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Antibióticos β-lactámicos
Franklin Binns Quirós Farmacéutico
1
Mecanismos bioquímicos esenciales en bacterias
• Síntesis de pared celular• Membrana citoplasmática• Síntesis de proteínas• Metabolismo de ácidos nucleicos• Síntesis de ácido fólico
β-lactámicos (p ej. penicilinas)
p ej. Polimixinas
p ej. Macrólidos
p ej. Quinolonas
TMP-SMZ
2
Pared celular bacteriana
• Difiere en estructura y función de las barreras externas de las células mamíferas.
• Por lo cual es un punto potencial de ataque en la quimioterapia bacteriana– No hay homología entre enzimas bacterianas y
mamíferas.
3
Pared celular bacteriana: funciones principales
• Proveer de una barrera semipermeable con el ambiente.
• Proveer una barrera suficientemente fuerte que proteja a la célula bacteriana de los cambios en la presión osmótica (pH, temperatura)
• Prevenir la digestión por las enzimas del huésped
4
Pared celular bacteriana
5
Pared celular bacteriana:Gram + vrs Gram -
p: 4646
Peptidoglicano
7
Peptidoglicano
Chem. Rev. 2005, 105, 4610−4660 8
Ser
p: 464
PBP
Residudo D-Ala-D-Ala D-Gly
Ser
Ser
péptidopéptido
péptido péptido
péptidopéptido
D-Gly
D-Ala
Peptidoglicano
Biogénesis 9
Ser
β lactámicos• Lactama se refiere a un amida cíclica de cuatro
miembros (azetidinona)• Farmacóforo• Descriptor genérico para toda la familia
10
β lactámicos
11
Estructura
12
Penicilinas
estructura general de una penicilina
penam
ESTRUCTURA
13
• Tienen un anillo fusionado a la β lactama de tiazolidina 5-sustituída
p: 1050
PenicilinasESTRUCTURA
14
• β lactama fusionada a anillo de 6 miembros dihidrotiazina.
Menos tensión pero recupera reactividad con el doble enlace C-2,3 y el metilenacetoxi en C-3
Facilidad para abrir el anillo la modula C-7 y C-3
cefalosporina C
p: 1056
CefalosporinasESTRUCTURA
2
3
7
15
12
3
4
5
67
76
76
Z-oxima E-oxima
p: 466-8
p: 1057
8
16
Mecanismo de acción
17
p: 464
p: 1050
Residudo D-Ala-D-Ala
péptido
Ser Ser
Penicilinas
Mecanismo de acción
PBP PBP
18
p: 464
p: 1050
Residudo D-Ala-D-Ala
péptido
Ser Ser
CefalosporinasMecanismo de acción
19
Ser
p: 464
PBP
Residudo D-Ala-D-Ala D-Gly
Ser
Ser
péptidopéptido
péptido péptido
péptidopéptido
D-Gly
D-Ala
Peptidoglicano
Biogénesis 20
Ser
Biogénesis
21
Sx de Penicilina GPenicillium chrysogenum
PenicilinasBIOGENESIS
p: 45922
Sx de Penicilina G Penicillium chrysogenum
p: 459
1 2 32
Sintasa de isopenicilina NO2
Enz-Fe
Enz
Enz: Enzima
Enz
Continua....
Sintasa de ACV
23
Penicillium chrysogenum
p: 459
Enz: EnzimaContinua....
Sx de Penicilina G
Sintasa de isopenicilina NO2
Enz-Fe
=
.
Isopenicilina N
EnzEnz Enz
Enz
24
Isopenicilina N.
Aminohidrolasa de isopenicilina N
hidrólisis de la amida
Acido-6-aminopenicilánico6-APA
p: 459
N-aciltransferasa de isopenicilina N
CoA
Penicilina G
Penicillium chrysogenumSx de Penicilina G
25
Cephalosporium acraemoniumCefalosporinasBIOGENESIS
26
Estabilidad química
27
Acido penicilánico
Hidrólisis
• Quiralidad del anillo betalactámico y la fusión con otro anillo resultan en la forma de “V” de la molécula
PenicilinasEstabilidad química
28
pH<5
pH 4
Ácido penicilénico
p: 460
1- pH ácido
*OH-*Aminoglicósidos (aminas primarias)*Proteínas (-SH, -OH, etc)*Impurezas en sales procaínicas y benzatínicas
PenicilinasEstabilidad química
O
29
pH<5
pH 2
Ácido penicílico
p: 460
PenicilinasEstabilidad química
2- pH ácido
30
pH básico
Bencilpenicilina
p: 460
pH>8
PenicilinasEstabilidad química
31
Iones metálicos (Zn+2) y metalobetalactamasas
p: 172
PenicilinasEstabilidad química
32
1-Inestabilidad en pH ácido y básico 2-Inestabilidad en agua
p.ej.: cefalosporina C
p: 1056
CefalosporinasEstabilidad química
33
Metabolismo
Hidrólisis del grupo acetilo en cefalosporina que lo tienen (p.ej cefalosporina C)
La geometría favorece la lactonización espontánea– *no ocurre en todas las cefalosporinas (excepciones)
p: 1057
esterasap.ej.: cefalosporina C
CefalosporinasEstabilidad química
34
Metabolismo
Actividad de una esterasa sobre una cefalosporina
Residudo D-Ala-D-Ala
péptido
Ser
p: 1057
35
Agentes específicos
36
Rutas para la sx de penicilinas
Penicilina VÁcido resistente adición de un extractor de electrones
Poca actividad antibiótica
Acido-6-aminopenicilánico6-APA
Cultivo de P. chrysogenum
Penicilina V
p: 46137
Isopenicilina N.
Aminohidrolasa de isopenicilina N
hidrólisis de la amida
Acido-6-aminopenicilánico6-APA
p: 459, 462
N-aciltransferasa de isopenicilina N
CoA
Penicilina G
Penicillium chrysogenumSx de Penicilina G
38
RCOCl
Resistencia: Hidrólisis por betalactamasas generalmente constitutivas
(cromosoma) en Gram +: Citrobacter, Enterobacter, Pseudomonas y Serratia.
Metalo β lactamasas (ión metálico divalente p.ej. Zn+2) codificadas por cromosoma o plásmidos de Gram –
Barreras de penetración
p: 1057
Resistencia bacteriana penicilinas
39
• Mecanismos:– Intrínseco: menor ingreso del AB a la célula– Menor afinidad de las PBP`s
• Staph. aureus meticilino resistente (MRSA) – Betalactamasas (serin proteasas): reacción nucleofílica en
C=O de la β lactama
Resistencia bacteriana penicilinas
p: 1050
H2O
betalactamasa betalactamasa
betalactamasa*Esquema general 40
Grupo ESPECTRO USO
Bencilpenicilina(Penicilina G)IM o IV
Fenoximetilpenicilina(Penicilina V)VO
Streptococcus spIncluye S. pneumonie
Neisseria meningitidis
Treponema pallidum
Lepstopira interrogans
Enterococcus faecalis(Ω Vancomicina+estreptomicina o gentamicina)
Streptococcus sp
Staph. aureus MRSA
Faringitis por estreptococos A, C, G
Gonorrea
Sífilis
Meningitis bacteriana extrahospitalaria
Enfermedad de Lyme (Borreira burgdorferi) Meningitis o encefalitis
Faringitis por estreptococos A, C, G
Ulcera infectada en pie diabético
p: 14, 66
41
Grupo ESPECTRO USO
Penicilinas semisintéticas parenterales resistentes a penicilinasas
Meticilina IVNafcilina (más ácido estable)
Staph. aureus productor de betalactamasa
Reservado por ser un fuerte inductor de betalactamasa
Celulitis
p: 14, 66
42
Penicilinas semisintéticas enterales resistentes a penicilinasas(Isoxazolilpenicilinas)
OxacilinaCloxacilina Dicloxacilina
Staph. aureus productor de betalactamasa
OsteomelitisEndocarditisInfecciones del SNC
p: 1055
43
Grupo ESPECTRO USO Resistencia
Penicilinas orales de amplio espectro sensibles a penicilinasas
Ampicilina (anfótera)Prodroga:Bacampicilina (VO)Amoxicilina
Cocos gram + y bacteria gram – (penetración)
Amoxicilina:OMA
Sinusitis aguda (+AC)
Ampicilina:Listeriosis
Bacampicilina
S. pneunonieH. Influenzae
St. pneumonieH. influenzae M. catarrhalis
Listeria monocytogenes
p: 1054-5
44
Grupo ESPECTRO USOPenicilinas parenterales de amplio espectro sensibles a penicilinasas(Ureidopenicilinas)
Azlocilina MezlocilinaPiperacilina
Preserva actividadGram+ pero su actividad Gram- es menor
Algunas cepas de Pseudomona aeruginosa.
Klebsiella pneumoniae y Bacteroides fragilis (anaerobio)
45
Carboxipenicilinas
Carbenicilina IVTicarcilina
La introducción de grupos carboxilo en la cadena lateral aumentan la actividad Gram- y se mantiene la actividad Gram+
Pseudomona aeruginosa y Proteus vulgaris, Enterobacter y Serratia.
46
Estructuras
Bencilpenicilina (Penicilina G)
Fenoximetilpenicilina (Penicilina V)
47
Penicilinas semisintéticas parenterales resistentes a penicilinasas
Meticilina
Nafcilina
p: 1055 48
Estructuras
Ocloxacilina Dicloxacilinap: 1055 49
EstructurasPenicilinas semisintéticas enterales resistentes a penicilinasas
Cloxacilina
(Isoxazolilpenicilinas)
Penicilinas orales de amplio espectro sensibles a penicilinasas
Bacampicilina
p: 1054-5
Ampicilina
Amoxicilina
*como trihidrato
*como sal sódica
50
Estructuras
Carboxipenicilinas
Penicilinas parenterales de amplio espectro sensibles a penicilinasas
51
Estructuras
(Ureidopenicilinas)
Piperacilina
GENERACIONES DE CEFALOSPORINAS
52
7-ACA: ácido 7-aminocefalosporánico
Modificaciones en C-3
NR1R2R3
-SR
-N3
p.ej. cefaloridina
p.ej. cefamandol
53
GENERACIÓN EJEMPLOS ESPECTRO ATB
PrimeraCefalotina (Keflin)Cefalexina (Keflex)Cefadroxilo (Duracef)
G+ pero baja actividad contra G-. Actividad comparada a ampicilinaActivas contra Staphylococcus productores de penicilinasas
Segunda
Cefuroxima (Zinnat)Cefaclor (Ceclof)Cefprozil (Procef)Cefoxitina (Mefoxin)CefotetánCefamandol
Más efectivas contra G- aeróbicas como H. influenzae y N. gonorrhoeaeMejor resistencia contra beta lactamasas que la primera
Tercera
Cefotaxima Ceftriaxona (Rocephin)Ceftazidima (Fortum)Cefidima CeftizoximeCefodizima
Mejor actividad contra G- principalmente entéricos pero una actividad menor contra G+ especialmente Staph. aureus
Cuarta Cefepima (Maxipime)Lo más característico es su estabilidad ante 1b beta lactamasas (B-J-Medeiros) y su capacidad de penetrar las porinas en la ME de G-
54
cefalotina
cefalexina
cefadroxilo
55
Primera generación
SEG
UN
DA
GEN
ERA
CIÓ
NUso parenteral*
V.O.*
cefamandole
cefuroxima
cefoxitin
cefotetan
cefmetazole
cefaclor (cefalexina)
loracarbef
cefprozil (amoxi)
*no están en la C.C.S.S.
56
p: 1058-61
57
Segunda generación
7
3
cefamandol
cefuroxima
7
α O-CH3 en C-7
C-7 de cefalotina
C-3 de cefuroxima
p: 1058-61
MTT como cefamandole
7
7 cefoxitin
cefotetan
cefmetazole
58
Segunda generación
Cefaclor Análogo de cefalexina, sustituye un metilo por un Cl en C-3C-7 de cefalexina
(1era generación)
p: 1058-61
V.O.
C-7 de amoxicilina (penicilina)
Cefprozil VO (no lo afectan los alimentos) C-7 como amoxicilina, C-3 un propenilo que esta conjugado con el
doble enlace (tanto E como Z son activos pero el E es mas activo contra Gram -
Formulaciones en suspensión usualmente son endulzadas con aspartame (cuidado con pacientes fenilcetonúricos)
cefaclor
cefprozil
loracarbef
Loracarbef Análogo del cefaclor. Cambio de S por CH2 El CH2 da más rigidez al anillo y lo hace más reactivo E.A. Más común es diarrea y principalmente niños.
carbacefem
59
Segunda generación
Uso parenteral*TE
RC
ERA
GEN
ERA
CIÓ
N cefotaxima
ceftriaxona
ceftazidima
V.O.
cefixime
ceftibufen
* esta en la C.C.S.S
p: 1058-61
60
Uso parenteral*
cefotaxima
ceftriaxona
ceftazidima
• Cefotaxima– El sin-metoxi-imino lo que le confiere cierta resistencia a beta
lactamasas – C-3 acetoxi hidrolizable, pierde 90% de su actividad – Proteger de luz y calor
C-7 Z(cefuroxima)
C-3 acetilohidrolizable
* esta en la C.C.S.S
Ceftriaxona C-7 igual a Cefotaxima, C-3 tiotriazinediona, suficientemente ácido
como para formar una sal enólica de Na+ U Primera elección contra Gonorrea (uretral, cérvico-uterina, rectal,
faringea)
Ceftazidima Oxima más compleja, proveyendo mayor estabilidad a beta lactamasas y actividad
mayor anti Pseudomona aeruginosa y G+ C-3 de ión piridinio, aumentando solubilidad en agua y activando la beta lactama
C-3 ácido (Na+)
C-7 más complejo
C-3
61
Tercera generación
V.O.
cefixime
ceftibufen
Tercera generación
C-7 más complejo
• Cefixima– C-7 la oxima (ácido sin oximinio éter) y en C-3 un grupo vinilo, similar al 1-
propenilo del Cefprozil. Se cree que ese vinilo le confiere estabilidad para uso oralC-3 doble enlace conjugado
(2da generación: cefprozil)
C-7 más complejo y el N se sustituyó
C-3 hay un H
Ceftibuten La oxima cambia a un doble enlace cis, aumentando la estabilidad a
beta lactamasas y la actividad oral (afectada por alimentos)cefoperazona
MTT
62
Cefepima C-7 sin metoxi-imina y un grupo aminotiazol, amplÍa el espectro y su
estabilidad C-3 cuaternario N-metilpirrolidina parece aumentar penetración en G-
cefepima
p: 1058-61
63
Cuarta generación
Carbapenems
64
CARBAPENEMSStreptomyces cattleya
NUMERACION???
65
p: 474
CARBAPENEMSStreptomyces cattleya
Tienamicina Inhibe PBPs y betalactamasas
Mayor reactividad que penicilinas S sustituido por CH2
Olefina endocíclica
Problema de estabilidad del grupo NH2
NH2 es nucleofílico y puede actuar contra la lactama
66
p: 1063-4
CARBAPENEMSImipenem (Primaxim MS&D)
No es de uso oral porque la Dihidropeptidasa I (enzima renal) hidroliza la betalactama
Es de uso IV para infexns TU pero igual se administra con un inhibidor de la enzima (cilastatina)
Inductor de betalactamasas De uso reservado
CILASTATINAInhibidor de Dihidropeptidasa I
67p: 1063-4
CARBAPENEMSMeropenem (Merrem) y Ertapenem
Sintético C-3 más complejo C-4 metilo quiral que le confiere
estabilidad ante hidrólisis por dehidropeptidasa-1
Puede administrarse solo (sin inhibidor de la enzima renal)
68
p: 1063-4
Monobactams
69
MonobactamAztreonam
Primeros –bactams aislados de bacterias : Gluconobacter, Acetobacter y Chromobacterium
Restringido a infecciones intrahospitalarias graves por G-
Unión fuerte a PBP 3 No comercializado en CR
70
Biogénesis
p: 474
p: 1065
MonobactamAztreonam
Aminotiazol Aumenta el espectro a un rango más amplio de G-
E Estabilidad ante la hidrólisis por beta lactamasas
COOHAumenta actividad contra Ps. aeruginosa
Metilo αEstabilidad ante hidrólisis por beta lactamasas
1 SO3HReconocimiento de la PBP
71
p: 1065
Inhibidores de betalactamas+penicilinas
72
Inhibidores de betalactamas
73
p: 1054-5
Betalactamasa
Betalactamasa
Betalactamasa
Betalactamasa
Betalactamasa
A B
CD
Antibióticos β-lactámicos
Franklin Binns Quirós Farmacéutico
75