersusun dari 146 asam amino). a-FGF merupakan hasil fraksinasi FGF pada kondisi pH asam, sedangkan b-FGF merupakan hasil fraksinasi FGF pada kondisi basa. Dalam kondisi normal, a-FGF dan b-FGF terdapat dalam bentuk monomer. Kedua protein ini memiliki homologi asam amino yang cukup tinggi (53%). Meskipun a-FGF dan b-FGF memiliki reseptor yang sama (FGFR-1 sampai FGFR-4) namun memiliki perbedaan tingkat afinitasnya. Afinitas a-FGF dalam pengikatan terhadap reseptornya (FGFR1-4) lebih tinggi dibandingkan b- FGF. a-FGF banyak terdapat pada otak dan retina dan diketahui berperan dalam menjaga kondisi fisiologi tubuh, termasuk di antaranya menjaga homeostasis tubuh seperti pertumbuhan pembuluh darah menjelang regenerasi jaringan dan penyembuhan luka. Sedangkan b-FGF terdapat pada membran basal, matriks ekstraseluler sub endotel pembuluh darah. b-FGF berperan dalam pembentukan tumor, memediasi proses angiogenesis, dan juga penyembuhan luka (Polverini, 2002).Spesifitas a-FGF dan b-FGF cukup luas pada sejumlah sel target, termasuk di antaranya adalah sel endotel sel otot polos, fibroblast, dan sel epitel. Diketahui bahwa faktor angiogenik ini tidak hanya menstimulasi proliferasi sel endotel secara in vitro (pada konsentrasi 1 sampai 10 ng/ml) namun juga pada proses angiogenik in vivo. Diantaranya adalah pertumbuhan pembuluh darah baru pada proses penyembuhan luka dengan meningkatkan proses reendotelialisasi pada pembuluh darah yang mengalami kehilangan atau kerusakan sel endotel dan pembentukan pembuluh darah pada vaskularisasi jantung.3. Transforming Growth Factor (TGF)Dua struktur berbeda dari faktor pertumbuhan ini antara lain TGF- dan TGF-, telah dipurifikasi. TGF- merupakan polipeptida, 50-asam amino, yang disintesis oleh sel rodensial yang sudah ditransformasi oleh virus. Faktor ini ditemukan pada tumor dan sel normal, termasuk ginjal, plasenta, dan trombosit (Polverini, 2002).4. Angiopoietin Angiopoietin merupakan faktor angiogenik yang terdiri dari dua anggota keluarga, yaitu Ang1 dan Ang2.2,4 Angiopoietin dibutuhkan untuk pematangan pembuluh darah dan meningkatkan ekspresi dan fungsi VEGF. Ketika Ang-1 dan Ang-2 berikatan dengan reseptornya (Tie-2), hanya ikatan dengan Ang-1 yang dapat menghasilkan transduksi signal dan pematangan pembuluh darah. Sedangkan ikatan dengan Ang-2 memiliki fungsi sebagai inhibitor Ang-1, yaitu menekan pembentukan dan pematangan pembuluh darah (Polverini, 2002).

E. APLIKASI ANGIOGENESISAplikasi klinis studi angiogenesis terbagi menjadi 3 area, antara lain aplikasi diagnostik, perpendekan waktu penyembuhan luka, dan penghambatan angiogenesis. Contoh aplikasi diagnostik yang sudah dilakukan adalah dengan kuantifikasi angiogenesis pada biopsi spesimen penderita kanker payudara dapat digunakan sebagai petanda risiko metastasis kanker tersebut. Penggunaan b-FGF secara topikal pada luka kronis dapat mempercepat terjadinya angiogenesis dan proses penyembuhan luka. Sedangkan dengan menggunakan faktor inhibitor angiogenik yang memiliki aktivitas angiogenik, interferon, dapat digunakan untuk terapi penyakit hemangioma. Studi lebih lanjut mengenai mekanisme angiogenesis baik dalam tingkat biokimia maupun molekularnya, akan dapat memberikan manfaat, baik berupa petanda diagnostik kanker pada masa yang akan datang, maupun terapi pada berbagai penyakit vaskular. Terapi campuran berefek pada satu atau lebih kunci stadium untuk menstimulasi atau menginhibisi pathway. Beberapa obat yang disetujui berefek pada angiogenesis termasuk Avastin (bevacizumab), antibody monoclonal yang secara biologis aktif mencegah pembentukan VEGF dan mencegah interaksinya dengan reseptor VEGF (VEGFR-1 and VEGFR-2), dengan demikian menghambat proliferasi sel endothelial dan angiogenesis. Avastin disetujui untuk digunakan pada kanker kolorectal, kanker payudara yang telah lanjut, kanker paru non-small cell (NSCLC). Inhibitor tyrosine kinase III dari reseptor EGF atau VEGF reseptor disetujui sebagai terapi antikanker. Termasuk Sutent (sunitinib) untuk kanker renal. Regranex (becaplermin) menstimulasi angiogenesis dan disetujui untuk ulkus diabetic kaki. Macugen (pegaptanib), dengan anti-VEGF digunakan untuk terapi degenerasi macular yang berkaitan dengan usia (Cellwork, 2015).

BAB IIIKESIMPULAN

1. Angiogenesis yaitu mekanisme pertumbuhan pembuluh darah dari pembuluh darah yang sudah ada.2. Mekanisme angiogenesis melibatkan faktor pertumbuhan endotel vaskular (vascular endothelial growth factor, VEGF) dan faktor pertumbuhan lainnya.3. Pada fisiologi normal, angiogenesis memiliki peran dalam embriogenesis, siklus reproduksi wanita, penyembuhan luka, dan pembentukan tulang. 4. Pada kejadian patologis, termasuk perkembangan dan progresi tumor, retinopati diabetik, rheumatoid arthritis, dan psoriasis, pembentukan pembuluh darah terjadi berlebihan.5. Proses angiogenesis terdiri dari aktivasi sel endotelial oleh growth factor, degradasi dinding pembuluh darah oleh proteinase ekstraselular (matrix metalloproteinases), pembentukan titik cabang dinding pembuluh darah, migrasi sel endotelial ke matriks ekstraselular sesuai dengan stimulus angiogenik, reorganisasi sel endothelial untuk membentuk tabung dengan lumen sentral, interkoneksi tabung-tabung baru untuk membentuk jaring bercabang (anastomosis).6. Aplikasi klinis studi angiogenesis terbagi menjadi aplikasi diagnostik, perpendekan waktu penyembuhan luka, dan penghambatan angiogenesis.

DAFTAR PUSTAKA

Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer. 2003;3:401-410. PMID: 12778130Cellwork. 2015. Angiogenesis. Avalilable from URL: http://www.cellworks.co.uk/angiogenesis.php diunduh pada tanggal 26 Mei 2015Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W. Nat Rev Drug Discov. 2004;3:391-400. PMID: 15136787Folkman J., Klagsbrun M. Angiogenic factors. Science. 1987; 235: 442-7. Hicklin DJ, Ellis LM. J Clin Oncol. 2005;23:1011-1027. PMID: 15585754Martini. F.H., et al. 2009. Fundamentals of Anatomy & Physiology. USA: Pearson Benjamin CummingsPolverini PJ. Angiogenesis in health and disease : insight into basic mechanisms and therapeutic opportunities. J Dental Edu. 2002; 66: 962-75. Risau W. Mechanism of angiogenesis. Nature. 1997; 386: 671-4. Sadler, T. W. 2009. Embriologi Kedokteran Langman. Jakarta: EGCSilbernagl S., Lang, F. 2006. Teks dan Atlas Berwarna Patofisiologi. Jakarta: EGC