A u t o i m m u n hólyagos bőrbetegségek kezelése és gondozása

Therapy and fo l l ow-up of a u t o i m m u n e bu l lous sk in d iseases PROP. HÚSZ SÁNDOR, MIHÁLYI LILLA, KISS MÁRIA,

BATA-CSÖRGÖ ZSUZSANNA, PROF. KEMÉNY LAJOS

Szegedi Tudományegye tem, Szent -Györgyi Albert K l in ika i Központ. Bőrgyógyászat i és AlSergológiai Klinika, Szeged

University of Szeged, Albert S2ent~Oyörgy{ Medical Center, Department öf Dermatology and Allergology, Szeged, Hungary

Összefoglalás: A z a u t o i m m u n hólyagos bőrbetegségek, a p e m p h i g u s és p e m p h i g o i d c s o p o r t betegségeinek kezelése hasonló e l v e n a l a p s z i k : i m i m m o s z u p p r e s s z i v terápiát k e l l a l k a l m a z n i . Klinikánkon 1 9 7 0 óta 4 6 3 p e m p h i g o i d b a n és 2 8 2 p e m p h i g u s b a n szenvedő b e t e g e t diagnosztizáltunk és kezeltünk a z a k u t s z a k b a n , v a l a m i n t g o n d o z t u k a b e t e g e k e t a tünetmentes állapot eléréséig. Később a szakrendelés i l l e t v e a háziorvos v e t t e át a b e t e g e k gondozását. E z e k b e n a kórképekben a fenntartó kezelést a b e t e g e k n e k életük végéig k e l l a l k a l m a z n i . Ezért klinikánkon o l y a n kezelési módot d o l g o z t u n k k i , h o g y lehetőleg a l e g k e v e s e b b mellékhatás jöjjön létre e z e n elhúzódó terápia során. Mindkét betegségben a z elsődleges választás a k o r t i k o s z t e r o i d kezelés. A mellékhatások elkerülése érdekében intermittáló k o r t i k o s z t e r o i d terápiát vezettünk b e . 2 0 0 4 óta klinikánkon g o n d o z o t t 8 0 p e m p h i g u s b a n és 9 5 p e m p h i g o i d b a n szenvedő b e t e g gondozásáról és a mellékhatások kialakulásáról számolunk b e részletesen. A j e l e n d o l g o z a t b a n a betegeknél a diagnózis felállítása és elkülönítő kói'ismézés a nemzetközi ajánlásoknak megfelelően a l e g m o d e r n e b b immunhisztológiai és laboratóriumi eljárásokkal történt.

Kulcsszavak: intermittáló k o r t i k o s z t e r o i d kezelés, p e m p h i g u s , p e m p h i g o i d , immunhísztológia

Abstract: T h e t r e a t m e n t o f a u t o i m m u n e b u l l o u s s k i n d i s e a s e s l i k e p e m p h i g u s a n d b u l l o u s p e m p h i g o i d i s b a s e d o n a s i m i l a r p r i n c i p l e : i m m u n o s u p p r e s s i v e t h e r a p y h a s t o b e u s e d . S i n c e 1 9 7 0 a t o u r d e p a r t m e n t 4 6 3 p a t i e n t s w i t h b u l l o u s p e m p h i g o i d a n d 2 8 2 p a t i e n t s w i t h p e m p h i g u s w e r e d i a g n o s e d f r o m t h e a c u t e p h a s e o f t h e d i s e a s e a n d f o l l o w e d - u p u n t i l t h e y h a v e r e a c h e d t h e m a i n t e n a n c e s t a t u s . F u r t h e r f o l l o w - u p w a s c a r r i e d o u t b y o u r o u t p a t i e n t c l i n i c a n d t h e g e n e r a l p r a c t i t i o n e r . I n t h e s e i l l n e s s e s t h e m a i n t e n a n c e t h e r a p y s h o u l d b e u s e d l i f e - l o n g . T h a t i s t h e r e a s o n w h y w e h a v e d e v e l o p e d a s p e c i a l t r e a t m e n t p r o t o c o l t o m i n i m i z e t h e s i d e e f f e c t s o f t h i s l o n g l a s t i n g t h e r a p y . I n b o t h d i s e a s e s t h e f i r s t c h o i c e o f t r e a t m e n t i s t h e c o r t i c o s t e r o i d . T o a v o i d t h e s i d e e f f e c t s , i n t e r m i t t e n t c o r t i c o s t e r o i d t h e r a p y w a s i n t r o d u c e d , A u t h o r s s u m m a r i z e t h e i r e x p e r i e n c e r e l a t e d t o t h e f o l l o w - u p p e r i o d a n d t h e s i d e e f f e c t s d u r i n g t h e t h e r a p y o f 8 0 p a t i e n t s w i t h p e m p h i g u s a n d 9 5 p a t i e n t s w i t h p e m p h i g o i d s i n c e 2 0 0 4 . T h e d i a g n o s i s a n d d i f f e r e n t i a l d i a g n o s i s w a s d o n e w i t h t h e l a t e s t i m m u n o h i s t o l o g i c a l a n d l a b o r a t o r y m e t h o d s a c c o r d i n g t o t h e i n t e r n a t i o n a l g u i d e l i n e s

Keywords: i n t e r m i t t e n t c o r t i c o s t e r o i d t h e r a p y , p e m p h i g u s , b u l l o u s p e m p h i g o i d , i m m u n o l h s t o l o g y ,

EGÉSZSÉGTUDOMÁNY 6 0 / 1 3 4 4 6 ( 2 0 1 5 ) P R O F . H U S Z SÁNDOR HEALTH S C I E N C E 6 0 / 1 3 4 - 4 6 ( 2 0 1 5 ) Szeged 6 7 2 0 Közlésre érkezett: 2 0 1 5 . január 1 4 . Korányi S . f a s o r 6 . S u b m i t t e d : J a n u a r y 14 h u s z . s a n d o r @ m e d . u - s z e g e d . h u E l fogadva : 2015.január 2 8 . A c c e p t e d : J a n u a r y 2 8

EGÉSZSÉGTUDOMÁNY, L X . ÉVFOLYAM, 2016.1 . SZÁM I 2 0 l 6 / l

Bevezetés

A z a u t o i m m u n hólyagos betegségek diagnózisa és kezelése a múlt század második felétől lényegesen megváltozott. A k o r t i k o s z t e r o i d hatóanyag felfedezése előtt mindkét c s o p o r t b a tartozó betegség többsége halálos v o l t . A z immunofluoreszcenciás ( I F ) t e c h n i k a t e r e m t e t t e m e g a lehetőségét a két c s o p o r t betegségeinek elkülönítésére. A betegségben kialakuló keringő autó a n t i t e s t e k vizsgálata ( i n d i r e k t immunfluoreszcenciás t e c h n i k a [ I I F ] , s a l t - s p l i t -s k i n t e c h n i k a [ S S S ] , i m m u n o b l o t vizsgálatok, E L I S A módszer) t e t t e lehetővé a még f i n o m a b b diagnózisokat, az elkülönítő kórismézést.

A k o r t i k o s z t e r o i d o k ( K S ) és egyéb immunoszuppresszív s z e r e k megismerése és bevezetése a k l i n i k a i g y a k o r l a t b a n óriási változást h o z o t t a b e t e g e k tünetmentesítésében, életminőségében. E n n e k köszönhető, h o g y [dinikánkon a k u t stádiumban e g y e t l e n b e t e g e t s e m vesztettünk e l az elmúlt 4 5 év során.

Hazánkban a z első D I F ( d i r e k t i m m u n o f l u o r e s c e n c i a ) technikával diagnosztizált a u t o i m m u n hólyagos betegséget 1 9 7 0 - b e n észleltük és paraneoplasiás bullosisként közöltük ( 1 ) . Azóta klinikánkon 4 6 3 b u l l o s u s p e m p h i g i o d b a n ( B P ) és 2 8 2 p e m p h i g u s b a n ( P ) szenvedő b e t e g e t diagnosztizáltunk és kezeltünk. A z így diagnosztizált és k e z e l t b e t e g e k során s z e r z e t t t a p a s z t a l a t a i n k a t írjuk l e e b b e n a közleményben.

Módszerek

A b e t e g e k diagnózisának felállításában a j e l l e g z e t e s k l i n i k a i kép m e l l e t t a r u t i n szövettani vizsgálat, a D I F , a z I I F , a S S S t e c h n i k a , az i m m u n o b l o t v a l a m i n t az E L I S A vizsgálat segít ( 2 ) .

M a már D I F vizsgálat nélkül a f e n t i betegségek diagnózisa n e m elfogadható

A r u t i n szövettani vizsgálattal megállapítható a hólyag lokalizációja. D I F vizsgálathoz hólyag m e l l e t t i , látszólag ép bőrterületről történik a b i o p s z i a . Kriosztátban készítjük a m e t s z e t e k e t és F I T C - e l j e l e z e t t I g G , I g A , I g M és C 3 konjugátummal inkubáljuk. I I F - h e z normál humán bőrt m a j o m és nyúl o e s o p h a g u s t használunk szubsztrátumként és e z e k e t a b e t e g e k szérumának 1 / 3 2 - e s hígításaival inkubáljuk, m a j d a D I F vizsgálatoknál használt I g G konjugátummal festjük. A S S S módszernél a normál humán bőrt 1 , 0 M - o s sóoldatban inkubáljuk 2 4 órán keresztül és az így n y e r t mintával I I F vizsgálatot végzünk. I l y e n k o r a bőr úgy válik e l a kötőszövettől, h o g y az epidermális részhez a bazálmembrán l a m i n a l u c i d a része, a kötőszövethez p e d i g a l a m i n a d e n s a kapcsolódik ( 3 ) .

I g e n n a g y jelentőségű v o l t az a tudományos felfedezés, a h o l a hólyagos betegségek antigén struktúráját a m i n o s a v szekvenciáját mutatták k i . így vált lehetővé több speciális módszer kifejlesztése, a m e l l y e l az e g y e s betegségek elkülönítő kórismézését l e h e t e t t továbbfejleszteni ( 4 ) .

35

EGÉSZSÉGTUDOMÁNY, L X . ÉVFOLYAM, 2016. l . SZÁM 2 O I 6 / I

I m m u n o b l o t t e c h n i k a során H a s h i m o t o és munkatársainak ( 5 ) az általunk kissé módosított eljárását a l k a l m a z t u k . Korábban az E L I S A vizsgálat során P e p t i d és P l o t S t r u c t u r e segítségével a B P antigének a n t i g e n i k u s epitópjait választottuk k i , a m e l y e k e t kémiailag szintetizáltunk, B P szérumokkal teszteltük és l e g j o b b a k a t rekombináns fúziós proteinekként előállítottuk és e z t használtuk az E L I S A módszerhez ( 6 , 7 ) . M a már k e r e s k e d e l m i f o r g a l o m b a n elérhető E L I S A t e s z t e k e t használunk ( M E S A C U P B P 1 8 0 és B P 2 3 0 , d e s m o g l e i n 1 [ D s g i ] és d e s m o g l e i n 3 [ D s g 3 ] , M B L M e d i c a l a n d B i o l o g i c a l L a b o r a t o r i e s , N a g o y a , J a p a n ) .

B e t e g e k

A p e m p h i g u s ( P ) krónikus, intraepidermális hólyagképződéssel járó betegség. A betegeknél gyulladásmentes a l a p o n j e l e n t k e z n e k petyhüdt falú, könnyen felfakadó hólyagok (1. ábra).

1. abra: Pemphius vulgaris klinikai kepe

F i g 1: The clinical picture of pemphigus vulgaris

A száj nyálkahártyán i s eróziók a l a k u l n a k k i és g y a k r a n i t t j e l e n t k e z n e k az első tünetek. D I F vizsgálattal a hám i n t e r c e l l u l a r i s fluoreszenciáját l e h e t k i m u t a t n i I g G és C 3 konjugátummal v a l a m i n t I I F módszerrel a b e t e g e k szérumában u g y a n c s a k a hám intercelluláris állományához kötődő a n t i t e s t e k v a n n a k j e l e n (2. és 3. ábra).

2. ábra: Pemphius vulgaris esetén DIF vizsgálattal intercelluláris fluoreszcencia látható C3

ko njug átumma l

Fig 2: DIF alanylis demonstrates the binding 0 / C 3 to the intercellular cement substance in

pemphigus vulgaris

36

3 - ábra: IIFvizsgálat képepemphigus vulgáris esetén majom nyelőcső szubsztrát alkalmazásával

Fig 3 : Thepicture ofllFstudy in pemphigus vulgáris monkey oesophagus as substrate

P vulgárisban 1 3 0 k D - o s d e s m o g l e i n 3 , P f o l i a c e u s b a n a 1 6 0 k D - o s d e s m o g l e i n 1 mutatható I d i m m u n o b l o t módszerrel.(4. ábra) E z utóbbi kórképben s o k s z o r hólyagokat n e m i s l e h e t látni, c s a k e g y felületes hámlást, m i v e l a hólyag elhelyezkedés egész felszínesen, subcorneálisan v a n . Paraneoplasiás P esetében többféle antigén játszik s z e r e p e t az i g e n súlyos, s o k s z o r az alapbetegség m i a t t gyógyíthatatlan, halálos kórforma kialakulásában ( l e g g y a k r a b b a n súlyos hematológiai betegség v a n a háttérben). A bőrtünetek m e l l e t t , i g e n súlyosak a száj nyálkahártya manifesztációk i s . I m m u n o b l o t vizsgálattal a többféle antigén struktúra m i a t t létraszerű képet l e h e t k i m u t a t n i (4. ábra).

213 kDa

12ökDa

-130 kDa - 160 fcDa

230 kDa

210 kDa

-190 kDa

Marker P vulgaris P foliaceus Paraneoplasiás P

4. ábra: A pemphigus vulgaris csporthoz tartozó kürképek elkülkönítése immunoblot vizsgálattal

Fig 4: Differential diagnosis of pemphigus group with immunoblot analysis

37

EGÉSZSÉGTUDOMÁNY, L X . ÉVFOLYAM, 2016.1 . SZÁM 2 O I 6 / I

I g A P esetén a hálózatos f l u o r e s z c e n c i a I g A konjugátummal mutatható k i . K l i n i k a i l a g két formája i s m e r e t e s : i n t r a e p i d e r m a l i s n e u t r o p h i l d e r m a t o s i s és a s u b c o r n e a l i s p u s t u l o s i s .

Előfordul gyógyszer o k o z t a P i s . A következő gyógyszerek válthatnak k i P-szerű tüneteket: D - p e n i c i l a m i n , p h e n o l 4 - t h i o l származékok, p h e n o l tartalmú gyógyszerek: c e p h a l o s p o r i n o k , r i f a m p i c i n , l e v o d o p a , a c e t i l s z a l i c i l s a v [ A s p i r i n ] , h e r o i n , phénobarbital, s t b . ( 8 )

A B P s u b e p i d e r m a l i s hólyagképződéssel járó, elsősorban az idősebb korosztályt érintő krónikus betegség. A betegeknél gyulladásos a l a p o n j e l e n t k e z n e k a feszes falú, n e h e z e n felfakadó hólyagok, a m e l y e k e t viszketés i s kísér (5. ábra).

5 . ábra: Bullosus pemhigoid klinikai képe

Fig 5 : The clinical picture of bullous pemphigoid

A száj nyálkahártyán az e s e t e k 5 0 %-ában a l a k u l k i tünet. D I F vizsgálattal lineáris bazálmembrán fluoreszcenciát l e h e t k i m u t a t n i I g G és C 3 konjugátummal (ó.ábra) v a l a m i n t I I F vizsgálattal i s i l y e n a u t o a n t i t e s t e k e t l e h e t detektálni.

6. ábra: Bullosus pemphigoid esetén DJF vizsgálattal lineáris bazálmembrán festődés látható IgG

conjugátwnmal

Fig 6: Linear basement zone deposits of IgG in bullous pemphigoid with DIF analysis

S S S módszerrel az a n t i t e s t e k az e p i d e r m a l i s bazálmembránhoz kötődnek (/.ábra)

ellentétben az e p i d e r m o l y s i s b u l l o s a acquistával és a kötőszöveti betegségekben kialakuló hólyagos kórképekkel, a h o l az a n t i t e s t e k a kötőszöveti bazális membránhoz kötődnek (8.

ábra).

38

EGÉSZSÉGTUDOMÁNY, L X . ÉVFOLYAM, a o i 6 . 1 . SZÁM 2 0 l 6 / l

7 . ábra: SSS módszerrel az IgG antitestek az epidermális bazálmembránhoz kötődnek BP esetén

Fig 7 : Circulating IgG antibodies bind to the epidermal site of SSS in a patient with BP

8.ábra: SS módszerrel az IgG antisetek a kötőszöveti bazálmembránhoz kötődnek EBA esetén

Fig 8: Circulating IgG antibodies bind to the dermal site of SSS in EBA

I m m u n o b l o t vizsgálattal mutatható k i a kórkép m a j o r antigénje a 2 3 0 k D - o s hemidesmosomális p r o t e i n önmagában, v a g y a 1 8 0 k D - o s m i n o r antigénnel együtt (g.ábra).

BP1S0 kollagén XVH)

ISOkDa

BF230

230 kDa

9. ábra: Immunoblot vizsgálattal mutatható ki a BP major antigénje, a 230 kD-os

hemidesmosomális protein önmagában, vagy a 160 kD-os minor antigénnel együtt

Fig 9: Major antigéné of BP, the hemidesmosomal protein of 230 kD, is detectable with immunoblot

alone ot together with the minor antigéné of 160 kD

3 9

EGÉSZSÉGTUDOMÁNY, L X . ÉVFOLYAM, 2016.1 . SZÁM j 2 0 l 6 / l

A betegség fiatalabb k o r b a n i s előfordul, ez t j u v e n i l i s B P - n e k hívjuk. I t t a D I F vizsgálat során általában IgAkonjugátummal látható a lineáris bazálmembrán fluoreszcencia.

Gyógyszer o k o z t a B P - o k i s előfordulnak.Kiváltó gyógyszerek: f l u o x e t i n e ( p r o z a c ) , f u r o s e m i d e , a m i o d a r o n e , N S A I D , béta-blokkolók, n e u r o l e p t i k u m o k , s t b . ( 9 )

V a n n a k paraneoplasiás B P - o k i s , bár e z e k n e k létjogosultsága v i t a tárgya az i r o d a l o m b a n ( 1 0 - 1 5 ) . Saját a d a t a i n k s z e r i n t s o k s z o r i l y e n e s e t e k b e n c s a k C 3 konjugátummal látható a bazálmembrán f l u o r e s z c e n c i a .

A terhesség utolsó harmadában előforduló h e r p e s g e s t a t i o n i s esetében is I g - k a l g y a k r a n n e m , c s a k C 3 konjugátummal mutatható k i a bazális membrán reakció. E z utóbbi kórkép átmeneti a u t o i m m u n betegség.

I g e n súlyos következményei l e h e t n e k a hegesedő nyálkahártya P g - o k n a k . A s z e m r e lokalizálódó f o r m a vaksághoz i s v e z e t h e t . A cicatrízalo nyálkahártya p e m p h i g o i d b a n az a u t a n t i t e s t e k s p e k t r u m a szélesebb.

Kezelés és gondozás

M i n d a P , m i n d a B P kezelésében a K S kezelés az első választás. Kivételt képeznek a z o k az e s e t e k , a h o l az I g A a n t i t e s t e k n e k i s v a n p a t o g e n e t i k a i szerepük, a h o l az első választás d i a m i n o - d i f e n i l - s u l f o n ( D a p s o n F a t o l ) és c s a k szükség esetén egészítjük k i a kezelést s z t e r o i d o k i c a i . A b e t e g e k kezelésénél az t az e l v e t vezettük b e , h o g y n a g y l e g y e n a bevezető K S dózis, a m e l y e t a d d i g a d u n k , amíg a betegeknél újabb hólyag n e m j e l e n i k m e g . E z általában 2 -

4 h e t e t v e s z igénybe; P esetén h o s s z a b b , B P esetén rövidebb ez az időszak, A terápiás dózis nagysága természetesen függ a betegség kiterjedtségétől, a b e t e g általános állapotától és az ese t l eges társbetegségektől i s . S z t e r o i d spórolás m i a t t főleg P - b e n a kezelést a z a t h i o p r i n n e l ( I m u r a n ) i s kiegészítjük. A s z t e r o i d mellékhatások megelőzése m i a t t kiegészítő terápiaként gyomorvédelmet ( H 2 r e c e p t o r r a ható s z e r e k e t , p r o t o n p u m p a gátlókat) kálium és k a l c i u m pótlást a l k a l m a z u n k , v a l a m i n t az elhúzódó kezeléseknél D 3 - v i t a m i n t .

A K S bevezető dózisa P - b a n általában i , 2 m g / k g / n a p ( 1 0 0 m g / n a p ) ; B P - b e n általában 0 , 6

m g / k g / n a p ( 5 0 m g / n a p ) . A m i k o r már újabb hólyag n e m j e l e n t k e z i k a betegnél, elkezdjük csökkenteni a K S dózisát intermitíalo j e l l e g g e l . ( I . táblázat: e g y B P - b e n szenvedő betegünknél a K S dózisának csökkentését példaként m u t a t j u k b e )

4 0

I . TÁBLÁZAT: A Prednisolon dózisának csökkentése Bp esetén

T A B L E i : Reduction of prednisolone dosage i n B P

0 . hét/0, w e e k 5 0 mg n a p o n t a / 5 0 mg da i ly

2 . hêt/2ndweek 5 0 mg-25 m g a l t e r n a i v a / 5 0 mg-25 m g a l te rna te l y

4 . hét/4th w e e k 35 mg-15 mg a l t e r n a ! v a / 3 5 mg~15 m g a l t e rna te l y

6 . héttôth w e e k 3 0 m g - 1 0 m g a l t e r n a l v a / 3 0 mg-10 m g a l t e rna te l y

8. hét/Sth w e e k 3 0 mg-5 mg a l t e r n a l v a / 3 0 m g - 5 m g a l t e rna te l y

1 0 . hét/10th w e e k 3 0 m g m a s n a p o n t a / 3 0 m g e v e r y s e c o n d day

14. hêt/14th w e e k 2 5 m g m a s n a p o n t a / 2 5 mg e v e r y s e c o n d day

2 6 . héí/26th w e e k 2 0 mg m a s n a p o n t a / 2 0 m g e v e r y s e c o n d day

5 0 . hét/50th w e e k 15 mg m a s n a p o n t a / 1 5 m g e v e r y s e c o n d day

7 4 . hét/74th w e e k 1 0 m g m a s n a p o n t a / 1 0 mg e v e r y s e c o n d d a y

A z e g y i k n a p dózisát felére csökkentjük és a betegség állapotától függően a további csökkentéseket i s i l y módon f o l y t a t j u k (mindkét n a p i dózist csökkentjük és végül elérjük, h o g y a b e t e g e k másnaponta s z e d n e k 3 0 m g p r e d n i s o l o n t ) . E z t a későbbiek során, a b e t e g e k gondozása alkalmával, tovább l e h e t csökkenteni az elkövetkező hónapok során, P - b a n l a s s a b b a n , B P - b e n g y o r s a b b a n . így f o k o z a t o s a n k i a l a k u l e g y o l y a n fenntartó dózis, a m i t a b e t e g e k n e k életük végéig szedniük k e l l . A z elmúlt évek során több o l y a n betegünk v o l t , akiknél egyéb betegség, v a g y a kórkép n e m kellő i s m e r e t e m i a t t leállították a fenntartó s z t e r o i d kezelést és a hólyagos kórkép rövidebb (néhány hónap) v a g y h o s s z a b b ( 1 - 2 év) idő múlva récidivait.

A z utóbbi 1 0 évben klinikánkon g o n d o z z u k az a u t o i m m u n b e t e g e k e t . A z e b b e n az időszakban g o n d o z o t t P - o s ( 4 3 nő és 3 7 férfi,átlagéletkor 6 1 , 2 év) b e t e g e k esetében a fenntartó K S dózis 1 9 , 6 m g másnaponta és B P - b e n ( 5 6 nő és 3 9 férfi, átlagéletkor 7 8 , 3

év) ez 1 5 , 2 m g másnaponta. A f e n t i g o n d o z o t t b e t e g e k esetében feltérképeztük a mellékhatásokat i s .

Klinikánkon szisztémás K S kezelésre p r e d n i s o l o n és m e t i l p r e d n i s o l o n állt rendelkezésre. M i ellentétben a z egyéb a u t o i m m u n betegségek kezelésében j a v a s o l t m e t i l p r e d n i s o l o n h e l y e t t a p r e d n i s o l o n t preferáltuk, m e r t úgy t a p a s z t a l t u k , h o g y az előbbi kezelés m e l l e t t több v o l t a mellékhatás.

A z elhúzódó K S terápia mellékhatásai jól i s m e r t e k , m i n t a csontritkulás, vérnyomás és vércukorszint emelkedés, bőrsorvadás, g y o m o r - i l l . nyombél fekély, fertőzésekre való

41

EGÉSZSÉGTUDOMÁNY, L X . ÉVFOLYAM, 2016. 1. SZÁM j 2 0 l 6 / l

f o k o z o t t a b b h a j l a m , csökkent sebgyógyulás. M i a m i n d e n n a p i g y a k o r l a t u n k során a l e g g y a k r a b b a n fertőzésekkel találkoztunk, m i n t övsömör [ 1 1 = 7 ) , orbánc ( 1 1 = 4 ) tüdőgyulladás ( 1 1 = 1 3 ) . V i s z o n y l a g g y a k o r i v o l t még a betegeknél a korábban i s i s m e r t cukorbetegség romlása, a n e m - i n z u l i n d e p e n d e n s cukorbetegségnél átmeneti v a g y tartós i n z u l i n beállítás szükségessége ( n = i 2 ) , v a l a m i n t néhány e s e t b e n diabétesz kialakulása ( n = 6 ) . O s t e o p o r o s i s ( n = 9 ) és a iatrogén C u s h i n g szindróma ( 1 1 = 4 ) i s előfordult b e t e g e i n k körében. Egyéb mellékhatásokkal csupán elvétve találkoztunk. Zárójelben az egyes e s e t e k számát tüntettük f e l .

Megbeszélés

A P halálozása az 1 9 5 0 - e s években a K S kezelés hatására 7 9 96-ról 2 9 % - r a csökkent, m a j d az adjuváns terápiák következtében 5 , 9 % - r a ( 1 0 , 1 1 ) . A 2 0 0 3 - a s , a B r i t Dermatológusok Társasága által ajánlott „guideline", terápiás j a v a s l a t , P e n y h e e s e t e i b e n 0 , 5 m g / k g / n a p ( 4 0 -

6 0 m g / n a p ) , súlyosabb e s e t e k b e n 1 m g / k g / n a p ( 6 0 - 1 0 0 m g / n a p ) K S , és e z t a dózist, h a n e m elegendő 5 - 7 n a p múlva 5 0 - 1 0 0 % - k a l m e g e m e l i k ( 1 6 ) . N a g y o n m a g a s dózis esetén m e t i l p r e d n i s o l o n intravénás terápiát j a v a s o l n a k néhány n a p r a . Általában 2 - 3 hét f o l y a m a t o s K S kezelés után újabb hólyag n e m j e l e n t k e z i k és e k k o r l e h e t a s z t e r o i d dózisának csökkentését m e g k e z d e n i . B y s t r a n és munkatársai(17) s z e r i n t kéthetente a dózis 5 0 %-ával, egészen a n a p o n t a 2 0 m g / n a p dózisig. Kiegészítő terápiaként a l e g g y a k r a b b a n a z a t h i o p r i n t a d n a k 1 , 5 - 2 , 5 m g / k g dózisban, de egyéb készítmények i s szóba jönnek: c y c l o p h o s p h a m i d , m y c o p h e n o l a t e m o f e t i l , a r a n y , m e t o t h r e x a t , c i c l o s p o r i n , d a p s o n , s t b . ( 1 8 , 1 9 ) .

2 0 1 2 - b e n u g y a n e z a B r i t Dermatológus Társulat B P - b e n e n y h e e s e t e k b e n 0 , 3 m g / k g , középsúlyos e s e t e k b e n 0 , 5 m g / k g , súlyos formákban 0 , 7 5 - 1 m g / k g dózist j a v a s o l n a k a g u i d e l i n e - b a n . A z a k u t tünetek lezajlása után 3 - 4 hét múlva f o k o z a t o s a n csökkentik a dózist 1 5 m g / n a p a d a g r a és e z t tovább csökkentik 1 0 m g / n a p dózisra ( 2 0 ) . I t t i s a s z t e r o i d spórolás céljából a z a t h i o p r i n t a d n a k . Egyéb próbálkozások i s i s m e r t e k az i r o d a l o m b a n hatékony: lokális s z t e r o i d kezelés, szisztémás a n t i b i o t i k u m ( d o x y c y c l i n , e i y t h r o m y c i n ) , n i c o t i n a m i d , d a p s o n , c y c l o p h o s p h a m i d , m e t o t h r e x a t , r i t u x i m a b , s t b . Saját megfigyelésünk s z e r i n t a szisztémás a n t i b i o t i k u s kezelés n e m eredményes, a h e l y i s z t e r o i d kezelés i s c s a k a lokalizált formákban.

A z i r o d a l m i a d a t o k a t f i g y e l e m b e véve betegeinknél m i i s első választásként a szisztémás K S kezelést preferáltuk. M i n d a P , m i n d a B P vonatkozásában kellően n a g y dózissal kezdünk (természetesen a betegség súlyosságát f i g y e l e m b e véve). E z a véleményünk azért a l a k u l t k i , m e r t néhány e s e t b e n , a m i k o r n e m v o l t elegendő n a g y a kezdő K S dózis és n e m j a v u l t a b e t e g állapota 1 - 2 héten belül, e m e l n i k e l l e t t a kezdő dózist és a z t t a p a s z t a l t u k , h o g y s o k k a l n e h e z e b b e n a l a k u l t k i az egyensúlyi állapot. Ezért betegeinknél inkább n a g y o b b , m i n t n e m

4 2

EGÉSZSÉGTUDOMÁNY, L X . ÉVFOLYAM, 2016.1 . SZÁM | 2 O l 6 /

elegendő kezdő dózist a d u n k és a tünetmentesség elérése után g y o r s a b b a n csökkentjük a s z t e r o i d dózisát.

A m i n t a kezelés f e j e z e t b e n leírtuk, a s z t e r o i d csökkentést intermittálóan végezzük. Nagyszámú b e t e g e i n k megfigyelése alapján állíthatjuk, h o g y az intermittáló K S szisztémás kezelés u g y a n c s a k effektív, m i n t a naponként a d o t t s z t e r o i d , d e talán a másnaponta a d o t t s z t e r o i d kezelés m e l l e t t s o k k a l k e v e s e b b a mellékhatás.

Magyarországon az a u t o i m m u n b e t e g e k kezelésében a metüprednisolont javasolják. M i a b e t e g e k többségében a p r e d n i s o l o n t vezettük be , de v o l t a k o l y a n e s e t e k , a h o l egyéb o k o k m i a t t ( n a g y dózis, a b e t e g n e m t u d t a b e v e n n i a s o k tablettát, kényelmesebb kezelés, s t b . ) metüprednisolont a d t u n k 1 5 b e t e g n e k . A z t t a p a s z t a l t u k , h o g y az i l y e n e s e t e k b e n több v o l t a súlyosabb mellékhatás.( d i a b e t e s m e l l i t u s romlása ül. d i a b e t e s kialakulása, i a t r o g e n C u s h i n g szindróma) P - b a n 1 5 b e t e g esetében történt m e t i l p r e d n i s o l o n kezelés és 1 1 e s e t b e n találtunk súlyosabb mellékhatást ( 7 3 % ) míg a c s a k p r e d n i s o l o n n a l kezelteknélf n = 6 s ) 5 betegnél ( 9 , 2 . % )

Ezért a z o k b a n az e s e t e k b e n , a k i k m e t i l p r e d n i s o l o n kezelés a l a t t álltak, a m i k o r az a l a c s o n y fenntartó dózist elértük, a kezelést p r e d n i s o l o n r a váltottuk. Akiknél s z t e r o i d spórolás m i a t t a z a t h i o p r i n t i s a d t u n k , e z t a kezelést a fenntartó a l a c s o n y dózisú K S kezelés m e l l e t t f o k o z a t o s a n leépítjük, i l l e t v e több betegnél leépítettük.

A n a g y számú, P és B P - b e n szenvedő b e t e g e k gondozása alapján az a véleményünk, h o g y a fenntartó s z t e r o i d kezelés többnyire e g y életre szól. Bár a dózist jelentősen l e l e h e t csökkenteni ( I . táblázat) főleg B P - b e n , d e e g y n a g y o n a l a c s o n y fenntartó dózist a b e t e g e k n e k általában életük végéig a d n i k e l l . E z az a l a c s o n y , másodnaponként a d o t t s z t e r o i d dózis, n e m o k o z o l y a n mellékhatásokat, a m i az életet veszélyeztetné, h a a z adjuváns kezelést i s k a p j a a b e t e g . Tudomásunk s z e r i n t s z t e r o i d mellékhatás m i a t t n e m vesztettünk e l b e t e g e t .

Következtetések

Közel 4 5 éves t a p a s z t a l a t u n k és nagyszámú betegük a d a t a i és gondozása alapján az alábbi következtetéseket v o n h a t j u k l e :

1 . M i n d a P , m i n d a B P esetében a k e z d e t i K S dózisnak megfelelőnek és kellően m a g a s n a k k e l l l e n n i .

2 . A m e n n y i b e n lehetséges és kivitelezhető ez a kezdő K S dózis a p r e d n i s o l o n l e g y e n , v a g y h a a kezelést m e t i l p r e d n i s o l o n n a l k e l l k e z d e n i , a m i n t lehetséges váltsunk p r e d n i s o l o n r a .

3 . A k e z d e t i nagydózisú K S kezelés csökkentésénél m i n d a dózisban, m i n d a fenntartó adagnál a z intermittáló adagolás hatásos és úgy tűnik, k e v e s e b b mellékhatással jár, d e n a g y o n f o n t o s a z adjuváns kezelés i s .

43

EGÉSZSÉGTUDOMÁNY, L X . ÉVFOLYAM, 2016.1. SZÁM 2 0 l 6 / l

4 . M i n d P , m i n d a B P kezelésénél a z i g e n a l a c s o n y tünetmentességet fenntartó dózist a b e t e g e k n e k többnyire életük végéig a d n i k e l l .

5 . I g e n f o n t o s a b e t e g e k r e n d s z e r e s ellenőrzése, gondozása, még az i g e n a l a c s o n y fenntartó dózis m e l l e t t i s legalább félévente.

I R O D A L O M

R E F E R E N C E S

1 . Husz S. Heszler E. Török L . : P a r a n e o p l a s t i c s b u l l o s i s . Bőrgyógy V e n e r . S z l e 1 9 7 0 . 4 6 . 1 6 9 - 1 7 2 .

2 . Husz S.: A hólyagos betegségek diagnózisa, k l i n i k u m a és kezelése Háziorvos Továbbképző S z l e 2 0 0 1 . 6 . 1 6 1 - 1 6 5 .

3 . Gammon, W. R., Briggaman, R. A., Inman, A. O.: I l l e t a l . D i f f e r e n t i a t i n g a n t i - l a m i n a l u c i d a a n d a n t i - s u b l a m i n a d e n s a a n t i - B M Z a n t i b o d i e s b y i n d i r e c t i m m u n o f l u o r e s c e n c e o n 1 . 0 M s o d i u m c h l o r i d e - s e p a r a t e d s k i n , J I n v e s t D e r m a t o l . , 1 9 8 4 . 8 2 / 2 . 1 3 9 - 1 4 4 .

4 . Stanley J . R . , Hawley-Nelson P., YuspaS.H., et al: C h a r a c t e r i z a t i o n o f b u l l o u s p e m o h i g o i d a n t i g e n : a u n i q u e b a s e m e n t m e m b r a n e p r o t e i n o f s t r a t i f i e d s q u a m o s u s e p i t h e l i a C e l l 1 9 8 1 . 2 4 . 9 8 7 - 9 9 5 .

5 . Hashimoto, T,., Ogawa, M. M., KonohanaA. et al: D e t e c t i o n o f p e m p h i g u s v u l g a r i s a n d p e m p h i g u s f o l i a c e u s a n t i g e n s b y i m m u n o b l o t a n a l y s i s u s i n g d i f f e r e n t a n t i g e n s o u r c e s , J . I n v e s t D e r m a t o l . , 1 9 9 0 . 9 4 / 3 - 3 2 7 - 3 3 1 -

6 . Husz S., KissM., MolnarK. et al: D e v e l o p m e n t o f a s y s t e m f o r d e t e c t i o n o f c i r c u l a t i n g a n t i b o d i e s a g a i n s t h e m i d e s m o s o m a l p r o t e i n s i n p a t i e n t s w i t h b u l l o u s p e m p h i g o i d , A r c h D e r m a t o l R e s . 2 0 0 0 . 2 9 2 / 5 . 2 1 7 - 2 2 4 .

7 . Laczko L , Vass E., Toth G. K. et al: C o n f o r m a t i o n a l c o n s e q u e n c e s o f c o u p l i n g b u l l o u s p e m p h i g o i d a n t i g e n i c p e p t i d e s t o g l u t a t h i o n e - S - t r a n s f e r a s e a n d t h e i r d i a g n o s t i c s i g n i f i c a n c e , J P e p t . S c i . 2 0 0 0 . 6 / 8 . 3 7 8 - 3 8 6 .

8 . Goldberg I, Kashman Y, Brenner S.: T h e i n d u c t i o n o f p e m p h i g u s b y p h e n o l d r u g s . I n t J D e r m a t o l . 1 9 9 9 . 3 8 ( 1 2 ) . 8 8 8 - 9 2 .

9 . Rault S, Grosieux-Dauger C, Verraes S,. et al.: B u l l o u s p e m p h i g o i d i n d u c e d b y f l u o x e t i n e . B r J D e r m a t o l . i 9 9 9 . i 4 i ( 4 ) - 7 5 5 - 6 .

1 0 . Chorzelski TP. Jablonska S. Maciejowska E. etal: C o e x i s t e n c e o f m a l i g n a n c i e s w i t h b u l l o u s p e m p h i g o i d , A r c h . D e r m a t o l . , 1 9 7 8 . 1 1 4 / 6 . 9 6 4 .

1 1 . Graham-Brown RA.G: B u l l o u s p e m p h i g o i d w i t h figurate e r y t h e m a a s s o c i a t e d w i t h c a r c i n o m a o f t h e b r o n c h u s , B r i t . J . D e r m a t o l . 1 9 8 7 . 1 1 7 / 3 . 8 5 - 3 8 8 .

1 2 . Misery L . , CambazardF., Rimokh R. etal: B u l l o u s p e m p h i g o i d a s s o c i a t e d w i t h c h r o n i c B - c e l l l y m p h a t i c l e u k a e m i a : t h e a n t i - 2 3 0 - k D a a u t o a n t i b o d y i s n o t s y n t h e s i z e d b y l e u k a e m i c c e l l s , B r i t . J . D e r m a t o l . 1 9 9 9 . 1 4 1 / 1 . 1 5 5 - 1 5 7 -

1 3 . Muramatsu T, Tida T.,Tada, H. et al: B u l l o u s p e m p h i g o i d a s s o c i a t e d w i t h i n t e r n a l m a l i g n a n c i e s : i d e n t i f i c a t i o n o f 1 8 0 - k D a a n t i g e n b y W e s t e r n i m m u n o b l o t t i n g , B r i t . J . D e r m a t o l . 1 9 9 6 . 1 3 5 / 5 . 7 8 2 - 7 8 4 .

4 4

EGÉSZSÉGTUDOMÁNY, L X . ÉVFOLYAM, 2016. l. SZÄM j 2 0 l 6 / l

1 4 . Lindelof B,.Islam N,.Eklund G,etal: P e m p h i g o i d a n d c a n c e r , A r c h D e r m a t o l . 1 9 9 0 . 1 2 6 / 1 . 6 6 -6 8 .

1 5 . Venning VA., Wojnarowska. F.: T h e a s s o c i a t i o n o f b u l l o u s p e m p h i g o i d a n d m a l i g n a n t d i s e a s e : a c a s e c o n t r o l s t u d y , B r i t . J . D e r m a t o l . 1 9 9 0 . 1 2 3 / 4 - 4 3 9 - 4 4 5 -

1 6 . Harman K.E., Albert S.,Black MM.: B r i t i s h A s s o c i a t i o n o f D e r m a t o l o g i s t s , G u i d l i n e s f o r m a n a g e m e n t o f p e m p h i g u s v u l g a r i s . B r . J . D e r m a t o l . 2 0 0 3 . 1 4 9 . 9 2 6 - 9 3 7 .

1 7 . Bystryn J . , Steinman N.: T h e a d j u v a n t t h e r a p y o f p e m p h i g u s : a n u p d a t e . A r c h D e r m a t o l , 1 9 9 6 . 1 3 2 . 2 0 3 - 2 1 2 .

1 8 . Sharma V. K., Khandpur S.: E v a l u a t i o n o f c y c l o p h o s p h a m i d p u l s e t h e r a p y a s a n a d j u v a n t t o o r a l c o r t i c o s t e r o i d i n t h e m a n a g e m e n t o f p e m p h i g u s v u l g a r i s . C l i n E x p . D e r m a t o l . 2 0 1 3 . 3 8 . 6 5 9 - 6 6 4 .

1 9 . SchiavoA.L. Puca R.V, Ruocco V. et ah: A d j u v a n t d r u g s i n a u t o i m m u n e b u l l o u s d i s e a s e s , e f f i c a c y v e r s u s s a f e t y : f a c t s a n d c o n t r o v e r s i e s . C l i n D e r m a t o l . 2 0 1 0 . 2 8 . 3 3 7 - 3 4 3 .

2 0 . Venning VA.,Taghipour T., Mohd Mustapa M.F., etal: B r i t i s h A s s o c i a t i o n o f D e r m a t o l o g i s t s g u i d l i n e s f o r t h e m a n a g e m e n t o f b u l l o u s p e m p h i g o i d 2 0 1 2 . B r . J . D e r m a t o l . 2 0 1 2 . 1 6 7 . 1 2 0 0 - 1 2 1 4 .

45