Załącznik 2 do wniosku o przeprowadzenie postępowania habilitacyjnego

AUTOREFERAT Dr n. med. Joanna Siuda

Katedra i Klinika Neurologii

Wydział Lekarski w Katowicach

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

1

1. Imię i Nazwisko:

Joanna Stefania Siuda

2. Wykształcenie, posiadane dyplomy, stopnie naukowe, ważniejsze certyfikaty – z podaniem

nazwy, miejsca i roku ich uzyskania oraz tytułu rozprawy doktorskiej:

1998 – dyplom ukończenia studiów wyższych, tytuł lekarza,

Wydział Lekarski w Katowicach, Śląska Akademia Medyczna w Katowicach

2006 – uzyskanie tytułu specjalisty w dziedzinie neurologii

pod kierunkiem dr n. med. Stanisława Ochudło, Centrum Egzaminów Medycznych w Łodzi

2008 - uzyskanie stopnia doktora nauk medycznych w dyscyplinie medycyna

Wydział Lekarski w Katowicach, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Tytuł rozprawy doktorskiej: "Wybrane czynniki ryzyka rozwoju otępienia u osób z łagodnymi

zaburzeniami funkcji poznawczych"

Promotor rozprawy doktorskiej:

prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opala, specjalista neurolog

Recenzenci w przewodzie doktorskim:

prof. dr hab. n. med. Maria Barcikowska, specjalista neurolog

Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN, Kierownik Zespołu Kliniczno-Badawczego

Chorób Zwyrodnieniowych CUN IMDiK PAN i Kliniki Neurologii CSK MSWiA

dr hab. n. med. prof. SUM Zofia Kazibutowska, specjalista neurolog

Katedra i Klinika Neurologii, Wydział Nauk o Zdrowiu w Katowicach,

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

3. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach naukowych:

2000 –2008 – Katedra i Klinika Neurologii Wieku Podeszłego,

Śląska Akademia Medyczna w Katowicach

stanowisko: asystent

2

2009 – 2010 – Katedra i Klinika Neurologii,

Wydział Lekarski w Katowicach, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

stanowisko: asystent

2010 – nadal – Katedra i Klinika Neurologii,

Wydział Lekarski w Katowicach, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

stanowisko: adiunkt

09.2013 –03.2014 – Department of Neuroscience and Departament of Neurology,

Mayo Clinic Jacksonville, Florida, USA

stanowisko: visiting scientist

staż naukowy i kliniczny w zakresie diagnostyki i terapii chorób neurozwyrodnieniowych,

w szczególności dotyczący badań genetycznych w chorobie Alzheimera i chorobie Parkinsona

pod kierunkiem Profesor Nilufer Ertekin-Taner i Profesora Zbigniewa K. Wszołka

Poza zatrudnieniem w Śląskim Uniwersytecie Medycznym jestem czynnym lekarzem klinicystą,

pracuję w Uniwersyteckim Centrum Klinicznym im. prof. Kornela Gibińskiego Śląskiego Uniwersytetu

Medycznego w Katowicach (wcześniej: SP Centralny Szpital Kliniczny)

1999 –2005 – Oddział Neurologii Wieku Podeszłego

i Pododdział Jednodniowej Diagnostyki i Leczenia

stanowisko: młodszy asystent

2006 –2008 – Oddział Neurologii Wieku Podeszłego

i Pododdział Jednodniowej Diagnostyki i Leczenia

stanowisko: starszy asystent

2009 – nadal – Oddział Neurologii

stanowisko: starszy asystent,

w latach 2013-2015: zastępca ordynatora

3

4. Osiągnięcie wynikające z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o stopniach naukowych

i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz. U. nr 65, poz. 595 ze zm.):

a) tytuł osiągnięcia naukowego:

"Wybrane markery genetyczne, kliniczne i biochemiczne w chorobach

neurozwyrodnieniowych przebiegających z zaburzeniami funkcji poznawczych

i zaburzeniami ruchowymi o typie parkinsonizmu"

Osiągnięcie zostało udokumentowane cyklem 6 prac oryginalnych opublikowanych w recenzowanych

czasopismach, znajdujących się w bazie Journal Citation Reports (JCR).

Sumaryczny IF artykułów wybranych jako osiągnięcie naukowe wynosi 12,819 pkt.

Wymienione prace powstały po uzyskaniu stopnia doktora nauk medycznych.

b) wykaz publikacji: (autorzy, tytuły publikacji, rok wydania, nazwa wydawnictwa)

1. "Early-onset Parkinson's disease due to PINK1 p.Q456X mutation - Clinical and functional study"

[Choroba Parkinsona o wczesnym początku uwarunkowana mutacją p.Q456X w genie PINK1 -

badania kliniczne i czynnościowe]

J. Siuda, B. Jasińska-Myga, M. Boczarska-Jedynak, G. Opala, F. C. Fiesel, E. L. Moussaud-

Lamodiere, L. A. Scarffe, V. L. Dawson, O. A. Ross, W. Springer, T.M. Dawson, Z. K.Wszołek.

Parkinsonism Relat.Disord.2014;Vol.20,No.11,p.1274-1278, IF = 3,972

Mój proporcjonalny udział w powstaniu pracy wynosi 60%, w tym: wkład w koncepcję projektu

badawczego, zebranie danych klinicznych, przegląd piśmiennictwa, przygotowanie manuskryptu,

edycję manuskryptu, recenzję manuskryptu pod kątem zawartości intelektualnej, zatwierdzenie

ostatecznej wersji manuskryptu i zapewnienie integralności całej pracy.

2. "ALS-FTD complex disorder due to C9ORF72 gene mutation: Description of first Polish family"

[SLA-FTD złożone zaburzenie powodowane mutacją w genie C9ORF72 - badania pierwszej

polskiej rodziny]

J. Siuda, T. Lewicka, M. Bujak, G. Opala, A. Golenia, A. Słowik, M. van Bitterswijk, M. Baker,

N. Ertekin-Taner, Z. K. Wszołek, R. Rademakers.

Eur.Neurol.2014; Vol.72, No.1-2, p.64-71, IF = 1,356

Mój proporcjonalny udział w powstaniu pracy wynosi 80%, w tym: wkład w koncepcję projektu

badawczego, zaplanowanie badań, zebranie danych, interpretację wyników i wnioski z pracy,

4

przegląd piśmiennictwa, przygotowanie manuskryptu, edycję manuskryptu, recenzję

manuskryptu pod kątem zawartości intelektualnej, zatwierdzenie ostatecznej wersji

manuskryptu i zapewnienie integralności całej pracy.

3. "Parkinsonian syndrome in familial frontotemporal dementia" [Występowanie zespołu

parkinsonowskiego w rodzinnej postaci otępienia czołowo-skroniowego]

J. Siuda, S. Fujioka, Z. K. Wszołek.

Parkinsonism Relat.Disord.2014;Vol.20,No.9,p.957-964, IF = 3,972

Mój proporcjonalny udział w powstaniu pracy wynosi 90%, w tym: wkład w koncepcję analizy

przeglądowej/projekt badawczy, przegląd piśmiennictwa, przygotowanie manuskryptu, edycję

manuskryptu, recenzję manuskryptu pod kątem zawartości intelektualnej, zatwierdzenie

ostatecznej wersji manuskryptu i zapewnienie integralności całej pracy.

4. "From mild cognitive impairment to Alzheimer's disease - influence of homocysteine, vitamin B12

and folate on cognition over time: results from one-year follow-up" [Od łagodnych zaburzeń

poznawczych do choroby Alzheimera - wpływ homocysteiny, witaminy B12 i kwasu foliowego na

rozwój zaburzeń poznawczych w czasie - wyniki rocznej prospektywnej obserwacji]

J.Siuda, A.Gorzkowska, M.Patalong-Ogiewa, E.Krzystanek, E.Czech, B.Wiechuła, W.Garczorz,

A.Danch, B.Jasińska-Myga, G.Opala.

Neurol.Neurochir.Pol.2009;Vol.43,nr 4, s.321-329, IF = 0,448.

Mój proporcjonalny udział w powstaniu pracy wynosi 80%, w tym: wkład w koncepcję projektu

badawczego, zaplanowanie badań ,zebranie danych, interpretację wyników i wnioski z pracy,

przegląd piśmiennictwa, przygotowanie manuskryptu, edycję manuskryptu, recenzję

manuskryptu pod kątem zawartości intelektualnej, zatwierdzenie ostatecznej wersji

manuskryptu i zapewnienie integralności całej pracy.

5. "Cerebral white matter lesions in patients with dementia - from MCI to severe Alzheimer's

disease" [Uszkodzenie istoty białej mózgu u chorych z otępieniem - od łagodnych zaburzeń

poznawczych do zaawansowanej choroby Alzheimera]

M.Targosz-Gajniak, J.Siuda, S.Ochudło, G.Opala.

J.Neurol.Sci. 2009; Vol. 283 No. 1-2 p.79-82, IF = 2,324.

Mój proporcjonalny udział w powstaniu pracy wynosi 40%, w tym: wkład w koncepcję analizy

przeglądowej/projekt badawczy, zebranie danych, przegląd piśmiennictwa, edycję manuskryptu,

recenzję manuskryptu pod kątem zawartości intelektualnej, zatwierdzenie ostatecznej wersji

manuskryptu i zapewnienie integralności całej pracy.

5

6. "Cognitive impairment and BDNF serum levels" [Zaburzenia funkcji poznawczych a stężenie

BDNF w surowicy krwi]

J.Siuda, M.Patalong-Ogiewa, W.Żmuda, M.Targosz-Gajniak, E.Niewiadomska, I.Matuszek,

H.Jędrzejowska-Szypułka, M.Rudzińska-Bar

Neurol.Neurochir.Pol.2016 [in press], IF = 0,747.

Mój proporcjonalny udział w powstaniu pracy wynosi 80%, w tym: wkład w koncepcję projektu

badawczego, zaplanowanie badań, zebranie danych, interpretację wyników i wnioski z pracy,

wykonanie podstawowych analiz statystycznych, przegląd piśmiennictwa, przygotowanie

manuskryptu, edycję manuskryptu, recenzję manuskryptu pod kątem zawartości intelektualnej,

zatwierdzenie ostatecznej wersji manuskryptu i zapewnienie integralności całej pracy.

5. Omówienie celu naukowego/artystycznego ww. pracy/prac i osiągniętych wyników wraz

z omówieniem ich ewentualnego wykorzystania

W starzejącym się społeczeństwie liczba chorób neurozwyrodnieniowych szybko wzrasta,

stąd tak istotne jest coraz lepsze opisywanie i dokumentowanie fenomenologii objawów klinicznych

oraz poszukiwanie różnorodnych biomarkerów, co ostatecznie pozwala nie tylko na coraz

dokładniejszą diagnostykę, ale w przyszłości może przyczynić się do odkrycia skutecznych metod

zindywidualizowanej terapii.

Przez lata badacze nauk podstawowych z dziedziny neurologii (ang. neuroscience), studiowali

przede wszystkim przypadki "czyste", o jak najbardziej jednolitej symptomatologii klinicznej,

poszukując podobieństw i różnic między chorobami neurozwyrodnieniowymi. Jednakże, w

rzeczywistości rzadko obserwujemy przypadki "czyste" klinicznie, zdecydowanie częściej mamy do

czynienia z różnorodnym i bardzo szerokim spektrum objawów. Analizując przebieg kliniczny i

ewolucje zmian neuropatologicznych w chorobach neurozwyrodnieniowych, można zauważyć częste

nakładanie się objawów, co stanowi swoiste kontinuum kliniczno-patologiczne. W chorobie

Parkinsona bardzo często pojawiają się zaburzenia funkcji poznawczych, a nawet otępienie. Z drugiej

strony , w chorobie Alzheimera, zwłaszcza w zaawansowanym stadium obecne mogą być zaburzenia

ruchowe, w tym cechy zespołu parkinsonowskiego.

Obszarem mojego szczególnego zainteresowania jest współwystępowanie w chorobach

neurozwyrodnieniowych objawów manifestujących się zaburzeniami funkcji poznawczych

6

i różnorodnych zaburzeń ruchowych, dla których Uitti i wsp. zaproponowali określenie

"neurodegenerative overlap syndrome"1. Etiologia i patomechanizm procesów

neurozwyrodnieniowych jest złożony, stąd przedstawione w celu naukowym prace łączą w sobie

aspekt kliniczny i neurobiologiczny, wskazując na konieczną w obecnym czasie współpracę lekarzy

klinicystów z naukowcami z różnych dziedzin nauk podstawowych. Klinicysta opisując objawy

(fenotypowanie), tworząc drzewa genealogiczne rodzin (badania genealogiczne), w których pojawiają

się w kolejnych pokoleniach podobne przypadki, oraz zbierając próbki biologiczne (DNA, krwi, skóry,

itp.) daje neurobiologom materiał badawczy pozwalający na poszukiwanie podłoża genetycznego, jak

również podstaw biochemicznych i patofizjologicznych chorób neurozwyrodnieniowych.

Większość przypadków chorób neurozwyrodnieniowych to postacie sporadyczne, jednak

podstawę badań etiologicznych stanowią postacie występujące rodzinnie. Wieloletnie, prospektywne

obserwacje rodzin obciążonych otępieniem, czy parkinsonizmem, dały podwaliny rozwoju genetyki

chorób zwyrodnieniowych układu nerwowego. To dzięki tym badaniom odkryto pierwsze geny

związane z ryzykiem wystąpienia choroby Alzheimera i choroby Parkinsona, a dziś odkrywa się

kolejne geny i ich mutacje. Obecnie znanych jest wiele genów, których mutacje są odpowiedzialne za

rodzinne występowanie otępienia czy parkinsonizmu. Jednak wpływ genów na postacie sporadyczne

chorób neurozwyrodnieniowych pozostaje niewyjaśniony.

W chorobie Parkinsona, stosowana jest powszechnie klasyfikacja PARK (PARK1-PARK23), choć

dla klinicysty skomplikowana i nie zawsze użyteczna, pozwala na w miarę systematyczny opis genów

związanych z chorobą Parkinsona. Obecnie najlepiej poznane geny dziedziczone autosomalnie

dominująco to PARK 1 (SNCA) i PARK 8 (LRRK2), a w spośród genów dziedziczonych autosomalnie

recesywnie: PARK 2 (PARKIN), PARK 6 (PINK1) i PARK 7 (DJ1).

We wczesnej postaci choroby Parkinsona, dziedziczonej autosomalnie recesywnie, istotną

rolę odgrywa gen PINK1, kodujący białko mitochondrialne związane z ochroną komórek m. in. przed

stresem oksydacyjnym. Mutacje genu PINK1 są generalnie rzadkie i stanowią w rasie kaukaskiej

około 3.7% przypadków choroby Parkinsona o wczesnym początku. Mutacja p.Q456X genu PINK1,

była dotychczas opisana u 16 homozygotycznych nosicieli z Włoch, Niemiec i Tunezji. Prowadząc

badania chorych i analizując przypadki rodzinne wczesnej postaci choroby Parkinsona, rozpoznałam i

opisałam pierwszą polską rodzinę z mutacją p.Q456X genu PINK1 (praca 1). Drzewo genealogiczne

obejmowało 33 osoby z 4 generacji, wśród których było 6 osób z objawami klinicznymi. Dwaj

objawowi członkowie rodziny, którzy okazali się być homozygotami z mutacji p.Q456X genu PINK1,

prezentowali typowy dla wczesnej postaci choroby Parkinsona wiek zachorowania (odpowiednio 16

1 Uitti et al. Neurodegenerative ‘overlap’ syndrome: clinical and pathological features of Parkinson’s disease, motor neuron disease and Alzheimer’s disease. Parkinsonism Relat Disord 1995; 1: 21–34.

7

i 27 lat) oraz klasyczne objawy powoli postępującego parkinsonizmu (spowolnienie i sztywność

mięśniową). Jednocześnie od początku choroby u obu nosicieli mutacji występowały objawy dystonii

stóp, rzadko dotychczas opisywane, jako związane z parkinsonizmem zależnym od mutacji w genie

PINK1. Oboje chorzy pozostają do chwili obecnej w mojej obserwacji, nadal mają dobrą odpowiedź

na L-dopę i mimo znacznego upływu czasu od początku choroby, są sprawni (80% aktywności wg skali

Schwaba & Englanda) i pozostają aktywni zawodowo.

Badania funkcjonalne, wykonane w kooperacji z naukowcami z dwóch ośrodków badawczych

w USA tj. Department of Neuroscience, Mayo Clinic Jacksonville oraz Department of Neuroscience,

Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore stanowią ważną i istotną część pracy.

Badania wykonano z użyciem fibroblastów uzyskanych z biopsji skóry pobranych od 2 objawowych

nosicieli mutacji i 10-ciu bezobjawowych członków rodziny. Analiza poziomu PINK1 RNA wykazała u

homozygot nosicieli mutacji p.Q456X znamiennie obniżony poziom mRNA. Ponadto w analizie

biochemicznej stwierdzono znacznie obniżoną aktywność białka PINK1 p.Q456X, które było

dysfunkcyjne i w niewystarczający sposób prowadziło do aktywacji i ubikwitynacji białka parkiny.

Informacje kliniczne i materiał biologiczny pobrany od członków w/w rodziny został wykorzystany

również w kolejnych pracach, których jestem współautorem2,3, a których wyniki wpisują się w trend

badań ostatnich lat, wskazując na istotną rolę zaburzeń funkcji mitochondriów komórkowych w

procesie neurodegeneracji, zwłaszcza w odniesieniu do choroby Parkinsona (zał. 4, poz. 1 i 8).

Kontynuując badania licznych chorych i rodzin, w których występowały przypadki chorób

neurozwyrodnieniowych o różnorodnych fenotypach, rozpoznałam i opisałam (praca 2) pierwszą

polską rodzinę z obrazem klinicznym łączącym objawy choroby neuronu ruchowego pod postacią

stwardnienia zanikowego bocznego (ang. amyotrophic lateral sclerosis, ALS) z otępieniem czołowo-

skroniowym i parkinsonizmem (ang. fronto-temporal dementia with parkinsonism, FTDP). Drzewo

genealogiczne scharakteryzowanej przeze mnie rodziny obejmowało 37 osób z 5 generacji, wśród

których było 6 osób z objawami klinicznymi. Proband (kobieta) miała rozpoznawaną chorobę

Parkinsona z typowymi objawami parkinsonizmu i dobrą odpowiedzią na L-dopę. Wywiad rodzinny

związany z występowaniem choroby neuronu ruchowego w rodzinie chorej był znaczący. Prababka,

matka i siostra probanda miały rozpoznane stwardnienie zanikowe boczne. U najmłodszej chorej

wykonano badanie w kierunku obecności mutacji genu dysmutazy nadtlenkowej (ang. superoxide

2 Fiesel FC et al. (Patho-)physiological relevance of PINK1-dependent ubiquitin phosphorylation. EMBO Rep. 2015 Sep;16(9), p.1114-30.

3 Puschmann A. et al. Heterozygous PINK1 p.G411S increases risk of Parkinson’s disease via a dominant-negative mechanism. Brain 2017:

140; 98–117.

8

dismutase-1, SOD1), które wypadło negatywnie. Kiedy po 2 latach obserwacji u prowadzonej przeze

mnie chorej ujawniły się objawy opuszkowe ze znaczną dysfagią i dyzartrią, a następnie zaburzenia

chodu i równowagi oraz otępienie z zaburzeniami zachowania o typie zespołu czołowego,

rozpoznanie genetycznie uwarunkowanej choroby ze spektrum ALS-FTD wydawało się klinicznie

prawdopodobne.

Badania z dziedziny neurogenetyki wskazywały już od wielu lat, że stwardnienie zanikowe

boczne i otępienie czołowo-skroniowe uznawane wcześniej za dwa skrajnie różne klinicznie

schorzenia, są związane z podobnym procesem neurozwyrodnieniowym i nawet w 15% przypadków

mieszczą się w tym samym spektrum. Po raz pierwszy związek między chorobą neuronu ruchowego a

otępieniem z objawami zespołu czołowego opisał Wilhelmsen w 1997r.4 Niedługo potem

zidentyfikowano gen kodujący białko tau (ang. microtubule associated protein tau, MAPT) oraz gen

kodujący białko progranulinę (PGRN), występujące w rodzinnych postaciach otępienia czołowo-

skroniowego z parkinsonizmem, związanego z chromosomem 17 (ang. familial FTD with parkinsonism

linked to chromosome 17, FTDP-17).5,6 Istotną rolę w zrozumieniu związku pomiędzy ALS i FTD

odegrało natomiast odkrycie neuropatologów ujawniające obecność wtrętów zbudowanych z białka

TDP-43 (ang. transactive response DNA-binding protein 43) w mózgach chorych z ALS i FTD, w

których nie znajdowano złogów białka tau i progranuliny. Niedługo później odkryto gen kodujący

białko TDP-43 (ang. TAR DNA binding protein, TARDBP).7 Jednak ten i inne geny związane z ryzykiem

rozwoju choroby neuronu ruchowego i otępienia czołowo-skroniowego nie tłumaczyły wszystkich

przypadków zachorowań, zwłaszcza tych o heterogennym obrazie klinicznym. Dopiero odkrycie w

2011r. genu C9orf72 (ang. chromosome 9 open reading frame 72) uzupełniło tę lukę.8 Dzięki

współpracy z neurogenetykami z Mayo Clinic Jacksonville, u objawowych członków, opisanej przeze

mnie rodziny, wykonano badania genetyczne, potwierdzając, że są oni nosicielami nadmiernej ilości

powtórzeń heksanukleotydu GGGGCC w genie C9orf72. Jest to obecnie najistotniejszy znany marker

genetyczny chorób ze spektrum ALS i FTD.9 Objawowi nosiciele tej "mutacji" w scharakteryzowanej

4 Wszolek ZK, Lynch T, Wilhelmsen KC. Rapidly progressive autosomal dominant parkinsonism and dementia with pallido-ponto-nigraldegeneration (PPND) and disinhibition dementia-parkinsonism-amyotrophy complex (DDPAC) are clinically distinct conditions that are both linked to 17q21-22. Parkinsonism Relat Disord 1997; 3: 67–76. 5 Foster NL et al. Frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17: a consensus conference. Ann Neurol 1997; 41: 706–715. 6 Baker M et al. Mutation in progranulincause tau-negative frontotemporal dementia linked to chromosome 17. Nature 2006; 442: 916–919. 7 Morris HR et al. Recent advances in genetics of ALSFTLD complex. Curr Neurol Neurosci Rep 2012; 12: 243–250. 8 DeJesus-Hernandez M et al. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron 2011; 72: 245–256. 9 Majounie E et al. Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and

frontotemporal dementia: a cross-sectional study. Lancet Neurol 2012; 11: 323–30.

9

przeze mnie rodzinie, zmarli. Kontynuuję obserwację prospektywną z oceną dalszego przebiegu

choroby u czterech bezobjawowych nosicieli w tej rodzinie.

Zarówno szerokie spektrum objawów klinicznych, jak i interesujący przebieg choroby opisany

w poprzedniej pracy wskazały na celowość dalszych poszukiwań występowania zaburzeń ruchowych,

zwłaszcza parkinsonizmu, w otępieniu czołowo-skroniowym (FTD), pozostających w korelacji z

markerami genetycznymi tych chorób.10 Odzwierciedleniem moich zainteresowań i wynikiem wielu

badań jest kolejna publikacja (praca 3), w której szczegółowo analizuję fenotyp chorych z

parkinsonizmem towarzyszącym otępieniu czołowo-skroniowemu w odniesieniu do różnych mutacji

genowych. W zdecydowanej większości parkinsonizm w FTD ma postać z dominującym

spowolnieniem ruchowym i sztywnością (ang. akinetic-rigid parkinsonism) i najczęściej występuje w

wariancie czołowym FTD (ang. frontal variant FTD, fv-FTD). Parkinsonizm w FTD może również

współwystępować z chorobą neuronu ruchowego, jak w opisanej przeze mnie powyżej rodzinie z

mutacją genu C9orf72. Generalnie parkinsonizm w FTD jest oporny na terapię L-dopą, jednak zawsze

warto podjąć leczenie dopaminergiczne, gdyż u części chorych, jak wykazałam w poprzedniej pracy,

może przynieść ono czasową stabilizację czy nawet poprawę sprawności ruchowej. Przedstawione w

pracy opinie i analizy porównawcze zostały zauważone i spotkały się z uznaniem - od momentu

publikacji praca była cytowana 15 razy, w tym w tak wpływowych czasopismach jak Nature Reviews

Neurology oraz Journal of Alzheimer's disease.

Neurogenetyka stanowi bardzo istotny element w poznaniu etiologii chorób

zwyrodnieniowych ośrodkowego układu nerwowego, jednak wpływ genów na występujące w

przeważającej liczbie, postaci sporadyczne, pozostaje niewyjaśniony, a markery genetyczne są

niemodyfikowalnymi czynnikami sprawczymi, bądź czynnikami ryzyka chorób zwyrodnieniowych.

Kontynuując badania w chorobach neurozwyrodnieniowych, interesuje mnie również analiza

potencjalnie modyfikowalnych czynników ryzyka otępienia i parkinsonizmu. Liczne badania

epidemiologiczne wskazują na istotną rolę czynników ryzyka związanych z funkcjonowaniem układu

sercowo-naczyniowego, jak nadciśnienie tętnicze, zaburzenia metabolizmu glukozy i cholesterolu, czy

hyperhomocysteinemia. Poszukując kolejnych potencjalnych biomarkerów, badałam prospektywnie

(praca 4) zmienność stężenia homocysteiny, witaminy B12 i kwasu foliowego w surowicy krwi

10 Spillantini MG, Goedert M. Tau pathology and neurodegeneration. Lancet Neurol 2013;12:609-622.

10

chorych z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych (ang. mild cognitive impairment, MCI). W

grupie MCI częściej występowały choroby naczyniowe oraz hiperhomocysteinemia i niedobór kwasu

foliowego. Jednak analiza dyskryminacyjna wskazała, że tylko wiek i obciążenie nadciśnieniem

tętniczym są czynnikami ryzyka wpływającymi znamiennie na progresję zaburzeń poznawczych do

otępienia. W pracy oceniałam także czynniki genetyczne, tj. polimorfizm genu apolipoproteiny E

(APOE) oraz polimorfizmy C677T i A1298C genu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR).

Do grupy chorych z MCI częściej należeli nosiciele allelu ε4 genu APOE, nie było natomiast istotnej

różnicy w liczbie nosicieli polimorfizmów genu MTHFR.

Uzyskane przeze mnie wyniki wpisują się w trend ogólnoświatowy, wskazujący, że

naczyniowe czynniki ryzyka, obecne już od wieku średniego tj. około 50 roku życia, znamiennie

wpływają na ryzyko rozwoju otępienia, a ich modyfikacja, m.in. poprzez zmianę stylu życia,

optymalizację diety i skuteczną farmakoterapię pozwala zredukować ryzyko ujawnienia się zaburzeń

poznawczych.11

Wymienione powyżej naczyniopochodne czynniki ryzyka rozwoju otępienia mogą wpływać na

rozwój niedokrwiennego, naczyniopochodnego uszkodzenia mózgu i tym samym powodować

przyspieszenie ujawnienia się, bądź progresji procesu neurozwyrodnieniowego.12 Typowo, zmiany

degeneracyjne naczyniopochodne lokalizują się w istocie białej mózgu i są określane mianem

leukoarajozy (ang. leucoaraiosis; white matter lesions, WML). Patomechanizm powstawania tych

zmian jest związany z niewystarczającym ukrwieniem, zwłaszcza głębokich struktur istoty białej

(okolic okołokomorowych), gdzie dochodzi do uszkodzenia drobnych tętnic i arterioli w procesie

miażdżycy i hialinizacji, prowadząc ostatecznie do okluzji naczyń.13 Powszechnie uznaną metodą

obrazowania mózgu u osób diagnozowanych w kierunku zespołu otępiennego jest rezonans

magnetyczny (ang. magnetic resonance imaging, MRI). Jedną z użytecznych metod oceny lokalizacji

i nasilenia zmian WML jest skala wizualna zaproponowana przez Scheltens'a i Barkhof'a. 14 W skali tej

ocenia się występowanie i rozległość zmian naczyniopochodnych w 4 lokalizacjach: w okolicy

okołokomorowej, w jądrach podkorowych, istocie białej oraz przestrzeni podnamiotowej. Powyższą

skalę stosowałam w ocenie zależności zaawansowania zespołu otępiennego od nasilenia zmian

naczyniopochodnych uwidocznionych w obrazach MRI. Wyniki badań opublikowałam w kolejnej

11 Kivipelto M et al. Obesity and Vascular Risk Factors at Midlife and the Risk of Dementia and Alzheimer Disease. Arch Neurol. 2005;62:1556-1560. 12 Solfrizzi V et al. Vascular risk factors, incidence of MCI, and rates of progression to dementia. Neurology 2004;63:1882–91. 13 Artero S et al. Neuroanatomical localization and clinical correlates of white matter lesions in the elderly. J Neurol Neurosurg Psychiatry Sep 2004;75(9):1304–1308. 14

Scheltens P, Barkhof et al. A semiquantative rating scale for the assessment of signal hyperintensities on magnetic resonance imaging. J Neurol Sci Jan 1993;114(1):7–12.

11

pracy, gdzie analizowałam częstość występowania i nasilenie zmian WML u chorych z łagodnymi

zaburzeniami funkcji poznawczych oraz z chorobą Alzheimera o różnym stopniu zaawansowania

(praca 5). Zmiany o typie WML występowały u wszystkich chorych z chorobą Alzheimera i 90%

chorych z MCI. W ocenie szczegółowej stwierdziłam, że zmiany WML w okolicach okołokomorowych,

głównie w okolicach rogów potylicznych, występowały znamiennie częściej w grupie z

zaawansowanym otępieniem w porównaniu do grupy z otępieniem łagodnym w chorobie Alzheimera

i grupy MCI. Natomiast nasilenie zmian WML położonych podkorowo w istocie białej płatów

czołowych, ciemieniowych i potylicznych istotnie korelowało z wiekiem chorych. Zmiany

naczyniopochodne obecne w obszarze jąder podkorowych nie wykazywały zależności z żadnym

ocenianym czynnikiem, jak wiek, czy nasilenie zaburzeń funkcji poznawczych. Wyniki pracy, podobnie

jak inne publikacje z tej dziedziny, po raz kolejny potwierdzają istotny wpływ naczyniowych

czynników ryzyka na nasilenie i prezentację kliniczną chorób neurozwyrodnieniowych.

W ostatnim czasie podnosi się także rolę czynników neurotroficznych w procesach

neurozwyrodnieniowych.15 Neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (ang. brain-derived

neurotrophic factor, BDNF) należy do rodziny białek związanych z prawidłowym rozwojem

ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, odgrywa również rolę w utrzymaniu prawidłowej

funkcji komórek nerwowych, właściwym przewodnictwie aksonalnym i plastyczności synaps,

odpowiadając m.in. za powstawanie szlaków pamięciowych i właściwe funkcjonowanie dojrzałego

mózgu w odniesieniu do funkcji poznawczych.16 Mimo, że BDNF produkowany przez komórki

mózgowe nie jest transportowany na obwód, a krążący we krwi obwodowej BDNF pochodzi z

megakariocytów, badania wskazują, że tzw. obwodowy BDNF przynajmniej w części odzwierciedla

zmiany BDNF w mózgu.17 Wykazano, że osoby w wieku podeszłym, zdrowe, uzyskujące wysokie

wyniki w testach neuropsychologicznych oceniających funkcjonowanie poznawcze miały wysokie

stężenie BDNF w surowicy krwi.18 Kontynuując pracę nad potencjalnymi biomarkerami procesu

otępiennego obecnymi w surowicy krwi, oceniałam zmienności stężenia neurotroficznego czynnika

pochodzenia mózgowego u chorych z różnym nasileniem zaburzeń poznawczych (praca 6). W

badaniu uczestniczyło 378 osób, wśród których było 134 chorych z otępieniem alzheimerowskim, 115

chorych z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi, 49 chorych z chorobą Parkinsona, bez zaburzeń

poznawczych i 80 osób w grupie kontrolnej. Najniższe stężenie BNDF występowało u chorych z

15 Balaratnasingam S, Janca A. Brain derived neurotrophic factor: a novel neurotrophin involved in psychiatric and neurological disorders. Pharmacol Ther 2012;134:116–24. 16 Nettiksimmons J et al. The associations between serum brain-derived neurotrophic factor, potential confounders, and cognitive decline: a longitudinal study. PLOS ONE 2014;9(3):e91339. 17

Chacón-Fernández P. et al. Brain-derived neurotrophic factor in megakaryocytes. J Biol Chem 2016;291(19):9872–81. 18 Gunstad J. et al. Serum BDNF is associated with cognitive function in healthy older adults. J Geriatr Psychiatry Neurol 2008;21(3):166–70.

12

chorobą Alzheimera. Stwierdziłam także istotną, odwrotną korelację pomiędzy stężeniem BDNF a

nasileniem otępienia, tj. niskie stężenie BDNF korelowało ze znacznym nasileniem zaburzeń

poznawczych. Biorąc pod uwagę, że niski poziom BDNF może negatywnie wpływać na

funkcjonowanie poznawcze, a wysokie stężenie BDNF może pozytywnie wpłynąć na powstawanie

szlaków pamięciowych, należy chorym z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi rekomendować

podejmowanie działań mających na celu modulację stężenia neurotrofin. Wiadomo, że stężenie

BDNF jest wysokie u osób aktywnych fizycznie, a prowadzenie regularnej rehabilitacji i treningu

ruchowego podnosi poziom BDNF. To kolejny dowód potwierdzający, że aktywność fizyczna

pozytywnie wpływa na czynność i funkcję komórek mózgowych i może być uznana za działanie

terapeutyczne mające na celu redukcję ryzyka rozwoju chorób neurozwyrodnieniowych.

Podsumowując, w cyklu prac stanowiących osiągnięcie naukowe, obejmujących

diagnostykę chorób neurozwyrodnieniowych z zastosowaniem wybranych biomarkerów

genetycznych, biochemicznych i neuroobrazowych wykazałam, że:

w procesie neurozwyrodnieniowym, zwłaszcza w odniesieniu do choroby Parkinsona, istotną rolę

odgrywa zaburzenie funkcji mitochondriów komórkowych (u nosicieli mutacji p.Q456X genu

PINK1 poziom mRNA jest znamiennie obniżony, a białko PINK1 jest dysfunkcyjne i w

niewystarczający sposób prowadzi do aktywacji i ubikwitynacji białka parkiny)

uwarunkowana nadmierną ilością powtórzeń heksanukleotydu GGGGCC w genie C9orf72 choroba

ze spektrum stwardnienia bocznego zanikowego i otępienia czołowo-skroniowego, jest obecna w

populacji polskiej i może występować rodzinnie, dając różnorodny obraz kliniczny, gdzie spektrum

ALS-FTD towarzyszą objawy zespołu parkinsonowskiego

obciążenie chorobami układu sercowo-naczyniowego i hyperhomocysteinemią oraz nosicielstwo

allelu ε4 genu APOE występuje istotnie częściej w grupie osób z łagodnymi zaburzeniami funkcji

poznawczych, jednak tylko wiek i obciążenie nadciśnieniem tętniczym okazały się być czynnikami

ryzyka wpływającymi znamiennie na progresję zaburzeń poznawczych do otępienia

zmiany o typie naczyniopochodnego uszkodzenia istoty białej (WML) występują u znacznej

większości chorych z chorobą Alzheimera i łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych, co

przemawia za istotnym wpływem naczyniowych czynników ryzyka na wystąpienie i nasilenie

zaburzeń funkcji poznawczych w chorobach neurozwyrodnieniowych

u chorych z chorobą Alzheimera występuje niskie stężenie neurotroficznego czynnika pochodzenia

mózgowego (BNDF), co koreluje z nasileniem zaburzeń poznawczych

13

6. Omówienie pozostałych osiągnięć naukowo – badawczych:

Poza omówionym powyżej cyklem 6 publikacji wybranych jako podstawa do ubiegania się o stopień

doktora habilitowanego, mój pozostały dorobek naukowy obejmuje:

1. Prace badawcze w obszarze genetyki i patofizjologii chorób neurozwyrodnieniowych, przede

wszystkim choroby Parkinsona i choroby Alzheimera

2. Prace oceniające przydatność różnych metod obrazowania (TK, MRI, SPECT) w diagnostyce

otępienia w chorobach neurozwyrodnieniowych

3. Prace dotyczące współczesnych metod rehabilitacji i oceny sprawności ruchowej w chorobach

neurozwyrodnieniowych przebiegających z zaburzeniami ruchowymi

4. Prace dotyczące epidemiologii i patofizjologii chorób naczyniowych mózgu

5. Prace zawierające opisy przypadków nietypowego przebiegu chorób neurologicznych

6. Aktualnie prowadzone projekty badawcze

W nawiasach kwadratowych podałam odnośniki do pozycji piśmiennictwa znajdujących się w wykazie

dorobku naukowego (załącznik 4).

AD.1. Inne prace badawcze w obszarze genetyki chorób neurozwyrodnieniowych, przede wszystkim

choroby Parkinsona i choroby Alzheimera

Moją dotychczasową wiedzę i zainteresowanie genetyką chorób neurozwyrodnieniowych

mogłam poszerzać dzięki doskonałej i wieloletniej współpracy Kliniki Neurologii Wieku Podeszłego

SUM (obecnie Kliniki Neurologii) z ośrodkiem naukowo-badawczym Mayo Clinic w Jacksonville, USA.

Moja działalność naukowa i kliniczna nastawiona na poszukiwanie atypowych postaci chorób

neurozwyrodnieniowych oraz rodzinnych przypadków chorób przebiegających z zaburzeniami

ruchowymi i/lub otępieniem zaowocowała zaproszeniem na staż naukowy do Mayo Clinic. W trakcie

pobytu w tym ośrodku naukowo-badawczym miałam okazję współpracować ze światowej sławy

naukowcami zajmującymi się etiologią choroby Alzheimera i choroby Parkinsona.

Moim mentorem w dziedzinie genetyki choroby Alzheimera była Prof. Nilufer Ertekin-Taner.

Pracując w Jej zespole uczestniczyłam w badaniach nad poszukiwaniem nowych genów kandydatów,

biomarkerów rozwoju choroby Alzheimera o późnym początku. Bezpośrednio byłam zaangażowana

w analizę polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (and. single nucleotide polymorphisms, SNPs)

nowych genów związanych z etiologią choroby Alzheimera o późnym początku, wykonywaną metodą

14

PCR w czasie rzeczywistym (ang. real-time polymerase chain reaction, rt-PCR). Owocem tych badań

była praca pt. ApoE variant p.V236E is associated with markedly reduced risk of Alzheimer's disease,

dotycząca wpływu mutacji p.V236E genu APOE na redukcję ryzyka rozwoju choroby [Mol

Neurodegener. 2014, pozycja 13].

Mayo Clinic dysponuje dużym bankiem mózgów osób z różnymi chorobami

neurozwyrodnieniowymi, co pozwala szeroko wykorzystywać także ten materiał badawczy w pracy

naukowej. Brałam udział w pracach zespołu zajmującego się analizą ekspresji genów i transkryptów

mRNA w móżdżku i korze płata skroniowego, w mózgach pochodzących od chorych z chorobą

Alzheimera. W efekcie tych badań powstała praca pt. Late-onset Alzheimer's disease risk variants

mark brain regulatory loci [Neurol Genet 2015, pozycja 21].

Podczas stażu naukowego w Mayo Clinic miałam również możliwość współpracy z

naukowcami i klinicystami zajmującymi się badaniami nad chorobami neurozywrodnieniowymi

przebiegającymi z zaburzeniami ruchowymi (ang. movement disorders). W tej dziedzinie moimi

mentorami byli Profesorowie Owen A. Ross i Zbigniew K. Wszołek. Współpraca ta pozwoliła mi na

poszerzenie wiedzy w dziedzinie genetyki rodzinnej i sporadycznej choroby Parkinsona, a nawiązane

w tamtym czasie kontakty, pozwalają mi kontynuować dalej wspólne badania naukowe, których

owocem są kolejne projekty i publikacje [1, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 20]. Jestem przekonana, że przede

wszystkim prace wieloośrodkowe, obejmujące szeroki obszar geograficzny i gromadzące dane od

kilku tysięcy chorych, pozwolić mogą na odkrycie kolejnych patogennych mutacji i produktów genów,

dając następnie możliwość badań nad nowoczesnymi metodami terapii. Dzięki wieloletniej

współpracy z Mayo Clinic, materiał genetyczny, jak i informacje kliniczne od osób z klasyczną postacią

choroby Parkinsona, osób z wczesnym wiekiem zachorowania (ang. early onset Parkinson's disease,

EOPD) oraz osób z atypowymi parkinsonizmami (zespoły parkinsonizm plus) są przeze mnie nadal

cały czas zbierane i analizowane, a baza danych podlega ciągłej aktualizacji zgodnie z przyjętym

protokołem.

AD.2. Prace oceniające przydatność różnych metod obrazowania (TK, MRI, SPECT) w diagnostyce

otępienia w chorobach neurozwyrodnieniowych

W chwili obecnej dysponujemy wieloma metodami diagnostyki obrazowej mózgu od

klasycznej tomografii do spektroskopii rezonansu magnetycznego, czy scyntygrafii mózgu z

zastosowaniem specyficznych dla patofizjologii danej choroby radioznaczników.

W nowoczesnej diagnostyce chorób neurozwyrodnieniowych przebiegających z otępieniem

standardem stało się wykorzystanie rezonansu magnetycznego pozwalającego na uwidocznienie

15

i ocenę wolumetryczną hipokampa, którego zanik jest jednym z biomarkerów rozwoju otępienia w

łagodnych zaburzeniach poznawczych.19 Poza badaniem klasycznym, coraz częściej korzystamy z

metod pozwalających na dynamiczną obserwację zmian metabolizmu w ośrodkowym układzie

nerwowym, jak spektroskopia rezonansu magnetycznego (1H-MRS).20 Prace nad określeniem

ewentualnej przydatności tego badania, jako biomarkera progresji zaburzeń poznawczych do

otępienia u osób z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI), stały się podstawą publikacji pt.

Magnetic resonance spectroscopy as a predictor of conversion of mild cognitive impairment to

dementia [J Neurol Sci 2013, pozycja 14]. Analiza statystyczna wykazała, że u osób z MCI w obrębie

lewego hipokampa wartości wskaźnika NAA/Cr (N-acetyloasparaginian/kreatyna) były znamiennie

niższe niż w grupie kontrolnej. Ponadto ocena stosunku mI/Cr (mioinozytol/kreatyna) w korze

prawego płata ciemieniowego pozwalała na przewidywanie rozwoju zespołu otępiennego u osób z

MCI z czułością 70 % i swoistością 84,62 %. Jednak nie znaleźliśmy charakterystycznego wyjściowego

wzorca zaburzeń metabolitów w 1H-MRS w grupie MCI, w której doszło do progresji do otępienia w

ciągu roku prospektywnej obserwacji.

Poszukując możliwości obrazowania pozwalających na czynnościową ocenę zaburzeń

aktywności komórek mózgowych wykorzystałam badanie scyntygrafii mózgu do oceny lokalizacji

uszkodzenia w zaburzeniach poznawczych występujących w chorobie Parkinsona. Analizie poddałam

chorych z chorobą Parkinsona bez zaburzeń poznawczych i z towarzyszącym otępieniem, badałam

regionalny przepływ mózgowy krwi metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (ang. Single

Photon Emission Computed Tomography, SPECT) po dożylnym podaniu preparatu hexamethyleno-

propyleno-aminooxymu (HMPAO) znakowanego nadtechnecjanem sodu (99mTc). Przepływ był

wyrażany jako względna wartość z poszczególnych (korowych i podstawnych) obszarów

zainteresowania (ang. Regions of Interest - ROIs) w odniesieniu do móżdżku. W obu grupach

najniższe wartości przepływu mózgowego krwi stwierdziliśmy w okolicach jąder podstawy, natomiast

najwyższe w okolicach potylicznych. U pacjentów z chorobą Parkinsona i współistniejącym

otępieniem znamiennie niższy przepływ mózgowy był obecny w obrębie dolnych części płatów

czołowych. Wyniki te były prezentowane na kilku konferencjach krajowych i zagranicznych [40, 41,

42, 45, 49], oraz zostały opublikowane w pracy pt. W chorobie Parkinsona z otępieniem występuje

hipoperfuzja w dolnych częściach płatów czołowych [Neurol Neurochir Pol 2003, pozycja 25].

Opracowana i sprawdzona przy wykonywaniu w/w prac technika analizy przepływu

mózgowego w SPECT została przeze mnie wykorzystana również do badań lokalizacji uszkodzenia 19 Jack CR. et al. Prediction of AD with MRI-Based Hippocampal Volume in Mild Cognitive Impairment Neurology. 1999; 52(7): 1397–1403. 20

Kantarci K et al. Regional metabolic patterns in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: A 1H MRS study. Neurology 2000;55:210–217.

16

w zaburzeniach behawioralnych towarzyszących chorobie Parkinsona. U osób z chorobą Parkinsona,

u których rozpoznano także zaburzenia depresyjne, wykazałam znamiennie niższe wartości

przepływu w okolicach jąder podkorowych obustronnie, ponadto osłabienie średniego przepływu

korowego było znamiennie niższe w tej grupie u podstawy płatów czołowych. Wyniki tej pracy były

prezentowane na VII Międzynarodowym Kongresie Choroby Parkinsona i Innych Zaburzeń

Ruchowych w Miami w 2002r. oraz na XVIII Zjeździe Polskiego Towarzystwa Neurologicznego w

Poznaniu w 2002r. [52, 56].

AD.3. Prace dotyczące współczesnych metod rehabilitacji i oceny sprawności ruchowej w chorobach

neurozwyrodnieniowych przebiegających z zaburzeniami ruchowymi

Chorzy z chorobą Parkinsona poza optymalną farmakoterapią wymagają równocześnie

prowadzenia aktywnej rehabilitacji z reedukacją chodu, co ma na celu profilaktykę upadków i ich

powikłań, jakimi najczęściej są złamania kończyn i urazy głowy. Współpraca między lekarzem i

fizjoterapeutą przynosi istotne korzyści choremu, daje równocześnie możliwość zbierania materiału

do badań np. analizy korelacji danych klinicznych (jak stopień zaawansowania choroby, wiek

zachorowania, stosowana farmakoterapia) i wyników testów oceny sprawności ruchowej. W

ostatnim czasie badania takie prowadziłam i prowadzę we współpracy z Katedrą Fizjoterapii Wydziału

Nauk o Zdrowiu w Katowicach Śląskiego Uniwersytetu Medycznego oraz z Katedrą Motoryczności

Człowieka Akademii Wychowania Fizycznego im. J. Kukuczki w Katowicach. Dotychczas, w ramach tej

współpracy zajmowałam się oceną zależności zaburzeń chodu i równowagi od nasilenia objawów

ruchowych i występowania zaburzeń pozaruchowych u chorych z chorobą Parkinsona. Wykazaliśmy

istotną zależność pomiędzy poziomem nasilenia zaburzeń ruchowych wg skali UPDRS, a parametrami

definiującymi zdolności motoryczne oraz wynikami testów oceniających zaburzenia równowagi

statycznej i dynamicznej. Ponadto poziom funkcjonowania poznawczego miał istotny wpływ na

mobilność i stabilność chorych, natomiast występowanie zaburzeń depresyjnych nie wpływało na

pogorszenie podstawowych reakcji posturalnych [Med Rehabil 2016, pozycja 19]. Kolejny z

projektów obejmował ocenę zburzeń równowagi analizowanych przy użyciu posturografii (2

platformy AMTI Accugait). Chorzy, po kilkunastu sekundach swobodnego stania, mieli przejść z jednej

platformy na drugą, w czterech rożnych zadaniach (przejście bez przeszkody, z przekroczeniem

przeszkody, wejście na stopień, zejście ze stopnia). Stwierdziliśmy zależne od stopnia trudności testu,

wydłużenie czasu przejścia przez przeszkodę, co równocześnie pokrywało się ze zmianą wyników

oceniających stabilność posturalną i wskazywało na nasilenie zaburzeń równowagi [34]. Aktualnie

prace są kontynuowane, obejmują grupę chorych z chorobą Parkinsona po zabiegu głębokiej

stymulacji mózgu oraz chorych z zaburzeniami ruchowymi pojawiającymi się w przebiegu chorób,

17

gdzie dominują objawy zespołu otępiennego, m. in. w chorobie Alzheimera i otępieniu

naczyniopochodnym.

AD. 4. Prace dotyczące epidemiologii i patofizjologii chorób naczyniowych mózgu

Mimo, że moje zainteresowania naukowe wiążą się przede wszystkim z chorobami

neurozwyrodnieniowymi, byłam również członkiem grupy badawczej zajmującej się różnymi

aspektami dotyczącymi patofizjologii chorób naczyniowych ośrodkowego układu nerwowego. Jeden

z projektów dotyczył oceny aktywności enzymów błonowych płytek krwi, a w szczególności roli

fosfolipazy A2 (PLA2) w uszkodzeniu tkanki mózgowej w trakcie ostrej fazy udaru niedokrwiennego

mózgu. Stwierdziliśmy, że aktywność PLA2 w płytkach krwi wzrastała wraz z upływem czasu od

incydentu niedokrwiennego i jest istotnie wyższa przy pobraniu krwi w 7-ym dniu od incydentu

udarowego, w porównaniu do pobrania w ciągu pierwszych 48 godzin [18]. W kolejnym projekcie

badawczym ocenialiśmy przydatność nowych metod obrazowania udaru mózgu, wykazaliśmy, że

ilościowa ocena regionalnego przepływu mózgowego w perfuzyjnej tomografii komputerowej,

przeprowadzona już w ostrej fazie udaru, pomaga w rokowaniu odległego stanu funkcjonalnego

chorych. W jednej z prac ocenialiśmy możliwości zastosowania tomografii emisyjnej pojedynczego

fotonu (SPECT) w chorobach naczyń mózgowych. Wyniki tych badań były prezentowane na krajowych

i zagranicznych konferencjach naukowych [47, 50, 55, 58]. Uczestniczyłam również w pracach

obejmujących analizę epidemiologiczną śmiertelności wewnątrzszpitalnej związanej z chorobami

naczyniowymi układu nerwowego w województwie Śląskim [60, 66, 70].

AD.5. Prace zawierające opisy przypadków nietypowego przebiegu chorób neurologicznych

Prace kazuistyczne mają szczególne znaczenie dla praktyki klinicznej. Zwracają uwagę na

przypadki rzadko występujących chorób, bądź opisują atypowy przebieg częstych schorzeń. Jestem

współautorką opisu zespołu Melkersson'a-Rosenthal'a, rzadkiej przyczyny uszkodzenia nerwu

twarzowego, występującej przede wszystkim u młodych dorosłych, w 20-30 roku życia. Nadal nie jest

znana etiologia choroby, ale zwraca się uwagę na wpływ zaburzeń naczynioruchowych czy czynników

infekcyjnych. W leczeniu stosować należy sterydoterapię, wraz z antybiotykoterapią

szerokospektralną oraz rehabilitację (fizyko- i elektroterapię) [23]. W mojej bibliografii znajduje się

także opis przypadku zespołu Miller'a-Fisher'a, rzadkiej odmiany ostrej poliradikuloneuropatii

zapalnej, który wystąpił u chorego z współistniejącym zapaleniem wątroby typu C. Zespół

manifestował się triadą objawów: porażeniem mięśni zewnętrznych gałek ocznych, ataksją i

arefleksją, a objawy rozwijały się zstępująco, odwrotnie niż jest to w klasycznym zespole Guillain'a-

Barre'go [62].

18

AD.6. Aktualnie prowadzone projekty badawcze

Walidacja tłumaczenia na język polski nowej wersji skal MDS-UPDRS i MDS-UDysRS

(ang. Movement Disorders Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale & Movement Disorders

Society-Unified Dystonia Rating Scale, pol.: Ujednolicona skala oceny choroby Parkinsona &

Ujednolicona skala oceny Dystonii).

główny badacz i koordynator krajowy wieloośrodkowego (10 ośrodków w Polsce) grantu we

współpracy z Rush University Medical Center w Chicago (badanie finansowane przez Movement

Disorders Society, MDS)

Kliniczno-genetyczno-patologiczne korelacje chorób zwyrodnieniowych układu nerwowego.

współbadacz, kontynuacja wieloletniej współpracy z Mayo Clinic Jacksonville, USA

Efekty długofalowe zabiegów głębokiej stymulacji mózgu u chorych z zaawansowaną chorobą

Parkinsona.

główny badacz i koordynator w Uniwersyteckim Centrum Klinicznym im. prof. K. Gibińskiego

Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Przydatność różnych technik obrazowania z użyciem rezonansu magnetycznego w ocenie

obecności i nasilenia zaburzeń funkcji poznawczych w chorobie Parkinsona

współbadacz w grancie Śląskiego Uniwersytetu Medycznego we współpracy z Zakładem Radiologii

i Diagnostyki Obrazowej Instytutu Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie w Gliwicach

Interdyscyplinarny charakter większości prowadzonych przeze mnie prac wymaga współpracy z

przedstawicielami wielu dziedzin medycyny. Poza neurologami, współpracuję naukowo ze

specjalistami m.in. genetyki medycznej, neuroradiologii, psychiatrii, fizjoterapii, neuropsychologii i

neurologopedii.

19

Nagrody i wyróżnienia związane z działalnością naukową:

2007 – Nagroda Zespołowa I stopnia

JM Rektora Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach za działalność naukową

(publikacje dotyczące chorób neurozwyrodnieniowych i naczyniowych mózgu,

ze szczególnym uwzględnieniem choroby Parkinsona i udaru mózgu)

2008 – Nagroda Zespołowa I stopnia

JM Rektora Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach za działalność naukową

(publikacje dotyczące chorób neurozwyrodnieniowych i patologii naczyniowej starzejącego

się mózgu)

2010 – Nagroda Zespołowa I stopnia

JM Rektora Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach za działalność naukową

(publikacje dotyczące chorób neurozwyrodnieniowych)

2013 - Grant Naukowy przyznany przez Stowarzyszenie na Rzecz Rozwoju Neurologii Wieku

Podeszłego (z przeznaczeniem na prowadzenie badań w zakresie diagnostyki i terapii chorób

neurozwyrodnieniowych podczas stażu naukowego w Mayo Clinic Jacksonville, USA)

2014 - Nagroda Naukowa przyznana przez Japońskie Towarzystwo Neurologiczne

(z przeznaczeniem na udział i prezentację wyników badań podczas 55-tego Kongresu

Japońskiego Towarzystwa Neurologicznego, który odbył się w Fukuoka w Japonii w 2014r.)

2015 – Nagroda Zespołowa I stopnia

JM Rektora Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach za działalność naukową

(publikacje dotyczące chorób neurozwyrodnieniowych)

2016 – Nagroda Zespołowa I stopnia

JM Rektora Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach za działalność naukową

(publikacje dotyczące chorób neurozwyrodnieniowych)

20

Ilościowe podsumowanie dorobku naukowego:

Mój dorobek naukowy obejmuje łącznie 39 publikacji pełnotekstowych, w tym: 21 prac oryginalnych,

10 artykułów przeglądowych, 1 list do redakcji stanowiący komentarz do artykułu i 7 rozdziałów w

książkach (w tym 1 będzie opublikowana w marcu 2017r. nakładem PZWL).

Łączna punktacja KBN / MNiSW: 634

Łączna punktacja IF: 77,597

Indeks h wg bazy Scopus: 8

liczba artykułów cytowanych 16, ilość cytowań 146.

Indeks h wg bazy Web of Science: 6

liczba artykułów cytowanych 14, ilość cytowań 104.

W 14 publikacjach jestem pierwszym autorem, w 7 drugim, w 1 ostatnim.

W języku angielskim opublikowałam 21 prac, w języku polskim 18 .

Jestem również współautorem 56 doniesień konferencyjnych i zjazdowych opublikowanych w

postaci streszczeń, w tym 25 polskich i 31 zagranicznych; z czego 35 było publikowanych w

suplementach do czasopism indeksowanych w JCR, natomiast 21 w materiałach zjazdowych.