5. Antibióticos

Antibióticos

• Son metabolitos microbianos de bajo peso molecular que pueden matar (bactericida) o inhibir el crecimiento (bacteriostático) de bacterias susceptibles.• Un antibiótico en particular no es efectivo contra todas, o cualquier bacteria; algunos lo son contra un rango limitado de géneros, otros pueden tener un espectro amplio.

Mecanismos de acción de los antibióticos

Mecanismo Ejemplos1.- Inhibición de la síntesis de

la pared celularPenicilinas, cefalosporinas,

bacitracina

2.- Afectan el funcionamiento de la membrana celular

Polimixina

3.- Inhibición de la síntesisde proteínas

Estreptomicina, tetraciclina, cloramfenicol

4.- Inhibición de la síntesis de ácidos nucleícos

Quinolonas, rifamicina

5.- Antimetabolitos Sulfonamidas

1. Inhibidores de la síntesis de la pared celular

El efecto de estos antibióticos es normalmente bactericida.

La ausencia de pared celular permite la entrada de agua a la bacteria y ésta acaba estallando.

Entre los antibióticos de este grupo se encuentran los β-lactános (penicilinas, cefalosporinas), bacitracina , vancomicina y carbapenems.

Dependiendo del antibiótico se pueden presentar diversos mecanismos de inhibición.

1.1. Penicilinas

Originalmente identificadas por Fleming en 1929 a partir del hongo Penicillum chrysogenum.I. Penicilinas naturales:a.Penicilina G: Activa contra Gram+, sensible a la β-lactamasab.Penicilina V: Activa contra Gram+, estable a pH ácido; aplicable vía oral; sensible β-lactamasaII. Penicilinas semisintéticas:a.Meticilina: Resistente a la β-lactamasa; activo contra Gram+ b.Ampicilina: Amplio espectro, estable a pH ácido; sensible a β-lactamasa c.Amoxicilina: Amplio expectro; sensible a β-lactamasa

Penicilina G

El anillo β-lactano se une a la enzima transpeptidasa que une los aa que forman los puentes peptídicos entre NAM y NAM

Mecanismo de acción de la penicilina

Acción de la β-lactamasa Las bacterias Gram+ pueden producir una enzima, β-

lactamasa, que destruye el anillo β-lactano. Esta enzima puede estar codificada en un plásmido. Se han descubierto inhibidores de β-lactamasa (ácido

clavulánico, sulbactam) que pueden actuar sinergísticamente con penicilina G, ampicilina o amoxicilina.

1.2. Cefalosporinas Originalmente derivadas del hongo Cephalosporium. La estructura de las cefalosporinas es muy similar a la

de las penicilinas, lo que hace que su mecanismo de acción sea también muy similar.

Su acción es bactericida; algunas son resistentes a β-lactamasa.

Cefalexina

Sensible a β-lactamasa

Cefuroxina

Cefaclor

Relativamente resistentes a β-lactamasa

Ceftriaxona

3ª Generación(resistentes a β-lactamasa)

Ceftiofur(amplio espectro)

4ª Generación(resistentes a β-lactamasa)

CefquinonaAmplio espectro

1.3. Carbapenems

Son antibióticos semisintéticos, de amplio espectro, derivados originalmente de Streptomyces cattleya.

Estructuralmente están relacionados con los β-lactános; su mecanismo de acción es similar al de la penicilina.

La mayoría son resistentes a la β-lactamasa. Imipenem es el de mayor uso en la práctica

veterinaria.

β-lactános de uso en medicina veterinariaVet. Microbiol. 121:197, 2007

1. Penicilinas: Ampicilina, amoxicilina, benzil-penicilina, cloxacilina, hetacilina, nafcilina.

2. Cefalosporinas de primer generación: Cefadroxil, cefapirina, cefalexina.

3. Cefalosporinas de tercer generación: Cefovecin, cefpodoxime, ceftiofur.

4. Cefalosporinas de cuarta generación: Cefquinome

Las penicilinas naturales y las cefalosporinas de primer generación son activas contra gram positivos; las cefalosporinas de tercer y cuarta generación son activas contra gram positivas y negativas.

El principal mecanismo de las gram negativas contra estos antibióticos es la producción de β-lactamasas codificadas en el cromosoma, o en plásmidos; estas enzimas, de las que se han reportado más de 400, hidrolizan el anillo ß-lactámico

1.4. Bacitracina

Es un polipéptido producido por Bacillus subtilis. Interacciona con la membrana celular bacteriana

impidiendo el paso de componentes estructurales de la pared celular.

Es más efectiva contra Gram+. Se emplea en forma tópica en combinación con

polimixina o neomicina; se ha adicionado al alimento de aves y cerdos.

1.5. Vancomicina

Es un glicopéptido producido por Amycolatopsis orientalis.

Se une a precursores del peptidoglican inhibiendo la síntesis de la pared celular.

Es efectiva contra Gram+. Suele usarse para tratar infecciones por cepas de

S. aureus que han adquirido múltiple resistencia a otros antibióticos.

2. Antibióticos que afectan el funcionamiento de la

membrana celular

2.1. Polimixinas (B y E) Estos polipéptidos son producto de Paenibacillus

polymyxa. Se adhieren a fosfolípidos de las membranas,

particularmente de Gram negativos, afectando la presión osmótica. Su acción es bactericida.

Se utilizan mezclados con otros antibióticos (bacitracina) en forma tópica.

3. Inhibidores de la síntesis proteica

Aminoglucósidos (30S)Tetraciclinas (30S)Macrólidos (50S)Fenicoles (50S)

Lincosamidas (50S)

3.1. Aminoglucósidos

Se unen a la subunidad 30S produciendo errores en la lectura de los codones e impidiendo la elongación de los péptidos. Son antibióticos de amplio espectro. Pueden resultar nefrotóxicos y ototóxicos

3.1. Aminoglucósidosa.Estreptomicina:

Fue el primer antibiótico de este grupo; se aisló a partir de Streptomyces griseus.

Es activo contra Gram-, algunos Gram+ y micobacterias.

Se ha utilizado con frecuencia en combinación con penicilinas.

b. Neomicina: Se obtiene de Streptomyces fradiae. Es común su uso en forma de ungüento

y en preparados para el tratamiento de diarreas.

c.Kanamicina: Se obtiene de Streptomyces kanamyceticus.También se usan derivados semisintéticos como

amikacina, nebramicina, tobramicina y apramicina.

d.Gentamicina: Se obtiene de Micromonospora echinospora.

3.1. Aminoglucósidos

3. 2. Tetraciclinas

Derivadas de Streptomyces aureofaciens. Inhiben la unión del ARNt al ribosoma. Su efecto es bacteriostático. Son antibióticos de amplio espectro, activos

contra Gram positivos y negativos, incluyendo riquetsias, clamidias y micoplasmas.

Se administran por vía oral. Tienden a pigmentar dientes y huesos; y pueden

inducir transtornos intestinales (cólicos en caballos)

3. 2. Tetraciclinas

3.3. Macrólidos

El primero en descubrirse (50’s) fue eritromicina a partir de Saccharopolyspora erythraea.

Además de eritromicina, en medicina veterinaria también se utilizan tilosina y tilmicosina; y claritromicina y azitromicina (R. equi)

Se unen a la subunidad 50S e impiden el movimien-to del ribosoma a lo largo del ARNm.

Son activos contra Gram + y Gram - , incluyendo bacterias intracelulares y micoplasmas.

3. 4. Fenicoles A este grupo pertenece cloramfenicol derivado de

Streptomyces venezuelae. Su acción es bacteriostática; actúa uniéndose a la

subunidad 50S inhibiendo la elongación de los péptidos (este efecto se observa en procariotes y eucariotes).

Es un antibiótico de amplio espectro, efectivo contra bacterias Gram +, Gram -, e intracelulares.

En el hombre la administración prolongada puede resultar en daño al tejido hematopoyético (anemia).

En algunos países (EUA, Canadá) su uso en animales de producción esta prohibido; solo se utiliza en animales de compañía y en casos justificados.

Otro antibiótico de este grupo, florfenicol, está aprobado para enfermedades respiratorias en bovinos (EUA).

3.5. Lincosamidas

A este grupo pertenece lincomicina, derivada de Streptomyces lincolnensis.

Interfieren con la actividad de la subunidad 50S.

Es efectiva contra bacterias Gram + y bacterias anaerobias.

4. Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos

Quinolonas y Fluoroquinolonas Rifamicinas

NitromidazolesNitrofuranos

4.1. Quinolonas y Fluoroquinolonas

Las quinolonas son antibioticos sintéticos de amplio espectro.

Inhiben a la girasa (topoisomerasa) de ADN que cataliza la formación de la doble hélice.

Las quinolonas de 1ª generación (ej. ácido nalidixico) se utilizaron en el tratmiento de infecciones urinarias por bacterias Gram negativas.

Los derivados fluorinados, o fluoroquinolonas (enrofloxacin, ciprofloxacin, enoxicin, norfloxacin) se utilizan en infecciones respiratorias, urinarias, intestinales y de la piel.

4.2. Rifamicinas

Son derivados de Amycolatopsis spp e incluyen a rifamicina y rifampin.

Inhiben a la polimerasa de ARN. Son antibióticos de amplio espectro incluyendo

bacterias intracelulares y facultativas intracelulares (Mycobacterium)

4.3. Nitromidazoles

Son moléculas sintéticas. Metronidazol y dimetridazol son compuestos

activos principalmente contra bacterias anaerobias y protozoarios intestinales.

En el interior de la bacteria o del protozoario el grupo nitro del fármaco es reducido y la molécula activada de esta manera altera la síntesis de ADN.

4. 4. Nitrofuranos

Son fármacos sintéticos que tienen actividad contra bacterias, hongos y protozoarios.

Su mecanismo de acción es parecido al de los nitromidazoles afectando la síntesis de ADN.

Los principales nitrofuranos son nitrofurazona, nitrofurantoina y furazolidona.

La FDA prohibió su uso en animales de abasto por el potencial carcinogénico y riesgo a la salud humana.

Se han utilizado en el tratamiento de infecciones urinarias y de la piel en pequeñas especies.

5. Antimetabolitos

Sulfonamidas Diaminopiridinas

5. 1. Sulfonamidas Las sulfonamidas (sulfas) son fármacos sintéticos

descubiertos en los años 30’s; de amplio espectro y efecto principalmente bacteriostático.

Las sulfas son moléculas análogas al ácido para-amino-benzoico (PABA), esencial en la síntesis de ácido fólico; por inhibición competitiva las sulfas impiden la síntesis de ácido fólico, con ello la síntesis de purinas (adenina y guanina) y por tanto de los ácidos nucleícos.

Se les puede dividir en diferentes grupos:1)Sulfas estándar (sulfametazina, sulfadiazina,

sulfamerazina) utilizadas en infecciones sistémicas.

2)Sulfas solubles (sulfisoxazol, sulfasomidina) para infecciones del tracto urinario.

3)Sulfas poco solubles (sulfaguanidina, sulfatiazol, sulfapiridina) para infecciones intestinales.

4)Sulfas de uso tópico (sulfacetamida).

Sulfonamidas

5.2. Diaminopiridinas

Las diaminopiridinas (trimetoprim, ormetoprim) inhiben la acción de la enzima dihidrofolato reductasa que participa en la síntesis de purinas.

Cuando se combinan con sulfonamidas se observa un efecto sinergístico de amplio espectro y bactericida.

Las combinaciones comunes son: Trimetoprim/sulfadiazina Trimetoprim/sulfametoxazole Trimetoprim/sulfadoxina Ormetoprim/sulfadimetoxina.

+ (a) - (a) + (an) - (an) Mycop Clam Rick

Aminoglicósidos (-) + - - + - -

β-lactanos + (+) + (+) - - -

Cloramfenicol + + + + + + +

Lincosamidas + - + + + - -

Fluoroquinolonas (+) + - - + + +

Macrólidos + (-) + + + + -

Sulfas + Trim + + + + - + -

Sulfas + (+) (-) (-) - + -

Tetraciclinas + (+) + (+) (+) + +

(+) = La mayoría +(-) = La mayoría -

Veterinary Microbiology, Songer and Post (2005)

Sinergismo y antagonismo

Sinergismo: Cuando el efecto de dos antibióticos (o moléculas) es aditivo:a.Inhibición en secuencia de una vía metabólica; ej. sulfonamida-trimetropin.b.Inhibición de la acción de enzimas inactivantes; ej. ampicilina-ácido clavulánico.c.Efecto combinado contra Gram + y Gram -; ej. penicilina y estreptomicinaAntagonismo: Cuando se usa un antibiótico bactericida (ej. penicilina) con uno bacteriostático (ej. tetraciclina)

Pruebas de sensibilidad (antibiograma)

Pruebas en agar: Prueba de Kirby-Bauer en agar Mueller-Hinton

Mecanismos de resistencia a los antibióticos

a. Impermeabilidad: Algunas bacterias son natu-ralmente resistentes a ciertos antibióticos porque son impermeables a ellos; ej. los aminoglucósidos entran a la bacteria por un mecanismo de trans-porte dependiente de oxígeno, por tanto no tienen efecto contra bacterias anaerobias.

b. Eflujo: Algunas bacterias como E. coli se hacen resistentes a las tetraciclinas porque poseen una proteína de la membrana citoplasmática que bombea hacia afuera al antibiótico.

c. Mutaciones: Que modifican la molécula blanco del antibiótico; ej. mutaciones en la girasa del ADN, o en la polimerasa del ARN; mutaciones en la subunidades de los ribosomas.

d. Inactivación enzimática del antibiótico: El caso de β-lactamasa.

¿Cómo se adquiere la resistencia a antibióticos?

1. Mutaciones2. Transferencia horizontal de ADN: Conjugación: Adquisición de factores R (de re-

sistencia) entre cepas de una misma especie, o de géneros relacionados a través de fimbrias F.

Transformación: Adquisición de ADN a partir de bacterias destruidas.

Transducción: Por medio de bacteriofagos.

Experimental dormancy dynamics of antibiotic persistence and the VBNC state.

Mesrop Ayrapetyan et al. J. Bacteriol. 2018; doi:10.1128/JB.00249-18

Pathways to antimicrobial resistance.Antimicrobial resistance may spread through multiple direct and indirect pathways to humans and food animals (arrows).

M E J Woolhouse, and M J Ward Science 2013;341:1460-1461

Published by AAAS

Global change for microbes

Yong-Guan Zhu et al. Science 2017;357:1099-1100

Published by AAAS

Algunas sugerencias para el uso de antibióticos

1. No usarlos en infecciones leves o inconsecuentes.2. Aunque el tratamiento se haya iniciado, tomar en

cuenta los resultados del laboratorio, y si es nece-sario, hacer las modificaciones del caso.

3. En general, no es conveniente usar un antibiótico de amplio espectro, si se puede seleccionar uno más específico.

4. Usar los antibióticos a la dosis y período de tiempo recomendado (usualmente no menos de 3 a 5 días).

5. Tomar en cuenta los lineamientos en cuanto al tiempo que tiene que transcurrir entre el final del tratamiento y el envío de los animales al rastro.

Science 325: 1089-1093, 2009

Educación es lo que sobrevive cuando se olvida lo que se ha aprendido.

B. F. Skinner (Psicólogo, EUA)