ANTIBIOTICI vademecum

CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI 1

1 Criteri di classificazione e cronologiadegli anti-infettivi

1.1 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIMICROBICI

Esistono molte classificazioni degli anti-infettivi a seconda dei vari criteri adottati:- Composizione chimica (Tabella 1.1)- Origine: per estrazione o sintesi chimica (Tabella 1.2)- Spettro dazione: molto ampio, ampio, medio, ristretto (Tabella 1.3)- Tipo dazione: batteriostatica o battericida (Tabelle 1.4 e 1.5)- Bersaglio batterico: parete batterica, membrana batterica, RNA o DNA batterico, antimetaboliti batterici, inibi-

zione delle proteine batteriche.- Carica elettrica: acidi, basici o neutri (Tabella 1.6).- Lipofilia o idrofilia (Tabella 1.7).- Capacit di dialisi (Tabella 1.8).- PH ottimale ed effetto inoculo (Tabelle 1.9 e 1.10).Ma la classificazione pi comunemente usata quella che divide gli anti-infettivi in famiglie in cui i vari compo-nenti presentano un certo numero di caratteristiche comuni: composizione chimica o origine, spettro dazionesimile o pressoch simile, bersagli batterici identici, resistenza batterica e sensibilizzazione crociata, effettiindesiderabili simili, etc. La classificazione degli anti-infettivi in base al loro spettro dazione rappresenta ilventaglio degli agenti patogeni sensibili allanti-infettivo considerato. Tale spettro diverso per ogni famiglia dianti-infettivi, bench possa sovrapporsi, in tutto od in parte, con quello di altre famiglie, cio lo stesso agentepatogeno pu essere sensibile a pi famiglie di anti-infettivi (Tabella 1.3). Vi sono quindi antibiotici a spettro moltolargo, largo, medio e stretto.La tabella 1.3 ha solamente un valore relativo per il fatto che per molti germi (stafilococchi, bacilli Gram negativi)esiste una percentuale pi o meno importante di ceppi resistenti nellambito di una stessa specie.Gli antibiotici a spettro molto largo e largo possono essere responsabili della disseminazione di enterobatterimultiresistenti, portatori di fattori R.

Classificazione degli anti-infettivi in base alle modalit dazioneGli antibiotici e gli agenti chemioterapici possono essere classificati in batteriostatici e battericidi (Tabella 1.4). Unprodotto battericida quando, in vitro, il numero dei germi sopravvissuti dopo 24 ore di contatto con lagente stesso inferiore o uguale allo 0.01%.Questa classificazione utile:- quando si tratta di scegliere un antibiotico specifico. Le infezioni severe, che compaiono nei soggetti immuno-

depressi e le infezioni croniche, richiedono sempre un antibiotico battericida;- quando si tratta di scegliere unassociazione di due antibiotici.Prima di inquadrare come batteriostatico o come battericida un agente anti-infettivo bisogna tenere conto anchedi altri fattori, tra cui:- la capacit di fissazione cumulativa di certi antibiotici (macrolidi e soprattutto streptogramine e rifampicina) sui

batteri, capacit che aumenta e prolunga leffetto dellantibiotico (batteriopausa) anche in assenza dellagente eche si accompagna ad una perdita del loro potere patogeno;

- il fatto che gli antibiotici battericidi attivi sulla parete batterica hanno unattivit ridotta sulle forme battericheL (a parete alterata); ma quelli che agiscono per inibizione della sintesi proteica, tuttavia, mantengono la loroattivit su tali forme;

- il fatto che esiste un pH ottimale di attivit degli antibiotici in relazione alla loro carica elettrica (carattere acidoo basico dellantibiotico). Il pH ottimale pu essere differente per lattivit batteriostatica o battericida (ad es.lacido nalidissico).

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI2Antibiotici batteriostatici, a concentrazioni molto elevate, in alcune particolari condizioni (per esempio nelle urine)possono esplicare effetti battericidi.Lo stesso antibiotico pu essere, a seconda del germe, batteriostatico o battericida. Per esempio, il cloramfenicolo,batteriostatico per la maggior parte degli enterobatteri, battericida per H. influenzae, pneumococchi e Neisseriameningitidis; leritromicina ad elevate dosi, capaci di determinare elevati tassi di concentrazione, battericida peri germi molto sensibili (cocchi Gram positivi).Per certi antibiotici (penicilline e chinoloni) e per certi germi, a partire da una data concentrazione (5-10 volte laMIC), lattivit battericida non si incrementa, malgrado laumento della posologia. Si pu anche avere in alcuni casiun effetto di riduzione dellattivit (effetto Eagle, come per esempio, per le beta-lattamine e gli enterococchi) oeffetto paradosso (chinoloni). Per esempio, le beta-lattamine hanno un effetto, battericida su alcuni streptococ-chi, pi rapido a concentrazioni vicine alla MIC che a concentrazioni elevate.Leffetto battericida degli antibiotici sia tempo dipendente che concentrazione (dose) dipendente (Tabella 1.5).

Classificazione degli antibiotici in base ai bersagli battericia) Antibiotici che inibiscono la sintesi dei mucopeptidi della parete batterica. La parete batterica deve la sua rigidit

a dei polimeri (mucopeptidi ed acidi teicoici); lalterazione della parete rende i batteri osmo-sensibili e lisabili inambiente ipotonico.

Il livello di inibizione della sintesi della parete batterica si esercita sia sulla transpeptidasi bloccando la formazionedei ponti poliglicinici del mucopeptide parietale (penicilline, cefalosporine, novobiocina), sia sul trasferimento esulla polimerizzazione del mucopeptide parietale (vancomicina, bacitracina), sia, infine, inibendo la prima fase alivello della parete, ossia lutilizzo dellalanina (cicloserina, alafosfina) o la sintesi dellacido muramico (fosfomicina,fosmidomicina), inibendo la fosfoenolpiruvato trasferasi, ossia ad uno stadio ancora pi precoce (daptomicina).Gli antibiotici che agiscono sulla parete batterica possiedono diverse caratteristiche principali:- sono battericidi;- agiscono solamente sui germi in fase attiva di moltiplicazione, quando la parete batterica intatta (essi sono

inattivi sui batteri senza parete: forme L, micoplasmi, etc.)- sono implicati nel meccanismo della tolleranza batterica per i bacilli Gram - (tolleranza crociata per tutti gli

antibiotici interferenti con la biosintesi della parete).b) Antibiotici che alterano la membrana cellulare citoplasmatica della cellula batterica o fungina. Questi antibiotici

agiscono anche sui batteri in fase di quiescenza. Le polimixine si legano ai fosfolipidi dei bacilli Gram negativi. Ipolieni si legano agli steroli della membrana dei microrganismi fungini.

La membrana limitante citoplasmatica dei batteri rappresenta una barriera osmotica semi-permeabile.Questi antibiotici esercitano unazione diretta ed immediata sulla membrana citoplasmatica, comparabile a quelladegli antisettici surfattivi.c) Antibiotici che inibiscono i meccanismi di replicazione e di trascrizione del DNA e dellRNA:- inibitori dell RNA: rifampicina, etambutolo- inibizione della DNA girasi: chinoloni, novobiocina, cumermicina- inibizione della sintesi degli acidi nucleici: nitrofuranici, nitroimidazoli, pentamidina, sulfamidici- inibizione della isoleucil-RNA trasferasi: mupirocinad) Antibiotici che inibiscono la sintesi delle proteine batteriche per azione sui ribosomi batterici:- inibizione a livello della subunit 30S dei ribosomi: oligosaccaridi, tetracicline- inibizione a livello della subunit 50S dei ribosomi: cloramfenicolo, macrolidi, lincomicina-clindamicina, strepto-

gramine, fusidine.e) Antibiotici agenti come antimetaboliti batterici: sulfamidici, trimetoprim (antifolici), cicloserina (antialanina)f) Antibiotici agenti con pi meccanismi concomitanti: oligosaccaridi, novobiocina, sinergistina.In generale, gli antibiotici che agiscono sulla parete batterica o sulla membrana citoplasmatica sono battericidi,quelli che agiscono per inibizione della sintesi proteica e/o degli acidi nucleici sono batteriostatici. Gli antibioticiche agiscono per inibizione della sintesi delle proteine batteriche o degli acidi nucleici presentano un effetto post-antibiotico sui bacilli Gram-.

Classificazione degli antibiotici in base alla loro carica elettricaIn base alla carica elettrica in soluzione gli antibiotici acidi si comportano come degli anioni, gli antibiotici basicicome dei cationi, infine altri antibiotici si comportano come molecole neutre, non ionizzate (cloramfenicolo,tiamfenicolo).Il grado di ionizzazione degli antibiotici a carattere acido e di quelli a carattere basico influenzato dal pH (Tabella 1.6).


Altri tipi di classificazione degli antibiotici- in base alla loro idrofilia o lipofilia (Tabella 1.7);- in base alla loro capacit di dialisi (Tabella 1.8);- in base al loro pH ottimale (Tabella 1.9);- in base alleffetto inoculo (Tabella 1.10).

Tabella 1.1 Classificazione chimica degli anti-infettivi

I. Beta-lattaminea) Penicilline (penami) b) Clavami (oxapenemi): acido clavulanico- Benzilpenicilline (Penicillina G) e suoi esteri c) Penemi Fenossialchil-penicilline: Penicillina V (fenossimetil- penicilline) d) Carbapenemi: imipenem, meropenem, panipenem,- Analoghi della penicillina G: clometocillina, azidocillina biapenem- Penicilline anti-stafilococciche: e) Cefemi (cefalosporine)- Isossazolil-penicilline: oxacillina e suoi derivati alogenati (clorati) f) Cefamicine: cefoxitina, cefotetan, ceftemazolo,

Alchilossipenicilline: meticillina, nafcillina cefminox, cefbuperazone- Aminopenicilline g) Oxacefemi: latamoxef, flomoxef- Carbossipenicilline h) Carbacefemi: loracarbef- Sulfossipenicilline i) Monobactamici: aztreonam, carumonam, gloximonam,- N-Alchil e ureidopenicilline oximonam, pirazomonam, tigemonam- Amidinopenicilline: amdinocillina, pivmecillina- Sulfoni penicillinati: Sulbactam, TazobactamII. Tetracicline e GlicilciclineIII. Derivati di un aminoacidoCloramfenicolo, tiamfenicolo, cicloserinaIV. Polipeptidia) Ciclici: - polipeptidi non-surfattivi: bacitracina, viomicina,- streptogramina B capreomicina, saramicetina- polipeptidi surfattivi: polimixina-colistina b) Non ciclici: tirotricina, gramicidina, amfomicinaV. Glicopeptidi, lipopeptidiVancomicina, teicoplanina, daptomicina, paldimicina, ramoplaninaVI. Macrolidi (nucleo lattonico)a) A 14 atomi di carbonio b) A 15 atomi di carbonio- Eritromicina: base, estolato, propionato, etilsuccinato, acistrato, - Azitromicina mercaptosuccinato, lattobionato c) A 16 atomi di carbonio- Troleandomicina - Josamicina- Claritromicina - Midecamicina- Diritromicina - Miocamicina- Fluritromicina - Rokitamicina- Roxitromicina - Spiramicina- RosaramicinaVII. Lincosamidi - Lincomicina

- Clindamicina- Pirlimicina

VIII. Streptogramine (sinergistine)Pristinamicina, dalfopristina-quinupristina, virginiamicinaIX. Aminoglicosidi ed aminociclitoliX. Antibiotici fosfoniciFosfomicina, fosmidomicina, alafosfinaXI. RifamicineXII. Chinoloni, fluorochinoloni- In base alla presenza ed al numero degli atomi - In base alla presenza di un atomo di N nel primo anello

di fluoro: monofluorati, difluorati, trifluorati ciclico: azachinoloni (naftaridine): tosufloxacina,- In base al numero degli anelli ciclici: biciclici, triciclici, tetraciclici trovafloxacinaXIII. SteroidiAcido fusidicoXIV. 5-nitroimidazoli (anti-anaerobi anti-Trichomonas, anti-amebici)- metronidazolo - satranidazolo- nimorazolo - ternidazolo- ornidazolo - tinidazolo- seconidazolo

(continua)

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI4

Tabella 1.1 (continuazione)

XV. Diaminopiridime (benzilpirimidine)- trimetoprim - epiroprim- tetroxoprim - metioprim- brodimoprim - pirimetaminXVI. Diamidi pentamidina, idrossistilbamidinaXVII. SulfamidiXVIII. NitrofuraniXIX. OssichinoleineXX. Naftochinoni - atovaquoneXXI. Antifungini imidazolia) Diazoli (imidazoli): - omeconazolo- bifonazolo - oxiconazolo- butoconazolo - sertaconazolo- cisconazolo - sulconazolo- cloconazolo - tioconazolo- clotrimazolo - zinoconazolo- econazolo b) Triazoli:- fenticonazolo - fluconazolo- isoconazolo - itraconazolo- chetoconazolo - terconazolo- lanoconazolo - vibunazolo- miconazoloXXII. Allilamine antifungine- naftifina- terbinafina- tolnaftatoXXIII. Morfoline antifungine - amorolfinaXXIV. Cloro benzofurano - griseofulvinaXXV. Pirimidine fluorato - 5-fluorocitosinaXXVI. Antimicotici polienici- amfotericina B - pecilocina (variotina)- mepartricina - pimaricina- nistatinaXXVII. Antiviralia) Nucleosidi ed analoghi: - trifluridina- aciclovir ed il suo profarmaco valaciclovir - vidarabina- citarabina b) Pirofosfati:- floxuridina - foscarnet- ganciclovir - cidofovir c) Amine cicliche:- zalcitabina (didesossitimidina) - amantadina- didanosina - rimantadina- zidovudina - flumadina- idoxuridina d) Tiosemicarbazoni:- lamivudina - metisazone- ribavirina e) Benzimidazoli sostituiti- sorivudina - enviroxima- stavudinaXXVIII. Antielminticia) Benzimidazoli: e) Altri:- albendazolo - levamisolo- flubendazolo - metrifonato- mebendazolo - altipraz- tiabendazolo - icantone- niridazolo - ivermectinab) Piperazine: - oxamnichina- piperazina - pirantel pamoato- dietilcarbamazina - pirvinio pamoatoc) Isotiocinati: - eflornitina- amoxanato - praziquanteld) Salicilanilidi: - suramina- niclosamide

(continua)


Tabella 1.2 Classificazione degli anti-infettivi in base alla loro origine

- batteri: bacitracina, polimixina-colistina, tirotricina, monobactami (i monobactamiallinizio sono stati ottenuti per estrazione ed attualmente per sintesi), acido pseudomonico

- funghi:penicillium: penicilline, griseofulvinacefalosporium: cefalosporineactinomiceti (streptomyces): cefamicine e tutti gli altri antibiotici.Lo stesso ceppo di streptomyces pu produrre molti antibiotici e, al contrario, lo stessoantibiotico pu essere estratto da streptomyces diversi.

a partire da una struttura di base ottenuta per estrazione (fermentazione), si aggiungonodelle catene laterali.

cloramfenicolo, monobattamici e tutti gli agenti antibatterici di sintesi: sulfamidici,trimethoprim, chinoloni, nitrofuranici, etc.

Estrattivo: batteri, funghi(penicillium, cefalosporium,streptomyces)

Semisintesi

Sintesi chimica totale

Il fatto che certi antibiotici (cloramfenicolo, aztreonam, etc) ottenuti allinizio per fermentazione siano attualmente realizzati per sintesi chimica, fasempre pi abbandonare la distinzione iniziale tra antibiotici e agenti antibatterici di sintesi.

imipenem, meropenemtetracicline (?)cloramfenicolo - tiamfenicoloaminopenicilline + inibitore delle beta-lattamasicarbossipenicillineureidopenicillinesulfossipenicillinecefalosporine di terza e quarta generazionefluorochinoloniciaminoglicosidirifampicinafosfomicinaaminopenicillinecefalosporine di prima e seconda generazionesulfamidi + trimetoprim (cotrimossazolo)penicilline G e Vmacrolidilincosamidisinergistinenovobiocina

A. Antibioticiantibatterici

Spettro molto ampio(Gram positivi eGram negativi)

Spettro ampio

Spettro medio(con predominanza suiGram positivi)

Tabella 1.3 Classificazione degli antimicrobici in base al loro spettro dazione


XXIX. Antimalaricia) amino-4-chinoleine: f) idrossinaftochinoni:- clorochina - atovaquone- amodiachina g) antifolici (analoghi dellacido para-aminobenzoico):b) amino-8-chinoleine: - sulfamidi e sulfoni- pamachina h) antifolinici:- primachina - benzilpirimidine: pirimetamina, trimetoprimc) amino-acridina: - biguanidi: proguanile- quinacrina i) Artemisia (vegetale): artemisina o quinghaosu,d) chinoleine-metanoli: (aril-metanoli) artesunate, artemeter1) di origine vegetale (alcaloidi della quinquina): l) antibiotici:- chinina - tetracicline- chinidina - lincosamide- cinconina - macrolidi2) chinoleine di sintesi: - fluorochinoloni- meflochinae) fenantreni:- alofantrina

(continua)



B. Antimicotici

C. Antiprotozoari

D. Antielmintici

Spettro ristretto

Bacilli Gram negativi

Cocchi Gram positivi

Anaerobi, protozoariB. di Koch

Spettro ampio

Spettro medioSpettro ristretto

Spettro ampio

Spettro medio

Spettro ristretto

Spettro ampio

Spettro medio

Spettro ristretto

polimixina-colistina

chinoloni di prima generazionemecillinamtemocillinacefsulodina (Pseudomonas)aztreonampenicilline antistafilococcichevancomicina - teicoplaninadaptomicinaacido fusidico5-nitroimidazoli (metronidazolo e derivati)isoniazideetionamidepirazinamideetambutoloviomicinaclaritromicina, azitromicinafluorochinoloni: ofloxacina, sparfloxacinaamfotericina B, imidazoli triazoli, terbinafinaflucitosina, natamicina, amarolfinagriseofulvina, tolnaftato, ioduro di potassio- Cotrimossazolo:

Blastomyces hominisCiclosporiasiIsosporiasiPlasmodiumPneumocystis cariniiToxoplasma

- Nitroimidazoli:AmebiasiBlastomycesGiardia lambliaTrichomonas

- Pirimetamina:PlasmodiumToxoplasma gondii

- Dapsone:Pneumocystis cariniiToxoplasma gondii

- Atovaquone:PlasmodiumPneumocystis cariniiToxoplasma

- Pentamidina:LeishmaniaPneumocystis cariniiTrypanosoma

- Paromomicina:CryptosporidiumGiardia lambliaLeishmania

- Amfotericina B:Leishmania

- Antimoniato di meglumina:Leishmania

- Allopurinolo:Leishmania

- Ketoconazolo, itraconazolo:Leishmania

- Eflornitina:Trypanosoma

- Deidrometina:Amebiasialbendazolo:nematodi, cestodi, compreso echinococcosi e neurocisticercosiivermectina:nematodi intestinali e tissutali + ectoparassiti (scabbia, pidocchio)praziquantel:trematodi, cestodioxamnichina:S. mansonibitionolo:distomatosi



E. Antivirali* Spettro molto ristretto

Spettro ristretto

Spettro medio

Spettro ampio

Spettro molto ampio

dietilcarbamazepina:filariasilevamisolo:nematodipirvinio pamoato:nematodiniclosamide:cestodipiperazina:nematodiamantadina - rimantadina:virus dellinfluenza Azanamivir:virus dellinfluenza A e Bnevirapina:solo HIV 1afovirsen:HPV (papillomavirus)zidovudina, didanosina, zalcitabina, saquinavir, stavudina:HIV 1 e 2aciclovir, valaciclovir, famciclovir:HSV1, HSV2, HZVsorivudina:HSV1, HZVlamivudina:HIV 1 e 2, HBVinterferone alfa:HBV, HCVfoscarnet:HSV1, HSV2, HZV, HHV6, CMV, EBV, HIV, HBVganciclovir:HSV1, HSV2, HZV, EBV, CMV, virus J Cvidarabina:HSV1, HSV2, HBVribavirina:virus a DNA ed a RNA, virus respiratorio, sinciziale, virus rubeolico, arenavirus (Lassa), virus influenzali A e B, HCV, retrovirus

* Lo spettro dazione degli antivirali molto vario. Legenda: HSV 1 e 2: virus erpetico genitale e labiale; HZV: virus della varicella-zoster;HHV 6: virus erpetico umano 6; HHV 8 (o HVSK): herpes virus associato al sarcoma di Kaposi; CMV: cytomegalovirus; EBV: virus di Epstein-Barr; HBV:virus dellepatite B; HCV: virus dellepatite C; HIV: virus dellimmunodeficienza umana (AIDS); HTLV-1 e HTLV-2: retrovirus della tricoleucemia e dellaleucemia T delladulto; HPV: papilloma virus/umano.

Tabella 1.4 Classificazione degli antimicrobici in base alle modalit dazione

Antibioticibatteriostaticio fungistatici Attivi soltanto sui batteri

in fase di moltiplicazione(crescita esponenziale)

Attivi anche sui batteriquiescenti conmetabolismo rallentato

Attivi soltanto suibatteri quiescenti(pH acido)

TetraciclineCloramfenicoloMacrolidiLincomicina,ClindamicinaSulfamidiciNitrofuraniOssichinoleineAntifungini azoliciFlucitosinaGriseofulvina

Antibiotici battericidi* o fungicidi

Beta-lattamineFosfomicinaVancomicina-Teicoplanina,Isoniazide, EtambutoloAmfotericinaTerbinafina

AminoglicosidiPolimixina-colistinaNitroimidazoliFluorochinoloniRifampicine

Pirazinamide

* Azione battericida meno dello 0.01% di sopravvivenza dopo 24 ore di contatto e concentrazione battericida molto vicina alla MIC.


Tabella 1.5 Classificazione degli antibiotici a seconda dellattivit battericida*

Lazione battericida in funzione del quoziente inibitoriodellantibiotico.Mantengono la loro attivit battericida anche sui batteri quiescenti(endocarditi, osteomieliti).Azione battericida rapida.Posologia giornaliera elevata (se possibile) anche se la loro attivitantibatterica intrinseca molto alta.Per gli aminosidi, somministrazione di una sola volta al d, al fine diassicurare un picco ematico elevato.Laumento della posologia, se possibile, aumenta lattivitbattericida.

Per gli antibiotici concentrazione-dipendenti, il parametroessenziale la concentrazione ematica di picco, che deve esserealmeno di 8 volte superiore alla CMI del germe.

Antibiotici tempo-dipendentiBeta-lattamine ad accezione dellimipenemGlicopeptidiRifampicineStreptogramineFluorochinoloni (stafilococchi)

Antibiotici concentrazione-dipendentiAminoglicosidiFluorochinoloni (baccili Gram negativi)ImipenemMetronidazolo

Linibizione della ricrescita secondaria tardiva tuttavia:dose dipendente per gli antibiotici tempodipendenti tempo dipendente (in funzione della durata di esposizione per

gli antibiotici concentrazione-dipendenti)

Conseguenze praticheAntibiotici tempo-dipendenti Antibiotici concentrazione-dipendentiLazione battericida in funzione della emivitae dellAUC dellantibiotico.Antibiotici attivi solamente sui batteri In fase di replicazioneattiva.Azione battericida pi lenta.

Laumento della posologia pu avere a volte un effettoparadosso (effetto Eagle): diminuzione delleffettobattericida.Somministrazione in tempi ravvicinati, se la loro emivita breve e se non hanno effetti post-antibiotico per i bacilliGam negativi(-lattamine).Linibizione da parte delle beta-lattamine della ricrescita tardivacon gli aminoglicosidi contribuisce al loro effetto sinergico.Per gli antibiotici tempo-dipendenti, si deve tener contodella concentrazione ematica picco, dellAUC e dellaconcentrazione residua.

* Un effetto battericida rapido senza ricrescita secondaria ha un valore predittivo certo in favore di un risultato clinico favorevole.

Tabella 1.6 Classificazione degli antimicrobici in base alla carica elettrica

Antibiotici a carattere acido; pKa < 7 Antibiotici a carattere basico; pKa > 7

- Aminosidi e Rifamicine- Macrolidi, Lincosamidi e Streptogramine- Polimixina - Colistina- Trimetoprim- Nitroimidazoli- Isoniazide- Etambutolo- Peptidi basici: capreomicina, viomicina- Clorochina, amodiachina, meflochina, chinina, alofantrina- Antivirali: amantadina, rimantadina, ribavirina, zalcitabina, didanosina, zidovudina, vidarabina, acyclovir, ganciclovir, inibitori delle proteasi- Griseofulvina- Imidazoli e triazoli antifungini- Pentamidina- Terbinafina

- Acido fusidico- Acido acetoidrossiamico- Beta-lattamine- Tetracicline- Fosfomicina- Foscarnet- Nitrofurantoina- Metenamina- Chinoloni di prima generazione- Sulfamidi

In base alla carica elettrica in soluzione gli antimicrobici acidi si comportano come degli anioni, quelli acidi si comportano come degliamioni, quelli basici come dei cationi, infine altri antimicrobici si comportano come molecole neutre, non ionizzate (cloramfenicolo,tiamfenicolo). Il grado di ionizzazione degli antibiotici a carattere acido e di quelli a carattere basico influenzato dal pH.


Tabella 1.7 Classificazione degli antimicrobici in base alla loro idrofilia o lipofilia

- Cloramfenicolo - tiamfenicolo- Macrolidi, Lincosamidi- Doxiciclina - minociclina- Trimetoprim- SulfamidiChinoloni: acido nalidixico, acido oxolinico, acido piromidico, flumechina

Fluorochinoloni: pefloxacina, sparfloxacina, metronidazolo- NovobiocinaAntimicobatterici: etambutolo, isoniazide, clofazimina- Rifampicina, rifabutina- Acido fusidico- Polieni antifungini- Ketoconazolo, itraconazolo- Terbinafina- Teicoplanina- Antimalarici: alofantrina, artemisinina, atovaquone- Trimetrexato- Ivermectina- Pentamidina- Zidovudina

* Gli antibiotici lipofilici sono spesso degli induttori o inibitori del citocromo P 450.

Antibiotici idrofili(coefficiente di ripartizione < 0.1)

- Beta-lattamine (penicilline,cefalosporine, ecc.)

- Aminoglicosidi- Tetraciclina - oxitetraciclina- Polimixina - colistina- Fosfomicina- Cicloserina- Nitrofurantoina- Vancomicina- Ciprofloxacina, Fleroxacina, Norfloxacina,

Lomefloxacina- Acido pipemidico- Fluconazolo- Flucitosina- Ribavirina- Foscarnet

Antibiotici lipofilici*(coefficiente di ripartizione 2)

Tabella 1.8 Classificazione degli antimicrobici in base alle loro capacit di dialisi

Antibiotici dializzabili(coefficiente di estrazione > 40%)**(emivita accorciata dalla dialisi)

Antibiotici poco o non dializzabili(coefficiente di estrazione < 25%)(emivita non modificata dalla dialisi)

Amfotericina BKetoconazolo, ItraconazoloAcido fusidicoPolimixina B-colistinaPenicilline antistafilococciche fortemente legate alle proteineplasmaticheCefalosporine fortemente legate alle proteine plasmatiche:ceftriaxone, cefoperazone, cefamandolo, cefonicidDoxiciclina, minociclinaMacrolidi, lincosamidi, streptogramineVancomicina, teicoplaninaFluorochinoloni: ciprofloxacina, pefloxacina, temafloxacinaAmantadina, rimantadinaChinina, clorochinaDidanosina

* Non indicato in caso di insufficienza renale marcata.** Una dose supplementare deve essere somministrata dopo ogni seduta dialitica.

AminoglicosidiAminopenicilline, Penicillina GCarbossipenicillineUreidopenicillineCefalosporine poco legate

alle proteine plasmaticheAztreonam, imipenem, meropenemCloramfenicoloTetraciclina, Ossitetraciclina*FosfomicinaRifampicinaEtambutoloIsoniazide (70%)SulfamidiTrimethoprimFlucitosina (70%)Fluconazolo (50%)Nitroimidazoli (40-50%)AciclovirGanciclovir* (45-60%)Foscarnet* (45-75%)Zidovudina


1.2 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTI-INFETTIVI IN FAMIGLIE

Beta-lattaminePenicillinea) Penicilline idrolizzate (non resistenti alle beta-lattamasi batteriche)Penicilline a spettro antibatterico medio: Penicillina G, Penicillina V (fenossimetil)Penicilline ad ampio spettro antibatterico: Aminopenicilline: Ampicillina, Amoxicillina, Bacampicillina cloridrato Aminopenicilline + inibitori delle beta-lattamasi: Ampicillina + sulbactam, Amoxicillina + acido clavulanico, SultamicillinaPenicilline a spettro antibatterico molto ampio: Carbossipenicilline: Carbenicillina, Ticarcillina + acido clavulanico Acilureidopenicilline: Azlocillina, Mezlocillina, Piperacillina, Piperacillina + tazobactam N-acilpenicilline: Apalcillina, Aspoxicillina

b) Penicilline resistenti (non idrolizzate dalle beta-lattamasi batteriche)Penicilline antistafilococciche: Isossazolilpenicilline: Oxacillina, Cloxacillina, Flucloxacillina

Tabella 1.9 Classificazione degli antibiotici in base al loro pH ottimale

pH acido pH alcalino pH neutro Attivi a tutti i pH

AztreonamCloramfenicoloPolimixinaRifampicinaStreptogramineMetronidazoloTrimetoprim

Aminopenicilline e beta-lattamine in genere

Acido fusidicoAcido acetoidrossiamicoMetenaminaMupirocinaNitrofurantoinaTetraciclineChinoloni di prima generazionePirazinamideNovobiocinaNitroxolina

AminoglicosidiFluorochinoloni piperaziniciMacrolidi - clindamicinaImipenem(Pseudomonas aeruginosa)

FosfomicinaGlicopeptidi

Tabella 1.10 Effetto inoculo* per i differenti antibiotici

Effetto inoculo molto ridotto Effetto inoculo importante

* Effetto inoculo = modificazione della MIC di un antibiotico in funzione del numero dei germi (importanza delleffetto inoculo) con cui esso viene acontatto. Questo si traduce in un aumento netto della MIC quando si passa da un inoculo batterico basso, esempio 105, ad un inoculo batterico pi alto,esempio 108.

Aminoglicosidi (salvo stafilococchi )Fluorochinoloni (enterobatteri)NitroimidazoliCefamicineMonobactami?ImipenemCloramfenicolo (salvo H. influenzae )VancomicinaStreptogramine

Penicillina G, aminopenicilline, ureidopenicillineCefalosporina 1a gen.CefamandoloCefoperazone, cefotaxime,CeftriaxoneMacrolidiTeicoplaninaAntifungini azolici


c) Inibitori della beta-lattamasi Clavami: Acido clavulanico (+ amoxicillina) Penami-sulfonati: Sulbactam + ampicillina, Sultamicillina

PenemiRitipenem sodico e Ritipenem acoxil, Sulopenem, Faropenem

CarbapenemiImipenem + cilastatina

MonobattamiSomministrazione parenterale:Aztreonam

Cefalosporinea) Cefalosporine di prima generazioneSomministrazione parenterale:Cefalotina, CefazolinaSomministrazione orale:Cefalexina, Cefaclor, Cefadroxil, Cefradina, Cefatrizinab) Cefalosporine di seconda generazioneSomministrazione parenterale:Cefamandolo, Cefuroxima, Cefamicine: Cefoxitina, Cefotetan, Cefmetazoloc) Cefalosporine di terza generazioneSomministrazione parenterale:Cefotaxima, Ceftizoxima, Cefodizima, Cefoperazone, Ceftazidima, Ceftriaxone, Oxacefemi: LatamoxefSomministrazione orale:Cefixima, Cefetamet pivoxile, Cefpodoxima proxetiled) Cefalosporine anti-Pseudomonas a spettro allargatoCeftazidima, Cefoperazone, Cefepimee) Cefalosporine anti-anaerobi Cefamicine: Cefoxitina, Cefotetan, Cefmetazolo Oxacefemi: Latamoxef, Flomoxef

Aminoglic minociclitoliPer estrazioStreptomiciDi semi-sintAmikacina,

TetraciclinDi prima genTetraciclinaDi seconda gDoxiciclina,

GlicilciclinCloramfenicTiamfenicol

Macrolidia 14 atomi:Eritromicinaosidi - A

ne (fermentazione):na, Diidrostreptomicina, Kanamicina, Paromomicina, Gentamicina, Tobramicinaesi:Netilmicina, Micronomicina

eerazione:

, Clortetracicline, Metaciclinaenerazione:

Minociclina

eoloo

, Claritromicina, Fluritromicina, Roxitromicina

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI12a 15 atomi:Azitromicinaa 16 atomi:Josamicina, Midecamicina, Miocamicina, Rokitamicina, Spiramicina

LincosamidiLincomicina, Clindamicina

StreptograminePristinamicina, Virginiamicina

Antibiotici fosfoniciFosfomicina sale calcico, Fosfomicina sale di trometamolo

Antibiotici a spettro ristrettoCocchi e bacilli Gram positiviGlicopeptidi, lipopeptidi:Vancomicina, Teicoplanina, Mideplanina, Daptomicina, Ramoplanina, DecaplaninaPaldimicinaAcido fusidicoNovobiocinaAnti-anaerobiNitro-imidazoliBacilli Gram negativiPolimixine-colistina:Polimixina B, Colistine, Cefsulodina (Pseudomonas aeruginosa)

RifamicineRifamicina SV, Rifamide, Rifampicina, Rifapentina (ciclopentil-rifamicina), Rifaxidina (rifaximina), Rifabutina(ansamicina), Rifametano

ChinoloniChinoloni di prima generazione:Acido nalidixico, Acido oxlinico, Acido pipemidico, Acido piromidico, Flumechina, Cinoxacina, RosoxacinaFluorochinoloni (seconda generazione):a) MonofluoratiBalofloxacina, Ciprofloxacina, Enoxacina, Nadifloxacina, Norfloxacina, Ofloxacina, Levofloxacina, Pefloxacina,Rufloxacina cloridratob) MonofluorocloruratiClinafloxacinac) DifluoratiLomefloxacina cloridrato, Difloxacinad) TrifluoratiFleroxacina, Tosufloxacina, Trovafloxacina

Sulfamidicia) Sulfamidici urinari (emivita breve)Sulfametizolo

b) Sulfamidici sistemiciSulfadiazina, Sulfisomidina, Sulfafurazolo, Sulfasomizolo, Sulfamerazina, Sulfaproxilina, Sulfadimidina, Sulfamoxolo,Sulfametoxazolo

c) Sulfamidici retardSulfametomidina, Sulfametossipiridazina, Sulfametildiazina, Sulfadimetossina, Sulfametossidiazina, Sulfametossi-pirazina, Sulfadoxina


d) Sulfamidici di tipo intestinale (non o poco assorbiti per via gastroenterica)Sulfaguanidina, Ftalilsulfatiazolo, Succinilsulfatiazolo, Salazosulfapiridina (sulfasalazina)

e) Sulfamidici per applicazione localeSulfadiazina argentica, Sulfanilamide, Sulfacetamide, Sulfasuccinamide

f) SulfoniDapsone (DDS)

Diaminopirimidine-benzilpirimidineTrimetoprim, Tetroxoprim, Brodimoprim, EpiroprimSulfatrimethoprim: Co-trimoxazolo, Co-trifamolo, Co-trimazina, Co-trimetrol, Co-tetroxazinaPirimetamina

Nitrofurania) Nitrofurani urinariNitrofurantoina, Nifurtoinolo, Nifuratel, Nifurfolina

b) Nitrofuranici di tipo intestinaleFurazolidone, Nifuroxazide, Nifurzide

Ossichinoleine Antisettici urinari: Nitroxolina Antisettici esterni Antisettici intestinali: Tilichinolo, Tilbrochinolo, Diiodoidrossichinoleino, Broxichinoleino

Antibiotici ad uso esclusivamente locale (topico)Mupirocina, Amfomicina, Bacitracina, Fusafungina, Tirotricina, Xantocillina, Sulfadiazina argentica (vedi Sulfamidici)

AntimicobattericiIsoniazide, Etionamide, Pirazinamide (esclusivamente Myc. tbc.), Dapsone, Etambutolo, Clofazimina, Rifampicina,Rifapentina, RifabutinaAminoglicosidi: streptomicina, amikacina, kanamicinaClaritromicina, Azitromicina, MinociclinaFluorochinoloni: ofloxacina, tosufloxacina

Nitroimidazoli anti-anaerobiMetronidazolo, Nimorazolo, Ornidazolo, Seconidazolo, Satranidazolo, Tinidazolo, Tenonitrozolo

AntimicoticiImidazoli e triazoli (esclusivamente ad uso topico):Bifonazolo, Butoconazolo, Croconazolo, Clotrimazolo, Econazolo, Fenticonazolo, Flutrimazolo, Isoconazolo,Lanoconazolo, Miconazolo, Neticonazolo, Omeconazolo, Oxiconazolo, Sertaconazolo, Sulconazolo, Terconazolo,Tioconazolo, Vibunazolo, ZinoconazoloPolieni antifungini:Amfotericina B, Mepartricina, Nistatina, Pecilocina, Pimaricina (Natamicina)Morfoline:AmorolfinaAllilamine:Naftifina, Butenafina, TerbinafinaAntifungini sistemici:Amfotericina B desossicolato, Amfotericina B liposomiale, Amfotericina B in complesso lipidico, Amfotericina B indispersione colloidale, Flucitosina, GriseofulvinaImidazoli e triazoli:Fluconazolo, Ketoconazolo, Itraconazolo, Nikkomicina, Terbinafina, Pradimicina, Voriconazolo

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI14AntiviraliHerpes zoster, varicella virus:Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir, Penciclovir, Foscarnet, RibavirinaCytomegalovirus:Ganciclovir, FoscarnetA. Inibitori della trascriptasi inversa:1) nucleosidici:zidovudina, zalcitabina, didanosina, stavudina, lamivudina (3TC)2) non nucleosidici:nevirapinaB. Inibitori delle proteasiIndinavir, Nelfinavir, Ritonavir, SaquinavirC. Interferone alfaVirus influenzali:amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamivirVirus respiratorio sinciziale:ribavirinaHBV, HCV (virus dellepatite B, C):interferone alfa, ribavirina, lamivudina

AntiprotozoariAnti-tricochomonas5-nitro-imidazoli: vedi anti-anaerobiAnti-amebici Diffusibili: Deidroemetina, 5-nitro-imidazoli: vedi anti-anaerobi Da contatto: Idrossichinoleinici: tilichinolo, tilbrochinolo diiodoidrossichinoleina Difetarsone ParomomicinaAnti-malariciAmodiachina, Amopirochina, Artemisinina, Artesunato, Artemeter, Atovaquone, Clorochina, Alofantrina, Meflochina,Primachina, Pironaridina Antifolinici:Pirimetamina, Proguanile, Trimethoprim, Chinina, Chinidina, Sulfamidi (sulfadossina) Tetracicline:Macrolidi, Clindamicina, Fluorochinoloni (in caso di clorochinoresistenza)Anti-toxoplasmaPirimetamina, Clindamicina, Spiramicina, Sulfadiazina, Dapsone, Azitromicina, Claritromicina, Minociclina, LetrazirileAnti-Pneumocystis cariniiDapsone, Eflornitina, Pentamidina, Trimethoprim-sulfamidico, Trimetrexate, Pirimetamina-sulfadiazina (o sulfadoxina),Claritromicina + dapsone, AtovaquoneAnti-CryptosporidiumAzitromicina? Paromomicina? Letraziril?Anti-Isospora belliTrimethoprim + sulfamidico, Pirimetamina + sulfamidicoAnti-CyclosporaCotrimossazoloAnti-TrypanosomaEflornitina cloridrato, Melarsoprol, Nifurtimox, Pentamidina, SuraminaAnti-Balantidium coliTetracicline, Nitro-imidazoli, DiiodoidrossichinolinaAnti-LeishmaniaAntimoniato di meglumina (Meglumina stibiato), Amfotericina B liposomiale, Ketoconazolo, Itraconazolo, PentamidinaIV, Buparvaquone, Atovaquone, ParomomicinaAnti-GiardiaMepacrin, Nitroimidazoli, Paromomicina, Furazolidone, AlbendazoloAnti-microsporidium


Albendazolo, Fumagillina (per applicazione locale congiuntivale)Anti-Blastomyces hominisCotrimoxazolo, Nitroimidazoli

Antielmintici- Albendazolo: (Cestodi, Nematodi)- Befenio idrossinaftoato: (Nematodi, Anchilostoma)- Bitionolo: (Distomatosi epatica)- Diclorofene: (Cestodi)- Deidroemetina: Trematodi (Distomatosi)- Dietilcarbamazina: (Filiare)- Difetarsone: (Ossiuri, Tricocefali)- Semi di zucca: (Cestodi)- Flubendazolo: (Nematodi)- Ivermectina: (Filiare, Anchilostoma)- Levamisolo: (Nematodi: Ascaridi, Anchilostoma)- Mebendazolo; (Cestodi, Nematodi)- Niclosamide: (Cestodi, Trematodi)- Niridazolo: (Trematodi, Bilharzia)- Ossamnichina: (Trematodi, Bilharzia mansoni)- Oltipraz- Piperazina: (Nematodi)- Pirantel pamoato: (Nematodi)- Pirvinium pamoato: (Nematodi)- Praziquantel: (Trematodi, Bilharzia, Cestodi)- Tiabendazolo: (Nematodi)- Ticlabendazolo: (Fasciola epatica, Paragonimus)

Citochine, anticorpi monoclonali, immunomodulanti utilizzati in infettivologiaEritropoietina, Leucopoietina, Filgrastim, lenograstim (G-CSF), Sargramostim, Molgramostim (GM-CSF), Mirimostim(M-CSF), Interferone alfa, Interferone beta-1b, Interferone gamma, Interleuchina-2 (aldesleuchina), Anticorpimonoclonali del tipo anti-endotossine (HA-IA), Immunomodulanti

1.3 CRONOLOGIA DEGLI ANTIMICROBICI1922 Chinina1930 Chinacrina1934 Clorochina1935 Sulfacrisoidina1938 Sulfanilamide1939 Sulfacetamide1939 Gramicidina, Tirotricina1939 Pentamidina1940 Sulfametizolo1942/1943 Penicillina G (per uso clinico)1942 /1943 Sulfadimidina, Sulfamerazina1944 Streptomicina1945 Bacitracina1946 Proguanile1947 Sulfadiazina1947 Polimixina1948 Clortetraciclina1948 Meglumina antimoniato1948 Dietilcarbamazina1948 Cloramfenicolo1949/1950 Neomicina, Framicetina1949 Pirimetamina

1950 Ossitetraciclina1950 Penicillina G - procaina1951 Nistatina1952 Eritromicina1952 Tetraciclina1952 Pirimetamina1952 Isoniazide, Pirazinamide1954 Penicillina G - Benzatina1954/1955 Oleandomicina, Spiramicina1954 Nistatina1955 Cicloserina1955 Tiamfenicolo1955 Novobiocina1955/1956 Vancomicina1956 Penicillina V1957 Kanamicina1957 Pirvinio pamoato1957 Rifamicina1957 Trimetoprim1958 Colistina1958 Amfotericina B

1958 Demeclociclina1958 Dapsone1958 Griseofulvina (ma gi prima si utilizzava in medicina veterinaria)1959 Virginiamicina1959 Paromomicina1960 Meticillina1960 Niclosamide1960 Metronidazolo1961 Ampicillina1961 Spectinomicina1961 Sulfametoxazolo e Trimetoprim1962 Cloxacillina1962 Lincomicina1962 Etambutolo1962 Acido fusidico1962 Acido nalidixico1963 Tiabendazolo1964 Gentamicina1964 Josamicina1964 Amantadina1966 Doxiciclina

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI161966 Pirantel pamoato1967 Carbenicillina1967 Rifampicina1968 Clindamicina1968 Tobramicina1969 Levamisolo1970 Cefalexina1970 Sisomicina1971 Cefazolina1971 Pivampicillina1971 Miconazolo1971 Tinidazolo1972 Amoxicillina1972 Mebendazolo1972 Minociclina1972 Flucitosina1972 Pristinamicina1973 Fosfomicina1974 Talampicillina1974 Tobramicina1974 Oxamnichina1975 Bacampicillina1975 Ticarcillina1975 Vidarabina1976 Amikacina1977 Azlocillina1977 Cefadroxil, Cefamandolo,

Cefoxitina, Cefuroxima1977 Mezlocillina, Pivmecillina1980 Cefotaxima, Cefsulodina, Cefmetazolo1980 Norfloxacina1980 Piperacillina1980 Praziquantel1981 Aciclovir1981 Co-amoxiclav (amoxicillina + acido clavulanico)

1988 Zidovudina1988 Fluconazolo, Itraconazolo1989 Cefpodoxima proxetile1989 Foscarnet1989 Lomefloxacina1990 Cefodizima, Cefotiam exetile1990 Claritromicina1990 Ribavirina1990 Tosufloxacina1990 Interferone alfa1991 Cefdinir1991 Amfotericina B liposomiale, Amorolfina, Terbinafina1991 Didanosina1991 Eflornitina1992 Zalcitabina1992 Cefetamet pivoxil, Cefpirome, Cefprozile, Ceftibuten1992 Fleroxacina1992 Loracarbef1992 Tazobactam1992 Atovaquone1992 Rufloxacina1993 Brodimoprim (ma sintetizzata prima)1993 Diritromicina1993 Panipeneme + betamipron1993 Sparfloxacina1993 Sorivudina1994 Cefepima1994 Isepamicina1994 Inibitori delle proteasi dellHIV1994 Cidofovir

1981 Cefoperazone, Cefotiam, Latamoxef1981 Netilmicina1981 Ketoconazolo1982 Ceftriaxone1982 Albendazolo1983 Cefmenoxima, Ceftazidima1983 Ceftizoxima1984 Cefonicid, Cefotetan1984 Pentamidina isetionato1985 Cefbuperazone, Cefpiramide1985 Imipenem + Cilastatina1985 Meflochina1985 Ofloxacina1986 Aztreonam1986 Ciprofloxacina1986 Artemisinina1986 Co - ticarciclav (Ticarcillina + acido clavulanico)1987 Rimantadina1987 Cefixime, Cefminox, Cefpimizolo, Cefteram pivoxil, Cefuroxima axetile, Cefuzonam1987 Roxitromicina1987 Sultamicillina1988 Ivermectina1988 Azitromicina1988 Alofantrina1988 Cefaclor1988 Ganciclovir1988 Fosfomicina trometamolo1988 Rifapentina1988 Isepamicina1988 Midecamicina1988 Teicoplanina

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTI-INFETTIVI 17

2 Effetti collateralidegli anti-infettivi

Il meccanismo dinsorgenza degli effetti collaterali degli antibiotici o degli anti-infettivi pu essere diviso in diversecategorie:a) Intolleranza per tossicit diretta, con caratteristiche ben definite: relazione effetto-dose, riproducibilit e

prevedibilit. Le intolleranze dovute a delle impurit di preparazione sono diventate sempre pi rare.b) Effetti secondari dovuti alle propriet farmacologiche e metaboliche possedute da alcuni anti-infettivi, sullorga-

nismo in terapia.c) Effetti dovuti ad azione selettiva degli antimicrobici sulla flora batterica saprofitica normale: orale, intestinale,

vaginale (dismicrobismo) ed accidenti di lisi batterica massiva o per superinfezione favorita dal dismicrobismo(Clostridium difficile).

d) Reazioni allergiche (immunologiche) di tipo I, II, III, IV, secondo la classificazione di COOMBS e GELL, con le lorocaratteristiche di imprevedibilit, indipendentemente dalla dose.

e) intolleranze determinate da interazioni con altri farmaci somministrati contemporaneamente.Di solito si usa distinguere le interazioni farmacologiche di ordine farmacocinetico da quelle di ordine farmacodinamico: Interazioni farmacocinetiche: insorgono quando uno dei due farmaci modifica alcuni parametri farmacocinetici

dellaltro come ad esempio assorbimento gastroenterico, competizione per la fissazione sulle proteine plasmatiche,induzione o inibizione degli enzimi epatici (citocromo P 450) che intervengono nella biotrasformazione metabo-lica, competizione per il trasporto tubulare renale, ecc.

Interazioni farmacodinamiche: insorgono quando uno dei due farmaci aumenta o riduce lattivit dellaltro.Da quanto detto si evince chiaramente che ogni classificazione ha i suoi limiti; per esempio linduzione enzimaticadella rifampicina, effetto secondario, conduce alla formazione di un metabolita epatotossico dellisoniazide. Lapolinevrite da isoniazide e anche se dose-dipendente, pu essere dovuta ad una carenza vitaminica di piridossinanellambito degli inattivatori lenti dellisoniazide. La frequenza degli effetti collaterali in relazione anche con let(per esempio: le intolleranze alla isoniazide e alla nitrofurantoina sono molto rare nei ragazzi), la durata del tratta-mento, le malattie concomitanti, la funzionalit renale ed epatica, ecc.

A) Intolleranze per tossicit diretta1. Intolleranza locale (topica)Per via orale Esofagiti ed ulcere esofagee dopo somministrazione orale di antibiotici avvenuta in posizione supina, a digiuno e

senza acqua e con un pH molto acido (cloridrati: doxiciclina, tetracicline, minociclina, pivmecillinam, clindamicinaed anche zidovudina).

Intolleranza gastrica che si manifesta con pesantezza epigastrica, nausea e vomito. Tali sintomi si possono deter-minare attraverso meccanismi multipli: contatto irritante locale (per esempio nitrofurantoina) riflesso sul centroemetizzante o liberazione da parte della mucosa intestinale di motilina endogena (macrolidi a 14 atomi).

Malassorbimento con steatorrea si puo riscontrare dopo somministrazioni prolungate a dosaggi elevati diaminoglicosidi somministrati per via orale (neomicina).

Diarrea benigna che viene determinata da un complesso meccanismo nel quale intervengono piu fattori: azionediretta irritante sulla mucosa intestinale, inibizione degli enzimi gastroenterici, forte eliminazione intestinale per viabiliare (per esempio cefoperazone), azione sulla flora intestinale (dismicrobismo intestinale), ecc.

Per via parenterale Dopo perfusioni intravenose prolungate con soluzioni iperosmolari con pH acido o alcalino elevato si possono

determinare delle tromboflebiti locali, delle vasculiti o una necrosi tissutale locale in caso di somministrazioneextravascolare (amfotericina B, eritromicina lattobionato, cotrimossazolo, vancomicina, acyclovir, ganciclovir,foscarnet, pentamidina, rifampicina, acido fusidico, fosfomicina, penicillina G sodica o potassica, nafcillina,

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI18cefalotina, cefoxitina, chinina, stibogluconato di sodio, quinupristina-dalfopristina). Il foscarnet in perfusioneendovenosa pu provocare delle ulcerazioni peniene dovute ad elevate concentrazioni urinarie e dal ristagno diurine nello spazio prepuziale nei soggetti non circoncisi.

Dopo somministrazioni per via intramuscolare si pu determinare dolore ed infiltrazione locale pu riscontrarsidopo somministrazione di alcune cefalosporine (soprattutto cefalotina e cefoxitina donde la necessit di utilizza-re anestetici locali) con gli esteri in formulazioni retard della penicillina G, con la minociclina, la polimixina B, lostibogluconato di sodio e soprattutto con la pentamidina; questultima pu, alcune volte, dare origine alla forma-zione di ascessi sterili nel punto delliniezione. In corso di diatesi emorragica (trombopenia) o durante trattamentianticoagulanti, possono comparire degli ematomi dopo la somministrazione intramuscolare; in questo caso lasomministrazione del farmaco controindicata.

Dopo somministrazioni sottocutanee possono comparire delle eruzioni psoriasiche a livello del punto dellinoculo. Dopo somministrazione intrarachidea pu verificarsi linsorgenza di una aracnoidite (meningite chimica), favorita

da soluzioni iperosmolari (beta-lattamine, aminosidi, amfotericina B). Dopo somministrazione intraventricolare di amfotericina B vi pu essere linsorgenza di parkinsonismo.Per via topica Applicazioni intracongiuntivali di vidarabina e di idoxuridina possono provocare una congiuntivite follicolare. Applicazioni intra-auricolari (in caso di otiti con perforazione timpanica) di aminoglicosidi, polimixina-colistina,

cloramfenicolo, possono determinare delle alterazioni cocleo-vestibolari (neurotossicit). Applicazioni prolungate intranasali di interferone alfa nel campo della profilassi o nel trattamento delle infezioni

da rinhovirus, possono determinare riniti, epistassi ed ulcerazioni nasali.Per via aerosolica (pentamidina, ribavirina, ecc.) Si possono verificare congiuntiviti, tosse e broncospasmi, soprattutto nei fumatori. Per evitare questultima eve-

nienza, si pu utilizzare un broncodilatatore prima della seduta aerosolica.

2. Intolleranza per effetto tossico sistemicoa) Discromia dentaria, con ipoplasia dello smalto, si verifica nei bambini trattati con tetracicline; in tali pazienti

questo antibiotico controindicato (Tabella 2.1).b) Ulcerazioni buccali aftose possono verificarsi in seguito a trattamenti con zalcitabina, proguanil + clorochina,

pirimetamina, foscarnet e ketoconazolo.c) Alterazioni gastroenteriche, dose-dipendenti, si riscontrano con numerosi antibiotici soprattutto dopo

somministrazione orale. Tale evenienza si verifica soprattutto con gli antibiotici, che presentano un assorbimentogastroenterico incompleto (ampicillina, isoxazolil-penicillina, norfloxacina, ecc.) o con una importante eliminazioneintestinale (ciprofloxacina, miconazolo) o una eliminazione biliare (cefoperazone, ceftriaxone).Lintolleranza gastroenterica pu essere ridotta con un aumento progressivo della posologia giornaliera o con ilfrazionamento della dose giornaliera oppure con somministrazione durante i pasti o con una formulazione galenicagastro-resistente. Un caso di gastroenterite emorragica stato segnalato dopo somministrazione di amfotericina B per via ev e di

ampicillina (Klebsiella oxytoca). Una ileo-digiunite stata segnalata dopo somministrazione di clofazimina (trattamento prolungato). Diarree da malassorbimento possono insorgere dopo somministrazione orale prolungata di aminosidi (neomicina)

e di colistina a causa della atrofia dei villi e della chelazione dei sali biliari. Casi di pancreatite acuta sono stati segnalati in via del tutto eccezionale con la somministrazione di sulfamidici,

tetracicline, salazopirina, rifampicina, nitroimidazoli e soprattutto con la pentamidina, la didanosina, lazalcitabina, la lamivudina, lantimoniato di meglumina.

d) Lepatotossicit intrinseca degli antibiotici (Tabella 2.2) viene raramente riscontrata con: Tetracicline (somministrazioni ev, gravidanza, insufficienza renale, associazione con metossifluorano); Rifampicina e rifabutina associate ad altri farmaci che producono metaboliti tossici di questi ultimi (paracetamolo,

metil-dopa, estrogeni, alotano, fenitoina, carbamazepina, acido valproico) o ad altri farmaci potenzialmenteepatotossici: isoniazide, pirazinamide, ketoconazolo, cotrimossazolo, griseofulvina, pirimetamina, didanosina,zidovudina, ritonavir, indinavir;

Macrolidi a 14 atomi, soprattutto in associazione con gli estrogeni; Isoniazide (dosaggi elevati, acetilatori rapidi, AIDS) associata ad un induttore enzimatico determina la forma-

zione di un suo metabolita tossico (rifampicina, griseofulvina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, alcool) oassociata ad un altro farmaco epatotossico: ketoconazolo, niridazolo, perexilina, pirazinamide, alotano, flucitosina,eflornitina, albendazolo,ecc.;

Pirazinamide (dosaggi elevati); Griseofulvina in associazione con la rifampicina o dopo un trattamento con ketoconazolo;


Ketoconazolo, fluconazolo (?), itraconazolo (?); Terbinafina: epatite di tipo misto a predominanza colestatica; Acido fusidico (dosaggi elevati e trattamenti prolungati); Flucitosina (dosaggi elevati e trattamenti prolungati); Pentamidina (AIDS); Antivirali: zidovudina, eflornitina, ganciclovir (AIDS), vidarabina, interferone alfa, foscarnet, inibitori delle proteasi; Antimoniato di meglumina, stibogluconato di sodio; Interleuchina-2.

e) Lematotossicit diretta dose-dipendente pu manifestarsi in diversi modi (Tabella 2.3): Inibizione midollare reversibile con arresto della maturazione cellulare; tale evenienza si riscontra con:- cloramfenicolo-tiamfenicolo (dosaggi elevati, trattamenti prolungati, insufficienza renale);- sulfamidi (acetilatori lenti);- flucitosina (dosaggi elevati e trattamenti prolungati);- zidovudina (AIDS, somministrazione associata a paracetamolo, probenecid, FANS);- antivirali (ganciclovir, foscarnet, vidarabina, zalcitabina);- interferone alfa ed interleuchina-2;- pertamidina. Leucopenie dose-dipendenti si riscontrano con: le b-lattamine (dosi elevate, trattamenti prolungati, soluzioni

conservanti), antivirali, pentamidina, interferone a, rifampicina-rifabutina, terbinafina. Trombopenia dose-dipendente si riscontra con alcune beta-lattamine: penicillina G, carbossipenicilline, latamoxef

(dosaggi elevati, insufficienza renale); con la rifampicina, la clindamicina, alcuni chinoloni e fluorochinoloni(dosaggi elevati), con alcuni antivirali (vidarabina, zalcitabina, didanosina); con antiprotozoari antimalarici(amodiachina, pirimetamina); con eflornitina, pentamidina, flucitosina, interferone alfa, interleuchina-2,molgranostim, sulfonamidi rifampicina-rifabutina.

Metaemoglobinemia pu essere determinata da: sulfoni, sulfasalazina, pirimetamina, primachina, fenazopiridina(dosaggi elevati); correggere con blu di metilene ev.

Emolisi acuta tossica pu essere provocata dalla ribavirina, dal dapsone, dallacido acetoidrossamico, dallafenazopiridina, dalla chinina-meflochina (febbre biliare emoglobinurica) e dalla primachina.

Coagulopatie per alterazione delle piastrine dose- e tempo-dipendente, con sindrome emorragica, possonoessere determinate da alcune beta-lattamine: penicillina G, carbossipenicillina, latamoxef (dosaggi elevati,trattamenti prolungati, insufficienza renale, trombocitopenia).

Trombosi venose possono essere favorite dalla rifampicina e dallacido acetoidrossamico.f) Nefrotossicit degli antibiotici (Tabella 2.4) si riscontrata con: aminoglicosidi, polimixina-colistina, cefaloridine (dosaggi

elevati), tetracicline, sulfamidici con scarsa solubilit urinaria, vancomicina, soprattutto associata ad un aminoglicosi-de, amfotericina B, antimonio pentavalente, antivirali (foscarnet, ganciclovir, indinavir), pentamidina, interleuchina-2.I fattori favorenti sono: dosaggi elevati, trattamenti prolungati, et avanzata, pregressa insufficienza renale,ipovolemia, associazione con altri farmaci nefrotossici.I mezzi di prevenzione sono: monitoraggio dei tassi sierici, reidratazione, controllo della creatininemia. Cristalluria pu essere riscontrata con: sulfamidici con scarsa solubilit urinaria, soprattutto in mezzo acido e

con apporto insufficiente di liquidi; alcuni fluorochinoloni: ciprofloxacina, norfloxacina, (soprattutto in caso diurine alcaline); amoxicillina somministrata per via endovenosa; aciclovir ev (soluzione troppo concentrata);fenazopiridina; nitroxolina; tiabendazolo; indinavir.

Cistiti possono insorgere dopo somministrazioni di dosaggi elevati di acidificanti urinari (metenamina mandelato). Litiasi urinaria si pu riscontrare con la somministrazione di indinavir.

g) La neurotossicit, a seconda della localizzazione, pu interessare (Tabella 2.5): Ototossicit cocleo-vestibolare, che pu insorgere con: polimixina-colistina in applicazione topica sul timpano

perforato; minociclina (alterazioni esclusivamente vestibolari); aminoglicosidi; cloramfenicolo (applicazioneintra-auricolare sul timpano perforato); zalcitabina; eccezionalmente anche con eritromicina, azitromicina,claritromicina (insufficienza renale, dosaggi elevati), metronidazolo, vancomicina, viomicina, capreomicina,tiabendazolo, eflornitina, chinina, praziquantel.I fattori favorenti sono: et (neonati ed anziani), dosaggi elevati, trattamenti prolungati, somministrazioniintrarachidee, insufficienza renale (Tabella 2.6), deplezione di sodio, associazione con antibiotici ototossici,etilismo, insufficienza epato-cellulare (per gli aminoglicosidi) (Tabella 2.7 e 2.8), AIDS (Tabella 2.9).I mezzi di prevenzione consistono in: monitoraggio dei tassi sierici, audiogramma e reintegrazione di sodio.

Nevrite ottica retrobulbare si riscontra qualche volta con letambutolo (dosaggi elevati, trattamenti prolungati,insufficienza renale ed epatica, diabete, etilismo); eccezionalmente con cloramfenicolo, isoniazide, cliochinoli, chinina.

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI20 Alterazioni della vista del tipo discromatopsie ed alterazioni dellaccomodazione possono riscontrarsi con alcu-

ni chinoloni. Depigmentazione retinica ed atrofia retinica periferica si possono riscontrare con la didanosina (controllare

ogni 6 mesi il visus ed il fondo oculare). Coroidite pu insorgere dopo somministrazione aerosolica di pentamidina nellambito del trattamento di

pneumopatie sostenute da Pneumocistis carinii o in corso di AIDS, dovuta probabilmente alla disseminazionedellinfezione. Come mezzo di prevenzione necessario sottoporsi a delle regolari visite oftalmologiche (acuitvisiva, fondo oculare).

Secchezza oculare con congiuntivite da ridotta lacrimazione, con clofazimina (effetto anticolinergico). Uveite stata segnalata in seguito a trattamenti con rifabutina. Tossicit olfattiva (anosmia) stata riscontrata con gli aminosidi (soprattutto con la streptomicina). Neuroretinite pu riscontrarsi con la clorochina (trattamenti prolungati) mediante accumulo a livello dello

strato pigmentato della retina. Nevralgia del trigemino si riscontra con la stilbamidina. Neuropatia-mielo-ottica subacuta stata riscontrata in via del tutto eccezionale in Europa, pi spesso si

riscontra in Giappone, con somministrazioni ad alte dosi e per lunghi periodi di trattamento di oxichinoleina(chinoloni ed altre idrossichinoleine alogenate).

Encefalopatia con allucinazioni, confusione mentale, obnubilamento, depressione psichica stata riscontrata con:- Beta-lattamine: penicillina G ad alte dosi e in trattamenti prolungati, in perfusione endovenosa e/o iniezione

intrarachidea nellambito del trattamento della meningite purulenta e della chirurgia cardiaca. I fattori favo-renti sono: acidosi, etilismo, pregresse alterazioni neuropsichiche;

- Carbossipenicillina;- Isossazolil-penicillina;- Isoniazide, etionamide, cicloserina;- Chinoloni e fluorochinoloni, soprattutto lipofili (dosaggi elevati, insufficienza renale, somministrazione per via

endovenosa, pregresse alterazioni neuropsichiche);- Cloramfenicolo, soprattutto nel trattamento di attacco delle infezioni sostenute da bacilli gram-negativi;- Nitroimidazoli anti-anaerobi (perfusione endovenosa, dosaggi elevati, trattamenti prolungati, associazione con

ritonavir);- Imidazoli antifungini, soprattutto in associazione con la carbamazepina, fenitoina, ritonavir;- Amfotericina B (dosaggi iniziali elevati, perfusione rapida);- Acyclovir ev: dosaggi elevati, perfusione rapida, insufficienza renale;- Ganciclovir, vidarabina (sovradosaggio), amantadina, rimantadina (soprattutto se sussiste insufficienza renale),

foscarnet (ipocalcemia);- Zidovudina (AIDS), fenomeno rebound con la riduzione della posologia giornaliera;- Clorochina ed altri 4-aminochinoleine;- Interferone alfa (dosaggi elevati);- Interleuchina-2.

Disturbi psichici minori, limitati a cefalea, ansia, insonnia o, al contrario, stato depressivo ed astenia, possonoessere provocati dalla polimixina-colistina, la rifampicina (a dosi elevate), dalla griseofulvina, il ketoconazolo, ilmiconazolo, i sulfamidici, linterferone alfa, la rimantadina.

Mioclonie isolate possono comparire con lisoniazide, la cicloserina, la polimixina-colistina, la penicillina G e lecarbossipenicilline, i sulfamidici, la vidarbina, il miconazolo.

Polimiositi sono state descritte con la zidovudina, la clorochina Una sindrome algodiastrofica pu riscontrarsi con lisoniazide (trattamento prolungato) Sintomi parkinsoniani possono aversi con la clorochina, soprattutto associata ad agenti dopaminergici

(metoclopramide, neurolettici), eccezionalmente con la pefloxacina. La sindrome di Hoign, episodio reversibile costituito da unassociazione con ansia, allucinazioni visive, vertigini,

confusione mentale e disorientamento, tachicardia ed ipertensione arteriosa pu comparire in seguito allasomministrazione im procaina penicillina G (embolizzazione microvascolare cerebrale dovuta al passaggio nelcircolo di microcristalli di procaina penicillina G).

Il trimetoprim pu aggravare un eventuale ritardo mentale nei portatori sindrome da cromosoma X (soprattuttose associato ad anti-folici).

Una ipertensione intracranica acuta pu osservarsi soprattutto nei neonati con luso delle tetracicline, specie sein associazione con lisotretinoina (controindicazione), chinoloni, eccezionalmente con la nitrofurantoina. Fatto-ri favorenti: dosi elevate, trattamento prolungato, acidosi metabolica, somministrazione associata a vitamina A ocorticosteroidi (soprattutto alla sospensione di questi ultimi).


Una sindrome cerebellare con atassia e disartria pu eccezionalmente comparire con il metronidazolo, la polimixinaB, la pefloxacina

Un blocco neuromuscolare con rischio di apnea pu intervenire con gli aminoglicosidi (soprattutto in applicazio-ne locale nelle sierose ), la polimixina-colistina, la lincomicina ev, le tetracicline evFattori di rischio: miastenia, anestesia generale, somministrazione di rilassanti muscolari, insufficienza renale,ipokaliemia, ipermagnesiemia, somministrazione parenterale.Trattamento: somministrazione di Ca ev e di anticolinesterasi.

Una nevrite periferica, sensitiva, motoria o mista, pu comparire nel corso dei trattamenti con isoniazide, etionamide(acetilatori lenti), cicloserina, etambutolo, nitrofurantoina, metronidazolo, cloramfenicolo, polimixina-colistina,amfotericina B, cliochinoli, sulfamidici e sulfoni (acetilatori lenti), diidroematina, zalcitabina, didanosina, stavudina,vidarabina, ritonavir, stilbamidina, clorochina, antimoniato di meglumina, suramina, melarsoprol, interferonealfa, meflochina.

Tale nevrite :- a predominanza sensitiva (disestesie, mialgie): cloramfenicolo, tiamfenicolo, polimixina-colistina, etionamide,

vidarabina, talidomide, meflochina;- a predominanza motoria: amfotericina, sulfamidici, sulfoni;- mista: (sensitivo-motoria): isoniazide, etambutolo, metronidazolo, nitrofurantoina, zalcitabina, clorochina,

dideossicitidina, didanosina.Fattori favorenti: dosi elevate, trattamento prolungato, soggetti anziani, insufficienza renale, diabete associato;lassociazione di due di questi agenti pu provocare una neuropatia periferica.

h) Tossicit cardiovascolare: Un collasso cardiovascolare pu essere provocato dal cloramfenicolo (sindrome grigia) nei neonati e nei

prematuri trattati con forti dosi per iniezione rapida di pentamidina ev, di chinina ev, di lincosamidi in iniezioneev diretta (bolo, strettamente controindicato), per iniezione troppo rapida di vancomicina, provocante unareazione di tipo istaminico (red man syndrome), dalla pirazinamide: (flushing facciale), dallaidrossistilbamidina, dallinterferone alfa, il ganciclovir.

Larresto cardiaco stato documentato dopo iniezione ev rapida di penicillina G potassica, liniezione ev diretta(bolo) di lincosamidi (controindicato), di amfotericina B (controindicato), con lassociazione meflochina-chini-no, il ganciclovir, lassociazione didanosina-rifampicina (controindicate).

Reazioni tipo disulfiram dopo assunzione di soluzioni contenenti alcol possono riscontrasi con:- le cefalosporine con catena laterale metil-tiotetrazolinica non sostituita in C3: latamoxef, cefamandolo,

cefoperazone, cefotetan, cefmenoxime; tali reazioni possono comparire anche a 72 ore dopo la sospensione deltrattamento.

Il metronidazolo, soprattutto la sospensione per os che contiene alcol, ketoconazolo, nitrofuranici, furazolidone,griseofulvina, isoniazide, cloramfenicolo. Il meccanismo di questa reazione un accumulo di acetaldeide perinibizione dellaldeide-deidrogenasi. Il rischio di effetto tipo disulfiram persiste ancora 2-3 giorni dopo lasospensione della somministrazione della cefalosporina.Disturbi del ritmo, torsioni di punta, blocco AV, possono essere provocati dallamfotericina B (fattore favorente:ipopotassiemia ed ipomagnesiemia), dallalfa-interferone, la chinina ev, il ganciclovir, la pentamidina ev,leritromicina ev, la claritromicina, il foscarnet (per ipocalcemia).Una sindrome di Hoign con vertigini, tachicardia, ipotensione arteriosa, pu seguire immediatamente linie-zione im di proacina-penicillina G (ostruzione dei vasi del circolo cerebrale ad opera di microcristalli di procainapenicillina).Crisi ipertensive sono state eccezionalmente descritte per effetto tipo IMAO della furazolidina, dellisoniazide,favoriti dal consumo di alimenti ricchi di tiramina (formaggi, vino rosso) o nel corso di trattamenti prolungaticon forti dosi di ketoconazolo (effetto mineralcorticoide del ketoconazolo per inibizione degli enzimi 11-idrossilasiche portano ad un aumento dei tassi sierici del deossicorticosterone), o con linterferone alfa.

Una crisi di ipotensione arteriosa pu riscontrarsi con lamantidina e livermectina (ipotensione ortostatica), ilganciclovir ev, linterferone alfa, la meflochina, la chinina ev, la pentidina ev, il molganostrim.

Una trasudazione capillare con edemi periferici, ipoalbuminemia, pu riscontrarsi con il molgramostim(GM-CSF).Un sovraccarico di sodio con edema, versamento a carico delle sierose, insufficienza cardiaca, possono riscon-trarsi con le beta-lattamine a dosi elevate (sali disodici), fosfomicina, foscarnet, didanosina Le flebiti possono essere causate dallacido acetoidrossamico. Una miocardite pu essere provocata da deidroemetina (dosaggio elevato, trattamento prolungato senzarispettare lintervallo di 45 giorni tra i cicli), pentamidina ev, melarsoprol, antimionato di meglumina (monito-raggio: ECGrafico), la chinina associata al trattamento con alofantrina, amfotericina.

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI22i) Tossicit ossea:

- per accumulo nel tessuto osseo: foscarnet (ipercalcemia, iperfosfatemia), leucopoietina (GM-CSF) o filgrastim(G-CSF)

- per chelazione di Ca osseo: tetracicline (rallentamento della crescita ossea).l) Tossicit cartilaginea ed articolare (tendini e muscoli) con dolori muscolari (crampi) ed articolari: chinoloni,

vidarabina, amfotericina, pirazinamide, etionamide, zalcitabina, foscarnet, praziquantel, antimoniato di meglumina,rifabutina (dosi elevate), ribavirina, filgrastim (G-CSF), molgramostim (GM-CSF).

m) Le miositi (polimiosite, dermatomiositi) possono essere precipitate dalla clorochina, penicillina G, zidovudina(miopatia mitocondriale). Il monitoraggio della tossicit muscolare si attua dosando le CPK. Il trattamento si basasulle, corticoidi, diminuzione della posologia della zidovudina.Artromialgie, contrazioni cloniche possono riscontrarsi con il ganciclovir, lantimoniato di meglumina, il filgrastim (G-CSF), il molgramostim (GM-CSF).

n) Una sindrome algo-distrofica (spalla-mano) con dolori e contratture muscolari pu sopravvenire dopo un tratta-mento prolungato con isoniazide-etionamide.

- Fattori favorenti: soggetto anziano, etilismo, insufficienza renale.- Trattamento: chinesiterapia, antiinfiammatori, farmaci vascolari, calcitonina.o) Una sindrome pseudoinfluenzale con febbre, mialgie, artralgie, sudorazione, astenia, compare spesso allinizio del

trattamento con leucopoietina, eritropoietina, interleuchine o con la zidovudina.p) Una polisierosite pu essere provocata dalla somministrazione a dosi elevate di molgramostim.

B) Effetti indesiderati secondari allazione farmacologica o metabolica dellanti-infettivosullorganismo trattato

1. Effetti farmacologici Effetti curarizzanti degli aminoglicosidi, della polimixina-colistina, delle tetracicline (legati al loro contenuto in

Mg) soprattutto se somministrati per via intraperitoneale o in pazienti miastenici o in corso di unanestesiagenerale (vedere neurotossicit).

Effetti analettici (insonnia, eccitazione) di alcuni chinoloni (vedere neurotossit).

2. Effetti endocrini Poliuria(diabete insipido nefrogenico) da demeclociclina e da foscarnet per inibizione dellAMP ciclico che regola la

secrezione dellADH a livello del tubo renale distale. Effetti anti-androgeni: azoospermia, infertilit, effetti antitestosterone per inibizione della sintesi degli steroidi

corticosurrenalici e testicolari: isoniazide, ketoconazolo, metronidazolo, sulfasalazina, griseofulvina, ganciclovir, suramina); Effetto anti-cortisolo (insufficienza surrenale): rifampicina, ketoconazolo, itraconazolo Effetto mineralcorticoide con accumulo di desoxicorticosterone (ipertensione arteriosa) per inibizione del P 450

da cui dipende la 11-idrossilasi del surrene: (ketoconazolo a dosi elevate) Effetti iper- o ipotiroidei: sulfamidici, ketoconazolo, diiodoidrossichinoleina; Effetti insulinici: effetto stimolante o inibente che determina unipo- o iperglicemia (diabete) (monitoraggio della

glicemia): pentamidina ev, chinina ev (ipoglicemia per stimolazione della secrezione di insulina, soprattutto du-rante la gravidanza), alfa interferone (iperglicemia, soprattutto nei diabetici), sulfatrimethoprim, zalcitabina(iperglicemia), ganciclovir

Ritenzione di azoto sia per effetto antianabolico tetracicline (gravidanza, somministrazione ev), acido fusidico,sia per competizione sullescrezione di creatinina: trimetoprim

Effetti di deplezione vitaminica:- piridossina, nicotinamide (nevrite, anemie microcitiche ipocromiche): isoniazide, pirazinamide, cicloserina.- antifolici (anemie megaloblastiche): trimethoprim, sulfamidici, salazopirina, pirimetamina, zidovudina

Fattori favorenti: etilismo, malnutrizione, obesit, gravidanzaUna carenza di carnitina pu essere indotta dagli esteri pivalici delle penicilline e dalle cefalosporine orali:pivampicillina, pivmecillinam, cefetamet pivoxile, cefteram pivoxil.

Effetti di stimolazione dellALA (aminolevulina-sintetasi) con scatenamento di una crisi di porfiria nei soggettiportatori di porfiria cronica: rifampicina, griseofulvina (induttori enzimatici), isoniazide-pirazinamide, imidazoliantifungini, clorochina, alofantrina, chinina, metronidazolo, sulfamidici e chinoloni, cloramfenicolo, pentamidina,eritromicina, roxitromicina. Tutti questi antibiotici sono da evitare nei soggetti con porfiria cronica.

Effetti di inibizione della monoaminossidasi (effetti IMAO) possono provocare crisi di ipertensione parossistica,soprattutto quando si consumano alimenti ricchi in tiramina (formaggi fermentati, vino rosso): furazolidone,isoniazide (eccezionalmente)

Effetti anticolinergici con diminuzione della sudorazione e secchezza oculare: clofazimina, amantadina-rimantadina


Xerostomia: didanosina Effetti di inibizione della coniugazione della bilirubina endogena che si manifesta per inibizione della glicuronil-transferasi

(rifampicina, novobiocina) sia per competizione con la bilirubina nei legami con le proteine plasmatiche nei neonati(con rischio di ittero nucleare) [sulfamidici a forte legame con le proteine plasmatiche come sulfisoxazolo, sulfametoxazolo(vedi sulfamidici); chinoloni fortemente fissi alle proteine plasmatiche (vedi chinoloni), penicilline e cefalosporine for-temente fissate alle proteine plasmatiche come dicloxacillina, nafcillina, cefoperazone, ceftriaxone (vedi Beta-lattamine)].

3. Effetti metaboliciIpo- o iperkaliemieNei soggetti a rischio lapporto di una quantit importante di Na+ determina ipokaliemia con acidosi metabolicadurante la somministrazione di penicilline a dosi molte alte (penicillina G sodica, carbossi-penicilline disodiche) o difosfomicina. Lo ione sodico viene assorbito a livello del tubulo renale viene scambiato con il potassio che a sua voltaviene escreto determinando unipokalemia (penicilline, fosfomicina, amfotericina B, aminoglicosidi). La deplezionedi potassio pu essere prevenuta e corretta con la somministrazione di K o, per le penicilline, attraverso lasomministrazione di penicillina potassica. Unipokaliemia isolata senza relazione con un apporto di sodio pu ri-scontrarsi con foscarnet, itrakonazolo, didanosina.Fattori favorenti: diarrea, kaliemia inizialmente bassa.Unipokaliemia espressione il pi delle volte di uninsufficienza renale indotta (pentamidina, foscarnet) o di untrattamento con trimethoprim- dapsone (pneumocistosi). Acidosi metaboliche possono essere provocate da alcuni antibiotici in soggetti a rischio (insufficienza renale e/o

epatica, neonati, dosi elevate): alcuni chinoloni, metenamina mantelato, cloramfenicolo (sindrome grigia delneonato), tetracicline scadute, alcuni sulfamidici.

Ipomagnesemia ed ipocalcemia: possono essere provocate da alcuni aminoglicosidi e dallamfotericina B (comeespressione della loro nefrotossicit), dal foscarnet, soprattutto in associazione con la pentamidina (ipocalcemiasevera anche fetale)

Ipercalcemia ed iperfosfatemia possono essere provocate dal foscarnet. Ipernatriemia e/o iper- o ipokaliemia possono essere provocate dagli antibiotici ad apporto elevato di sodio o di

potassio somministrato con una posologia giornaliera elevata soprattutto nei soggetti a rischio (cardiopatici,cirrotici, ipertesi, nefropatici, etc): fosfomicina, penicillina G sodica o potassica, carbossipenicillina, flucitosinaev, metronidazolo ev, didanosina.

Uniponatriemia possibile con miconazolo ev. Uniperuricemia dose dipendente, con rischio di precipitazione di crisi gottose, pu determinare con la pirazinamide,

letambutolo, lisoprinosina, la didanosina (DDI) e la zalcitabina (DDC). Ipercolesterolemia: imizadolici antifungini Ipertrigliceridemia: DDI o DDC, itraconazolo Effetto ipolipidemizzante (colesterolo, trigliceridi): metronidazolo, neomicina (via orale).

C) Effetti indesiderati per azione selettiva degli anti-infettivi sulla flora saprofita normale: buccale,intestinale, vaginale, etc.

I risultati di questazione di disturbo sulla flora saprofita sono rappresentati dalla colonizzazione da parte di germidivenuti resistenti, commensali o provenienti dallesterno (stafilococco, Clostridium difficile, enterococchi,enterobatteri, Pseudomonas, Aspergillus, lievit) con il rischio di sovrainfezioni da parte di alcuni di essi nel corso deltrattamento. Questo rischio dipende dallo spettro antibatterico (largo o ristretto) dallantibiotico dalla sua concen-trazione nel lume del tubo digestivo. Sar quindi pi alto con gli antibiotici non completamente assorbiti per viaorale (per es. Ampicillina), con gli antibiotici aventi uno spettro antibatterico largo o molto largo, e quelli fortemen-te induttori delle resistenze plasmidiche o aventi una escrezione ed una concentrazione nella saliva o nele feci, unaforte eliminazione biliare e con uno spettro che distrugge la flora anaerobia normale che rappresenta la barriera diresistenza alla colonizzazione microbica da parte di germi resistenti o patogeni (aminopenicilline, ureidopenicilline,cefalosporine, clindamicina, cloramfenicolo, tetracicline).Questo rischio sar, per contro, ridotto con gli antibiotici a spettro ristretto o che rispettano la flora anaerobianormale: aminoglicosidi, penicilline antistafilococciche, temocillina, monobattami, polimixina-colistina, alcuni fluo-rochinoloni ad assorbimento gastroenterico completo e con una eliminazione biliare ed intestinale ridotta.Le manifestazioni cliniche delle alterazioni della flora saprofita sono:- colite post-antibiotica;- colite acuta pseudomembranosa dovuta alla selezione di Clostridium difficile resistente, sescretore di enterotossine.

Si riscontra soprattutto con la clindamicina e le beta-lattamine a forte eliminazione biliare (ureidopenicilline,cefoperazone, ceftriaxone).

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI24- Sovrainfezioni nel corso o dopo il trattamento per selezione ad opera degli antibiotici di germi resistenti;- Enterococchi resistenti dopo cefalosporine di terza generazione, monobattami, fluorochinoloni;- Stafilococchi meticillino-resistenti, dopo cefalosporine di terza generazione, imipenem, aminoglicosidi;- Enterobatteri (soprattutto Serratia, Klebsiella), dopo aminopenicilline, carbossipenicilline;- Pseudomonas, dopo trattamento con i fluorochinoloni, cefalosporine antipseudomonas (mucoviscidosi);- Uretrite post-gonococcica da Mycoplasma e Chlamydia, dopo beta-lattamine;- Micosi da Candida (orale, vaginale, ano-rettale, esofagea o sistemica) dopo antibiotici a largo spettro o dopo

griseofulvina;- Micosi sistemica da C. krusei, dopo trattamento profilattico con flukonazolo nei pazienti trapiantati neutropenici;- Aspergillosi polmonare dopo trattamento antitubercolare.

D) Effetti indesiderati legati alla lisi batterica per dosaggi iniziali elevati Infezioni sistemiche da bacilli gram negativi determinati dallaumento dellendotossiemia con stato di shock

provocato dalla liberazione di TNF e di altre citochine (sindrome di Reilly) (cloramfenicolo, cefalosporine di terzagenerazion, ecc).

Reazioni di Herzheimer che insorge allinizio del trattamento della sifilide primaria e secondaria, delle borreliosi(malattia di Lyme) e della febbre ricorrente. Per prevenire tali effetti necessario aumentare progressivamente ledosi cominciando con dosi.

Reazioni leprose soprattutto in seguito a terapia con dapsone. Reazioni paradosse allinizio del trattamento antitubercolare (tubercolomi cerebrali, tubercolosi miliare, meningite

TBC, tubercolosi polmonare avanzata, linfoadenite). Reazioni allergiche severe, per liberazione massiva, da lisi cellulare, degli antigeni microfilariasici allinizio del

trattamento con dietilcarbamazina (DEC) o ivermectina nellambito del trattamento della filiariasi, o di antimoniatodi meglumina nel trattamento della leishmaniosi viscerale (Kala-Azar)Per evitare o attenuare tali reazioni necessario aumentare progressivamente le dosi iniziali somministrate edeventualmente istituire una protezione cortisonica. Per la terapia della microfiliaremia (al di sopra di 50 microfiliari),la DEC non sar iniziata se non dopo citoferesi in ambiente ospedaliero.

E) Effetti indesiderati di origine immunologicaLa maggior parte degli anti-infettivi per poter diventare antigeni devono legarsi covalentemente con una proteinavettore presente nellorganismo.Le reazioni allergiche agli antibiotici rientrano in uno dei quattro tipi secondo la classificazione di Giell e Coombs.a) Reazioni allergiche immediate di tipo I IgE-dipendenti per formazione di immunoglobuline di tipo E preformate

che compaiono al momento della risomministrazione dellantibiotico, sorgente della stimolazione antigenica. Ilrischio di formazione delle IgE considerevolmente aumentato nei soggetti che presentano una storia di allergia.Le immunoglobuline E si fissano ai mastociti e ai basofili inducendo la liberazione di diversi mediatori: istamina,bradichinina, serotonina, prostaglandine, leucotrieni ecc.I quadri clinici sono: shock anafilattico, orticaria acuta precoce (inferiore a 72 ore), prurito palmo-plantare, crisidasma bronchiale o di rinite, edema della laringe, edema angioneurotico di Quincke. Gli antibiotici pi spessochiamati in causa nelle reazioni allergiche di tipo I sono le beta-lattamine: penicillina, cefalosporine, imipenem(soprattutto a somministrazione parenterale) e cefaclor (via orale). Tra le penicilline e le cefalosporine si hasensibilizzazione crociata solo nel 5-10% dei casi. Per contro, i monobattamici (aztreonam) non presentano ilrischio di provocare la formazione di IgE, quindi non sono associati a reazioni immediate di tipo I. La prevenzionedelle reazioni di tipo I si realizza attraverso la raccolta di unanamnesi dettagliata relativa a precedentisomministrazioni di antibiotici e alle reazioni che le avrebbero provocate (febbre, prurito, eruzioni). Si pu pari-menti ricorrere ai test cutanei a lettura rapida (30 min) utilizzando degli antigeni penicillinici non immunogeni(penicilloil-polilisina), ma esiste una certa percentuale di falsi positivi e di falsi negativi.Per le cefalosporine non esiste ancora attualmente un antigene utilizzabile nei test cutanei. I test cutanei dilettura rapida (30 min), RAST, sono valutabili solamente riguardo la ricerca delle reazioni allergiche di tipo I, IgEmediate.Se nei soggetti sensibilizzati lindicazione dellantibiotico (pi spesso beta-lattamine per via endovena ecotrimoxazolo nei soggetti con AIDS) imperativa o vitale, si pu ricorrere ad una desensibilizzazione con dosiprogressive dellantibiotico responsabile della reazione sotto protezione corticosteroidea ed antistaminica oppu-re, se il germe isolato sensibile, scegliere la somministrazione di monobattami che non provocano la formazionedi IgE.Il miconazolo a somministrazione endovenosa pu parimenti provocare uno shock anafilattico dovuto alleccipiente(cromofor EL). Il molgramostim pu provocare reazioni anafilattiche, angioedema e broncospasmo.


Le soluzioni di antibiotici a somministrazione parenterale, contengono solfiti che possono provocare shockanafilattico: aminoglicosidi, cotrimossazolo, clorochina per via im, chinina formiato per via ev, antimoniato dimeglumina.

b) Reazioni immunologiche di tipo II, da anticorpi citotossici (immunoglobuline G): nel corso di trattamento conantibiotici assorbiti passivamente attraverso la membrana delle emazie dei leucociti e trombociti, ci provoca laformazione di IgG e qualche volta lattivazione del complemento. Le cellule del sangue coperte dalle IgG ed inpresenza di complemento attivato vanno incontro a citolisi (emolisi) e successivamente rimosse dal circolo dalsistema reticolo-endoteliale.Il test di Coomb diretto in questi casi positivo per le IgG. Le manifestazioni cliniche compaiono nel corso deiprimi 3 giorni, sia come citopenia immune periferica (anemia emolitica, leucopenia, trombopenia) sia, se il com-plemento attivato, come anemie emolitiche isolate, senza altre manifestazioni allergiche (penicilline ad altedosi) o, pi raramente come citolisi cutanea (sindrome di Lyell), soprattutto dopo somministrazione di sulfamidiciretard.

c) Reazioni di tipo III (fenomeno di Arthus) sono dovute alla presenza di complessi immuni circolanti, formati dallacombinazione degli anticorpi (immunoglobuline M e G) con lantigene costituito dallantibiotico solubile (per es.le penicilline). Questi complessi immuni si localizzano di preferenza nella pelle (eruzione morbilliforme), nellemembrane sinoviali, nei vasi e nel rene e, dopo lattivazione del complemento, compare, a distanza di 1-3 setti-mane, il quadro clinico di una malattia da siero, orticaria tardiva, glomerulonefrite o nefrite interstiziale, vasculite,linfoadenopatia, artralgia, reazioni febbrili, reazioni polmonari acute (polmoniti, infiltrati polmonari) o lupuseritematoso sistemico indotto con presenza di anticorpi antinucleo (isoniazide, sulfamidici, nitrofurantoina,griseofulvina, beta-lattamine). La sede delle lesioni dipende dalla dimensione e dalla solubilit dei complessiimmuni depositati nella parete vascolare.Si pu assistere ad un peggioramento di eventuali malattie autoimmuni preesistenti per attivazione dei macrofagie stimolazione della secrezione delle interleuchine 1 e 6; aggravamento delle trombocitopenie idiopatiche, dellePCE sieropositive, delle tiroiditi autoimmuni, del lupus eritematoso disseminato (griseofulvina) si pu verificaredurante il trattamento con molgranostim e leucopoietina.Gli antibiotici pi spesso responsabili sono le beta-lattamine, i sulfamidici, lisoniazide (acetilatori lenti) (LASD),la griseofulvina, la nitrofurantoina (reazioni acute polmonari).Le reazioni di tipo I, II e III sono tutte legate alla formazione di anticorpi circolanti (IgE, IgG, IgM).

d) Reazioni di tipo IV sono reazioni ritardate di ipersensibilit cellulo-mediate, senza lintervento di anticorpi. Di-pendono dallattivazione dei linfociti T sensibilizzati, che reagiscono con lantibiotico fissato nei tessuti liberandodelle linfochine che attivano una reazione infiammatoria tissutale: dermatite (eczema) da contatto dopo applica-zione locale dellantibiotico (per es., neomicina), che compare soprattutto nei soggetti a contatto regolarmentecon questi antibiotici (farmacisti, infermieri), (per es. zalcitabina), dermatite fotoallergica (demeclociclina, chinoloni,sulfamidici), eritema nodoso ed eritema polimorfo cronico (sulfamidici) fino alla comparsa di una fibrosi polmonareod interstiziale dopo trattamento prolungato con nitrofurantoina o sulfasalazina.Lipersensibilit ai sulfamidici pi frequente con gli acetilatori lenti.A seconda dei tempi di comparsa si distinguono:- le reazioni immediate (primi 30 minuti): reazioni di tipo I, anafilassi, edema della laringe- le reazioni accelerate ad inizio tra 1 e 3 giorni: reazioni di tipo II;- le reazioni tardive (1-3 settimane): reazioni di tipo III e IV: rush morbilliforme, nefrite interstiziale, anemia

emolitica, neutropenia e trombocitopenia, malattia sierica, dermatite esfoliativa, artralgia.Le reazioni immunologiche sono pi frequenti nei soggetti sieropositivi (AIDS) dopo lutilizzo di alcuni antibioticicome ad es. la rifampicina e il cotrimossazolo.

VADEMECU

M DEG

LI ANTIBIOTICI

26

Alterazioni dentarie(discromie)

Stomatiti, glossiti, cheiliti,lingua nera, afte buccali

Esofagiti ed ulcere esofagee

Parotiditi

Intolleranza gastrica,inappetenza, nausea, vomito,senso di peso epigastrico

TetraciclineMinociclina

Antibiotici a largo spettro(tetracicline), antibioticilipofili con eliminazionesalivare (macrolidi,metronidazolo).griseofulvina, ketoconazolo,foscarnet, pirimetaminaantimalarici

Doxiciclina, minociclina,tetracicline, clindamicina,zidovudina, peni-cillina Vzalcitabina

Nitrofurantoina, ioduro dipotassio

Molti antibiotici,soprattutto (ma nonesclusivamente)con la somministra-zioneorale di: amoxicillina +acido clavulanico, macrolidia 14 atomi, nitrofurantoina,chinoloni e fluorochinoloni,antimalarici, ganciclovir,ecc.

Bambini: < 10 anniGravidanza: trattamentoprolungato

Scarsa igiene orale,immunodepressione,diabete, gravidanza

Compresse deglutite senzabere ed in posizione supina.Ernia jatale, alterazionidella motilit esofagea

Somministrazione orale,dosaggi elevati,somministrazionigiornaliere (per alcuniantibiotici)

Frequente nei soggetti arischio

Rare se sono corrette lesomministrazioni

Eccezionale

Frequenti

Chelazione del Ca++dentario, ipoplasia dellosmalto

Alterazione della flora delcavo orale, con infezioni daCandida.Tossico (foscarnet,ketoconazolo)

Aggressione diretta del pHmolto acido sulla mucosaesofagea

Tossico

Spesso i pi tossici (dosedipendenti).Per i macrolidi, liberazioneindotta della motilina

Controindicati nel bambinoe durante la gravidanza

Igiene orale. Prevenzione ocura con antimicotici(Candida) nei soggetti arischio

Corretta somministrazionedelle compresse.Nei soggetti a rischio(megaesofago, paraplegici indecubito permanente)somministrareantibiotici per via orale informulazioni liquide

Frazionamento del dosaggiogiornaliero,somministrazione durante ipasti, somministrazionein forma galenicaappropriata:gastroresistente,microcristalli(nitrofurantoina,griseofulvina), pro-farmaci:bacampicillina,pivampicillina, pivmecillina,cefuroxima axetil

Tabella 2.1 Effetti collaterali degli anti-infettivi a livello dellapparato digerente

Localizzazionedella sintomatologia Mezzi di prevenzionegastroenterica Anti-infettivi Fattori favorenti Frequenza Meccanismo o correzione

EFFETTI COLLATERALI DEG

LI ANTI-IN

FETTIVI27

Diarrea benigna senza coliteo colite semplice

Colite catarrale emorragicapost-penicillina

Colitepost-antibiotica,colite acutapseudomembranosa

Diarrea tossica, coliteulcerosa

Malassorbimentocon steatorrea

Gastroenterite emorragica

Ampicillina, tetracicline,macrolidi a 14 atomi,penicilline e cefalosporinead elevata escrezionebiliare, ganciclovir

Penicillina G,aminopenicillina, carbossi-ed ureidopenicilline

Clindamicina, cefalosporinee penicillina ad elevataescrezione biliare,rifampicina, ifabutina,trimetoprim/sulfametossazolo, ecc.

5-fluorocitosina,didanosina,foscarnet

Aminoside per via orale(neomicina). Polimixinacolistina (per via orale)

Amfotericina B ev. Acidonalidixico +melufalanPenicilline

Colopatie preesistenti,coliche post chirurgiche.Soggetti a rischio: et,ospedalizzazioneprolungata, terapieintensive, antibiotici alargo spettro,immunosoppressione

Et avanzata, donne,neoplasie intestinali,chemioterapia, chirurgiaaddominale, enteropatiaessudativa

Dosaggi elevati, trattamentiprolungati

Dosaggi elevati, trattamentiprolungati

Bambini

Frequenti

Molto rare

Molto rare

Molto rare

Rare

Eccezionale


Localizzazionedella sintomatologia Mezzi di prevenzionegastroenterica Anti-infettivi Fattori favorenti Frequenza Meccanismo o correzione

Diarree osmotiche dovutead alterazione della floraintestinale, inibizione deglienzimi digestivi, direttaazione irritativa sullamucosa intestinale,liberazione della motilina(macrolidi)

Selezione della Klebsiellaoxytoca

Selezione di Clostridiumdifficile

Tossico: alterazione dellaflora intestinale dovuta a5-fluorocitosina

Azione tossicadiretta sulla cellulaintestinale

Tossico?Selezione di Klebsiellaoxytoca

Antidiarroici, sospensionedegli antibiotici, probioticiSaccaromyces, LactobacillusGG, Enterococcous faeciumGF68, Bifidobacter

Sospensione della penicillinaincriminata

Sospensione dellantibioticoinduttore. Somministrazionedi vancomicinao teicoplaninaper via orale primadel metronidazolo.Colestiramina. Prevenzionedelle ricadute:somministrare Saccaromyces

Sospensione del trattamentoin caso di diarrea. Monito-raggio dei tassi sierici della5-fluorocitosina.

Sospensione dellaminoside

Trattamento sintomatico.Sospensio

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ANTIBIOTICI vademecum