Associação de ranitidina com infecções, enterocolite necrosante e desfecho fatal em recém-nascidos

Ranitidine is Associated With Infections, Necrotizing Enterocolitis, and Fatal Outcome in Newborns

Gianluca Terrin, MD, PhD,a Annalisa Passariello, MD, PhD,b,c Mario De Curtis, MD, PhD,d Francesco Manguso, MD, PhD,e Gennaro Salvia, MD,f Laura Lega, MD,g Francesco Messina,

MD,h Roberto Paludetto, MD,b and Roberto Berni Canani, MD, PhDb

Pediatrics 2012;129;e40-e45aDepartment of Women’s Health and Territorial Medicine, University La Sapienza, Rome, Italy; bDepartment of Pediatrics,

University Federico II, Naples, Italy; cNeonatology Unit, Monaldi; Hospital, Naples, Italy; dDepartment of Pediatrics, University La Sapienza, Rome, Italy; eGastroenterology Unit, Cardarelli Hospital, Naples, Italy; fNeonatology Unit, Fatebenefratelli Hospital, Naples, Italy; gNeonatology Unit, Meyer Pediatric Hospital, Florence, Italy; hNeonatology Unit, V. Betania Evangelic Hospital,

Naples, Italy; and iEuropean Laboratory for the Investigation of Food Induced Diseases, Naples, Italy

Apresentação: André Afonso Coelho, Marcella Beatriz Guimarães Verolla

Coordenação:Paulo R. MargottoEscola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF

Uma Escola da Saúde que nasceu para mudar a história da Saúde Pública do Distrito Federal.

Brasília, 14 de abril de 2012www.paulomargotto.com.br

Abra o artigo Integral!

• Ranitidine is associated with infections, necrotizing enterocolitis, and fatal outcome in newborns.

• Terrin G, Passariello A, De Curtis M, Manguso F, Salvia G, Lega L, Messina F, Paludetto R, Canani RB.

• Pediatrics. 2012 Jan;129(1):e40-5. Epub 2011 Dec 12.• PMID:

– 22157140– [PubMed - indexed for MEDLINE]

• Related citations

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Ddo André Coelho e Dda Marcela VerollaESCS!

Introduçãoo Infecções são causas comuns de morbidade e mortalidade em

crianças prematuras. O suco gástrico é o maior mecanismo de defesa não imune contra elas. Tratamentos com inibidores de produção de secreção ácida leva a uma insuficiência da eliminação de vários patógenos ingeridos.

o Há evidência de aumento de risco de infecções e enterocolite necrosante (NEC) em tratamentos com inibidores de bomba de prótons e bloqueadores de receptor H-2.

o Os inibidores de secreção gástrica não são aprovados pelo Food and Drug Administration(FDA) dos Estados Unidos para uso em neonatologia, porém são prescritos baseando-se em benefícios e segurança que populações mais velhas tem com seu uso.

Introduçãoo Mesmo com esses argumentos contra, o uso dessas drogas

continua a crescer.o Em UTIs neonatais as indicações mais comuns são para

prevenção ou tratamento de úlceras de estresse e doença do refluxo gastroesofágico mas a eficácia em pré-termos ainda é discutida.

o Neste contexto, os autoresconduzem um estudo de segurança para determinarse houve um aumento do risco dedoenças infecciosas, NEC e mortalidadeem recém-nascidos expostos a tratamento com ranitidina.

Metodologia

o A população do estudo consistiu de recém-nascidos (RN) com peso entre 401 a 1500g e idade gestacional entre 24 e 32 semanas

o Foram observadas crianças em 4 UTIs neonatais: Universidade Federico II em Nápole, Hospital Fatebenefratelli em Nápole, Hospital Pediátrico Meyer em Florença, Hospital Evangélico Betania em Nápole

o O período de pesquisa foi de janeiro de 2006 a junho de 2007.

População

Metodologia

o Os critérios de exclusão foram imunodeficiência, malformações, evidência de infecções ou de enterocolite necrosante, condições críticas (pH sanguíneo<6.8 ou hipoxia com bradicardia persistente por mais de 1 hora), terapia com ranitidina por menos de 7 dias e internações por menos de 8 semanas.

o Foram avaliadas duas coortes de recém nascidos com muito baixo peso ao nascer: expostos e não expostos à ranitidina

o Indicação, dosagem e duração de tratamento foram decididos pelos médicos assistentes, que desconheciam o objetivo do estudo.

o O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade de Nápole

População

Metodologiao O principal primário do estudo foi a taxa de infecção dos

expostos e não expostos à ranitidina. o Como resultados secundários tivemos a ocorrência de

enterocolite necrosante, mortalidade, e tempo de internação.

Metodologia

• Pesquisadores que não eram responsáveis pelo manejo clínico dos pacientes e que desconheciam o objetivo do estudo colheram dados quanto a : peso ao nascer; Apgar; CRIB (Critical Risk Index for Babies; ocorrência de infecções ou NEC; antibioticoterapia; indicações; dosagem e duração de tratamento com ranitidina; modalidade e duração de ventilação mecânica; oxigenoterapia; presença e duração de acesso venoso central; hemorragia intraventricular; persistência do canal arterial; tempo para atingir a plena nutrição enteral; resultados de testes microbiológicos, radiológicos, e laboratoriais; diagnóstico de doença do refluxo gastroesofágico e doença péptica estresse induzida.

Coleta de dados

Metodologia

o A alimentação enteral foi iniciada no primeiro dia de vida com 10mL/kg por dia, fracionada em 8 a 19 refeições com fórmula infantil para pré termos

o Se a alimentação fosse bem tolerada nas primeira 24 horas era aumentada de 10 a 20mL/kg/dia.

o Nutrição enteral era descontinuada em casos de parede abdominal eritematosa, ausência de ruídos hidroaéreos ou sangue em evacuações ou em aspirado gástrico. Nesses casos recebia alimentação parenteral.

Protocolo de alimentação

• Os autores estimaram um tamanho de 90 pacientes para cada grupo para um poder de 90% (erro tipo I=0.05, bicaudal), considerando a menor diferença em proporção de doenças infecciosas ser de 20% (especificamente 10% versus 30%).

• O teste de Kolmorov-Smirnov foi usado para determinar se as variáveis tinham distribuição normal.

• Para as variáveis contínuas, os grupos foram comparados usando o teste-t e o teste de Mann-Whitney quando indicado. O quiquadrado e o teste exato de Fisher foram usados para as variáveis categóricas.

• Para variáveis dicotômicas relacionadas, o teste de McNemar foi usado para detectar diferenças antes e depois do uso de ranitidina.

• Foi estimado o risco para sepse, pneumonia e infecção do trato urinário, incluindo o intervalo de confiança a 95%, em pacientes tratados com ranitidina.

• Foi realizada análise multivariada usando a regressão logística binária para avaliar se a idade gestacional, peso ao nascer, escore de Apgar, CRIB, hemorragia intraventricular, canal arterial pérvio, acesso vascular central ou ventilação mecânica afetaram a precrição de ranitidina.

• O nível de significância considerado foi de 0.05. A análise estatística foi realizada por um estatístico cego aos grupo, usando o SPSS-versão 16 para o Windows.

ESTASTÍSTICA

Nota: para melhor entendimento da Análise Estatística, consultem:

• Poder da amostra: pg 26• Teste de Kolmorov-Smirnov: pg 11• Teste-t: pg 31• Teste de Mann-Withney: pg 72• Quiquadrado e o teste exato de Fisher: pg 43• Teste de McNemar: pg 81• Risco Relativo e Odds Ratio: pg. 49• Regressão Múltipla/Regressão Logística Binária: pg

62

Estatística computacional: Uso do SPSS - o essencialAutor(es): Paulo R. Margotto

Resultados

• 309 RN de muito baixo peso foram avaliados

• 35 foram excluídos, sendo analisados os dados de 274 pacientes

• 91 receberam ranitidina e 183 representaram o controle

• As características clínicas e demográficas dos dois grupos não diferiram significativamente (tabela 1)

ResultadosTabela 1. Características demográficas e clínicas dos neonatos envolvidos no estudo

Sem diferenças entre os dois grupos (observem a p - nenhuma foi igual ou inferior a 0.05)

Resultados

A regressão logística binária (constante B de 6.334) mostrou que a ranitidina prescrita pelos médicos não foi afetada pela:

• Idade gestacional (B 2 0.167, odds ratio [OR] 0.846, 95% IC 0.694 –1.031, P = .098),

• Peso ao nascer (B 2 0.001, OR 0.999, 95% IC 0.997–1.001, P = .444),• sexo (B 0.708, OR 2.031, 95% IC 0.972–4.243, P = .060),• Escore de Apgar (1 minute: B 2 0.147, OR 0.863, 95% IC 0.653–1.141, P

= .301; 5 minute: B 2 0.099, OR 0.905, 95% IC 0.486 – 1.687, P = . 754)• Escore do CRIB ((B 0.008, OR 1.008, 95% IC 0.869 –1.169, P = . 918 ), IV (B

0. 755, OR 2. 12 7, 9 5% IC 0.635–7.124, P =.221)• Canal arterial pérvio: (B 20.281, OR 0. 75 5, 95 % IC 0 .3 23–1.764, P

= .516),• Acesso vascular central (B 0.004, OR 1.004, 95% IC 0.960–1.050, P =.855)

ou• Ventilação mecânica ( B 20.062, OR 0.940, 95% IC 0.850–1.040, P = .233).

Resultados

Resultados• RN tratados com ranitidina tiveram mais infecções

(OR 5.5; IC a 95%:2.9-10.4, P < 0,001) (tabela 2 e 3)– Sepse– Pneumonia– ITU

• O tempo médio de infecção após o início do tratamento com ranitidina foi de 17,9 dias (IC a 95%: 13.0 – 22.8)

• Não houve diferença significativa entre os que desenvolveram infecção quanto a dosagem da ranitidina, tanto por via venosa como enteral e não houve relação com a duração do tratamento

ResultadosTabela 2.Taxa de pacientes apresentando infecções durante o período de estudo

Tabela 3. Patógenos responsáveis pelas infecções durante o estudo

Resultados• Enterocolite necrosante foi mais frequente-9,8%- (OR 6.6;

IC a 95%: 1.7–25.0) em RN tratados com ranitidina do que nos controles (1.6%). Não houve associação de enterocolite necrosante com a dosagem e a duração da ranitidina.

• 12 pacientes foram a óbito durante o estudo, sendo que a taxa de mortalidade foi maior nos RN que receberam ranitidina (9.9% vs 1.6%, P =0.003): 6 vezes maior!

• A hospitalização foi significativamente mais longa nos expostos a ranitidina (52 dias-intervalo interquartil de 43 versus 36 dias –intervalo interquartil de 22 ( P<0.001)

Discussão

• Estudos anteriores apresentaram resultados similares, contudo todos eles apresentavam limitações importantes que foram superadas pelo presente estudo

• As infecções associadas com o uso de inibidores da secreção de ácido gástrico podem ocorrer por diversos mecanismos

Discussão

• A falta da destruição de patógenos pelo ácido gástrico pode ser considerada um dos aspectos mais importantes para infecção

• O suco gástrico contem ácido clorídrico e pepsina, os quais matam bactérias dentro de 15 min quando o pH do estômago está abaixo de 3

• Com um pH mais elevado (estado conhecido como “hipocloridria”), ocorre um super crescimento bacteriano e, consequentemente, as infecções são mais frequentes

Discussão• Mudanças quantitativas e qualitativas da microbiota intestinal

estão relacionadas a enterocolite necrosante e sepse

• Logo, a hipocloridria induzida pela ranitidina pode alterar significativamente a microbiota intestinal, contribuindo para o aumento da susceptibilidade a infecções

• Além disso, a ranitidina pode ter um efeito direto sobre o sistema imune, aumentando o risco de enterocolite necrosante em RN

• O desenvolvimento da enterocolite necrosante poderia ser o resultado de seleção de patógenos adquiridos, como a E.coli e Klebsiella pneumoniae, durante a inibição da acidez gástrica

Discussão• A ativação do H2R altera a produção de citocinas inflamatórias e

desregula o balanço Th1 – Th2, levando a um controle insuficiente de infecções

• Nos RN de muito baixo peso, o diagnóstico de doenças relacionadas ao ácido gástrico é baseado na avaliação de sintomas não específicos e o tratamento empírico é frequentemente o primeiro teste diagnóstico.

• Além do mais, não há evidência clara que os bloqueadores H2R sejam benéficos em muitas condições clínicas típicas do período neonatal, como a apnéia. Os resultados destes estudos sugerem que a ranitidina deveria ser administrada somente após avaliação cuidadosa do risco/benefício

• A mortalidade no grupo exposto a ranitidina foi 6x maior que no controle

• Isso sugere que devemos ter precaução quando administrarmos ranitidina para RN de muito baixo peso

• Além disso, a diferença média do tempo de hospitalização entre os dois grupos foi de 20 dias, resultando em uma redução de custo de $25.000 por paciente

• O que sabemos sobre este assunto: o uso de inibidores da secreção ácida continua aumentando, apesar de ainda não ter sido liberado para uso em recém-nascidos. As drogas que suprimem a secreção gástrica poderiam facilitar o início de infecções em adultos e crianças. A A evidência da eficácia é fraca em recém-nascidos, particularmente nos pré-termos

• O que este estudo adiciona: este é o primeiros estudo prospectivo que demonstra uma associação entre o uso de ranitidina e infecções, enterocolite necrosante e evolução fatal nos recém-nascidos de muito baixo peso. Tome bastante cuidado ao usar ranitidina nos recém-nascidos.

ABSTRACT

Associação entre terapia com bloqueador H2 e alta incidência de enterocolite necrosante em recém-nascidos de muito baixo pesoAutor(es): Ronnie Guillet et al. Apresentação: : Bárbara Oliveira, Cássia Polcheira, Daniele Junqueira, Érika Jordão, Paulo R. Margotto

CONSULTEM TAMBÉMON

SU

LT

EM

T

AM

BÉ

M

1. Postula-se que a acidez gástrica é fator protetor contra infecções do trato gastrintestinal (TGI) e do trato respiratório. Sendo assim, o uso de bloqueadores de H2 é um fator de risco independente para o desenvolvimento de bacteremia.

OR:1.71 (IC a 95%: 1,34-2,19) – p<0,0001

• Beck-Sague et al relataram que 36% dos RN de muito baixo peso recebendo bloqueadores H2 desenvolveram sepse versus 9% daqueles RN que não estavam recebendo bloqueadores H2 (regressão logística mostrou que o risco de sepse foi INDEPENDENTE do peso ao nascer, doença respiratória)• Assim a acidez gástrica pode se um mecanismo protetor

contra a colonização respiratória e gastintestinal com patógenos nosocomiais e subsequente bacteremia)

Referências em forma de links do artigo Association of H2-Blocker Therapy and Higher

Incidence of Necrotizing Enterocolitis in Very LowBirth Weight Infants Ronnie Guillet et al

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Comentários de S. Patole sobre o artigo de Ronnie Guillet

• Association of H2-blocker therapy and higher incidence of necrotizing enterocolitis: a case of excessive collateral damage?

• Patole S. Pediatrics. 2006 Feb;117(2):531- Texto Integral Free Article

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• -As conclusões de Guillet et al não são necessariamente surpreendentes, dado os relatos da literatura sobre a associação de antiácidos com as infecções nosocomiais na Terapia Intensiva de Adultos, pelo menos há 15 a 20 anos (referências 5 a 12)

• -A freqüência de tratamento profilático com com bloqueadores H2 chegando até 72,2% é preocupante, uma vez que não há muita evidência de alta qualidade para apoiar esta conduta(referência 14-18) -Significante sangramento, bem como a mortalidade relacionada ao estresse consequente a ulcerações do trato gastrintestinalsuperior, constituem fenômenos incomuns, possivelmente devido a melhoria no manuseio da hipoxia e choque e da hipoperfusão gástrica nos RN criticamente doentes(referências 5 e 19-22)

• -O fato de que o ácido gástrico sozinho não é o único culpado na gênese das úlceras de estresse foi demonstrado claramente anos atrás por sua ocorrência em pacientes com acloridria congênita (referência 23)

• -A profilaxia da úlcera de estresse não demonstrou redução significativa na mortalidade em pacientes adultos na UTI (referências 24 e 25)

• - É importante notar que o tratamento com antiácidos ou bloqueadores H2 tem sido associado com taxas de mortalidade significativamente maior nos pacientes ventilados(referência 26)

• -A única desvantagem do estudo de Guillet et al é que deveria ser controlada a prematuridade que é a principal causa da enterocolite necrosante, ao invés de controlar outras variáveis de confusão, como o peso ao nascer, uso de corticosteróide, restrição do crescimento intra-uterino, dieta enteral e CRIB (Índice de gravidade)

• -Apesar destas questões os resultados por Guillet et al deve servir como um lembrete de que tudo, incluindo o ácido gástrico, está lá para um propósito (referências 10,27 e 28)

Referências para o comentário de Patole S, em forma de links

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7o Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro (24 a 26/6/2010): Enterocolite necrosante: considerações clínicas e cirúrgicasAutor(es): Josef Neu (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto

Infecções hospitalares na UTI Neonatal: epidemiologia para o novo milênioAutor(es): Alison J. Carey, Lisa Saiman. Apresentação: Humberto Senna, Márcia Pimentel, Paulo R. Margotto

O uso de bloqueadores H2 (reduz a diapedese dos neutrófilos)

Artigo concluído na Pousada do Rio Quente, o maior Parque Aquático da América do Sul (Centro-Oeste do Brasil). Tudo isto no Brasil!

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OBRIGADO!

Ddo André Coelho, Dda Marcela Verolla e Dr. Paulo R. MargottoESCS!